SU793386A3 - Способ получени тетрапептидов - Google Patents
Способ получени тетрапептидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU793386A3 SU793386A3 SU782699407A SU2699407A SU793386A3 SU 793386 A3 SU793386 A3 SU 793386A3 SU 782699407 A SU782699407 A SU 782699407A SU 2699407 A SU2699407 A SU 2699407A SU 793386 A3 SU793386 A3 SU 793386A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- ethyl acetate
- evaporated
- residue
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
или его защищенно.е производное, где значени дл В и С указаны выше, с последующим удалением защитных групп и выдел ют целевой продукт, случае когда
X: NMe или NMePh, при желании окисл ют перекисью водорода или метахлорпербензойной кислотой, дл получени соединени формулы 1, где X: N(0)Mez, N(0)MePh. В тексте использованы следующие сокращени :
-трет-бутилоксикарбонил
вое
8и
-трет-бутил
JBCF - изобутилхлороформат Z - бензилоксикарбонил OCCJ - дициклогексилкарбодиимид оси - дициклогексилмочевина HONSu N-оксисукцинимид NMM - N-метилморфолин OMF - диметилформамид ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан THF - тетрагидрофуран МГ - метиленгликоль Различные соединени и промежутоные веществаисследуют способом тонкослойной хроматографии (тс.х.) на силикагелевых пластинках (Кизельгель CF254 ) в следующих системах ЗЕ - метанол,хлороформ 1:2 3F - метанол,хлороформ 1:19 2В - хлороформ, метанол , уксусна кислота 19:9:1 ЗА - хлороформ, метанол ,уксусна кислота, вода60:18:2:3 ( 1) вое - Phe-NHCH2.CH2.NHCOCH3К охлажденному до -20е раствору BOe-Ph-OH (2,65 г) в 20 мл хлористого метилена добавл ют н-метилморфолин (1,01 г) и изобутилхлорформиат (1,37 г), после чего через 2 мин вво д т H2NCH,jCH2NHCOCH3(l/2 г). Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной и смесь перемешивают при этой температуре в течение 21 ч, после чего растворитель отгон ют, а смолу раствор ют В хлороформе. Раствор промывают насыщенным раствором NaHCO.j, 10%-ной водной лимонной .кислотой , водой до полной нейтрализации и, наконец, насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат нгзд суль фатом натри и упаривают досуха, тв дый остаток кристаллизуют из этилаи
за - хлороформ, метанол,уксусна
30: 18:4:6 кислота, вода ЗС - хлороформ, метанол, уксусна
90:27:2:3 кислота, вода 30 - хлороформ, метанол , уксусна кислота,
30:20:2:3 вода
4А -. изобутанол, этилацетат , уксусна
1:1:1:1 кислота, вода 5В - изобутанол,
3:1:1 уксусна кислота,вода 7В - этилацетат, пиридин , уксусна кислота,
60:20:6:11 вода
7с - этилацетат, пиридин , уксусна кислота,
120:20:6:11 вода
7 О - этилацетат, пиридин , уксусна кислота,
240:20:6:11
вода
7F - этилацетат, пиридин , уксусна кислота,
480:20:6:11
вода
8А - хлороформ, изо3:1
пропанол
8В - хлороформ, изо9:1
пропанол
Пример 1. 1-Тирозил-0-алаилглицил-1-фенилаланин-2-ацетамидотиламид .
Его получают согласно следующему пособу OHNHaCHgCHaNH-COCIfj -ISIHCHaCHaNFfCOCHj ккснгСН2:ынсосНз ШГСН2С Н2МГСОСШз . :N HCH:gC3i2KHcocH5 тата, получают амид 1 (3,0 г), RI 7F 0,35. () се-H Ph-NHCH CHaNHCOCH 3 г BOC-Ph-NHCH CH NHCOCH раствор ют в 5 М неС в этилацетате (20 мл) и 2,6 М неб в уксусной кислоте (5 мл), и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель отгон ют и остаток несколько раз растирают с безводным диэтиловым эфиром. Гидрохлорид (2) получают в виде гигроскопического твердого вещества (0,45 г), Rf ЗБ J0,5) . (4) вое GCy Ph NHCH CHxNHCOCHj. Это соединение получают любым из следующих способов. А. К раствору BOe-GCy-Ph-OH (1,0г) и H2,NCH2 CH NHCOCH5(0,4 г) в диметилформамиде , озСпажденному в лед ной бане с сольк, добавл ют 0,78 г N-оксисукцинимида и 0,668 г дициклогексил карбодиимида. Поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и пр должают перемешивание в течение ноч отфильтровывают выпавший в осадок оси и фильтрат упаривают. Остаток раствор ют в хлороформе, промывают насьлденньом раствором бикарбоната на ри {250 мл), 10%-ной водной лимон ной кислотой ( мл) и водой до полной нейтрализации, а затем насыщенным солевым раствором. Органичес кую фазу сушат над сульфатом натри и упаривают досуха. Остаток хромато графируют на колонке с силикагелем (,4 см). Элюируют сначала смесь хлороформа изопропанола в соотношении (19:1), затем в соотношении (4:1). Названное соединение получаю в виде смолы (0,60 г) Rr 8В 0,4;Rp 7F 0,2. Б. К охлажденному в бане с твердой углекислотой в смеси с четыреххлористым углеродом раствору 1,072 ВОС-СЕу-ОН в хлористом метилене добавл ют 0,618 г N-метилморфолина и 0,836 г изобутилхлорформиата. При этой же температуре через 2 мин до бавл ют С Н. Ph МНС HgCH NH СОСН 3 (1,75 г) и 0,618 г М-метилморфолина и температуру поднимают до комнатно Реакционную смесь обрабатывают посл перемешивани в течение ночи так, как описано дл соединени 1. Остаток чист т согласно А. Продуктполу чают в виде смолы (0,65 г). Rr. 8В 0,4; Rn 7F 0,2. (5) БОС - Туг (BLJ -D-ABa-Gey-Ph NHCH2.CH2.NHCOCH3 (i) обрабатывают 0,64 г ВОС-С у-Ph-NHCH CHaNHCOCHT ,. 5,5 М нее в этилацетате (5 мл) и 2„6 М нее в уксусной кислоте (5 м при температуре окружающей среды. Тур DAla Через 45 мин растворитель отгон ют и остаток раствор ют в диэтиловом эфире . Гидрохлорид дипептидный получают Б виде гигроскопического твердого вещества (0,54 г), R 3D 0,45. (М) BOC-Tyr(Bu-t )-ОАба-ОН ( г) и СЕ H Gey-Ph-NHCH2CH2lJHCOCH(0,5 г) раствор ют в 3 мл диметилформамида и охла эдают в лед ной бане с солью. Затем к раствору добавл ют 0,355 г N-оксисукцинимида и 0,303 г дициклогексилкарбодиимида , а потом 1,48 г N-метилморфолина. Поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивание продолжают в течение ночи. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают растворитель отгон ют и остаток распредел ют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным вoдньuvI раствором бикарбоната натри ( 2x50 мл), 10%-ной водной лимонной кислотой ( мл), водой до нейтрализации , наконец насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натри и упаривают . Тетрапептид получают в виде смолы ( 0,65 г) Rf 7С 0,65; R 3D 0,8. (6) Н-Туr-D-Aea-GEy-Ph-NHCH2CH2NHCOCH 30 ,65 г BOC-Tyr(Bu)-D-Aea-GEy-Ph NHCHgCH2NHCOCH3(0,65 г) обрабатывают 2,6 М HCF в уксусной кислоте вз той в избытке, в течение 45 мин при температуре окружающей среды. Растворитель отгон ют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (,5 см) в системе ЗА. Полученную смолу сушат лиофилизацией, получают названное соединение(О,45 г). R ЗА 0,3,ci -6,95°(, OMF). Пример 2. и-Тирозил-1-аланилглицил-М-метил-1-фенилаланин-3-диметиламинопропиламид .
