DE2854105A1 - Tetrapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Tetrapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
DIPL-CHuM. DR. ELiGABETH JUNG
DIPL-PI-IYS. DR. JUFlGLN SCH ί Π DIfWAHN
D R. - I U G. GERHARD SC H M !TT- N ILSO M
PATENTANWÄLTE
COG) MOr V.-^Kv1
TELtFOK 34 KO C?
TF.LEGRAMM.A"HcSSi£:
P. >. BOX ■»-..>
ί·3
L 981 C (J/MK/or)
Pat 42 8
Pat 42 8
14. Dezember 197t;
RECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED London (Grossbritannien)
Tetrapeptide,Vorfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte Prioritäten:
15. Dezember 1977 - Grossbritannien - Nr. 52237/77 8. April . 1978 - Grossbritannien - Nr. 13845/78
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren
Säureadditionssalze
R1-Tyr - B - GIy - D - N - RX
(D
in der R ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Allyl-, Diinethylallyl-,
Propargyl-, Cyclopropylinethyl·-, Cyclobuty!methyl- ouer
Phenäthylrest ist,
909825/O8A6
- -■·■■--'. .„/-;
BAD ORIGINAL
to" 28541Q5
13 ein Rest der Formel II ist
- NH - CR3H - CO - (II)
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ouer ein
Rest der Formel CH YCrH2r+1 ist/ in der *3 einen Wert von 1 bis
2 und r einen Viert von O bis 1 hat und Y ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfony!gruppe ist,
wobei der Rest der Formel II D-Konfiguration hat,
D ein Rest der Formel III ist
-NR5 - CR6H - CO - (III)
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und R ein
gegebenenfalls mit Chloratomen, Methyl-, Hydroxyl- oder· Methoxygruppen substituierter Phenylalkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, wobei der Rest der
Formel III L-Konfiguration hat, R ein Wasserstoffatom, ein
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls mit Chloratomen, Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppen
substituierter Phenylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist und
RX ein Rest der Formel (CH ) - X ist, in der s einen Wert
von 2 bis 4 hat und X ein Rest der Formeln
Q 1 11 11 ΙΟ Q 11 Q 11 Q Q in 11
NHR , NRRR, NR3COR , NR COOR , NRCONH2, NR CONR R ,
N(O)nR11R12, COOR9, CONR9R10 oder OCONR9R10 ist,
in denen R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls mit Chloratomen, Methyl-,
Hydroxyl- oder Methoxygruppen substituierter Phenyl- oder Benzylrest ist, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Alkylrest mit 1 bis
wie oben substituierter
3 Kohlenstoffatomen, ein/Phenyl- oder Benzylrest und R und
909825/0S46
285A105
und η Ο oder 1 R je ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen/ist, oder
χ 8
R mit dem Stickstoffatom und R einen Rest der Formel IV
bildet
CH9CH9
Lt Ci
in der m einen Wert von 1 bis 3 hat und Q eine SuIfinyl-,
Sulfonyl-/ Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formeln N+MeR oder N(O)R ist, wobei R11 wie
in Formel I definiert ist und Me den Methylrest bedeutet,
Geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind Hydrochloride, Phosphate,Citrate und Acetate.
Für B in Formel I geeignet sind Reste, die sich von D-Alanin,
D- 06-Aminobuttersäure, D-Valin, D-Norvalin, D-Leucin, D-Norleucin,
D-Serin, D-Threonin, D-Methionin und D-Methioninsulfoxid
ableiten.
Beispiele für D in Formel I sind L-Phenylalanin- und N-Methy1-L-pheny!alanin-Reste.
Für R in Formel I bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder
ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
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285410S
Für R bevorzugt ist ein Rest der Formel (CH2) ,-X, in der s
einen Wert von 2 bis 4 hat und X ein Rest üer Formeln
9 911 9 9 in 11 1112 9 NUR , NR COR , WR CONH , NR CONR R , Ki(O) RR, COOR ,
Q1O911 Q IQ 9 1O
CONR R , NR COOR oder OCONR R ist, in denen R und R
je ein Wasserstoffatoin oaer ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen-
11 12
stoffatomen, R und R je ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
ist und η den Viert 0 oder 1 hat.
Die für die Aminosäurederivate verwendeten Symbole sind in üer
Peptidchemie üblich (vgl. Biöchem.J. Band 126, Seite 773 (1972)).
Alle Aminosäurereste sind,wenn nicht anders angegeben^, natürlicher
oder L-Konfiguration.
Die erfindungsgeraässeii Verbindungen der Formel I können durch Standardverfahren der Peptidchemie hergestellt werden. So kann
/stufenweises Kuppeln
man sie durch" "J geeigneter geschützter und aktivierter
man sie durch" "J geeigneter geschützter und aktivierter
Aminosäuren entweuer in Lösung oder in fester Phase oaer durch Kuppeln von Fragmenten von geeigneten geschützten Peptiden herstellen.
Einzelheiten über die Auswahl geeigneter Schutzgruppen und über Verfahren zu ihrer Einverleibung sowie über geeignete
Reaktionsbedingungen zur Herstellung von Amido-(peptia)-Bindungen
und Entfernen der Schutzgruppen können in Houben-Weyl
"Methoden der organischen Chemie/ Synthese von Peptiden", Band 16, Teil I und II, Thieme 1974 und bei Schröder und
Lübke in "The Peptides", Academic Press 1965, entnommen werden.
auch
Die Erfindung betrifft daher/ein Verfahren zur Herstellung
Die Erfindung betrifft daher/ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I, aas dadurcn gekennzeichnet ist,
909825/0846
BAD ORIGINAL
285A105
dass man eine Verbindung uer Formel V
Y-M.- Oli (V)
in der Y eine geeignete N-schiJ.tuende Gruppe und M., ein yrischützter
Aminosäure- oder Peptidrest ist, mit einer Verbindung der Formel VI kondensiert
H - M9 - N - RX
I (VI)
L8
in der M9 ein geschützör Aminosäure- oder Peptitirest ist und
8 χ
R und R wie in Formel I definiert sind, und anschliessena die Schutzgruppen entfernt.
1 2
M und M in Formeln V und VI können zusammen einen Rest eier
Formel -Tyr-B-Gly-D- oder dessen geschütztes Derivat bilden, wobei B und D wie in Formel I definiert sind.
Das Kuppeln der Verbindungen der Formeln V und VI kann nach Standardmethoden der Peptidsynthese durchgeführt v/erden, entweder
mit oder ohne Isolierung der aktivierten, der Verbinuung der Formel V entsprechenden Verbindung.
Zweckmassigerweise wird ein geschütztes N-endständiges Dipeptia
mit einem C-endständigen Dipeptidamid oder ein geschütztes N-endständiges Tripeptid mit einem C-endstähdigen Aminosäureamid
kondensiert, anschliessend werden in beiden Fällen die Schutzgruppen entfernt.
