JP2854141B2 - 抗真菌性環式デプシペプチド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の要旨 本発明は下式の化合物： ここで特定の炭素に結合した各R₁及びR₂は、別の炭素
に結合した各R₂およびR₂と独立しており；そして、 ここでR₁はＨであり、そしてR₂は以下からなる群から
選択されるか： （^＊はこの炭素中心での可能な異性体の両方を示す）； またはR₁およびR₂は、以下の結合形態の両方である炭
素と一緒になるか； あるいは、R₁およびR₂は両方ともエチルであり； R₃はＨ、メチル、エチル、プロピルまたはアシルであ
り； X₁、およびX₆は独立して以下からなる群から選択され
る： （^＊はこの炭素中心での可能な異性体の両方を示す）； X₂およびX₃は各々独立して以下からなる群から選択さ
れ： R₄はＨ、エチル、メチル、またはプロピルであり； R₅はＨ、OH、Ｏ−（C₁−C₃）アルキル、Cl、Ｆ、また
はBrであり； R₆およびR₇は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピ
ル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ
からなる群から選択され； R₁₈およびR₁₉は独立して、Ｈ、C₁−C₆アルキル、 （ここでＸ″はCl、Ｆ、Br、OH、またはC₁−C₆アルコキ
シである） からなる群から選択され； X⁴は以下からなる群から選択され： ここでＸは、OHまたはNH₂が、環中のヘテロ原子に結
合している炭素に結合していないという条件で、OHまた
はNH₂であり； R₈はＨまたはC₁−C₄アルキルであり； R₉およびR₁₀は独立してＨ、メチル、エチル、または
プロピルからなる群から選択され； ｎは１〜５であり； ｍおよびｐは、ｍ＋ｐが４より大きくないという条件
で、独立して０〜４であり； X₅およびX₇は独立して以下からなる群から選択され： （^＊はこの炭素中心での可能な異性体の両方を示す）； X₈は以下からなる群から選択され： ここでR₁₁はＨ、メチル、エチル、プロピル、または
フェニルであり； R₁₂はＨ、メチル、エチルまたはプロピルであり； R₁₃はＨ、メチル、エチルまたはプロピルであり； R₁₄はOH、またはNHR₁₅であり； R₁₅はＨ、メチル、またはエチルであり； R₁₆およびR₁₇は独立して、Ｈ、CF₃、C₁−C₆アルキ
ル、 （ここでＸ′はCl、Ｆ、Br、OH、またはC₁−C₆アルコキ
シである） からなる群から選択される； あるいは、X₈がβ−HO−メチルバリンであり、R₂が下
式でないという条件； そしてX₆がＤ−MeValでないという条件； そしてX₈がスレオニンであり、および がHmpaである場合、ｎが２であり得ないという条件で 分子内に、塩が形成され得るような塩基性基または酸
性基が存在する場合は、その薬学的に受容可能な塩； に関する。

R₂がシクロヘキシルであり、そしてR₁がＨである式Ｉ
の化合物が好ましい。

本明細書中で使用される、MeValはＮ−メチルバリン
を示す。Pheはフェニルアラニンを示す。MePheはＮ−メ
チルフェニルアラニンを示す。Proはプロリンを示す。A
lleはアロイソロイシンを示す。Leuはロイシンを示す。
MeThrはＮ−メチルスレオニンを示す。ｉ−Prはイソプ
ロピルを示す。ｎ−Prはｎ−プロピルを示す。BOPはベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニムヘキサフルオロホスフェートを意味す
る。PyBOPはピリジルBOPを意味する。BOP−Clはビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ク
ロリドを意味する。

アルキルは１個〜20個の炭素原子を含む直鎖または分
岐炭化水素鎖を示す。代表的な例としては、メチル、エ
チル、プロピル、ｔ−ブチル、デシル、ドデシルなどが
挙げられる。あるいは、特定のアルキル鎖中の炭素原子
の数は特定され得る。例えば、C₁−C₆アルキルは１個〜
６個の炭素原子を有し得るアルキルをいう。

アルコキシは、アルキルが上記の通りである−Ｏ−ア
ルキルを示す。

本明細書中で使用されるOsuは、Ｎ−オキシスクシン
イミドを示し、HOsuはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを
示し、DCCは13−ジシクロヘキシルカルボジイミドを示
し、HOBtはＮ−ヒドロキシベンズトリアゾールを示し、
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを示し、（BOC）₂Oは
ジ−ｔ−ジブチルジカーボネートを示す。BOCはｔ−ブ
トキシカルボニルを示し；そしてCbzはベンジルオキシ
カルボニルを示し；そしてBnはベンジルを示す。

本明細書中で使用される、太字の結合 は紙面の上から来る結合を示す。点線の結合 は紙面の下に降りる結合を示す。曲線の結合 はラセミ混合物を示す。分かり得るように、式ＩはX₁〜
X₈の各アミノ酸部分間、および分子の−OC（R₁,R₂）CO
−部分間、ならびにX₁とX₈との間の矢印で描かれてい
る。分子の−OC（R₁,R₂）CO−部分とX₁との間の矢印の
尾の部分は、分子の−OC（R₁,R₂）CO−部分のカルボニ
ル炭素に連結されている。分子の−OC（R₁,R₂）CO−部
分とX₈との間の矢印のポインター（pointer）部分は、
分子の−OC（R₁,R₂）CO−部分の他の酸素に連結されて
いる。各矢印の他の尾の部分は、アミノ酸部分の他の酸
末端に連結されており、そして各矢印の他のポインター
部分はアミノ酸部分のＮ−末端に連結されている。

本明細書を通じての特定の化学構造において、「C
H₃」は、たとえ存在することが理解されても読み易さの
ために省略されている。例えば、 構造 を示すために使用される。

本発明の式Ｉの化合物は、以下に挙げられる化合物を
包含する。

上記の表中の全ての化合物において、R₁はＨである。

本発明のさらなる化合物（物理学的および生物学的デ
ータを伴う）は以下である： 本発明の最も好適な化合物は、上記表中の化合物１
（ここでR₂はシクロヘキシルである）またはその薬学的
に受容可能な塩である。

本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア物質と組
み合わせて式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物に関す
る。

本発明はまた、真菌類を処置する方法に関し、この方
法はこのような処置が必要な哺乳動物に、このような目
的のための式Ｉの化合物の抗真菌的に有効な量を投与す
る工程を包含する。

発明の詳細な説明 本発明の式Ｉの化合物には不斉中心が存在する。従っ
て、式Ｉの化合物は立体異性体を包含する。

このような異性体形態およびその混合物の全ては、本
発明の範囲内である。特に指示しない限り、本明細書に
開示されている調製方法は、全ての可能な立体異性体を
包含する生成物分布を生じ得るが、生理学的応答が立体
化学構造に従って変化し得ることが理解される。この異
性体は、分別結晶化、フラッシュクロマトグラフィー、
またはHPLC（高性能液体クロマトグラフィー）のような
従来の方法により分離され得る。

式Ｉの化合物は非溶媒和形態および水和形態（例え
ば、半水和物）を包含する溶媒和形態で存在し得る。一
般的に、水、エタノールなどのどのような薬学的に受容
可能な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的に対して非
溶媒和形態と等価である。

適切な酸性官能基または塩基性官能基を有する式Ｉの
化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成する。好適な薬
学的に受容可能な塩は、本発明の化合物におよそ化学量
論量の鉱酸（例えば、HCl、HBr、H₂SO₄またはH₃PO₄）あ
るいは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、
オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン
酸、安息香酸、乳酸、パラトルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸など）をそれぞれ加えることにより形成される非毒性
酸付加塩である。

上記式Ｉの化合物は、下記の実施例または以下の実施
例に示す方法と類似の方法により調製され得る。

下記の出発物質は公知であり、公知の方法に従って調
製され得るか、さもなければこれらの調製は本明細書に
記載される。

上記反応スキームにおいて、P₁はメチルエステルまた
はベンジルエステルのようなカルボン酸保護基であり;P
₂はBocまたはCbzのようなアミン保護基であり;X₁、X₂、
X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、およびX₈は本明細書に記載の通り
であり、そしてR₁およびR₂は、本明細書に記載の通りで
ある。

BOP、DCC、DECおよび塩化ピバロイルのようなカップ
リング剤は以下に記載される。

反応スキーム１に示すように、例えば、アルゴン、ま
たはより好ましくは窒素の乾燥不活性雰囲気下、不活性
有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチル
ホルムアミド、あるいはより好ましくは塩化メチレン）
中、約−20℃〜約25℃の範囲の温度、より好ましくは約
20℃で化合物P₂X₂OHをカップリング剤および化合物HX₃O
P₁と反応させて、式P₂X₂X₃OP₁の化合物を得る。カップ
リング剤は、BOP−Cl、DCC、BOPからなる群から選択さ
れ得るか、あるいはより好ましくは塩化ピバロイルおよ
びＮ−メチルモルホリン（NMM）であり得る。