(1) BOC-MePh-NHCHiCHiCHaNMe.
Раствор N-хрет-бутилоксикарбонил-N-метилфенилаланин (2,79 г) 1,01 г. N-метилморфолина в дихлорметане 0. (20 мл) при перемешивании охлаждают до -20с, затем к нему добавл ют 1BCF (1,-37. г) и спуст 5 мин NH2CH2 CH2 CH,jNMe2.(l,02 г). Перемешивание продолжают 1 ч при -20с, за- 5
тем температуру поднимают до комнатной и продолжают перемешивание в течение 12 ч. Смесь упаривают, остаток раствор ют в этилацетате (50 мл). Этилацетатный раствор промывают водным раствором бикарбоната натри (насыщенный, 50 мл), водой (2x50 мл) fi 10%-нсй водной уксусной кислотой 12x50 мл) . Кислые экстракты объедин ioт подщелачивают насьпценным раствором бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом ( мл). Этилацетатньае экстракты объедин ют , сушат над сульфатом натри и упаривают, получают названное соединение в виде масла, Ко IE 0,24; Rn ЗА 0,37. (2)H-MePhe-NHCH2CH2.CH2NMe,. 2НСЕ. Масло, получение которого описано в стадии (.1), раствор ют в этилацетате (10 мл), добавл ют НСС в уксусной кислоте (6,63 М, 6 мл) и НС в этилацетате (5,7 М, 6 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч, упариваю получают продукт в виде дихлористоводородной соли (2,2 г), Ro IE 0,02; Rr- ЗА 0,08. (3)BOC-GCy-MePh-NHCHjCH CHjNMe. Раствор трет-бутилоксикарбонилглицича (1,05 г) и 0,606 г N-метилморфолина в дихлорометане (12 мл) при перемешивании охлаждают до -20 С Добавл ют 0,819 г (6 ммоль) изобути хлорформиата и смесь перемешивают в течение 5 мин перед добавлением (2), указанного выше (2,02 г) в 5 мл диметилформамида . Раствор перемешивают в течение 1 ч при -20С и в течение 12 ч при комнатной температуре, затем упаривают. Остаток раствор ют в смеси этилацетата (50 мл) и водного раствора бикарбоната натри (10%-ный 50 мл). Органическую фазу отдел ют, промывают водным бикарбонатом натри (10%-ный, мл) и водой (Зл50 мл) Этнлацетатный раствор сушат над суль фатом натри упаривают, получают наз ванное соединение в виде масла. R IE 0,21; R ЗА 0,37. (4) И - b t- у - М е Р h - N Н С Н 2 С Н 2 С Н N Н с Защищенный дипептид (з) обрабатывают указанным способом (2), получаю дихлористоводородную соль (4) (2,0 г 3 виде белого твердого вещества, Rr IE 0,03; Rr ЗА 0,03. , (5) BOC-Tyr ()-DAEa-Cey-MePh-NHCH2 CH2CH ,2NMe2 . Раствор BOC-Tyr(BU)-D-Ata-OH (1,22. r) , H-Gey-MePh-NHCH2CH2CH2NMe2 V2HCe (1,18 r), 0,345 г N-оксисукцинимида и 0,30 г N-метилморфолина в 20 мл безводного диметилформамида охлаждают до . Добавл ют ССС (0,680 г), смесь перемешивают в течение 18 ч, затем выпаривают. Остаток раствор ют в этилацетате (50 мл и пpp 1Ь Iвaют водным бикарбонатом натри (10%-ный, 2-.50 мл), водой ( 50 мл) , отдел ет этилацетатный слой, сушат, его над сульфатом натри Т DAla Gly и упаривают досуха. Остаток раство ют в метаноле, вынос т в колонку с силикагелем (35 к 2 см) и продукт элюируют системой IF. Фракции, содержащие нужное соединение, собирают, упаривают и остаток раствор ют в этиацетате (100 мл). Этилацетатный раствор промывают водным бикарбонатом натри (10%-ный, 3X100 мл), сушат, упаривают, получают названное тетрапептидное соединение (5) в виде белого твердого вещества Кл IE 0,18; RO ЗА 0,39..т (6) H-Tyr-D-AEa-Cey-MePh-NHCH2 .CH-2CH2NMe2. К раствору 500 мг защищенного тетрапептида (5) в 5 мл этилацетата при перемешивании добавл ют раствор хлористого водорода Б этилацетате(5,7 М, 2,5 мл). Спуст 1 ч реакционную смесь фильтруют и остаток промывают петролейным эфиром, сушат и лиофилизируют из воды, получают продукт (380 мг) в виде белого твердого вещества. Rr 4А 0,27, Rr ЗВ О , 47 , oL J Jl + + 23,6 (, 0,1 М нее). Пример 3. 1-Тирозил-0-аланилглицин-N-L-фенилаланин-2-диметиламинопропиламид-М-окись . (1)ВОС-Туг(Ви)-0-Аеа-СЕy-MePh-NHCH2CH2 .CH2N(0)Me2. К раствору 500 мг БОС Ту г ( Ви) - D-Aea-GEy-MePhe-NHCH2 .CH2.CH2NMe.,(500 мг) в 10 мл метанола добавл ют водный раствор перекиси водорода (30%-на , 0,16 мл) и раствор перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре . Отфильтровывают выпавший осадок, маточник упаривают, получают нужную защищенную N-окись в виде смолы. Rr- IE 0,08; Rf ЗА 0,41. (2)HTyr-O-Ata-GSy.-MePh-NHCH2CH2CH2N (0)Me2. Смолу, полученную в стадии (1), раствор ют в 5 мл этилацетата и к раствору добавл ют раствор HCg в этилацетате (2,63 М, 1 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч, отфильтровывают , сушат твердое вещество и лиофилизируют из воды, получают нужный продукт (240 мг) в виде белого твердого вещества. R 4А 0,56, Rj3B 0,52,roiJ/ + + 18,8° (с l; 0,1 М нее). Пример 4. 