Eine geeignete Aminoschutzgruppe ist die tert.-Butyloxycarbonylgruppe;für
die Hydroxylgruppe als Schutzgruppe geeignet ist
009825/0841
285A105
Rönnen
der tert.-Butylrest; baido/aurch Behandeln mit Chlorwasserstoff
in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Essigsäurt?, oaer mit Trifluoressjgsäure abgespalten v/erden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in der B
ein Rest der Formel III ist, in der R ein Rest aer Formel C 1I„ YC H . ist, wobei Y die SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe
ist, können aus entsprechenden Verbindungen, in denen Y aas Schwefelatom ist, durch Oxydation hergestellt weraen, z.B.
mit Wasserstoffperoxyd in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol. Man kann sie aber auch durch Oxydation einer
geschützten Verbindung der Formel I und anschliessendes Abspalten der Schutzgruppen herstellen.
Verbindungen der Formel I, in der R ein Rest der Formel (CH0) -X ist, in der X ein Rest der Formel N(O)R11R12 ist,
können aus entsprechenden Verbindungen, in denen X ein Rest
11 12
der Formel WR R ist/durch Oxydation hergestellt weraen, z.B. mit Wasserstoffperoxyd in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, oder durch Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure. Dieses Oxyaationverfahren kann man auch für die Herstellung von als Zwischenverbindungen geeigneten Aminosäure-
der Formel WR R ist/durch Oxydation hergestellt weraen, z.B. mit Wasserstoffperoxyd in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, oder durch Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure. Dieses Oxyaationverfahren kann man auch für die Herstellung von als Zwischenverbindungen geeigneten Aminosäure-
11 amiden oder Dipeptidamiden, die den Rest der Formel N(O)R R
enthalten, verwenden.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der RX mit dem
Stickstoffatom und R einen Rest der Formel IV bildet, in der Q
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285410S
eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder ein Rest der Formel
N(O)R ist, können aus entsprechenden Verbindungen, in denen Q ein Rest der Formel NR oaer ein Schwefelatom ist, aurch
entsprechende Oxydationsverfahren hergestellt weraen. 7\uch als Zwischenverbindungen geeignete Aminosäureamide oder Dipeptidamide,
die diese Reste enthalten, können entsprechend hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I haben pharmakologische
Aktivität. So zeigen sie z.B. in vitro eine Affinität für Opiat-Rezeptorstellen und können als solche als
Analgetika, Narkotika-Antagonisten oder Antidiarrhömittel verwendet werden. Die Antagonxstenaktivität an Opiat-Rezeptorstellen
wird durch den Versuch am stimulierten Meerschweinchen-Ileumpräparat
gemäss Kosterlitz et al. in "brit. J.Pharmacol, and Chemotherapy", Band 33, Seiten 266 bis 276 (196Ö)
bestimmt. Die analgetische Wirkung wird in vivo z.B. am durch Phenylchinon induzierten Krümmungstest bei der Maus gemäss
Hendershot et al. in "J.Pharmac. Exp. Ther.", Band 12S, Seite
237 (1959) und nach intravenöser Verabreichung im Rattenschwanz-Peitschtest
gemäss Jansen et al. in "Arzneimittel-Forschung", Band 13, Seite 266 (1963) bestimmt.
Die Erfindung betrifft daher Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz
als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet
sind.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung. Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
11 tert.-Butyl
tert.-Butyloxycarbonyl·
Benzyloxycarbonyl
Dirne thy If ormainid
Methyl
Äthyl
Phenyl
Die verschiedenen Verbindungen und Zwischenverbindungen
werden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten (Kieselgel GF^1-.) mit folgenden Systemen untersucht:
Bestandteile Verhältnis
1E Methanol/Chloroform 1:2
1F Methanol/Chloroform 1:19
2B Chloroform/Methanol/Essigsäure 19:9:1
3A Chloroform/Methanol/Essigsäure/tfasser 60:18:2:3
3B Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser 30:18:4:6
3C Chloroform/Methanol/Essigsäure/tfasser 90:27:2:3
3D Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser 30:20:2:3
4A Isobutanol/Äthylacetat/Essigsäure/Wasser 1:1:1:1
5B Isobutanol/Essigsäure/Wasser 3:1:1
7B Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 60:20:6:11
7C Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 120:20: 6:11
909825/0346
28541Q5
7D Äthylacetat/Pyriüin/Essigsäure/vJasser
71·' Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser
8a Chloroforra/Isopropanol
ÖB Chloroform/Isopropanol
ÖB Chloroform/Isopropanol
240:20:6:11
400:20:6:11
3:1
9:1
Beispiel 1
L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-2-acetainidoäthylamid
Diese Verbindung wira gemäss folgendem Schema hergestellt;
Tyr
BOC
BOC
H
BOC
H
Bu1 /
D-AIa
BOC BOC
OH
Phe
OH
NHCH2CH2Ni-ICOOCH3
NHCH2Ch2NHCOCH3
NHCH2CH2NHCOCh3
NHCH2CH2NHCOCd3
(1) tert.-Butyloxycarbonyl-phenylalanin-2-acetamiuo-äthylamid
2,65 g tert.-Butyloxycarbonyl-phenylalanin werden in 20 ml
Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -20°C abgekühlt und mit 1,01 g W-Methylmorpholin und 1,37 g Chlorameisensäureisobutylester,
dann nach 2 Minuten mit 1,2 g 2-Acetamidoäthylamin versetzt. Das Gemisch wird bis zur Erreichung von
Raumtemperatur stehengelassen, dann 21 Stunuen gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, das gummiartige Produkt wird
in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natrium-
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bicarbonatlösung, lOprozentiger wässriger Citronensäure, Wasser,
bis die Lösung neutral ist, und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen
Feststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute: 3,0 g, Rf mit System 7F: 0,35.
(2) Phenylalanin-2-acetamido-äthylaniid-hydrochlorid
3 g des nach (1) hergestellten Amids werden in 20 ml 5n Salzsäure in Äthylacetat und 5 ml 2,6n Salzsäure in Essigsäure gelöst,
dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird einige Male mit trockenem
Diäthylather behandelt. Man erhält 0,45 g des gewünschten Hydrochlorids
als hygroskopischen Feststoff, R£ mit System 3B: 0,5.
(3) tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-phenylalanin-2-acetamidoäthylamid
(a) 1,0g tert.-Butyloxycarbony1-glycyl-phenylalanin und 0,4 g
2-Acetamido-äthylamin werden in Dimethylformamid gelöst und in einem liis/Salzbaci gekühlt·. Die Lösung wird mit 0,7b g N-Hydroxysuccinimid
und 0,668 g Dicyclohexylcarbodiimici versetzt. Das Gemisch wird bis zum Erreichen von Raumtemperatur stehengelassen,
dann über Nacht gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, zweimal mit je 50 ml gesättigter
Natriurabicarbonatlösung, zweimal mit je 50 ml lOprozentiger
Citronensäure, Wasser, bis die Lösung neutral ist, schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
909825/0848
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule
(45 χ 2,4 cm) chromatographxert, wobei zuerst mit Chloroform/
Isopropanol im Verhältnis 19:1, dann mit Chloroform/Isopropanol im Verhältnis 4:1 eluiert wird. Die gewünschte Verbindung erhält
man als gummiartiges Produkt (0,60 g), Rf mit System 8ß:
0,4, mit System 7F: 0,2.