反応の完了は、薄層クロマトグラフィー（tlc）また
は他の従来の方法によりモニターされ得る。

反応完了後、約−10℃〜約25℃の範囲、より好ましく
は約０℃の温度に達するまでゆるやかに温度を上げる。
反応混合物を０℃で約１日〜約３日撹拌し、従来の方法
により後処理し、そしてクロマトグラフィーのような従
来の方法により単離する。

次いで、カルボン酸保護基P₁を、極性のプロトン性溶
媒（例えば、メタノール、プロパノール、またはより好
ましくは200プルーフ（proof）エタノール）中、水素雰
囲気下でP₂X₂X₃OP₁と水素化触媒（例えば、PdOH、Pd−
ブラック、またはより好ましくは10％Pd/C）とを反応さ
せることにより得られる生成物P₂X₂X₃OP₁から除去す
る。最終生成物P₂X₂X₃OHは従来の方法により後処理さ
れ、そして単離され得る。

上記または類似のカップリングおよび脱保護反応の使
用により、P₂X₂X₃OHからP₂X₂X₃OP₁、次いでP₂X₂X₃OHへ
の変換が実施され得る。同様に、P₂X₅OHからP₂X₅X₆O
P₁、次いでP₂X₅X₆OHへの変換が実施され得る。同様に、
P₂X₅X₆OHからP₂X₅X₆X₇OP₁への変換が実施され得る。

同様に、P₂X₈OHから 次いで、 次いで、 への変換が実施され得る。

アミン保護基P₂を除去して式P₂X₅X₆X₇OP₁の化合物を
式HX₅X₆X₇OP₁に変換するために、２つの保護基を有する
化合物を、非プロトン性の有機溶媒（例えば、塩化メチ
レン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させ
る。

同様の脱保護反応を用いて、下式の化合物： が下式の化合物： に変換され得る。

上記反応スキームにおいて、P₁はメチルエステルまたは
ベンジルエステルのようなカルボン酸保護基であり;P₂
はBocまたはCbzのようなアミン保護基であり；そして
R₁、R₂、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、およびX₈は本明
細書に記載の通りであり、そしてR₁およびR₂は本明細書
に記載の通りである。

上記反応と同様または類似のカップリング反応、およ
び上記の反応スキーム２に示すようなカップリング反応
を用いて、P₂X₂X₃X₄OHをHX₅X₆X₇OP₁と反応させて、式P₂
X₂X₃X₄X₅X₆X₇OP₁の化合物を得、そしてP₁の除去後、下
式の化合物とカップリングし得、 下式の化合物を得る： 下式の化合物から出発して、 P₁およびP₂は上記に示すような反応により除去され
る。例えば、脱保護を10％Pd/C上のH₂との反応、塩化メ
チレン中、約−10℃〜約25℃の範囲、より好ましくは約
０℃の温度でのトリフルオロ酢酸との反応、次いで乾燥
エーテル中での1NHClとの反応により行う。

脱保護が行われる同様の反応容器において、下式の得
られる化合物 を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレンま
たはエーテル）中、約０℃〜25℃の範囲、より好ましく
は約25℃の温度にてカップリング剤（例えば、PyBrOP、
DCC、またはBPO−Cl、より好ましくはジメチルアミノピ
リジンおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（BOP））と処理する。反応混合物を約１日〜
約３日間撹拌し、次いで従来の方法により後処理および
単離して、式Ｉの環状ペプチドを得る。

上記反応スキームにおいて、P₁はメチルエステルまたは
ベンジルエステルのようなカルボン酸保護基であり;P₂
はBocまたはCbzのようなアミン保護基であり；そして
R₁、R₂、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、およびX
₁は、本明細書に記載の通りである。

あるいは、上記反応スキーム３に示すように、上記の
カップリングおよび脱保護反応について記載したのと類
似の反応条件を用いることにより、式P₂X₅X₆X₇OP₁の化
合物は式P₂X₅X₆X₇OHの化合物に変換され得る；そして下
式の化合物： は下式の化合物： に変換され得る。

後者の２つの部分的に脱保護された化合物はカップリ
ングされて、下式の化合物を形成し得る： P₂はこの後者の生成物から除去され得て、下式の化合
物を得る： この後者の化合物は、式P₂X₂X₃X₄OHの化合物（この調
製は上記）とカップリングし得て、下式の化合物を得
る： 。

本発明の式Ｉの化合物を形成する上記の化合物の脱保
護および環化を、上記に記載している。

本発明の式Ｉの化合物の生物学的データを以下に挙げ
る。

相乗平均を以下の菌株から得る： これらの化合物はまた、全ての酵母および他の日和見
真菌類に対して活性である。

結果 本発明の式Ｉの化合物に対するCa（SDB）Ca（EMEM）
（Derm）および（Asp）の最小阻害濃度（GMMICs−Ｒ
（μg/ml））は上記表２に示す通りである。

最小阻害濃度を以下に示す手順に従って測定した。

試験手順 インビトロでの抗真菌活性を、pH5.4でYeast Nitroge
n Broth（アミノ酸なしのYNB、Difco.,Detroit,Michiga
n）を用いてマイクロタイター最小阻害濃度（MIC）試験
において測定した。酵母を振盪しながら28℃で一晩サブ
ローデキストロースブロス（Sabouraud Dextrose Brot
h）中で増殖し、そして分光光度計を用いて濃度を無菌
生理食塩水中で540mμに調節した。化合物を種々のビヒ
クルに溶解し、そして培地中で最終濃度の２倍に希釈し
た。Cetus Pro/Petteシステムを用いて丸底96ウェルプ
レート（Falcon,Lincoln Park,NJ.）中に50μｌに連続
的に希釈した。濁度測定的に調節した酵母懸濁液をYNB
中1:3,000に希釈した。ウェルに加える場合、これらの
希釈液は３×10³/mlの最終接種物を生じた。プレートを
37℃で48時間インキュベートした。MICを可視増殖を妨
げた化合物の最低濃度として定義した。MICを以下の生
物に対して得、そして相乗平均として上記表に示した。

これらの化合物は全ての酵母および他の日和見真菌類
に対して活性である。

本発明の式Ｉの化合物のインビボでの抗真菌活性を、
Cacciapuotiら、「抗菌剤および化学療法」、第36巻、
１号、1992年１月、64−67頁（これは本明細書中に参考
として援用される）に示す試験プロトコルを用いること
により測定した。以下に示すデータを得るために用いた
特定の試験プロトコルは、上記の論説の第64頁および65
頁の表題「C.albicans感染の研究」に見られる。この試
験プロトコルから得られたデータは以下の通りである： 試験した化合物の番号付けは、本願の残りの部分の化
合物に使用した番号付けと同一である。上記実験に使用
したマウスは、18gと20gとの間の体重の白色雄Charles
Riverマウスであった。マウスに感染させるために使用
した生物は、C.Albicans、Ｃ−43、1XE6 CFU/マウス、
0.1Ml IVであった。処置は、それらの隣に^＊を有する化
合物について感染４時間後から始めて４日間、１日４回
であった。それらの隣に^＊を有さない化合物について、
処置は感染24時間後から始めて４日間、１日１回であっ
た。用量はいずれの場合も0.1ml/マウスであった。化合
物と共に使用したビヒクルはTween 80:エタノール:PBS
（1:9:40または２％:18％:80％）であった。

本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を任意の適切な希釈剤（すなわ
ち、経口、非経口、局所、膣内または直腸投与に適合し
た不活性薬学的キャリアまたは希釈剤）と組み合わせる
ことにより処方され得る。

適切な組成物の例としては、経口投与のための固体ま
たは液体組成物（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉
剤、顆粒剤、溶液、懸濁液または乳濁液）が挙げられ
る。それらはまた、使用直前に滅菌水、生理学的食塩液
または特定の滅菌の注射可能な媒体に溶解し得る滅菌の
固体組成物の形態で製造され得る。

局所投与形態は、当該分野で周知の手順に従って調製
され得、そして種々の成分、賦形剤、および添加剤を含
み得る。局所使用のための処方物は、軟膏、クリーム、
ローション、粉剤、エアロゾル、ペッサリー、およびス
プレーを包含する。もちろん、ローション、軟膏、およ
びクリームは、水、油脂、ワックス、ポリエステル、ア
ルコールまたはポリオール、ならびに芳香剤、乳化剤、
および保存剤のような他の成分を含み得る。粉剤は、活
性成分と容易に入手可能な不活性微粉状分配剤（例え
ば、タルカム、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、
またはほう酸）とを混合することにより製造される。上
記粉剤の水性懸濁液もまた製造され得る。溶液または乳
濁液はまた、好ましくは非引火性、無臭、無色、および
非毒性である不活性溶媒（例えば、植物油、イソプロパ
ノール、ジメチルスルホキシド、水素化ナフタレン、お
よびアルキル化ナフタレン）を用いて調製され得る。同
様に、エアロゾル、および非エアロゾルスプレーは、適
切な溶媒（例えば、エアロゾルについてジフルオロジク
ロロメタン）の溶液または懸濁液を用いて調製され得
る。