1-Тирозил-0-аланилглицил-М-метил-1-фенилаланин-2-диметиламиноэтилам-ид . Это соединение получают согласно следующему способу. MeRh. (1)BOC-MePh-NHCH CH NMe. BOC-MePh-OH и N,N-диметилэтилендиамин конденсируют в услови х описанных в примере 1 (1), получают амид в виде масла. (2)HMePhe-NHCH2.CH2NMe2. 2НСе . М-Защищенный амид из указанной стадии (1) деблокируют в услови х, описанных в примере 1 (2), получают целевую хлористоводородную соль в виде масла, (3) BOC-Tyr(Bu--t-)-D-Ala-Gly-MePh-NHCHxNHCH CHjiNM.. К раствору 700 мг (1,5 ммоль) BOC-Ter(Bu)-DAla-Gly-OH в 7,5 мл безводного тетрагйдрофурана добавл ют 15.2 мг.(1,5 ммоль) N-метилмррфолина ,. раствор охлаждают до -15°С, не., прекраща перемешивани добавл ют 205 мг (1,5 ммоль) изобутилхлорформиата . Через 5 мин ввод т раствор 2НС IH.-MeP.h-NHCH.CH2NMe ( 568 мг, 1,5 lмoль) , а затем 303 мг (3 ммоль) М-метил1у1Орфолина, Спуст 18 ч реакцио,нную смесь упаривают и остаток распредел ют между 50 мл этилацетата и насыщенным водным раствором бикарбоната натри (50 мл Отдел ют этилацетатный слой, промывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натри (50 мл), водой (2 X 50 мл) и рассолом (50 мл) сушат над сульфатом натри ;упариваю Остаток хроматографируют на силикаг ле, использу систему 7В.,Подход щие фракций, содержащие продукт,объ един ют, упаривают, получают целево тётрапептидный амид (700 мг) в вид стеклоподобного твердого вещества. (4) 2НС I HTyr-DAIa-Gly-MePh-NHCHjCHjNMCj , Защищенный пептид, полученный ка описано в стадии (З), деблокируют в услови х примера 2(6), получают целевой продукт. После лиофилизации, получают тёт рапептидный амид (200 мг) в виде бе лого твердого вещества, R 7В 0,04; Rr ЗА 0,07; Rf 4А 0,23. ,2° (с 0,50, DMF). Пример 5. и-Тирозил-О-аланилглицил-L - фенил алани нтиоморфолин амид-S-окись. . BOC-P 1-N J Раствор 1,32 г BOC-Ph-OH и 680 м изобутилхлорформиата в 10 мл димети формамида, охлаждают до -2Q°C и при перемешивании добавл ют к нему 520 N-метилморфолина. Спуст 2 мин ввод холодную суспензию, состо щую из 690 мг тиоморфолин гидрохлорида (690 мг) и 520 мг N-метилморфолина в 8 мл диметилформамида. Перемешива ние продолжают в течение 30 мин при -20°С, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют, полученный материал распредел ют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Этилацетатный слой отдел ют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , дважды 10%-ным раствором лимонной кислоты в воде, а затем водой и, наконец, насыщенным раствором хлористого натри . Этилацетатный jpacTBOp сушат над сульфатом натри , упаривают, получают тиоморфолинамид в виде смолы (1,5 6)г . /- ( 2) H-Pii-:t js При перемешивании к раствору /-Л 1,05 г S в 3 мл уксусной кислоты при комнатной температуре добавл ют раствор, хлористого водорода в уксусной кислоте(2,6 М, 3 мл) и через двухчасовые интервалы добавл ют еще 3 мл двум порци ми . Растворитель и хлористый водород отгон ют, остаток растирают с безводным диэтиловым эфиром, эфир декантируют, а остаток растирают со свежеперегнанным безводным эфиром, получают фенилаланинтиоморфол.инамид в виде твердого вещества (788 мг). (3)BOC---Gly-Ph --Gly-Ph-N S 384 г BOC-Glv-OH (384 мг) конденсируют с.Ph-N S-HC (572 мг) собом, описанным выше дл ВОС-Pti-N S, использу 258 мг изобутилхлорформиата и 424 мг N-метилморфолина. Получают 774 мг дипептидного амида, (4)ВОС - Tyr(Bu) -БА1а- Oly-Ph- I 697 мг BOO -O y-Ph-7 S смешивают с водной трифторуксусной кислотой (вода : трифторуксусна кислота 1:9,9 мл) в течение 1 1/2 ч.Кислоту отгон ют и остаток растирают с диэтиловым эфиром, получают порошок, который раствор ют в 5 мл безводного 1 мг (5 мл) и довод т рН до 8 с помощью N-метилморфолина (влажна индикаторна бумага). Добавл ют BOC-Tyr(Bu)-DAIa-OH (680 мг) , N-оксисукцинимид (211 мг) в 3 мл диметилформамида, а затем 377 мг дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат упаривают осуха. В остатке получают смолу,которую распредел ют мелоду этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Этилацетатный лой дважды промывают насыщенным одным бикарбонатом.