(b) 1,072 g tert.-Butyloxycarbony1-glycin werden in Methylenchlorid
gelöst, in einem Kohlensäureschnee/Tetrachlorkohlenstoffbad gekühlt und mit 0,6B g N-Methylmorpholin und 0,836 g
Chlorameisensäure-isobutylester, dann nach 2 Minuten mit 1,75 g
-hyarochlorid Phenylalanln-2-acetamido-äthylamid/und 0,618 g N-Methylmorpholin
versetzt. Das Gemisch wird bis zum Erreichen von Raumtemperatur stehengelassen, über Nacht gerührt und gemäss (1) aufgearbeitet.
Der Rückstand wird wie für (a) beschrieben chromatographiert.
Man erhält 0,65 g eines gummiartigen Produkts, Rf mit System
8B: 0,4, mit System 7F: 0,2.
(4) tert.-Butyloxycarbony1-tyrosy1-(tert.-Butyl)-D-alanylglycyl-phenylalariin-2-acetamido-äthylamid
(a) 0,64 g tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-phenylalanin-2-acetamido-äthylamid
werden mit 5 ml 5,5n Salzsäure in Äthylacetat und 5 ml 2,6n Salzsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur
behandelt. Nach 45 Minuten wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird mit Diäthylather behandelt. Man erhält
0,54 g des Dipeptid-hydrochlorids als hygroskopischen Feststoff, R^ mit System 3D: 0,45.
909825/0946
"to
28541Q5
/Butyloxycarbonyl-tyrosyl (b) 0,6 g tert.- / - (tert.-butyl)-D-alanin und 0,5 g Glycylphenylalanin-2-acetamido-äthylaraid-hydrochlorid
v/eraen in 3 ml Dimethylformamid gelöst, in einem Eis/Salzbad abgekühlt und mit
0,355 g N-Ilydroxysuccinimid und 0,303 g Dicyclohexylcarbodiimiu,
anschliessend mit 1,48 g N-Methylmorpholin in 1,5 ml Dimethylformamid
versetzt. Das Gemisch wird bis zum Erreichen von Raumtemperatur stehengelassen, dann über Wacht gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt.
Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung, zweimal mit je
50 ml lOprozentiger Citronensäure, mit Wasser, bis die Lösung neutral ist, und schlicsslich mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,65 g des gewünschten
Tetrapeptids als gummiartiges Produkt, Rf mit System 7C: 0,65,
mit System 3D: 0,8.
(5) L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-2-acetamidoäthylamid
0,65 g des nach (4) hergestellten Tetrapeptids werden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur mit überschüssiger 2,6n Salzsäure in
Essigsäure behandelt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (50 χ 2,5 cm) chromatographiert,
wobei mit dem System 3Λ eluiert wird. Das gummiartige Produkt wird lyophilisiert, man erhält 0,45 g der gewünschten
Verbindung, Rf mit System 3Λ: 0,3, £~c*J2' !: - 6,95°
(c= 1, Dimethylformamid).
609825/0846
- Vf-
285A1Q5
Beispiel 2
L-Tyrosyl-D~alanyl-glycyl-N-methy1-L-pheny!alanin-3~dimcthy1-aminopropylamid
Dieses Verbindung wird gemäss folgendem Schema hergestellt:
Tyr ' D-AIa
GIy
BOC
BOC
BOC
Bu1 Bu1
BOC OH
BOC
-OH Cl-H2 +-
MePhe
Cl
BOC-BOC-
V-
Mi (CH2)3NMe2.HCl
MHCCH9),NMe9
. HCl
-Mi(CH2)
(1) tert.-ButyloxyGarbonyl-methylphenylalanin-3-dimethylaminopropylamid
2,79 g W-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methy!phenylalanin una 1,01 g
N-Methylmorpholin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Die
gerührte Lösung v/ird auf -20°C abgekühlt und mit 1,37 g Chlorameisensäure-isobuty!ester
versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt, dann mit 1,02 g Dimethylaminopropylamin versetzt.
Die Lösung wird 1 Stunde bei -20°C, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird
in 50 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter wässriger Natrium-
909825/0846
- yr-
bicarbonatlösurig gelöst. Die Äthv.lscetatphase wiru i.iit 50 ml gt:~,
sättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 50 ml
Wasser und zweimal mit j ο !30 ml lOprozen tiger wässriger Citronensäure*.
aewüLSChfru. Die Citronensäureextrakte v/erden vereinigt, mit
gesättigter NatriumbioarJjoruatlösung alkalisch gemacht una cireimal
mit je 50 ml Äthylauetat extrahiert. Diese Äthylacetatextraktü
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet una
einged'anipft. Man erhält ede gewünschte Verbindung als Öl, R~ mit
System 1E: 0,24, rait System 3Λ: 0,37.
(2) N-Methylphenylalaniri-3-d.iraethylarainopropylainiti-uilxyclrodhlorid.
Das gemäss (1) hergestellte ül wird in 10 ml Äthylaceta't gelöst
und mit 6 ml 2,63n Salzsäure in Essigsäure und 6 ml 5,7n Salzsäure
in Äthylacetat versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, dann eingedampft. Man erhält 2,2 g des gewünschten
Hydrochlorids als Feststoff, Rf mit System 1Ii: 0,02, mit
System 3Λ: 0,03.
(3) tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-methylphenylalanin-3-dimethylaminopropylamid
1,05 g tert.-i3utyloxycarbony!glycin und 0,606 g N-Methylmorpnolin
werden in 12 ml Dichlormethan gelöst und bei -20°C gerührt. Die Lösung wird mit 0,819 g (6 mMol) Chloramoisensäure-isobutylester
versetzt und 5 Minuten gerührt, bevor 2,02 g des nach (2) hergestellten Dihydrochlorids in 5 ml Dimethylformamid
zugegeben werden. Die Lösung wird 1 Stunde bei -20 C, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der
Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat und 50 ml lOprozentiger
909825/0846
wässriger iSJatriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Phase
wird abgetrennt, dreimal mit. je 50 ml lOprozentiger wässriger
.Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen.
Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die gewünschte Verbindung als öl, Rf
mit System 1E: 0,21, mit System 3Λ: 0,37.
(4) Glycyl-methylphenylalanin-S-dimethylaminopropylamid-dihydrochlorid
Das gemäss (3) hergestellte geschützte Dipeptid wird gemäss (2)
behandelt. Man erhält 2,0 g des gewünschten Dihyctrochlorids als weissen Feststoff, R£ mit System 1E: 0,03, mit System 3Δ: 0,03.
(5) tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-alany1-glycyl-methylphenylalanin-3-dimethylaminopropylaraia
1,22 g tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-alanin,
1,18g Glycyl-methylphenylalanin-dimethylaminopropylamid-dihydrochlorid,
0,345 g N-Hydroxysuccinimid und 0,30 g N-Methylmorpholin
werden in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0,680 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Das Gemisch wird 18 Stunden gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit
je 50 ml lOprozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, über eine Kieselgelsäule (35 χ 2 cm) mit dem
System 1F chromatographiert. Die Fraktionen, die die gewünschte
Verbindung enthalten, v/erden gesammelt und eingedampft.