静脈内、筋肉内、または皮下注射される非経口形態
は、通常無菌溶液の形態であり、そして溶液を等張にす
るために塩またはグルコースを含み得る。

本発明の化合物はまた、膣内または直腸坐剤に組み込
まれ得る。坐剤は当該分野の従来の方法により調製され
得る。本発明の化合物を含有することに加えて、坐剤は
生体適合性ポリマー、界面活性剤、および植物油相中の
吸収剤から構成される坐剤ベースを含み得る。

さらに、坐剤は酸化防止剤の含有によりさらに改変さ
れ得る。

経口または非経口で使用される場合、本発明の化合物
は１日あたり約0.02mg/kg体重〜約40.0mg/kg体重、好ま
しくは約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重の範囲の量で投
与され得る。

特定の状況に対する本発明の化合物の適切な投与量の
決定は、当業者の範囲内である。一般に、処置は化合物
の最適用量より少ない投与量で開始される。その後、投
与量は、この状況下の最適効果に達するまで少量ずつ増
加される。便宜的に、所望であれば１日の総投与量は分
割され、そして１日にわたって部分的に投与され得る。

式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与
の量および頻度は、患者の年齢、状態、サイズ、処置さ
れる症候の重篤度、および使用される特定の化合物の薬
学速度のような因子を考慮する主治医の判断に従って調
節される。

本明細書で開示されている発明は、以下の調製実施例
により例示され、開示の範囲を限定するように構成され
るべきでない。本発明の範囲内の別の機構的経路および
類似の構造は当業者に明らかであり得る。

実施例１ BOC−Ｎ−メチル−バリンの調製 60gのBOC−バリンを、乾燥窒素雰囲気下で1Lの乾燥テ
トラヒドロフラン（THF）に溶解した。反応混合物を氷
浴中で全体的に撹拌しながら冷却し、そして34gの水素
化ナトリウム（NaH）（60％オイル分散体）を何回かに
分けて加えた。温度を25℃未満に維持した。添加完了
後、141mlのヨウ化メチルを30分かけて滴下した。反応
物が粘稠になりすぎた場合、別の200ml〜300mlのさらな
るTHFを加えた。１時間後、反応物を室温にし、そして1
8時間（一晩）撹拌した。少量のサンプルを、水を加
え、そして水層を酢酸エチルで洗浄することにより後処
理した。水層を（10％）クエン酸水溶液で酸性化し、そ
して塩化メチレンで抽出した。プロトン磁気共鳴スペク
トル（PMR）を測定して、そしてＮ−メチルとバリンの
メチルとの正確な比率を示した。（注意：薄層クロマト
グラフィー（TLC）は出発BOC−バリンおよび生成物の分
離を示さなかった）。

大規模後処理：過剰のNaHにより引き起こされるバブ
リングを停止するに十分な量の水（すなわち、約30mlの
水）を加えた。THFを約200mlまでエバポレートした。1L
の水を加え、そして反応混合物を２×500mlの酢酸エチ
ルで洗浄した。水層を固体クエン酸で約３〜3.5のpHま
で酸性化した。反応混合物を３×500mlの塩化メチレン
で抽出し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー
トして乾燥させた。最後に生成物を半ゴム質の黄褐色固
体として結晶化させた。FAB−MS m/z 232（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２ Ｎ−メチル−バリン−Ｏ−ベンジルエステル塩酸塩の調
製 20gのBOC−Ｎ−メチル−バリンを300mLの乾燥トルエ
ンに溶解した。29.3mlのDMF−ジベンジルアセタールを
加え、そして反応混合物を乾燥窒素雰囲気下で18時間
（一晩）還流した。TLC（30％ETOAc/ヘキサン）を用い
て反応が完結したかどうかを調べた。反応が完結するま
で還流を続け、そして反応をTLCによりさらにモニター
した。完結した場合、反応混合物をオイルまでエバポレ
ートした。オイル100mlの塩化メチレンに溶解し、そし
て氷浴中で冷却した。100mlのトリフルオロ酢酸（TFA）
を加え、そして温度をゆっくりと室温まで上げた。３時
間後、反応をTLCで調べ、反応が完結したかどうかを見
た。TLCを２つの溶媒系、５％MeOH/CH₂Cl₂および30％Et
OAc/ヘキサンを用いて行った。反応が完結した場合、オ
イルまでエバポレートし、ヘキサンを加え、そして混合
物を振盪するか、または撹拌することにより後処理し
た。上澄みヘキサン層をデカントし、そしてこの工程を
さらに２回繰り返した。得られたシロップ状物質を800m
lのエーテルに溶解し、そして40mlのジオキサン中の4N
HClを滴下して、白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、そし
てエーテルで洗浄し、40℃の真空オーブンで乾燥して、
20.56gの生成物を得た。FAB−MS m/z 222（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３ BOC−アロイソロイシン（alloisoleucine）の調製 Ｌ−アロ−イソロイシン（20.0g、0.152mole）を200m
Lの50％ MeOH/H₂Oに懸濁させた。pHを4N NaOHで９〜9.5
に調節した。反応混合物を10℃まで冷却し、そしてジ−
tert−ブトキシジカーボネート（39.8g、0.184mole）を
加えた。pHをNaOHで９〜9.5に維持した。約0.5時間後、
冷却浴を取り外した。反応混合物を室温で３〜４時間撹
拌した。TLCを５％MeOH/CH₂Cl₂中で行った。反応が完結
した場合、反応混合物を20％クエン酸でpH3まで酸性化
し、３×500mLのCH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートして、ゴム状物を得た。200ml
のトルエンを加え、そして反応混合物をエバポレートし
た。この最終工程をさらに２回繰り返して、ゴム状物を
得、これを高減圧下で２日間乾燥して固体（37.53g）を
得た。

実施例４ BOC−アロイソロイシル−Ｎ−メチル−バリル−Ｏ−ベ
ンジルエステルの調製 BOC−aile（27.06g、0.117mole）を乾燥窒素下で150m
Lの乾燥CH₂Cl₂に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン
（NMM）（25.73ml、0.234mole）を加えた。反応混合物
を−20℃まで冷却し、そして−20℃で塩化ピバロイル
（15.85ml、0.129mole）を滴下した。反応混合物を−20
℃で４〜５時間撹拌した。活性化をTLC（５％MeOH/CH₂C
l₂/0.5％HOAc）により以下のように調べた： （少量のアリコートのｎ−ブチルアミンを加え、そし
てクエン酸を迅速に加え、そして得られた混合物を振盪
した。CH₂Cl₂層のTLCを行い、そして出発BOC−aileと比
較した。反応が完結した場合、ほとんどBOC−aileが存
在しないかまたはBOC−aileが存在しなかった。）別の
乾燥した250mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−Meval−OBn HC
l（30.1g、0.117mole）およびnmm（25.73ml、0.234mol
e）を150mlの乾燥CH₂Cl₂に溶解した。上記反応物を乾燥
窒素下、−10℃〜−20℃でこの懸濁液に滴下した。温度
を徐々に０℃まで上げた。反応混合物を０℃で36時間撹
拌した。反応の完結をTLC（５％MeOH/CH₂Cl₂/0.5％HOA
c）により調べた。反応が完結した場合、反応混合物を2
0％のクエン酸で洗浄し、そしてCH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥
し、そして濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレート
して、ゴム状物（55.1g）を得た。ゴム状物を500mlのヘ
キサンに溶解し、ヘキサン中に充填されたちょうど1kg
のシリカのフラッシュシリカカラムにロードし、そして
まず9Lのヘキサンで溶出した。1Lの画分を集め、次いで
9Lの５％EtOAc/ヘキサン;9Lの7.5％EtOAc/ヘキサン；そ
して最後に9Lの10％EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物
を含む画分を回収し、そしてエバポレートとして12.5g
のわずかに不純な生成物および21.15gの純粋な生成物を
得た。