натри , затем рииоды 10%-ной лимонной кислотой в воде, потом водой и насьш енным раствором хлористого натри . Сушат над сульфатом натри ; упаривают и получают защищенный тетрапентидтиоморфо линамид (1,09 г). , . (5) Tyr-BAla-Gly-Fh-J S;: Защищенный тетрапептидтиоморфол амид {1,0 г) перемешивают в водной трифторуксусной кислоте (Н20:CFgCOO 1:9,9 мл) в течение. 11/2 ч..После упаривани и. растирани , с диэтиловы эфиром получают твердое вещество,ко торое чист т хроматографически на силикагеле (хлороформ:метанол:уксу на кислота 60:18-1:1,5), а затем ионообменной хроматографией (смола Сефадекс SP, пиридиниева форма использу градиент от 2% пиридина в воде до 5%. пиридина и 1%-ную уксусную кислоту в воде). Продукт лиофилизируют, получают тетрапептид тиоморфолинамид (495 мг). Туг-БА1а -1, /-V Тур -М1а - С1у -Pii- (10 О мг) в этаноле (50 мл),.обработанный пос ледовательно трем порци ми (20% по объему) перекиси водорода (0,3 мл кажда ) с интервалами в 45 мин при перемешивании при комнатной температуре . После дальнейшего перемешивани в течение 1 ч раствор упаривают досуха, остаток раствор ют в воде (20 мл) и лиофилизируют, полу чают белое твердое вещество (98 мг R ЗА 0,25} R 1C 0,06; R . 5В 0,38 „5 --+53,1(с 0,47, в 0,1 H.-I-ICI ) . Примере. 1-Тирозил-0-алани глииил-1-фенилаланин-2-аминоэтилами Tyr-DAIa-Gl у-MePhe-NH Cfl. CH2NH Z (полученный способом, описанным в мере 4) (350 ME) раствор ют в 20 метанола и добавл ют к суспензии 10% паллади на угле (100 мг) в 10 мл воды. Водород барботируют в течение 4 ч при . Катализатор тем отфильтровывают и растворитель отгон ют при пониженном давлении.О таток раствор ют в небольшом количестве 1% пиридина в воде и внос т , в колонку с Сефадексом ЗР (элюирую градиентом 1% водны.й пиридин - 1 водный пиридин ацетат- 5% вод ный пиридин аде тат) . Соответствую-. щие фракции объедин ют и растворитель отгон ют в вакууме, Продукт (220 мг) сушат вымораживанием из воды, Ri ЗВ 0,45; Ri 4А 0,56; +22,22 (с 0,98; 0,1 M HCI). Пример.. 1-Тирозил-0-aлaнилглицил-N-мeтил-L-фeнилaлaни н-3-тpимeтилaмIvIoний пропил амид ацетат- . - .. .( 1) BQ.C;-;T:y r(-:B-u% D А la-Gly-HePhe .-NHCH-2 CH;2;:c;H2;NHej-OAf.. К раствору;: б 4 6 мг В О С - Т у г ( В и ) -DA I a-G.i:y.-MePh..-NHC(:l2;CH.;2.CHiNMe2 (640 мг). .в 5.;мл эт.анола добавл ют йодистый мети.л; (5;72 :Мг.) /и раствор перемешн.вают. .при. .комнатной температуре , в течение-.-48. ч. Затем, раствор упаривают , ост.аток раствор. ют в этилацетате и .хроматографируют на колонке, с силикагелем (40x2 см), продукт элюируют смесью этилацетат .: Пиридин : уксусна кислота : : вода 90 : 20 : 6 : 1.1. Объедин ют фракции, содержащие целевое соединение ,, .упаривают, . получают твердое вещество (320:мг.) . R. ЗА 0,17; R ЗВ 0,74;. ;R. 4А .0,47. (2) .Н-Ту r-D.AI a-GLy-MeP.he- N НС И . СН, С Н Н е ,,. .АЦет ат Раствор ют- .Указанный, защищенный тетрапептид (ЗОО мг) в эт.илацетате (10 мл) и. краствору .при перемешивании добавл ют раствор HCI в этилаи ,ётате (3 , 9 М , 4. мл). Через 1 чсмесь упаривают, остаток, раствор ют в воде и. внос т на колонку с целлюлозой СМ 52 (35 X. 3 см), продукт элюируют. линей.ным градиентом концентрации от 0,05 -ного водного пиридина до 1%-ного-водного пиридинса1етата . .Объедин ют фракции, содержащие целевое.соединение, упаривают. и остаток лиофилизируют из воды, получают целевой продукт (110 мг) в виде белого твердого вещества. R. ЗВ 0.17; R 4А 0,13; Rr 5В 0,05; ci ,./, -37,75°(с. 0,5,DMF). Пример 8. 1-Тирозил-0-метиоНИЛглицил-N-метил-L-фенилал ани в- 2-димётиламиноэ тиламид-N-окись . (1) вое-Giy-MePh-NH (01-12)2 N (О ) Meg . Краствору BOC-Gly.-MePh-NH (СНа) NMe-j, в 200 мг метанола добавл ют 1,23 г м-хлоронадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 22°С в течение 2 ч, затем оставл ют при на 18 ч. . Растворитель отгон ют при пони- , женном давлении и остаток раствор ют в 150 мл этилацетата, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри (2x30 мл), над сульфатом натри и упаривают , получают . N-OKHCb (1,9 г); Rr ЗА 0,76 ; R 4А 0,64. .( 2) НС 1 HGI y-MePh-NH (042)2.(0) Указанную .защищенную N-окись (1,8 г) раствор ют в 10 мл этилацетата и краствору добавл ют уксусную кислоту (10 мл). Затем в раствор ввод т раствор хлористого водорода в этилацетате (3,9М, 12 мл) и смесь перемешивают при 21 С в течение 30 мин. Растворитель отгон ют в вакууме и полученное твердое вещество, растирают с безводным диэтиловым эфиром (2 X 40 мл), Хлористоводородную соль М-окиси (1,5 г) отфильтровывают, R 4А 0,40.
(3) BOC-Tyr(But)-DMet-GI y-MePh-NH (CH,, )2 N(0)Me2.