909825/0846
285A1Q5
Der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat gelöst und dreimal mit je 100 ml lOprozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält aas gewünschte Tetrapeptid als weissen Feststoff, Rf mit System 1E:
0,18, mit System 3Λ: 0,39.
(6) Tyrosyl-D-alanyl-glycylmethylphenylalanin-3-dimethylaminopropylamid
500 mg des gemäss (5) hergestellten geschützten Tetrapeptias
werden in 5 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 5,7n Chlorwasserstoff in 2,5 ml Äthylacetat unter Rühren versetzt.
Nach 1 Stunde wird das Gemisch abfiltriert, der Rückstand wird mit Ligroin gewaschen, getrocknet und lyophilisiert.
Man erhält 380 mg eines weissen Feststoffs, R^ mit System 4Λ:
0,27, mit System 3B 0,47,
/~Oi_7^8: +23,6° (c = 1, 0, In. Salzsäure) .
/~Oi_7^8: +23,6° (c = 1, 0, In. Salzsäure) .
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28S410S
Beispiel 3
L-Tyrosyl-D-al3nyl-glycyl-N-inethyl~L-phenylalanin-2-dimethyl
aminopropylamid-N-oxid
(1) tert.-Butyloxycarbony1-tyrosy1-(tert.-butyl)-D-alany1-glycyl-methylphenylalanin-dimethylaminopropylamid-N-oxid
500 ing tert.-Butyloxycarbony1-tyrosy1-(tert.-butyl)-D-alany1-glycyl-methylphenylalanin-dimethylaminopropylamid
werden in
30prozentigen 10 ml Methanol gelöst und mit 0,16 ml einer/wässrigen Wasserstoffperoxydlösung
versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingedampft. Man
erhält das gewünschte geschützte N-Oxid als gummiartiges
Produkt, Rf mit System 1E: 0,08, mit System 3A: 0,41.
(2) Tyrosy1-D-alanyl-glycyl-methylphenylalanin-aimethylaminopropylamid-N-oxid
Das gemäss (1) hergestellte gummiartige Produkt wird in 5 ml
Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 2,63η, Salzsäure in 1 ml Äthylacetat versetzt. Die Lösung wird 1 Stunae gerührt
und filtriert. Der Feststoff wird getrocknet und lyophilisiert; man erhält 2 40 mg des gewünschten Produkts als weissen Feststoff,
Rf mit System 4A: 0,56, mit System 3D: 0,52, jC°L^
+18,8° (c = 1, 0,1n Salzsäure).
809825/0848
Beispiel 4
L-'ryrosyl-D-alanyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanin-2-dimethylaininoäthylamid
Diese Verbindung wird gemäss folgendem Schema hergestellt:
Tyr
D-AIa GIy
Bu1 /
Bu /
-OH
MePhe
BOC -r-OH
BOC
-NHCH2CH2NMe^-HCl
-NHCH2CH2NMe2
-NHCH2CH2NMe2
2.HCl
(1) tert.-Butyloxycarbonyl-methylphenylalanin-2-dimethylaminoäthylamid
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1(1) werden tert.-Butyloxycarbonyl-methylphenylalanin
und N N-Dimethyläthylendiamin miteinander kondensiert. Man erhält das gewünschte Amid als
Öl. ' .
(2) Methy lpheny IaI anin-2-dime thy laminoä thy lamid-dihydrochlorid
Die Schutzgruppen des N-geschützten Amids gemäss (1) werden
gemäss der Arbeitsweise ües Beispiels 1(2) abgespalten. Man erhält das gewünschte Hydrochlorid als Öl.
909825/0848
(3) tert.-Butyloxycarbony1-tyrosy1-(tert.-butyl)-D-alany1-glycyl-methylphenylalanin-2-dimethylaminoäthylamid
700 rag (1,5 mMol) tert.-Butyloxycarbony1-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-alany1-glycin
werden in 7,5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 152 mg (1,5 mMol) N-Methylmorpholin versetzt.
Die Lösung wird gerührt und auf -15 C abgekühlt, dann mit 205 mg (1,5 mMol) Chlorameisensaüre-isobutylester versetzt. Nach
5 Minuten wird die Lösung mit 568 mg (1,5 mMol) Methylphenylalanin-dimethylaminoäthylamid-dihydrochloridfanschliessend
mit ■303 mg (3 mMol) N-Methylmorpholin versetzt. Nach 18 Stunden
wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
geschüttelt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal
mit je 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit dem Lösungsmittelsystem 7B über Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden
gesammelt und eingedampft. Man erhält 700 mg des gewünschten Tetrapeptidamids als glasartigen Feststoff.
(4) Tyrosyl-D-alanylrglycyl-methylphenylalanin-dimethylaminoäthylamid-dihydrochlorid
Die Schutzgruppen des gemäss (3) hergestellten Peptids werden
gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 2(6) abgespalten. Nach dem Lyophilisieren erhält man 200 mg eines weissen Feststoffs,
Rf mit System 7B: 0,04, mit System 3A: 0,07, mit System 4A:
—2Ω ο
0,23; L0U ' -24,2 (c = 0,50, Dimethylformamid).
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Beispiel 5 L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenyJaianin-thiamorpholinamici-S
(1) tert.-Butyloxycarbonyl-phenylalanin-thiamorpholin
1,32 g tert.-Butyloxycarbony !-phenylalanin und 680 mg Chlorameisensäure-isobutylester
werden in 100 ml Dimethoxyäthan gelöst,auf -20 C abgekühlt und unter Rühren mit 520 mg N-MethyI-morpholin
versetzt. Nach 2 Minuten wird eine kalte Suspension von 690 mg Thiamorpholin-hydrochlorid und 520 mg N-Methylmorpholin
in 8 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -20 C, dann über Wacht bei Raumtemperatur
gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das
Material mit'Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
geschüttelt. Die Äthylacetatphase wird dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit einer
lOprozentigen wässrigen Citronensäurelosung, mit Wasser und
schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet una
eingedampft. Man erhält 1,56 g des Thiamorpholinamicis als gummiartiges Produkt.
(2) Phenylalanin-thiamorpholinamid-hydrochlorid
/phenylalanin-
Eine gerührte Lösung von 1,05 g tert.-Butyloxycarbonyl-/
thiamorpholinamid in 3 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,6it Chlorwasserstoff in 3 ml Essigsäure
behandelt, dann in 2stündigen Abständen mit weiteren 3-ml-Portionen versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels una
des Chlorwasserstoffs wird der Rückstand mit trockenem Di-
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äthylather angerieben, der Äther dekantiert und der Rückstand
wieder mit frischem trockenem Äther angerieben. Man erhält 738 mg der gewünschten Verbindung als Feststoff.
(3) tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-phenylalanin-thiamorpholinamid
384 mg tert.-Butyloxycarbonyl-glycin werden mit 572 mg Phenylalanin-thiamorpholinamid-hydrochlorid
gemäss der Arbeitsweise von (1) unter Verwendung von 258 mg Chlorameisensäure-isobutylester
und einer Gesamtmenge von 424 mg N-Methylmorpholin gekuppelt. Man erhält 774 mg des gewünschten Peptidamids.