実施例５ BOC−アロイソロイシル−Ｎ−メチル−バリンの調製 BOC−アロイソロイシル−Ｎ−メチル−バリル−Ｏ−
ベンジルエステル（21g、48.3mole）を200mLの200プル
ーフEtOHに溶解した。窒素下で1.25gの10％Pd/Cを加
え、そしてバルーンH₂雰囲気下で撹拌した。18時間後、
触媒を濾過し、そして残渣をEtOHで洗浄し、そして溶媒
を乾燥するまでエバポレートし、そして３倍の乾燥トル
エンと共沸して（EtOHを除去するために）、16.89gのゴ
ム状固体を得た。FAB−MS m/z 345（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６ BOC−アロイソロイシル−Ｎ−メチル−バリン−ロイシ
ル−OBnの調製 BOC−アロイソロイシル−Ｎ−メチル−バリン（16.53
g、48mmol）を乾燥窒素下で1Lの乾燥CH₂Cl₂に溶解し
た。Ｌ−ロイシンベンジルエステルトシレート（94.43
g、240mmol）を加え、続いてnmm（26.4ml、240mmol）を
加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、そしてHOBt
（14.7g、96mmol）を加えた。反応混合物を−20℃まで
冷却し、そして温度を−20℃に維持するために1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（18.4g、96mmo
l）を0.5時間かけて少量づつ加えた。添加終了後、反応
温度を０℃まで上げた。反応混合物を０℃で一晩撹拌し
た。TLC（５％MeOH/CH₂Cl₂/0.5％HOAcおよ30％EtOAc/ヘ
キサン）を行って、反応が完結したかどうかを調べた。
完結した場合、CH₂Cl₂を減圧下でエバポレートとして、
オイルを得た。オイルを1LのEtOAcに溶解し、そして1L
の1N NCl、次いで２×1Lの蒸留水で洗浄した（注意：酸
中でのBOC基の不安定性のため、反応混合物を長時間酸
性溶液に残ない）。反応混合物を直ちに飽和NaHCO₃、続
いて水で再び洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、粘稠なシロップを得た。反応混合物
を、CH₂Cl₂（〜300ml）中の化合物をロードし、続いて
以下のような溶出をし、0.5Lの画分を集めることにより
1.5kgのシリカゲル（フラッシュ等級）上でクロマトグ
ラフィーを行った:4Lのヘキサン、10Lの５％EtOAc/ヘキ
サン、16Lの7.5％EtOAc/ヘキサン、10Lの10％EtOAc/ヘ
キサン、10Lの12.5％EtOAc/ヘキサン、10Lの15％EtOAc/
ヘキサン。化合物を〜10％EtOAc/ヘキサンで溶出した。
生成物を含む画分を回収し、そしてエバポレートして粘
稠なシロップ（20.4g）を得た。FAB−MS m/z 548（Ｍ＋
Ｈ）。

実施例７ BOC−Ｎ−メチル−Ｏ−Bn−スレオニンの調製 60（0.194mole）のＬ−Ｎ−BOC−Ｏ−Bn−スレオニン
を乾燥窒素雰囲気下で1Lの乾燥THFに溶解した。反応混
合物を氷浴中で全体的に撹拌しながら冷却し、そして2
3.28g（0.582mole）の水素化ナトリウム60％オイル分散
体を何回かに分けて加えた。温度を25℃未満に維持し
た。添加完了後、141mlのヨウ化メチルを30分かけて滴
下した。反応物が粘稠になりすぎた場合、200ml〜300ml
のさらなるTHFを加えた。１時間後、反応物を室温に
し、そして18時間（一晩）撹拌した。少量のサンプルを
水に加え、そして水層を酢酸エチルで洗浄することによ
り後処理した。水層を（10％）クエン酸水溶液で酸性化
し、そして塩化メチレンで抽出した。PMRを測定した。P
MRはＮ−メチルとバリンのメチルとの正確な比率を示し
た。（注意:TLCは反応の進行を示さなかったので、PMR
は信頼されなければならなかった）。

大規模後処理:30mlの水を滴下した。THFを約200mlまで
エバポレートした。1Lの水を加え、そして反応混合物を
２×500mlの酢酸エチルで洗浄した。水層を固体クエン
酸で約３〜3.5のpHまで酸性化した。水層を３×500mlの
塩化メチレンで抽出し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そし
て乾燥するまでエバポレートして、56.4gの粘稠なオイ
ルを得た。

実施例８ Ｌ−Ｎ−BOC−Ｎ−メチルフェニルアラニンの調製 乾燥した３−Ｌフラスコ中、N₂雰囲気下でＬ−Ｎ−BO
C−フェニルアラニン（70.00g、26.4mmol）を1LのTHFに
溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、そして水素化ナトリ
ウム（60％オイル分散体）（31.70g、1.320mole）を冷
却した溶液に撹拌しながら何回かに分けて加えた。粘度
が増加し、そして約350mlのさらなるTHFをフラスコに加
え、その結果、反応混合物の粘度が、反応混合物を再び
撹拌し得る程度に低下した。バブリングが起こり、そし
て反応混合物は灰色に変化した。混合物を10分間撹拌
し、ヨードメタン（299.50g、2.11mole）を得られた混
合物に加え、そして混合物を０℃〜５℃で10分間撹拌し
た。次いで混合物を室温で８〜15時間（一晩）撹拌し
た。

反応をCDCl₃中、PMRによりモニターした。約2mLの反
応混合物を取り、そしてCH₂Cl₂（2mL）とH₂O（2mL）と
の混合物中で振盪した。水層を10％クエン酸溶液（w/
w）を用いて酸性化し、そしてCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl
₂層を乾燥（MgSO₄）し、そしてエバポレートした。残渣
のPMRを測定し、そしてＮ−メチル基（2.76ppmおよび2.
69ppm）をピーク積分およびフェニル基（7.10〜7.40pp
m）のピーク積分を調べた。比が３〜５未満であった場
合、反応混合物をさらに４時間撹拌し、そして反応混合
物のPMRを再び調べた。比が３〜５である場合、反応は
完結した。

反応完結後、20mlのH₂Oをフラスコにゆっくりと加え
て、過剰のNaHを分解した。反応混合物をシロップまで
エバポレートし（大部分のTHFは除去された）、そして3
00mLのH₂Oを加えた。水性混合物をCH₂Cl₂（３×200mL）
で洗浄し、氷浴中で冷却し、そしてクエン酸溶液（200m
LのH₂O中の約160g）を用いて酸性化した。溶液のpH値を
調べた。酸性溶液をCH₂Cl₂（３×200mL）で抽出した。
有機溶液を乾燥（MgSO₄）し、そして黄褐色シロップ（7
5.33g）までエバポレートした。シロップをＬ−Ｎ−BOC
−Ｎ−メチルフェニルアラニン（前に調製）の結晶でシ
ードして、結晶（長い結晶（long crystal）と黄褐色オ
イルとの混合物）を得た。この生成物をさらに生成せず
に次の反応に用いた。FAB−MS m/z 280（Ｍ＋Ｈ）。

本明細書で使用されるrtは室温を意味する。

実施例９ Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニニルベンジルエステルpT
SA塩の調製 Ｌ−Ｎ−BOC−Ｎ−メチルフェニルアラニン（40.0g、
143mmol）、ベンジルアルコール（BnOH）（68.2g、631m
mol）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（pTS
A）（49.0g、258mmol）を700mLのトルエン中、還流温
度、Dean−Starkトラップを用いてN₂雰囲気下で一晩（1
5時間）撹拌した。反応混合物を冷却した。白色固体が
沈殿した。固体を濾過し、そしてトルエンですすいだ。
濾液をシロップまでエバポレートした。Et₂O（約300m
L）をシロップに加え、そしてシロップを十分に撹拌し
た。Et₂O溶液をＬ−Ｎ−メチル−フェニルアラニニルベ
ンジルエステルpTSA塩（前に調製）の少量の結晶を種と
して加えた。白色沈殿物を濾過により回収し、そして濾
過ケーキを冷Et₂Oですすいた。濾過ケーキをハウスバキ
ュームで一晩乾燥して、55.05g（収率87.1％）のＬ−Ｎ
−メチルフェニルアラニニルベンジルエステルpTSA塩を
得た。濾液を100mLまでエバポレートとし、そしてジオ
キサン（無水）中の5mLの4M HClを加えた。沈殿が生成
した。沈殿を濾過により集め、そしてEt₂Oですすいだ。
沈殿をハウスバキュームで乾燥して、2.15g（収率4.93
％）のＬ−Ｎ−メチルフェニルアラニニルベンジルエス
テルのHCl塩（MW、304.84）を得た。FAB−MS m/z 270
（Ｍ＋Ｈ）。

実施例10 Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニニルベンジルエステルの調製 乾燥した１−Ｌフラスコ中、−20℃、N₂雰囲気下でＬ
−Ｎ−BOC−フェニルアラニン（20.2g、76.1mmol）およ
びＮ−メチルモルホリン（NMM、16.74mL、152.2mmol）
を200mLのCH₂Cl₂に溶解した。塩化ピバロニル（Piv−C
l）（9.85mL、79.9mmol）を溶液に滴下（反応混合物を
−20℃に維持するため）し、そして反応混合物をN₂雰囲
気下、−20℃で４時間撹拌した。４時間後（混合無水物
の生成、半後１）、反応混合物をｎ−ブチルアミンを用
いることによりTLC（シリカゲル）により調べた。