К раствору 1,8 г ВОС-Ту г (Bu)-DMet-OH в 10 мл безводного THF добавл ют 0,87 г N-оксисукцинимида,
1,5 г HCI-HGIy-MePhe-NH(CH2)2N (0)Me2 и и, 84 мл N-метилморфолина раствор ют в 2 мл безводного THF. Оба раствора смешивают,охлажда до -10°С и добавл ют к смеси 0,87 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при -10°С в течение 2 ч, затем при 20°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь отфильтровываю и прозрачный маточник упаривают под вакуумом. Полученную смолу распредел ют между этилацетатом (60 мл) и водой (10 мл), органическую фазу отдел ют и промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натри (1x10 мл), а затем экстрагируют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (5x15 мл). Величину рН водной фазы довод т до 7, использу твердый бикарбонат натри , и продукт экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натри и упаривают, получают смолу (1,35 г). Rn ЗА 0,48
(4) HCI -H-Tyr-OMet-Gly-MePh-NH (CH2 )2.N(0)Me2.
1,11 г BOC-Tyr()-DMet-GI у .-MePh-NH(CH2)2 N(0)Mea раствор ют в смеси трифторуксусной кислоты (36 мл) и воды (4 мл), содержащей анизол (0,2 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 22°С, затем упаривают в вакууме. Продукт чист т хроматографией на силикагеле использу градиентную систему (система растворителей ) в качестве элюента. Материал после очистки на колонке Q силикагелем перенос т в колонку с карбоксиметилцеллюлозой , элюируют градиентом от 0,1%-ного водного пиридина до 1,5%ного водного пиридинацетата.
Соответствующие фракции объедин ют , выпаривают, остаток высушиваю повторным вымораживанием из разбавленной HCI, получают целевой гидрохлорид (341 мг).
.Rf ЗВ 0,31; R 4А 0,44;Rf 5S 0,19;Cd::; g +29,30° (с 0,99, О , 1 н . Н С I ) .
.Пример 9. L-Тирозил-О-метионил (сульфоксид) глицил-М-метил-L-фенилаланин-2-диметиламиноэтиламид-Н-окись .
К раствору 418 мг HCl-H-Tyr-DMet-Gly-MePh-NH (CH2)2N(C)Me2 в 150 мл этанола добавл ют 1,46 мл перекиси водорода. Раствор перемешивают при 21°С в течение 24 ч, после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении и полученный материал чист т хроматографически на целлюлозе СМ,. использу градиент ,ное элюирование от 0,1%-ного водного I пиридина до. 1,5%-ного водного пири дин- ацетата.
Материал, полученный после очистки на колонке, высушивают повторным вымораживанием из HCI, -получают целевой гидрохлорид (354 мг).
R ЗВ 0,32; Rf 4А 0,43; R 5В 0,32;Со(.ъ° +9,16° (с 1,05; 0,1 н- HCI ) .
В табл.1 указаны подробности получени других соединений формулы I способами, описанными в указанных примерах.
Ниже перечислены другие типичные соединени по насто щему изобретению:
)Wa-Cib-Me,PVi(napa-ce,)-NHCH2CH2N(oMej H-T4r-D№Q-Qt -Ph(nQpa-Ct)-NHCHaCH2.N(.
H-lVn-MU- Gly-KePh-NC
(о)Мвг
J it-tpef if
H-Tyr - DAla - Cly-TTePJi-N:
СНгСН2М(0)Мег
H - Тур - DAla - Cty -ИГеРЙ- К fJ
CH2CHzN(0)Me2
Л - Туг - D Ala - Cly N
ОН2СНгТ Р(о)Мег
СНгСНг
H-Tyjp - HAIa- Cly -MePh TV
CIH2CH2N(0)Me2
H-Typ-DAla-Oly-MePh N
iH-tyr-DAla-OIy-MePh N
CHgCHaWtOjKee
CHgCHs
/
H-Typ-HAla-Ciy-WePh
CHaCHsNfOlMeg
СПгСНе H-TyP-DAla-Gly-MeFh Nci
CHgCHaNlOlMea
CHg снг Cly - KePh IT
СНгОТг 10)Ме2
СНаСНгGly-WrePJh . ISTОИ
С 2СЛ2Т 1о)Гег caijCHa OH25 H Tyi - DAla - GJy -MePn N, CH2GH2N(o) ,-л СНзСНа-С У-ОМ( |.1.,А1а-О у-МеР1да 30 CH2CH2N(0)M.2 СН2СН2Н-ТуР -DAla - Oly -MePli--N - оме CH2CH2N(0)M-e2 СЯгСТз И -Туг - DVU а - 0 y- TePh-K. оКе С1Г2СН2ТЧ(о)Меа Н - Тут - БА1а- Gly - IePh- WiCH2.CH2K(0)MeCH2CH2 aij f- ТУР GlY-MePh-ЖСНо СМгШзРЯ Н-Tyr-UAla- Cly-MeFH -NHOtia cHaWicoTfiicHs HzCiij. H - Туг -DAla - Cly-Ph -N SOg H- Туг-DAla- Cly-KeFh- . li Тур HAla - Cly -HePti -(/
Me
-N N
e
H-T f-DA a-Gbv-Ph
CH,.COO
J
дле
H-T4r-DAEa-Ge.4-ANepti-N::;; 2C2P
5.CH CH NCOWEj
н-т г-вАеа-йеу-меРЪ чнсн2Сн,н( H-Tyr-DVae. -GeN-MePhNHCH,.(.o)Me2 H -D-Ley-cey -MePti NHCH2 CH2H(.o)Me2
H-Tvr-DNbe.u-Ge-y N e,PViNHCH2 CHjNCOW62,
H-Tyr--DTra-c,ey-Me,PhNviCH.jCH2N(o),. H -Tsr -DAta - Qe.i -Wepti NHCH- CH NHMe
20 H-jyv-D )- eph lнcн2al,.,)
H-T jr-ВКШ- aE -MePVi ННСН2 СН2 Ю:; -Ь2 Q 50 55 Q й5 H-T r-Dfkta -Gt -MePti NHCH2CH, H-T l--DA&a-GE-J-N ePliKHCH2CH,.t2 Исходные амины формулы HNRgRX, используемые при получении соедине ий/ описанных в вышеуказанных при Р ®сли они не вл ютс коммерчески доступными, могут быть получены известными способами, либо так как описано в нижеследующих примерах. П р и м е р А. N-Изoaмил-NN-диметилэтилендиамин . (1) Me,CHCH5CONHCI-U CH2NH2: . По капл м при перемешивании добавл ют раствор 5 г (38 ммоль) хлористого изовалероила в дихлорометане к- раствору N ,N-диметилэтилендмамина (3,38 г, 38 ммоль) и N-метилморфолина (7,75 г, 76,7 ммоль) в дихлорметане, при 0°С. Поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и продолжают перемешивание в течение 4 ч, затем растворитель отгон ют. Остаток раствор ют в 50 мл 5 М едкого .натра и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Этиладета1Т промывают насьш енным водным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток раствор ют в диэтиловом эфире добавл ют к нему 10 мл 5 М НС I в этилацетате Выпавший в осгщок продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (5x10 мл) к сушат в глубоком вакууме. Выход 5,43 г; R ЗА 0,40. (2) Me2 CHCH2,CH2.NHCH2,. Раствор ука занного амида (5 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по капл м, при перемешивании добавл ют к суспензии LiА 1Нд (4) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при
комнатной температуре. Затем реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч,по9ле чего , использу хроматографию в тонком слое, обнаруживают отсутствие исходного материала. Избыток LiAIH гас т насыщенным водным раствором сульфата натри . Полученную суспензию фильтруют , маточник подкисл ют 10 мл 4 М HCI. Рартворитель отгон ют,остаток растирают с диэтиловым эфиром,фильтруют и осадок высушивают.