(4) tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-alanylglycyl-pheny!alanin-thiamörpholinamid
697 mg tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-phenylalanin-thiamorpholinamid
werden 90 Minuten mit 9 ml einer wässrigen Trifluoressigsäurelösung im Verhältnis von Wasser zu Trifluoressigsäure
von 1:9.gerührt. Die Säure wird abgedampft/ der Rückstand wird mit Diäthylather behandelt. Man erhält
ein Pulver, das in 5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst wird. Der pH-Wert wird mit einem feuchten Indikatorpapier
unter Verwendung von N-Methylmorpholin auf 8 eingestellt.
Das Gemisch wird mit 680 mg tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-alanin
unü 211 mg.N-Hydroxysuccinimia in 3 ml
Dimethylformamiü, dann mit 377 mg Dicyclohexylcarboaiimid
versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird zu einem gummiartigen Produkt
eingedampft, das mit Äthylacetat und gesättigter wässriger
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Natriumbicarbonatlösung geschüttelt wird. Die Äthylacetatphase wird zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung/
dann dreimal mit lOprozentiger wässriger Citronensäurelösung,
dann mit Wasser una gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 1,09 g des geschützten Tetrapeptidthiamorpolinamids.
(5) Tyrosy1-D-alanyl-glycy1-phenylalanin-thiamorpholinamid
1,0 g des gemäss (4) hergestellten Amids werden in 9 ml einer wässrigen Lösung von Trifluoressigsäure in Wasser im Verhältnis
9:1 90 Minuten gerührt und dann eingedampft. Nach dem Behandeln des Rückstands mit Diäthyläther erhält man einen Feststoff,
der durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/ Methanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 60:18:1:1,5 und durch
Ionenaustauschchromatographie gereinigt wird (vernetztes Dextran in der Pyridinium-Form mit einem Gradienten von 2 %
Pyridin in Wasser auf 5 % Pyridin und 1 % Essigsäure in Wasser). Das Produkt wird lyophilisiert, man erhält 495 mg Tetrapepticithiamorpholinamid.
(6) Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanin-thiamorpholinamid-S-oxid
100 mg Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanin-thiamorpholinamid
in 50 ml Äthanol v/erden im Abstand von 45 Minuten dreimal hintereinander mit je 0,3 ml 20prozentigem Wasserstoffperoxyd
unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, dann zur Trockene eingeüampft,
in 20 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält 9 8 mg
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eines weissen Feststoffs, Rf mit System 3Λ: 0,25, mit System
7C: 0,06, mit System 5B: 0,38; C&jW'^ = +53,1° (c = 0,47
in 0,1η Salzsäure).
L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanin-2-aminoäthylamid
350 mg gemäss Beispiel 4 hergestelltes Tyrosy1-D-alanyl-glycy1-raethylphenylalanin-benzyloxycarbonylaminoäthylamid
werden in 20 ml Methanol gelöst und zu einer Suspension von 100 mg \
TOprozentigem Palladium auf Kohle in 10 ml Wasser gegeben.
Wasserstoff wird während 4 Stunden bei 22°C durch das Gemisch
geleitet. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wira
in einer geringen Menge Iprozentigem Pyridin in Wasser gelöst : und an einer Säule mit vernetztem Dextran chromatographiert,
wobei mit einem Gradienten von Iprozentigem wässrigen Pyridin auf Iprozentigem wässrigen Pyridinacetat auf 5 % wässrigem
Pyridinacetat eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Wasser gefriergetrocknet. Ausbeute: 220 mg, Rf mit System 3B:O,45, mit System 4Λ: 0,56;
£~^'' +22,22° (c = 0,98, 0,1n Salzsäure).
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- ac -
Beispiel 7
L-Ty rosy 1-D-alanyl-glycyl-N-ine thy 1-L-pheny IaI anin- 3-1 rime thy 1-ammoniuinpropylainid-acetat
(1) tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-alanylglycyl-methy!phenylalanin-trimethylammoniumpropylamidacetat
640 mg tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-alany1-glycyl-methylphenylalanin-diraethylaminopropylamid
werden in 5 ml Äthanol gelöst und mit 572 mg Methyljodid versetzt.
Die Lösung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und
an einer Kieselgelsäule (40 χ 2 cm) mit Äthylacetat/Pyriuin/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis 9Oi2O:6:11 chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, vereinigt und eingedampft. Man erhält 320 mg eines Feststoffs, Rf mit System
3Λ: 0,17, mit System 3B: 0,74, mit System 4A: 0,47.
(2) Tyrosy1-D-alany1-glycy1-methy!phenylalanin-trimethy1-ammoniumpropylamid-acetat
300 mg des nach (1) hergestellten Tetrapeptids v/erden in 10 ml Äthylacetat gelöst und unter Rühren mit 3,9n Chlorwasserstoff
in 4 ml Äthylacetat versetzt. Nach 1 Stunde wird die Lösung eingedampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und an einer
-Säule
Carboxymethylcellulose/(35 χ 3 cm) mit einem linearen Konzentrationsgradienten
von 0,05prozentigem wässrigen Pyriain auf 1 prozentigem Pyridinacetat chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Der
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Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält
110 mg eines weissen Feststoffs, Rf mit System 3ü:O,17, mit
22
589:
— —") ? O
System 4A: 0,13, mit System 5B: 0,05; /. <X_/ s -37,75 (c =
0,5 in Dimethylformamid).
Beispiel 8 L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-N-methyl~L-pheny!alanin-2-dimethy1-
aminoäthylamid-N-oxid
(1) tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-methylphenylalanin-dimethylaminoäthylamid-N-oxiü
2,64 g tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-methylphenylalanin-aimethylaminoäthylamid
werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 1,23 g m-Chlorperbenzoesäure versetet.Das Gemisch wird 2 Stunden bei
22 C gerührt, dann bei 5 C 18 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand
wird in 150 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit je
30 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,9 g
des N-Oxids, Rf mit System 3h: 0,76, mit System 4A: 0,64.
(2) Glycyl-methylphenylalanin-dimethylaminoäthylamia-N-oxiuhydrochlorid
1,8 g des gemäss (1) hergestellten geschützten N-Oxids werden
in 10 ml Äthylacetat gelöst, mit 10 ml Essigsäure una anschliessend mit 12 ml einer 3,9n Chlorwasserstofflösung in
Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 21 C gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
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-TG-
Druck entfernt. Der entstanaene Feststoff wird zweimal mit je 40 ml wasserfreiem Diäthylather behandelt. Durch Filtrieren erhält
man 1,5 g des N-Oxiü-hyarochlorids, Rf mit System 4A: 0,40.
(3) tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-methionylglycyl-methylphenylalanin-dimethylaminoäthylamid-N-oxici
1/8 g tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-methionii:
werden in 10 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 0,87 g N-Hydroxysuccinimid versetzt.