TLC調製：数滴の反応混合物を取り、そして１滴のｎ−
ブチルアミンと反応させた。１分後、10％クエン酸をブ
チルアミン付加体溶液に加えた。得られた混合物を少量
のEOtAcで抽出した。出発物質をスポットし、EtOAc層を
スポットし、そしてこれらの２つのサンプルを重ねた。
プレートを30％EtOAc/ヘキサン溶媒系中で展開した。出
発物質の消失およびｎ−ブチルアミドの生成をモニター
した。出発物質が観察された場合、さらに５〜10％PVi
−Clを加え、そして反応混合物を同様の反応条件でさら
に４時間撹拌した。次いで反応が完結するまで再びTLB
により調べた。

活性化が完結した後（少なくとも約90〜95％の反
応）、Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニンｐ−TSA塩（21.
4g、48.7mmol）、NMM5.36mL（48.7mmol）、および200mL
のCH₂Cl₂の混合物をフラスコに加えた。得られた混合物
をN₂雰囲気下、−20℃で８時間撹拌した。カップリング
反応をTLC（シリカゲル）によりモニターした。

TLC調製：数滴の反応混合物を取り、そして１滴のｎ−
ブチルアミンと反応させた。２分後、10％クエン酸をブ
チルアミン付加体溶液に加えた。得られた混合物を少量
のEOtAcで抽出した。次いで数滴の反応混合物を10％ク
エン酸と反応させた。得られた混合物を少量のEtOAcで
抽出した。これらの２つのTLCサンプルを、30％のEtOAc
/ヘキサン溶媒系中でプレートを展開することによりｎ
−ブチルアミン付加体と比較した。ｎ−ブチルアミンを
有しないサンプルがカップリングした生成物であり、そ
してｎ−ブチルアミンを有するサンプルがｎ−ブチルア
ミンの付加体であった。カップリングが完結した場合、
そのTLCサンプルにはｎ−ブチルアミン付加体生成がな
かった。ブチルアミン付加体の消失はまた、これがカッ
プリング反応の完結を示すものとして調べられた。

カップリングの完結後、10％クエン酸溶液を反応混合
物に加え、そして反応混合物をCH₂Cl₂（３×100mL）で
抽出した。有機層をロータリーエバポレートにより200m
Lまで濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。混
合物をCH₂Cl₂（３×100mL）で抽出した。有機層をMgSO₄
で乾燥した。CH₂Cl₂濾液を赤褐色シロップになるまでエ
バポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、18インチ×２インチ）を用いることに
より単離した。粗生成物を最少量のCH₂Cl₂でカラムにロ
ードし、そしてカラムを2Lのヘキサンで洗浄した。カラ
ムを５％EtOAc/ヘキサン混合物（4L）、次いで10％EtOA
c/ヘキサンで溶出した。カラムをTLC（シリカゲル、30
％のEtOAc/ヘキサン）によりモニターした。

カラム精製後、23.8g（収率95.0％）のＬ−Ｎ−BOC−
フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェニルアラニニル
ベンジルエステルを得た。FAB−MS m/z 537（Ｍ＋
Ｈ）。

実施例11 Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンの調製 N₂雰囲気下でＬ−Ｎ−BOC−フェニルアラニン（23.3
g、45.0mmol）を500mLのEtOHに溶解した。2gの10％活性
化炭素上パラジウムを溶液に加えた。フラスコにH₂バル
ーンを備え付け、そしてフラスコをハウスバキュームを
用いて排気した。H₂をフラスコに放出し、そしてフラス
コを排気した。この手順を２回繰り返した。黒色混合物
をH₂下、室温で一晩（15時間）撹拌した。

混合物をN₂雰囲気下でセライトを通して濾過した。セ
ライトをN₂雰囲気下で熱EtOAcですすいだ。濾過ケーキ
を全ての生成物が回収されるまで保存した（最終生成物
は水素化中に結晶化する傾向があった）。濾液を乾燥す
るまでエバポレートして、16.5g（収率86.0％）の白
色、発泡Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メ
チルフェニルアラニンを得た。反応をTLC（シリカゲ
ル、30％のEtOAc/ヘキサン）によりモニターした。FAB
−MS m/z 427（Ｍ＋Ｈ）。

実施例12 Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニニルＬ−プロリニルベンジルエステルの調製 乾燥した１−Ｌフラスコ中、−20℃、N₂雰囲気下でＬ
−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−メチルフェニルア
ラニン（16.6g、39.0mmol）、およびＮ−メチルモルホ
リン（8.57mL、78.0mmol）を200mLのCH₂Cl₂に溶解し
た。塩化ピバロニル（8.57mL、42.9mmol）を溶液に滴下
し（反応温度を−20℃に維持するため）、そして反応混
合物をN₂雰囲気下、−20℃で８時間撹拌した。活性化の
間（混合無水物の形成、反応１）、ｎ−ブチルアミンを
用いるTLC（シリカゲル）を使用して、反応混合物を調
べた。

TLC調製：数滴の反応混合物を１滴のｎ−ブチルアミン
と反応させた。２分後、10％クエン酸をブチルアミン付
加体溶液に加えた。得られた混合物を少量のEtOAcで抽
出した。Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−メチル
フェニルアラニンおよびEtOAc層をスポットし、そして
これらの２つのサンプルを重ねた。プレートを30％のEt
OAc/ヘキサンおよび５％MeOH/CH₂Cl₂（0.1％HOAcを含
む）溶媒系中で展開した。Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラ
ニニルＬ−メチルフェニルアラニンの消失およびブチル
アミン付加体の形成をモニターした。Ｌ−Ｎ−BOC−フ
ェニルアラニニルＬ−メチルフェニルアラニンが観察さ
れた場合、さらに５−10％Piv−Clを加え、そして反応
混合物を同様の反応条件でさらに４時間撹拌した。次い
で反応混合物を再びTLCにより調べた。

活性化が完結した後（少なくとも約90〜95％の反
応）、Ｌ−プロリニルベンジルエステル塩酸塩（9.4g、
39.0mmol）、NMM（4.28mL、39.0mmol）および200mLのCH
₂Cl₂の混合物をフラスコに加えた。得られた混合物をN₂
雰囲気下、−20℃で24時間撹拌した。カップリング反応
をTLC（シリカゲル）によりモニターした。

TLC調製：数滴の反応混合物を１滴のブチルアミンと反
応させた。２分後、10％クエン酸をブチルアミン付加体
溶液に加えた。得られた混合物を少量のEtOAcで抽出し
た。数滴の反応混合物を10％クエン酸と反応させた。得
られた混合物を少量のEtOAcで抽出した。これらの２つ
のTLCサンプルを、30％EtOAc/ヘキサンおよび５％MeOH/
CH₂Cl₂（0.1％HOAcを含む）溶媒系中でプレートを展開
することによりＬ−プロリニルベンジルエステル塩酸塩
と比較した。ブチルアミンを有しないサンプルがカップ
リング生成物であり、そしてブチルアミンを有するサン
プルがブチルアミンの付加体であった。カップリングが
完結した場合、そのTLCサンプルにはブチルアミン付加
体形成がなかった。Ｌ−プロリニルベンジルエステル塩
酸塩の消失はまた、カップリング反応が完結に近づくに
つれて調べられた。

カップリングの完結後、10％クエン酸溶液を反応混合
物に加え、そして反応混合物をCH₂Cl₂（３×100mL）で
抽出した。有機層を飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、そして有
機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、
そしてCH₂Cl₂濾液を黄色の発泡固体（24.6g）までエバ
ポレートとした。FAB−MS m/z 614（Ｍ＋Ｈ）。

実施例13 Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニニルＬ−プロリンの調製 N₂雰囲気下でＬ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−
Ｎ−メチルフェニルアラニニルＬ−プロリニルベンジル
エステル（16.9g、27.6mmol）を300mLのEtOHに溶解し
た。10％活性化炭素上パラジウムを溶液に加えた。フラ
スコにH₂バルーンを備え付け、そしてフラスコをハウス
バキュームを用いて排気した。フラスコに対するH₂を解
放し、そして排気した。この手順を２回繰り返した。黒
色混合物をH₂下、室温で一晩（20時間）撹拌した。反応
混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液をエバポ
レートとして、14.6gの白色、発泡Ｌ−Ｎ−BOC−フェニ
ルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェニルアラニニルＬ−プ
ロリンを得た。反応をTLC（シリカゲル、0.1％HOAcを含
む５％MeOH/CH₂Cl₂）によりモニターした。FAB−MS m/z
524（Ｍ＋Ｈ）。