Выход 5,51 г.
Пример В. N-Фeнэтил-N,N-диметилэтилендиамин
(1) PhCH CONHCHj CH NH - НС I.
Указанное соединение получа(рт способом, описанным в примере А{1), путем сочетани фенацетил хлорида (1,0 ,47 ммоль) с N,N-димeтилэтилендиамином (0,42 г,б,47 ммоль) в присутствии N-метилморфолина.
Выход 1,38 г; R ЗА 0,80.
(2
PhCH2 CH2NHCH,CH2NH.- HCI,
Целевое соединение получают восстановлением вышеуказанного амида (10 г) с помощью LiА IN4 , как описано в примере А(2). Полученный продукт чист т хроматографией на колонке с силикагелем, использу в качестве элюента систему ЗА.
Выход 4,.
Пример С. N -(2-Аминоэтил)-Nм-диметилмочевина .
(1)PhCHjiOCONHCH CH NHCONMe .
Раствор хлористого диметилкарбамоила (1,39 г) в диэтиловом эфире (15 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору N-метилморфолина (1,57 г) и 2-бензилоксикарбнил минозтиламина (3,02 г) в 110 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают 4 ч, затем оставл ют на два дн . Эфир отгон ют, твердый продукт распредел ют между 10%-ной водной лимонной кислотой и этилацетатом . Этилацетатный слой отдел ют и промывают 10%-ной водной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлористого натри , а затем сушат над сульфатом натри и упаривают, получают твердое вещество (1,7 г). После перекристаллизации из смесей.этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80с) , получают продукт с т.пл. 81-82 с.
(2)H2NCH2CH2NHCONMe2.
1,06 г N-бензилоксикарбонильного соединени раствор ют в 30 мл этанола , содержащем 2,1 мл 2 н. водной сол ной кислоты и подвергают гидрогенолизу над 10%-ной (100 мг)
в течение 1,5 ч. Смесь фильтруют, маточник упаривают, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, которую используют без дополнительной очистки.
- Пример D. N-Изoaмил-N-мe тилэтилендиамин.
11) BOC-Gly-N(Me)CH.jCH2 СНМе .
К раствору 17,5 (0,1 моль) BOC-GlyOH в 100 МП безводного хлоQ ристого метилена, добавл ют 10,1 г (0,1 моль) N-метилморфолина и 13,7 г (0,1 моль) JBCF при -15°С. Спуст 2 мин добавл ют 13,7 г (0,1 моль) М-метилизоамиламингидрохлорид и
10,1 г N-метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают при в течение 15 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют и масло раствор ют в этнлацетате , экстрагируют насыщенньп-- бикарбонатом натри (2x100 мл), 10%-ной водной лимонной кислотой (2x100 мл), промывают водой до нейтральной реакции , сушат над сульфатом натри и упаривают.
5 Получают масло. Выход 27 г (количественный ) ; RO 70 0,79.
(2) H2NCH.(Me)CH2CH CHMe2 .
0 12 г BOC-GIy-N(Me)CH2CH2CHMe2
раствор ют в 90%-ной водной трифторуксусной кислоте ( : СРт,СООН 1:9,35 мл). Через 2 мин растворитель отгон ют, оставшеес масло раствое р ют в 50 мл свежевысушенного тетрагидрофурана и добавл ют к диборану в тетрагидрофуране (1М, 150 мл) в атмосфере азота при -20°С. Температуру поднимают до комнатной и реакционную смесь перемешивают в течение, ночи. Осторожно добавл ют 100 мл
метанола дл разложени избытка диборана , растворитель отгон ют, получают масло. Затем масло обрабатывают 50 мл 6 М HCI. Реакционную 5 смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч и смесь упаривают. Полученное масло обрабатывают 2М NaOH в течение 1 ч, подкисл ют и упаривают . Маслообразный остаток чист т 0 колоночной хроматографией на силикагеле (колонка 2,5 х 80 см), элюиру целевой продукт системой растворителей ЗА.
Выход 4,4 г, R ЗА 0,20. г Пример Е. Диметил-(2-aминo-4-мeтилпeнтил ) -амин .
(1) BbC-Leu-NMe2.
К раствору 4,62 г (20 ммоль) ВО С-Leu-ОН-в хлористом метилене,
0 охлажденному до -20°С, добавл ют 2,25 мл (20 ммоль) N-метилморфолина и 6,0 г (20 ммоль) хлордифенилфосфатоксид (6,0 г, 20 ммоль), спуст 15 мин добавл ют 5,6 г
5 (125 ммоль) диметиламина. Через
3 ч при раствор упаривают и остаток распредел ют между этилацетатом и водой (50 мл каждого). Органическую фазу отдел ют и промывают 10«-ной водной лимонной кислотой , водным бикарбонатом натри и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натри и остаток упаривают , получают целевой амид (5,15 г
(2) Me2,NCH2CH(NH2,)CH2.CHMe2 .