1,5 g Glycy 1-methy lpheny lalanin-dimethylaminoä thy lamicl-N-oxidhydrochlorid
und 0,84 ml N-Methylmorpholin werden in 20 ml
trockenem Dimethylformamid gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt, auf -10 C abgekühlt und mit 0,87 g Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Das Gemisch wird bei -10 C 2 Stunden, dann bei +200C 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird abfiltriert,
das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das entstandene gummiartige Produkt wird mit 60 ml Äthylacetat
und 10 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit 10 ml lOprozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
dann fünfmal mit je 15 ml lOprozentiger wässriger Citronensäurelösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit
festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und dreimal mit je 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,35 g eines gummiartigen Produkts, Rf im System 3Λ:
0,48.
909825/0846
(4) Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-methylphenylalanin-diinethylaminoäthylamid-N-oxici-hydrochlorid
1,11 g tert.-Butyloxycarbonyl-tyrosyl-(tert.-butyl)-D-methionylglycyl-methylphenylalanin-dimethylaminoäthylamid-N-oxid
werden in einem Gemisch von 36 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Wasser,
das 0,2 ml Anisol enthält,gelöst und 30 Minuten bei 22°C gerührt, dann ' unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt
wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem (Lösungsmittelsysteme 3A auf 2B) goreinigt.· Das
von der Kieselgelsäule eluierte Material wird auf einer Carboxymethylcellulosesäule
mit einem Gradienten von 0,Iprozentigem
wässrigem Pyridin auf 1,5prozentigem wässrigem Pyridinacetat
chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird wiederholt aus
verdünnter Salzsäure gefriergetrocknet. Ausbeute: 341 mg. Rf mit System 3B: 0,31, mit System 4h: 0,44, mit System 5B: 0,19;
"7J: +29,30° (c = 0,99, 0,1 η Salzsäure).
L-Tyrosy1-D-methionyl-(sulfoxid)-glycyl-N-methy1-L-phenylalanin-2-dimethylaminoäthylamid-N-oxid
418 mg Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-methylphenylalanin-aimethylaminoäthylamid-N-oxid-hydrochlorid
werden in 150 ml Äthanol gelöst und mit 1,46 ml lOOprozentigem Wasserstoffperoxid versetzt.
Die Lösung wird bei 21°C 24 Stunden gerührt, dann wird aas
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Ruckstana
809826/08*6
Wird durch Chromatographie an Carboxymethylcel.lu3.ose mit einem
Gradienten von 0,Iprozentigem wässrigem Pyridin auf 1,5prozentigem
wässrigem Pyridinacetat gereinigt. Das von der Säule eluierte Material wird wiederholt aus Salzsäure
gefriergetrocknet. Ausbeute: 354 mg. Rf mit System 3ß: 0,32,
mit System 4A: 0,43, mit System 5B.: 0,32? /T0L/q l +9*16°
(c = 1,05, 0,1n Salzsäure).
In den Tabellen I bis IX sind v/eitere erf indungsgemasse Verbindungen
der Formel I angegeben, die nach den Arbeitsweisen dieser Beispiele hergestellt worden sind.
909825/084ß
Tabelle I
co
ο co
OO Ν>
cn
co
| Bei | Verbindung · | W | = +52,8° | System Rf | 0,35 | Methode | f | 2· | a | j |
| spiel | H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH(CH2)3CONH2 | In «■* | O1In HCl) | 3C | 0,60 | 1 | m C C |
0 π |
||
| 10 | -43,3° | 4A | 0,15 | a | ■«■ Λ |
|||||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3CONMe2 | (c=l,04, | DMF) | IF | 0,17 | 2 | £ | ||||
| 11 | WI2D = | 3A | Oj53 | b | ||||||
| (c = 1, | = +26,1°' | 4A | 0,19 | |||||||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)2NHC0CH3 | 0,1η HCl) | 3A | 0,85 | 2 | ||||||
| 12 | M1D'5 | = +23,0" | 3B | 0,41 | ||||||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3CO2Me | (c=l,0, | , 0,1η HCl) | 3A | 0,62 | ||||||
| 13 | H1D'5 | = +25,5* | 3B | 0,22 | ||||||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3CO2H | ■ (c=0,86 | , O1In HCl) | 3A | 0,49 . | ||||||
| 14 | W1S15 | = +23,1° | 3B | 0.31 | ||||||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3CONH2 | (c=l,07 | 0,ln HCl) | 3A | Of32 | ||||||
| 15 | L0U ο1 | 3B | ||||||||
| (C=I,0, | ||||||||||
• κ
a: Hydrolyse des Produkts von Beispiel 11 b: Hydrolyse mit Ammoniak des Produkts des Beispiels 11.
T a b e.1 1 e II
co
CT
co
00 K>
cn
•v. O
co
| Bei spiel |
Verbindung | ι | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NHCCH2)4CONMe2 | (C - | M | .HCl)L | System | 0 | Rf | Methode |
| 16 | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH CCH2)3NHCOCH3 | = +4,8* ' | 1° | 3B | 0 | ,76 | 4 | |||
| L, DMF) | HCl) | 4A | 0 | ,64 | ||||||
| (c " 0 | 7B | 0 | ,24 | |||||||
| 17 | H~Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NHCCH2)3CONHMe | = +17,4° | 4A | 0 | ,60 | • 2 | ||||
| Cc =0 | ;52,_p,in | HCl) | 7B | 0 | ,22 | |||||
| 18 | H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-iPs-* 0 | |5 = +59, | 3A | 0 | ι" | 5 | ||||
|
Π24
IfU D |
,44, 0,1h | HCl) | 5B | 0 | ,36 | |||||
| Cc =0 | 7C | 0 | ,05 | |||||||
| 19 | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3C0NMePh | = +16,2° | 3A | 0 | ,36 | 2 | ||||
| Cc = 0 | ,54, 0,ln | 4A | 0 | .69 | ||||||
| 20 | = +17,3" | 3A | 0 | ,60 | 2 1 | |||||
| ,52, O1In | 7B | |||||||||
DO
Tabelle III
| Bei spiel |
Verbindung . · | M2S -■ | +17,0° | System R | 0,58 | Methode. |
| 21. | •H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH (CH2) 2CONMe2 | (c=0,50, | KJ 1 J. T fiVj J- I | •4A | 0,22 | 4 |
| H2S = | -42,1° | .7B | 0,05 | |||
| 22 | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)2N(O)Me2 | (c=0,50, | DMF) | 3A | 0,54 | 3 |
| 1 | 3B | 0,55 | ||||
| M2D - | + 2,2° | 4A | 0,51 | |||
| 23 | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N(Me)(CH2)3CONMe2 | (c=0,51, | 0,1η HCl) | 3A | 0,42 | • 4 |
| H2S = + | 11,9° | 7B | Oj48 ■ | |||
| 24 | ■ H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-N N -""7P, | <c=O,57, H2S = (c=0, 50, |
TJ f\"\ Π Λ \J J -2,0° 0,1η HCl) |
3A | 0,40 0,36 0,45 |
1 & 3 |
| 25 | "CH9CH9CHMe9 H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N^ L L L ^CH CH2NMe2 |
4A 3 B 4A |
4 | |||
T a b .e 1 1 e IV
CD O CO OO N>
cn
1N.