実施例14 BOC−フェニルアラニニル−メチルフェニルアラニニル
−プロリル−アロイソロイシル−メチルバリル−ロイシ
ル−ベンジルエステルの調製 乾燥窒素雰囲気下でＬ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニ
ルＬ−Ｎ−メチルフェニルアラニニルＬ−プロリン（20
g、38.2mmol）を200mLの乾燥塩化メチレンに溶解した。
NMM（8.8ml、80.22mmol）を加え、そして反応混合物を
−20℃まで冷却した。塩化ピバロイル（5mL、40.11mmo
l）を加え、そして反応混合物を−20℃で18時間撹拌し
た。別の炎で乾燥した500mlの丸底フラスコ中で、アロ
イソロイシル−Ｎ−メチル−バリル−ロイシル−Ｏ−ベ
ンジルエステル（21.54g、38.2mmol）を200mlの乾燥塩
化メチレンおよび4.6ml（42.02mmol）のNMMに溶解し
た。この透明な溶液を上記反応物に加え、そして−20℃
で48時間撹拌した。冷浴を取り外し、そして冷却しなが
ら反応混合物を10％クエン酸でpH＝３〜2.5まで酸性化
した。反応混合物を３×500mLの塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。得られ
たゴム状物をヘキサン中に充填された1.25kgのフラッシ
ュ等級シリカカラム上でクロマトグラフィーを行った；
そして3Lのヘキサン、続いて9Lの25％酢酸エチル／ヘキ
サン、続いて9Lの30％酢酸エチル／ヘキサン、続いて9L
の40％酢酸エチル／ヘキサン、続いて30Lの50％酢酸エ
チル／ヘキサン、そして最後に9Lの70％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出した。生成物を含む画分を回収し、そして
乾燥するまでエバポレートして、29.03gの表題生成物を
得た。

実施例15 ベンジル（Ｒ）−ヘキサヒドロマンデル酸 炭酸セシウム（20％水溶液）を、（Ｒ）−ヘキサヒド
ロマンデル酸（3g、19mmol）の70mlの各H₂Oおよびメタ
ノール溶液に、溶液のpHが7.0になるまで加えた。全て
の溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥DMFに溶解し、
乾燥するまでエバポレートし、そしてこの手順をもう１
回繰り返した。そのようにして得られた残渣を70mlの乾
燥ジメチルスルホキシド（DMSO）に再溶解した。臭化ベ
ンジル（2.4ml、19.6mmol）を室温で加え、そして溶液
を４時間撹拌した。混合物をH₂Oと酢酸エチルとの間に
分配した。有機層をH₂O（２回）およびブラインで連続
して洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
シリカゲル上クロマトグラフィーを行い（５％EtOAc/ヘ
キサン）、エステルを白色固体として得た（4.47g、95
％）：［α］²⁵ _D＋2.46（CHCl₃）;FAB−MS m/z 248（Ｍ
＋Ｈ）^＋。

実施例16 Ｌ−Ｏ−Bn−Ｎ−BOC−スレオニル−（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロマンデル酸−Ｏ−ベンジルエステル 撹拌したＮ−BOC−Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルスレオ
ニン（13.3g、41.2mmol）、ベンジルエステル（9.9g、4
0mmol）および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
（4.88g、40mmol）の200ml乾燥CH₂Cl₂溶液に、０℃で1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（8.73g、42.4mmo
l）を加えた。温度を０℃で５時間維持し、次いで一晩
ゆっくりと20℃にした。尿素を濾過により除去し、そし
て濾液を１％クエン酸と酢酸エチルとの間に分配した。
有機層をH₂O、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そ
して濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー
を行い（20％イソプロピルエーテル／ヘキサン）、デプ
シジペプチド（18.2g、82％）をオイルとして得た：
［α］²⁵ _D＋20.61（CHCl₃）;FAB−MS m/z 248（Ｍ＋
Ｈ）^＋ 実施例17 Ｌ−Ｏ−Bn−Ｎ−BOC−スレオニル−（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロマンデレート−Ｌ−メチルバリン−Ｏ−ベンジルエ
ステル 95％エタノール中のデプシペプチドを１気圧のH₂下、
10％Pd/C（３％w/w）で４時間水素化して、遊離酸を発
生させた。撹拌したこの遊離酸（11.57g、25mmol）、Ｎ
−メチル−Ｏ−ベンジル−バリン（6.63g、30mmol）お
よびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（9.56ml、55mmo
l）の150ml乾燥CH₂Cl₂溶液に、０℃でビス（２−オキソ
−３−オキソゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（7.
65g、30mmol）を加えた。混合物を０℃で24時間撹拌
し、次いで１％クエン酸と酢酸エチルとの間に分配し
た。有機層をH₂O、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラ
フィーを行い（15％酢酸エチル／ヘキサン）、デプシト
リペプチド（12.36g、74％）をオイルとして得た：
［α］²⁵ _D−37.8（CHCl₃）;FAB−MS m/z 667（Ｍ＋Ｈ）
^＋ 実施例18 Ｎ−BOC−フェニルアナリル−Ｎ−メチルフェニルアナ
リル−プロリル−アロ−イソロイシル−Ｎ−メチルバリ
ル−ロイシル−Ｌ−Ｏ−Bn−スレオニル−（Ｒ）−ヘキ
サヒドロマンデレート−Ｌ−メチルバリン−Ｏ−ベンジ
ルエステル Ｎ−BOC−フェニルアナリニル−Ｎ−メチルフェニル
アナリニル−プロリニル−アロ−イソロイシニル−Ｎ−
メチルバリニル−ロイシン（4.9g、5.68mmol）および４
−メチルモルホリン（1.37ml、12.5mmol）の90mlの乾燥
CH₂Cl₂溶液に、−20℃で塩化トリメチルアセチル（0.77
ml、6.25mmol）を加えた。この温度で０℃一晩撹拌し
た。15mlのCH₂Cl₂中のデプシトリペプチドの遊離塩基
（3.8g、6.7mmol、CH₂Cl₂中、デプシトリペプチドをト
リフルオロ酢酸で、次いで飽和NaHCO₃で処理することに
より得た）を加えた。溶液を０℃で18時間撹拌し、そし
て室温で３日間撹拌した。１％クエン酸と酢酸エチルと
の間に分配した。有機層をH₂O、ブラインで洗浄し、Na₂
SO₄で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上ク
ロマトグラフィーを行い（２％CH₃OH/CH₂Cl₂）、デプシ
−ノナペプチド（4.24g、61％）をオイルとして得た：
［α］²⁵ _D＋104（CHCl₃）;FAB−MS m/z 1411（Ｍ＋Ｈ）
^＋ 実施例19 シクロ−デプシ−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−スレオニ
ル−（２−ヒドロキシル−２−シクロヘキシルアセチ
ル）−Ｎ−メチルバリル−フェニルアナリル−Ｎ−メチ
ルフェニルアナリル−プロリル−アロ−イソロイシル−
Ｎ−メチルバリル−ロイシン ２重に脱保護したデプシ−ノナペプチドHCl塩（3.5
g、2.79mmol、保護デプシノナペプチドを０℃で10％Pd/
C（３％w/w）上、１気圧（atm）のH₂、CH₂Cl₂中のトリ
フルオロ酢酸）、次いでエーテル中の1N乾燥HClで連続
して処理することにより得た）の2.5L乾燥CH₂Cl₂溶液
に、ジメチルアミノピリジン（2.03g、16.71mmol）およ
びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（BOP）（6.16g、13.93mmol）を加えた。混合物を３日
間撹拌し、次いで１％クエン酸と酢酸エチルとの間に分
配した。有機層をH₂O、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフして（60％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｏ−ベンジ
ル−シクロ−デプシ−ノナペプチド（0.52g、16％）を
白色固体として得た：［α］²⁵ _D−166（CHCl₃）;FAB−M
S m/z 1203（Ｍ＋Ｈ）^＋ 実施例20 シクロ−デプシ−Ｎ−メチル−スレオニル−（２−ヒド
ロキシル−２−シクロヘキシルアセチル）−Ｎ−メチル
バリル−フェニルアナリル−Ｎ−メチルフェニルアナリ
ル−プロリル−アロ−ソロイシル−Ｎ−メチルバリル−
ロイシン 20mlのエタノールおよび0.83mlの1N HCl中のＯ−ベン
ジル−シクロ−デプシ−ノナペプチド（500mg、0.416mm
ol）を６時間水素化（1atmのH₂、120mgの10％Pd/C）し
た。Pd/Cを除去し、そして溶媒をエバポレートした後、
粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーを行い（80
％酢酸エチル／ヘキサン）、シクロ−デプシ−ノナペプ
チド（302mg、65％）を白色固体とした得た：［α］²⁵ _D
（CHCl₃）;FAB−MS m/z 1113（Ｍ＋Ｈ）^＋。HRMS（FA
B）のC₆₂H₉₃N₈O₁₁（Ｍ＋Ｈ）^＋について計算値1113.696
4、実測値1113,6944。