Раствор 1,3 г (5 ммоль) BOC-Leu-NMe 2. в водной трифторуксусной кислоте ( : 9:1,20 мл) перемешивают в течение 1 ч. Растворитель отгон ют и остаток раствор ют в безводном тетрагидрофуране. Перемешиваемый раствор охлажд,ают до -20°С в атмосфере азота и добавл ют раствор диборана в тетрагидрофуране (1м, 30 мл), Через 5 ч при комнатной температуре добавл ют 10 мл метанола, раствор перемешивают в течение 12 ч и затем упаривают . Остаток раствор ют в 15 NUI водной 2м сол ной кислоты и перемешивают еще в течение 12 ч, реакционную смесь упаривают. Остаток чист т хроматографически на силикагеле (система ). Соответствующие фракции объедин ют, упаривают, получают целевой диамин в виде масла которое при сто нии - кристаллизуетс . При биологических испытани х полученных препаратов самцов или самок морских свинок (штамма Дункан Хартли) убивают ударом по голове, удал ют часть илеума и помещают в баню дл отдельных органов объемо 50 МП. Получают судорожную реакцию при низкочастотной (0,1 Гц)
HTyr-DAIa-GI y-Ph-NH (СН2)э CONH-j,
HTyr-DAIa-Gly-HePh-NH(CH),CONMe2
HTyr-DAla-Gly-MePh-NH(CH)2NH
HTyr-DAIa-Gly-MePh-NH(CH2)COOMe
HTyr-DAIa-GIу -MePh-NH(CH)COOH
СТИГ4УЛЯЦИИ пр моугольными импульсами 0,5 мс. Исследуемое соединение раствор ют в дистиллированной воде ,цл получени исходного раствора в концентрации 1 мг/мл. Делают последовательные разбавлени , использу раствор Кребса, чтобы иметь концентрации 10 мг, 1 мг и 0,1 мг/мл. Соединение испытывают посредством добавлени от 0,1 до О,3 мл растворов к бане дл органов. Затем определ ют зависимость реакции от дозы и сравнивают с зависимостью дл метенкефалина .
При испытани х с отдергиванием хвоста крысы в качестве ноцицептив5 1-ю го раздражител используют гор чую воду (поддерживаемую при ).
Результаты представлены в табл.2, получают при испытании соединений по изобретению с помощью илеума морской свинки , активность по сравнению с метенкефалином при испытании по Гендершоту с сотр. и в испытании с надавливанием крысиного хвоста.
Фармацевтические составы могут быть, например, в форме, пригодной дл парентерального введени , такой , как стерильные водные или масл ные растворы или суспензии дл инъекций. Дозированные парентеральные формы, пригодные дл внутривенного, внутри 1ьнIIeчнoгo или подкожного введени , содержат от 0,1 до 50 мг/мл соединени по изобретению (или эквивалентное количество фармацевтически допустимой его соли). Уровни дозы будут , как правило, дл облегчени боли, в пределах от 0,1 до 100 мг в зависимости от пути введени .
Таблица 1
+52,8 ( c 1,04;0,1 H.
HC I )
Гс/.3в° -43,3
(с 1; DMF)
+26,1
(с 1,0;0,1 н.
НС I )
n
Wljo +23,0
(с 0,85;0,1 н.
НС))
, +25,5
(с 1,07;0,1 н.
НС )
Продолжение табл.1
Продолжение таблГТ
25
Примечание. А- гидролиз прим.11.
Claims (1)
1. Шредер Э., Любке К. Пептиды, ч. I., М., Мир, 1967, с. 116.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5223777 | 1977-12-15 | ||
GB1384578 | 1978-04-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU793386A3 true SU793386A3 (ru) | 1980-12-30 |
Family
ID=26250049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU782699407A SU793386A3 (ru) | 1977-12-15 | 1978-12-14 | Способ получени тетрапептидов |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4178371A (ru) |
JP (1) | JPS5490142A (ru) |
AT (1) | AT363198B (ru) |
AU (1) | AU523732B2 (ru) |
CA (1) | CA1145330A (ru) |
CH (1) | CH638177A5 (ru) |
CS (1) | CS210679B2 (ru) |
DD (1) | DD140562A5 (ru) |
DE (1) | DE2854105A1 (ru) |
DK (1) | DK540678A (ru) |
ES (1) | ES475997A1 (ru) |
FI (1) | FI783751A (ru) |
FR (1) | FR2411829A1 (ru) |
GR (1) | GR72716B (ru) |
IE (1) | IE47764B1 (ru) |
IL (1) | IL56181A (ru) |
IT (1) | IT7869853A0 (ru) |
LU (1) | LU80654A1 (ru) |
NL (1) | NL7812166A (ru) |
NZ (1) | NZ189047A (ru) |
PL (1) | PL114981B1 (ru) |
PT (1) | PT68900A (ru) |
SE (1) | SE7812720L (ru) |
SU (1) | SU793386A3 (ru) |
ZA (1) | ZA786966B (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4259234A (en) * | 1976-09-27 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
US4322342A (en) * | 1977-06-20 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
US4254024A (en) * | 1979-10-16 | 1981-03-03 | Pennwalt Corporation | Tetrapeptides and derivatives having opiate activity |
JPS5692846A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative and its preparation |
HU181013B (en) * | 1980-01-25 | 1983-05-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new enkephalin analogues |
WO1982000640A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-03-04 | Akita T | Derives de tripeptides alkylamide |
US4316892A (en) * | 1980-11-03 | 1982-02-23 | G. D. Searle & Co. | 2,6-C-Dimethyltyrosine1 -D-amino acid2 -ε-amino caproic and γ aminobutyric acid5 derivatives of methionine enkephalin |
ATE16495T1 (de) * | 1981-06-22 | 1985-11-15 | Ici Plc | Peptide und pseudopeptide, die zwei substituenten am n-terminus aufweisen. |
US4454120A (en) * | 1981-07-24 | 1984-06-12 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and compositions thereof |
US4450155A (en) * | 1981-07-24 | 1984-05-22 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and compositions thereof |
US4533657A (en) * | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
US4658013A (en) * | 1981-07-28 | 1987-04-14 | Sterling Drug Inc. | Analgesic and/or opiate antagonist tripeptide amides and processes for preparation and compositions thereof |
US4407746A (en) * | 1981-12-14 | 1983-10-04 | G. D. Searle & Co. | Cyclohexyl and phenyl substituted enkephalins |
DE3369327D1 (en) * | 1982-02-05 | 1987-02-26 | Wellcome Found | Pharmaceutical compounds, preparation, use and intermediates therefor and their preparation |
US4430327A (en) | 1982-05-18 | 1984-02-07 | Eli Lilly And Company | Method for treating pregnant females for pain and anxiety |