OO
| Bei spiel |
Verbindung | ^CH2CH2CHMe2 | = -0,8° | - -42a | System R. | 0,22 | Methode | K CC CT |
| 26 | 2 2 2 | (c=0,50, 0,1n HCl) | DMF) | 3A | 0,35 | 3 | ||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH9),NH9 | L°H D | - -68, 2°. | 4A | 0,44 | ||||
| 27 | (C=I, | DMF) | 3!B | 0,48 | 6 | |||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe N Nr^1 0 | H2S | 4A | 0,19 | |||||
| 28 | (C=I, | = -46,8" | 3A | Oj 69 | 1 & 3 | |||
| DMF) | 3B | 0,58 . | ||||||
| H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)2NMePh | H2D | 4A | 0,35 | |||||
| 29 | Cc=I, | 3A | 0,70 | 4 | ||||
| 4A | 0,39 | |||||||
| 7B | ||||||||
I .
Tab e. lie V
co
CD CO
cn ο
OT
| Bei spiel |
Verbindung | • | (c=l, | = -40,2° . | System Rf | 0,63 | Methoue |
| 30 . | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)2N(O)MePh | DMF) | 3B | 0,53 | 3 | ||
| M2D | 4A | 0,12 | |||||
| (C=I, | - +2I1I* | 7A | 0,33 | ||||
| 31 | MeTyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)2NMe2 | o:>;in HCl) | 3B | 0,25 | 4 | ||
| 4A | 0,12 | ||||||
| (C-O, | =+25,5° | SB | 0,36 | ||||
| 32 | MeTyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)2N(O)Me2 | 94, O1In HCl) | 3B | 0,35 | 3 | ||
| 4A | 0,15 | ||||||
| (c=0, | -+28,5" | 5B | 0,39 | ||||
| 33 | H-Tyr-D-Nva-Gly-MePheNH(CH7 )7NMe~ | 91, Oj In HCl) | 3B | 0,38 | 4 | ||
| 4A | 0,18 | ||||||
| 5B |
ι -V
OO
cn
in
Tabelle VI
iO
co
00 N>
cn
| Bei spiel |
Verbindung | C-3 | +26,2* | System Rf | 0,41 | Methode | ro OO an |
| 34- | H-Tyr-D-Nva-Gly-MePheNH(CH9)9N(O)Me9 | ΓΊ20 H D - |
, 0,ln HCl) | 3B | 0,48 | 3 | |
| Cc=O,91 | 4A | 0,25 | |||||
| + 5,4" | 5B | 0.23 | |||||
| 35 | \ H-Tyr-D-Ser-Gly-MePheNHCCH9)9NMe9 Ct L· L·* |
H D = | , 0,ln HCl) | 3B | 0,21 | 4ί | |
| Cc=O,97 | 4A | 0jl2 | |||||
| 5B | 0,22 | ||||||
| 36 | H-Tyr-D-Ser-Gly-MePheNHCCH2)2NCO)Me2 | H1I - | ,In HCl) | 3B | 0,30 | 3 | |
| Cc=I, 0 | 4A | 0,17 | |||||
| +30,0° | 5B | 0,31 | |||||
| 37 | H-Tyr-D-Met-Gly-MePheNH CCH2)2NMe2 | M1I - | , 0,1η HCl) | 3B | Oj27 0,16 |
4 | |
| Cc=O-, 93 | 4A 5B |
||||||
SJ
Tabelle VII . '
G» CO OO NJ
| Bei spiel |
Verbindung | . C« | = +25, , 0,ln |
3° . ' HCl) |
ο | HCl) | System R | 0,35 0,72 |
Methoue | K! CC |
| 38 | H-.Tyr-D-Ala-Gly-MePheNHCCH2)2NHCO2C2H5' | Cc=O,91 | 3Α 4 B |
0,34 | ;4 | Έ | ||||
| = +23, | 5° | 7Β | 0,12 | |||||||
| 39 | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNHCCH2)2NHCONH2 | Γ I23 Kl D |
, 0?3η | HCl) | HCl) | 3Α | 0,62 | • 4 | ||
| (c=0,97 | 4Α | 0 f 50 | ||||||||
| + 25,7 | 7Α | 0,13 | ||||||||
| 40 | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNHCCH2)2OCONH2 | , o,m | 3Α | 0,54 | 4 | |||||
| Cc=O,97 | 3Β | Of49 | ||||||||
| + 24,8 | 7Α | 0,15 | ||||||||
| 41 | H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)^NHCONMe2 | Η" - | , 0,1η | 3Α | 0,57 | 4 | ||||
| Cc=O,96 | 3Β | 0,33 | ||||||||
| 7Α | ||||||||||
<ΰ H H
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| a> | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |
| Cu | (D | (D | /—"ι | (D | ID | O | |
| (U | to | Jg | Jg | ||||
| ^? | X | Z | X | /—\ | |||
| Λ | I | CM | Λ O | U | CM | CJ X | O |
| CU | CD I |
ζ—> | CU ^-> | V—' | X | CM ' | V I |
| CM | cd | CM | CM Z | X ! | |||
| X | i-H | X | X CM | CJ X | cj ! | TM | |
| U | I | U | CJ ^ | CMl | CJ | X | |
| CM | Q | I | CM X | X ! | X | CJ | |
| X CJ |
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| \ | f-l | CJ | Cu | ||||
| E^ | \ ' | X | (D | ||||
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| CU | I >> |
||||||
| Cu | (D | CD I |
|||||
| (D | Jg | «d | |||||
| *? | 1 | i-l | |||||
| CD | CD I |
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CM
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LO
9Θ9825/084δ
2ES-41QS
ORIGINAL INSPECTED
T a b e .1 le IX.
O (O CU
| Bei spiel |
Verbindung | M | System Rf | 0,52 | Methoae | ob | 1 |
| 46 | H-Tyr-D-Ma-Gly-MePhe-K^CH2CH2NMeCH2CH2CHMe2 | M1S - *23,8» | 3B | 0,57 | 4 |
L
JC |
|
| * | (c=Of93, O1In HCl) | 4A | 0.36 | ||||
| 5B | 0.40 | ||||||
| 47 | H-TyT-D-AIa-GIy-MePKe-NHCH2CH2N(O)MeCH2CH2CHMe2 | 3A | 0,60 | 3 | |||
| 3B | 0,54 | ||||||
| 4A | 0,76 | ||||||
| 48 | H-TyT-D-AIa-GIy-MePhC-NI-ICH2CH2NHCO2CH2Ph | H19»5 = +18f3C | 3D | O?76 | . 4 | ||
| (c =0,51, 0,3η HCl) | 4A | 0,33 | |||||
| 7B | 0,32 | ||||||
| 49 | H-TyT-D-AIa-GIy-MePhO-NHCH2CH2CH2NHGO2CH2Ph | [cgis.s =_38jo0 | 3A | 0.73 | 4 | ||
| (c=l, DMF) | 4A | 0,45 | |||||
| 7B | |||||||
H
~**~
285A105
Weitere spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbinaungen:
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheCp-Cl)-NHCH2CH2N (O )Me.
H-Tyr-D-Ala-Gly-PheCp-Cl)-NHCH9CH9N(O)Me7.
CH9CH9CH j.