実施例21 Ｌ−Ｎ−BOC−アゼチジン−２−カルボン酸の調製 Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（5g、0.00495mol
e）を50mlの50％MeOH/H₂Oに懸濁させた。pHを4N NaOHで
８に調節した。反応混合物を10℃まで冷却し、そしてジ
−Ｔ−ブチルジカーボネート（11.33、0.00519mole）を
加えた。pHをNaOHで９〜9.5に維持した。約0.5時間後、
冷却浴を取り外した。反応混合物を室温で３〜４時間撹
拌した。TLCを５％MeOH/CH₂Cl₂中で行った。反応が完結
した場合、反応混合物を10％クエン酸でpH3まで酸性化
し、そして３×150mlのEtOAcで抽出し、MgSO₄で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートして、半結晶化合物
（9.9g）を得た。FAB m/z 292（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例22 Ｌ−Ｎ−BOC−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステルの調製 Ｌ−Ｎ−BOC−アゼチジン−２−カルボン酸（9.0g、
0.045mole）を乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（90m
l）に溶解し、そして炭酸セシウム（21.87g、0.067mol
e）と0.5時間撹拌した。臭化ベンジル（7.98ml、0.067m
ole）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応が完結したかについて、40％ EtOAc/ヘキサン
中でTLCを行って調べた。反応混合物を約20mlまで濃縮
し、EtOAc（３×150ml）で抽出し、10％クエン酸および
ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして乾燥するま
でエバポレートして、ゴム状物（12.78g）を得た。FAB
m/z 292（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例23 Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステルTFA
塩の調製 10gのＬ−Ｎ−BOC−アゼチジン−２−カルボン酸ベン
ジルエステルをCH₂Cl₂（100ml）に溶解し、そして10℃
まで冷却した。15mlのTFAを加え、そして反応混合物を
３時間撹拌した。TLCを行って出発物質の消失について
調べた。反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、そ
して乾燥トルエンと共沸して、オイル（10.2g）を得
た。

実施例24 Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニニルＬ−アゼチジニルベンジルエステルの調
製 試薬 重量（MW、mmole） １）１ Ｌ−Ｎ−フェニルアラニニルＬ−メチルフェニ
ルアラニン2.16g（426.61、5.06）２ Ｎ−メチルモルホリン（NMM）、ｄ＝0.92、1.12mL
（101.15、10.12）３ 塩化ピバロニル（Piv−Cl）、ｄ＝0.979、0.69mL
（120.58、5.56）４ CH₂Cl₂、30mL ２）５ Ｌ−アゼチジニルベンジルエステルTFA塩、1.5
5g（305.0、5.06）６ NMM、0.56mL（101.15、5.06）７ CH₂Cl₂、25mL 乾燥した１−Ｌフラスコ中、−20℃、N₂雰囲気下で１
および２をCH₂Cl₂に溶解した。３を（反応温度を−20℃
に維持するために）溶液を滴下し、そして反応混合物を
N₂雰囲気下、−20℃で８時間撹拌した。活性化の間（混
合無水物の形成、反応１）、反応混合物のTLC（シリカ
ゲル）をｎ−ブチルアミンを用いることにより調べた。

TLC調製：数滴の反応混合物を１滴のｎ−ブチルアミン
と反応させた。２分後、10％クエン酸をブチルアミン付
加体溶液に加えた。得られた混合物を少量のEtOAcで抽
出した。１およびEtOAc層をスポットし、そしてこれら
の２つのサンプルを重ねた。プレートを30％のEtOAc/ヘ
キサンおよび５％のMeOH/CH₂Cl₂（0.1％HOAcを含む）溶
媒系中で展開した。１の消失およびブチルアミン付加体
の形成をモニターした。１が観察された場合、さらに５
〜10％Piv−Clを加え、そして反応混合物を同様の条件
でさらに４時間撹拌した。次いでTLCを再度調べ、そし
て活性化が完結したことを決定した。

活性化が完結した後（少なくとも約90〜95％の反
応）、５、６および７の混合物をフラスコに加えた。得
られた混合物をN₂雰囲気下、−20℃で24時間撹拌した。
カップリング反応をTLC（シリカゲル）によりモニター
した。

TLC調製：数滴の反応混合物を１滴のｎ−ブチルアミン
と反応させた。２分後、10％クエン酸をブチルアミン付
加体溶液に加えた。得られた混合物を少量のEtOAcで抽
出した。数滴の反応混合物を10％クエン酸と反応させ
た。得られた混合物を少量のEtOAcで抽出した。これら
の２つのTLCサンプルを、30％のEtOAc/ヘキサンおよび
５％のMeOH/CH₂Cl₂（0.1％HOAcを含む）溶媒系中でプレ
ートを展開することにより５と比較した。ブチルアミン
を有しないサンプルがカップリング生成物であり、そし
てブチルアミンを有するサンプルがブチルアミンの付加
体であった。カップリングが完結した場合、TLCサンプ
ルにはブチルアミン付加体形成がなかった。５の消失は
また、カップリング反応が完結するにつれて調べられ
た。

カップリング反応完結後、10％のクエン酸溶液を反応
混合物に加え、そして反応混合物をCH₂Cl₂（３×100m
L）で抽出した。有機層を飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、そ
して有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾
燥した。CH₂Cl₂濾液を黄色の発泡固体までエバポレート
した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いる
ことにより単離した。粗生成物を最小量のCH₂Cl₂中でカ
ラムにロードし、そしてカラムを1Lのヘキサンで洗浄し
た。カラムを10〜40％EtOAc/ヘキサンで溶出した。画分
をTLC（シリカゲル、40％、EtOAc/ヘキサン）によりモ
ニターした。カラム精製後、1.81g（60％）のＬ−Ｎ−B
OC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェニルアラニ
ニル−Ｌ−アゼチジニルベンジルエステルを得た;FAB−
MS m/z 600（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例25 Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニニルＬ−アゼチジンの調製 N₂雰囲気下でＬ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−
Ｎ−メチルフェニルアラニニルＬ−アゼチジニルベンジ
ルエステル（1.8g、3.0mmol）を50mLのEtOAcに溶解し
た。10％活性化炭素上パラジウムを溶液に加えた。フラ
スコにH₂バルーンを備え付け、そしてフラスコ（N₂下）
をハウスバキュームを用いて排気した。フラスコに対す
るH₂を解放し、そしてフラスコを排気した。この手順を
２回繰り返した。黒色混合物をH₂下、室温で一晩（20時
間）撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
そして濾液をエバポレートして、1.4gの白色、発泡Ｌ−
Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフェニル
アラニニルＬ−アゼチジンを得た。反応をTLC（シリカ
ゲル、0.1％HOAcを含む５％ MeOH/CH₂Cl₂）によりモニ
ターした;FAB−MS m/z 510（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記実施例および本明細書を通して使用されるrtは室
温を意味する。

実施例26 アロ−イソロイシル−ｎ−メチルバリル−ロイシル−Ｌ
−Ｏ−Bn−スレオニル（Ｒ）−ヘキサヒドロマンデレー
ト−Ｌ−メチルバリン−Ｏ−ベンジルエステルTFA塩の
調製 BOC−アロ−イソロイシル−Ｎ−メチル−バリル−ロ
イシン（0.83g、1.81mmol）を乾燥窒素雰囲気下で20mL
の乾燥塩化メチレンに溶解した。NMM（0.4ml、3.62mmo
l）を加え、そして反応混合物を−20℃まで冷却した。
塩化ピバロイル（0.25ml、1.99mmol）を加え、そして反
応混合物を−20℃で18時間撹拌した。別の炎で乾燥した
100mlの丸底フラスコ中で、Ｌ−Ｏ−Bn−スレオニル−
（Ｒ）−ヘキサヒドロマンデレート−Ｌ−メチルバリン
TFA塩（1.23g、1.81mmol）を20mlの乾燥塩化メチレンお
よび0.23ml（2.0mmol）のNMMに溶解した。この透明な溶
液を上記反応物に加え、そして−20℃で48時間撹拌し
た。冷浴を取り外し、そして冷却しながら反応混合物を
10％クエン酸でpH＝３〜2.5まで酸性化した。反応混合
物を３×100mlの塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
乾燥するまでエバポレートした。得られたゴム状物をヘ
キサン中に充填されたフラッシュ等級シリカカラム上で
クロマトグラフィーを行い、ヘキサン；続いて10％酢酸
エチル／ヘキサン；続いて20％酢酸エチル／ヘキサン；
続いて30％酢酸エチル／ヘキサン；続いて40％酢酸エチ
ル／ヘキサン；および最後に70％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出した。生成物を含む画分を回収し、そして乾燥す
るまでエバポレートして、1.3gの表題生成物を得た。こ
れを塩化メチレン（30ml）に溶解し、そして10℃まで冷
却した。トリフルオロ酢酸（TFA）（10ml）を加え、そ
して混合物を３時間撹拌し、そして乾燥するまでエバポ
レートして、表題化合物を得た。FAB−MS m/z 1006（Ｍ
＋Ｈ）^＋。