GB8314646D0 (en) * | 1983-05-26 | 1983-06-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical amides |
US4495178A (en) * | 1983-10-06 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Enkephalin analogs |
US4603121A (en) * | 1983-10-06 | 1986-07-29 | G. D. Searle & Co. | Enkephalin analogs |
CA2215211A1 (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cysteine protease inhibitor |
FR2788518B1 (fr) * | 1999-01-14 | 2001-03-02 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux carbamates actives stables, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees |
US7777030B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-08-17 | Centre National de la Recherge Scientifique (CNRS) | Compositions and methods for the treatment and prevention of disease |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI770219A (ru) * | 1976-02-02 | 1977-08-03 | Sandoz Ag | |
NZ183712A (en) * | 1976-04-08 | 1979-10-25 | Ici Ltd | Polypeptide analogues of enkephalins, and pharmaceutical compositions |
-
1978
- 1978-11-27 US US05/964,074 patent/US4178371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-29 NZ NZ189047A patent/NZ189047A/xx unknown
- 1978-11-30 DK DK540678A patent/DK540678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-11-30 CA CA000317174A patent/CA1145330A/en not_active Expired
- 1978-12-05 AU AU42199/78A patent/AU523732B2/en not_active Expired
- 1978-12-07 GR GR57817A patent/GR72716B/el unknown
- 1978-12-07 FI FI783751A patent/FI783751A/fi unknown
- 1978-12-11 SE SE7812720A patent/SE7812720L/xx unknown
- 1978-12-11 IL IL56181A patent/IL56181A/xx unknown
- 1978-12-12 PT PT68900A patent/PT68900A/pt unknown
- 1978-12-12 ZA ZA786966A patent/ZA786966B/xx unknown
- 1978-12-13 PL PL1978211703A patent/PL114981B1/pl unknown
- 1978-12-14 FR FR7835251A patent/FR2411829A1/fr active Granted
- 1978-12-14 DE DE19782854105 patent/DE2854105A1/de not_active Withdrawn
- 1978-12-14 NL NL7812166A patent/NL7812166A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-14 LU LU80654A patent/LU80654A1/xx unknown
- 1978-12-14 IT IT7869853A patent/IT7869853A0/it unknown
- 1978-12-14 CH CH1273578A patent/CH638177A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 ES ES475997A patent/ES475997A1/es not_active Expired
- 1978-12-14 IE IE2475/78A patent/IE47764B1/en unknown
- 1978-12-14 SU SU782699407A patent/SU793386A3/ru active
- 1978-12-14 CS CS788343A patent/CS210679B2/cs unknown
- 1978-12-15 JP JP15570978A patent/JPS5490142A/ja active Pending
- 1978-12-15 DD DD78209811A patent/DD140562A5/de unknown
- 1978-12-15 AT AT0899878A patent/AT363198B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE782475L (en) | 1979-06-15 |
AU4219978A (en) | 1979-06-21 |
PL114981B1 (en) | 1981-03-31 |
FR2411829A1 (fr) | 1979-07-13 |
GR72716B (ru) | 1983-12-01 |
AU523732B2 (en) | 1982-08-12 |
NZ189047A (en) | 1981-12-15 |
AT363198B (de) | 1981-07-10 |
PT68900A (en) | 1979-01-01 |
IE47764B1 (en) | 1984-06-13 |
CS210679B2 (en) | 1982-01-29 |
ATA899878A (de) | 1980-12-15 |
LU80654A1 (fr) | 1980-07-21 |
PL211703A1 (pl) | 1979-08-13 |
ZA786966B (en) | 1980-11-26 |
CH638177A5 (fr) | 1983-09-15 |
DK540678A (da) | 1979-07-06 |
US4178371A (en) | 1979-12-11 |
IL56181A (en) | 1982-05-31 |
CA1145330A (en) | 1983-04-26 |
FI783751A (fi) | 1979-06-16 |
SE7812720L (sv) | 1979-06-16 |
NL7812166A (nl) | 1979-06-19 |
DD140562A5 (de) | 1980-03-12 |
FR2411829B1 (ru) | 1983-11-18 |
DE2854105A1 (de) | 1979-06-21 |
IL56181A0 (en) | 1979-03-12 |
IT7869853A0 (it) | 1978-12-14 |
ES475997A1 (es) | 1979-11-01 |
JPS5490142A (en) | 1979-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU793386A3 (ru) | Способ получени тетрапептидов | |
US4053588A (en) | Pharmaceutical preparations having psychotropic activity and process for their manufacture | |
SU1190990A3 (ru) | Способ получени производных мурамилдипептида | |
US4386073A (en) | Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof | |
JPS59112953A (ja) | ペプチド化合物 | |
DD217807A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter tetrapeptide | |
EP0109418A1 (en) | Gonadoliberin derivatives, process for the preparation and pharmaceutical and veterinary compositions thereof | |
DE3783280T2 (de) | Teilweise retro-invertierte analoge des tuftsin, methode zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
US20020037835A1 (en) | Semi-synthetic studies toward didemnin analogues | |
US4316892A (en) | 2,6-C-Dimethyltyrosine1 -D-amino acid2 -ε-amino caproic and γ aminobutyric acid5 derivatives of methionine enkephalin | |
US4407746A (en) | Cyclohexyl and phenyl substituted enkephalins | |
US4346105A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
NZ223509A (en) | Tuftsin analogues containing a bicyclic nitrogen-containing residue and pharmaceutical compositions | |
US4421765A (en) | Substituted phenylacetic acid amide compounds | |
US4250192A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
US3780014A (en) | Octapeptide intermediate to gonadotropin releasing hormone | |
US4018753A (en) | Polypeptides with ACTH-like activities | |
FI82837B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat, som inverkar pao de reproduktiva processerna hos djur. | |
CA1235120A (en) | Proline derivatives and process for producing the same | |
USH810H (en) | Biologically active amides | |
SK112197A3 (en) | Arginine analogues having nitric oxide synthase inhibitor activity | |
CA2039341A1 (en) | Peptide derivatives | |
US3417072A (en) | Intermediates in the synthesis of secretin | |
US4101537A (en) | Octapeptides and methods for their production | |
US20010007855A1 (en) | Semi-synthetic studies toward didemnin analogues |