実施例27 Ｎ−BOC−フェニルアラニニル−Ｎ−メチルフェニルア
ラニル−アゼチジニル−アロ−イソロイシル−Ｎ−メチ
ルバリル−ロイシル−Ｌ−Ｏ−Bn−スレオニル−（Ｒ）
−ヘキサヒドロマンデレート−Ｌ−メチルバリン−Ｏ−
ベンジルエステルの調製 Ｌ−Ｎ−BOC−フェニルアラニニルＬ−Ｎ−メチルフ
ェニルアラニニルＬ−アゼチジン（0.949g、1.86mmol）
を乾燥窒素雰囲気下で50mLの乾燥塩化メチレンに溶解し
た。NMM（0.41ml、3.75mmol）を加え、そして反応混合
物を−20℃まで冷却した。塩化ピバロイル（0.25ml、2.
04mmol）を加え、そして混合物を−20℃で24時間撹拌し
た。別の炎で乾燥した100mlの丸底フラスコ中で、アロ
イソロイシル−Ｎ−メチル−バリル−ロイシン−Ｌ−Ｏ
−Bn−スレオニル−（Ｒ）−ヘキサヒドロマンデレート
−Ｌ−メチルバリン−Ｏ−ベンジルエステルTFA塩（1.9
g、1.86mmol）を30mlの乾燥塩化メチレンおよび0.25ml
（2.23mmol）のNMMに溶解した。この透明な溶液を上記
反応物に加え、そして反応混合物を10℃で48時間撹拌し
た。冷浴を取り外し、そして冷却しながら反応混合物を
10％クエン酸でpH＝３〜2.5まで酸性化した。反応混合
物を３×500mlの塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
乾燥するまでエバポレートした。得られたゴム状物をヘ
キサン中に充填されたフラッシュ等級シリカカラム上で
クロマトグラフィーを行った。ヘキサン、続いて25％酢
酸エチル／ヘキサン；続いて30％酢酸エチル／ヘキサ
ン；続いて40％酢酸エチル／ヘキサン；続いて50％酢酸
エチル／ヘキサン；および最後に70％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出した。生成物を含む画分を回収し、そして乾
燥するまでエバポレートとして、1.81gの表題生成物を
得た。FAB−MS m/z 1420（Ｍ＋Na）^＋。

実施例28 シクロ−デプシ−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−スレオニ
ル−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル）
−Ｎ−メチルバリル−フェニルアラニル−Ｎ−メチルフ
ェニルアラニル−アゼチジニル−アロ−イソロイシル−
Ｎ−メチル−ロイシンの調製 ２重に脱保護したデプシ−ノナペプチドHCl塩（0.5
g、0.36mmol、ノナペプチドを０℃で10％Pd/C（５％w/
w）上、1atmのH₂、CH₂Cl₂中のトリフルオロ酢酸、次い
でエーテル中の1N乾燥HClで連続して処理することによ
り得た）の400ml乾燥CH₂Cl₂溶液に、ジメチルアミノピ
リジン（0.26g）およびベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（0.76g）を加えた。混合物を３日
間撹拌し、次いで１％クエン酸と酢酸エチルとの間に分
配した。有機層をH₂O、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグ
ラフィーを行い（60％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｏ−ベ
ンジル−シクロ−デプシ−ノナペプチド（0.252g）を白
色固体として得た:FAB−MS m/z 1189（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例29 シクロ−デプシ−Ｎ−メチル−スレオニル−（２−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキシルアセチル）−Ｎ−メチルバ
リル−フェニルアラニル−Ｎ−メチルフェニルアラニル
−アゼチジニル−アロ−イソロイシル−Ｎ−メチルバリ
ル−ロイシンの調製 15mlのエタノールおよび0.35mlの1N HCl中のＯ−ベン
ジル−シクロ−デプシ−ノナペプチド（200mg）を６時
間水素化（1atmのH₂、50mgの10％Pd/C）した。Pd/Cを除
去し、そして溶媒をエバポレートした後、粗生成物をシ
リカゲル上クロマトグラフィーを行い（80％酢酸エチル
／ヘキサン）、シクロ−デプシ−ノナペプチド（109m
g）を白色固体として得た:FAB−MS m/z 1099（Ｍ＋Ｈ）
^＋。

実施例30 より詳細には、以下は本反応および生成物の実施例で
ある。

シクロ−デプシ−Ｎ−メチルスレオニル−（２−ヒドロ
キシル−３−メチルペンタノイル）−Ｎ−メチルバリル
−フェニルアナリル−Ｎ−メチルフェニルアナリル−プ
ロリル−アロ−イソロイシル−Ｎ−メチルバリル−ロイ
シン シクロ−デプシ−サルコシニル−（２−ヒドロキシル
−３−メチルペンタノイル）−Ｎ−メチルバリル−フェ
ニルアナリル−Ｎ−メチルフェニルアナリル−プロリル
−アロ−イソロイシル−Ｎ−メチルバリル−ロイシン
（50mg、0.047mmol）の6mlのTHF溶液に、塩化リチウム
（57mg、1.3mmol）を加えた。混合物を乾燥窒素雰囲気
下で−78℃まで冷却し、そしてビストリメチルシリルア
ミドリチウムの1M溶液（0.72ml、0.27mmol）を滴下し
た。４時間撹拌後、アセトアルデヒド（53μｌ、0.94mm
ol）を加え、そして反応混合物を−50℃で３日間撹拌し
た。20mlの塩化メチレンを加え、そして溶液を10％クエ
ン酸溶液で洗浄した。１％〜５％メタノール／塩化メチ
レンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーを行った
後、11mg（22％）の表題生成物を得た。FAB−MS m/z 10
88（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例31 より詳細には、以下は本反応および生成物の実施例で
ある。

シクロ−デプシ−Ｎ−メチルスレオニル−（２−ヒドロ
キシル−２−シクロヘキシルアセチル）−Ｎ−メチルバ
リル−フェニルアナリル−Ｄ−Ｎ−メチルフェニルアナ
リル−プロリル−アロ−イソロイシル−Ｎ−メチルバリ
ル−ロイシン −78℃で、83mgの出発非ベンジル化化合物（0.081mmo
l）および95mgのLiCl（2.24mmol）の6mlのTHF溶液に、
0.45mlのビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（1M
THF溶液）を加えた。４時間撹拌後、−78℃で、0.6ml
のDMPU、続いて0.137mlの臭化ベンジル（1.49mmol）を
加えた。溶液を同温度で３日間撹拌した。反応を−78℃
で5mlの1Mホスフェート緩衝液（pH＝７）によりクエン
チし、酢酸エチルで抽出した。有機層をH₂Oで洗浄し、N
a₂SO₄で乾燥し、そして濃縮した。残渣を分取シリカゲ
ルTLCプレート（50％アセトン／ヘキサンで展開した）
で分離させた。得られたベンジル化化合物を44mg（収率
49％）で得た。NOSEY NMRにより立体化学を確認した。m
/z（FAB）,1113（MH＋）。

上記実施例の出発物質は公知であるかまたは公知の方
法に従って調製され得る。

以下の表は、上記に示す手順と類似の手順を用いるこ
とにより調製され得る本発明の式Ｉの他の化合物を示
す。

本発明の典型的な化合物は以下を包含する： 上記表の全ての化合物において、R₁はＨである。

フロントページの続き (72)発明者 ラニィ， ディナナス エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07751， モーガンビル，ハイグランド コート ２ (72)発明者 ジャオ， エドウィン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08830， アイセリン，ウエスト フラ ンシス ストリート 120 (72)発明者 ギリジャバラバン， ビヨール エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシッパニー メイプルウ ッド ドライブ 10 (72)発明者 ガングリー， アシット アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043， アッパー モントクレアー, コッパー アベニュー 96 (72)発明者 デサイ， ジャディッシュ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08884， スポッツウッド，フォレスト パーク テラス ３ (72)発明者 ワン， ジェームズ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090，ウェストフィールド， ウナミ テラス 47 (56)参考文献 特開 平６−65291（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−39204（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−22995（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−44398（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−220199（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−279384（ＪＰ，Ａ) 欧州公開510271（ＥＰ，Ａ１) Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ａｎｔｉｂ ｉｏｔｉｃｓ，46（９），ｐ1347−54, （1993) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07K 11/02 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の式の化合物： ここでR₁はＨであり、R₂はシクロヘキシルであり、そし
   てｎは３である。
2. 【請求項２】以下から選択される化合物：
3. 【請求項３】薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせ
   て請求項１または２で定義したような化合物を含有す
   る、薬学的組成物。