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2N(O)Me2
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2N(O)Me2
/Ph
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2 N(O)Me2
CH2CH
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH9CH9N(O)Me
CH9CH-\ /
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2N(O)Me
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N Me
CHCH
9Θ9825/0848
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2
Cl-
CH2CH2N(O)Me.
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2
Cl
CH0CH0N(O)Me.
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2
Cl
CH2CH2N(O)Me.
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2
OH
CH2CH3N(O)Me2
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
OH
CH0CH0N(O)Me.
CH^CH.
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
OH
CH2CH2N(O)Me2
■ CH9CH0
/
/
/ V
OMe
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH0CH0N(O)Me0
285410S
CH0CH0 /22
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N _.,
1 J \ OMe
CH0CH0 /22
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2N(O)Me2
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NHCH2CH2N(O)MeCH2CH2CH3
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NHCH2CH2N(O)MeCH2CH7Ph
H-TyT-D-AIa-GIy-MePKe-NHCH2CH2NHCONHCH2CH2CH3
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-N SO9
\ f z
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe~N Vo
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N W)H
, CH2CH2Ph
cPm.-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N
CH2CH2N(O)Me2
H-Tyr-D-Abu-Gly-MePhe-NHCH2CH2N(O)Me2
H-Tyr-D-Val-Gly-MePhe-NHCH2CH2N(O)Me2
H-Tyr-D-Leu-Gly-MePhe-NHCH?CH_N(O)Me7
H-TyT-D-NIe-GIy-MePhC-NHCH0CH2N(O)Me2
Cpm: Cy c lopr opy lme tl>Y 1
Abu: Ci-Aminobuttersäure
Abu: Ci-Aminobuttersäure
Θ09825/0846
285A1Q5
H-Tyr-D-Thr-Gly-MePhe-NHCH2CH2N
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NHCH2CFI2NHMe
H-TyT-D-AIa-GIy-MePlIe-MHCH2CH2N (O)MeEt
H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NHCH2CH2N(O)Et2
H-TyT-D-AIa-GIy-MePlIe-NHCH2CH2NMeEt
H-TyT-D-AIa-GIy-MePlIe-NHCH2CH2NEt2.
Die Ausgangsverbindungen der Formel HNR R in den oben angeführten Beispielen waren im Handel nicht erhältlich untl wurden
in an sich bekannter Weise hergestellt oder im Fall von einigen Aminen wie folgt:
Beispiel A N-Isoamyl-N1,N1-diraethyläthylen-diamin
(1) N~Isovaleroyl-N',N1-dimethyläthylendiamin
5g (38 mMol) Isovaleroylchlorid in Dichlormethan werden tropfenweise
zu einer gerührten Lösung von 3,38 g (38 laMol) N,N-Dimethyläthylendiamin
und 7,75 g (76,7 mMol) N-Methylmorpholin in Dichlormethan bei 0 C zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
4 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 5n Natronlauge aufgenommen
und zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet una
eingedampft. Der Rückstand wira in Diäthylather gelöst una mit
10 ml 5n Salzsäure in Äthylacetat versetzt. Der entstandene
'90 9825/0848
.50
- 4*r -
Feststoff wird abfiltriert, fünfmal mit je 10 ml Diäthylather
gewaschen und unter stark vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 5,43 g, Rf mit System 3A: 0,40.
(2) N-Isoamyl-N',N1-dimethyläthylendiamin
Eine Lösung von 5 g des nach (1) hergestellten Amias in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise bei Raumtemperatur
zu einer gerührten Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird
4 Stunden am Rückfluss erhitzt, wonach in der Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr erkennbar ist. Das
Gemisch wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu entfernen.
Die entstandene Suspension wird abfiltriert, das Filtrat wird mit 10 ml 4n Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wira
abgedampft, man erhält einen weissen Feststoff, der mit Diäthyläther
behandelt, filtriert und getrocknet wird. Ausbeute: 5,51 g.
Beispiel B N-Ebenäthyl-N '»N1 -uimethy läthylendiamin
(1) N-Phenacetyl-N',N'-dimethyläthylendiamin-hydrochlorid
Diese Verbindung wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel A(1) durch Kuppeln von 1,0g (6,47 mMol) Phenacetylchlorid und 0,42 g
(6,47 mMol) N,W-Dimethyläthylendiamin in Gegenwart von N-Methylmorpholin
hergestellt. Ausbeute: 1,38 g, Rf mit System 3A: 0,30.
939825/0846
5Ί
■( 2) N-Phenäthy 1-N', N' -dimethyläthylendiainin-hydrochloria
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel A(2) v/erden 10 g des nach
(1) hergestellten Amids mit Lithi.umaluminiumhydr.ia reauziert«
Man erhält 12g eines Rohprodukts/ das durch Chromatographie
an einer Kieselgelsäule mit dem Lösungsmittelsystem 3A als Eluiermittel gereinigt wird. Ausbeute: 4,5 g, Rf mit
System 3B: 0,31.
Beispiel C N-(2-Aminoäthyl)-N1,N1-dimethy!harnstoff
(1) N-(Benzyloxycarbonylaminoäthyl)-N',W-diraethylharnstoff
Eine gerührte Lösung von 1,57 g N-MethyImorpholin und 3,02 g
2-Benzyloxycarbonylaminoäthylarain in· 110 ml Diäthylather
wird mit einer Lösung von 1,39 g Dimethylcarbamoylchlorid in
15 ml Diäthylather tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird
4 Stunden gerührt, dann 2 Tage stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der zurückbleibende Feststoff mit
lOprozentiger wässriger Citronensäure und Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatextrakte werden mit lOprozentiger
wässriger Citronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,7 g eines Feststoffs, der aus Äthylacetat/Ligroin (Sieäebereich 60 bis
80°C) umkristallisiert wird, Fp. 81 bis 82°C.
(2) N- (2-Aminoäthyl) -N ·., N' -dime thy !harnstoff
1,06 g der N-Benzyloxycarbonyl-Verbindung werden mit 100 mg
909825/0846
sz
28541Q5
iii Palladium auf. Kohle in 30 ml Äthanol, das 2,1 ml
2n Salzsäure enthält, 90 Minuten reuuzierfc. Nach aem
Abf iltrj cren unu Eindampfen ties Filtrate erhält man axe gewünschte
Verbindung als Hydrochloride dia ohne weitere Reinigung weiterverwandet
wird.
Beispie]. D N-Isoamyl-N-methyläthylendieirain
(1) N-tert.-Butyloxycarbonyl—glycy3--N-methylisoamy3.fAi.nin
17,5 g (0,1 Mol) tert.-liutyloxycarbonyl-glycin weraea in 100 ml
trockenem Methylonchlorid gelöst und mit 10,1 g(0,1 Mol) N-Methylmorpholin
una 13,7 g(0,1 Mol) Chlorameisensäure-isobutylester
bei -15°C versetzt. Nach 2 Minuten werden 13,7 g (0,1 Hol) N-Methylisoamylarnin-hydrochlorid und 10f1 g N-MethylmorpholJii
zugesetzt. Das Gemisch wird bei -15 C 90 Minuten, dann bei Raumtemperatur
über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, das öl wird in Athylacetat gelöst und zweimal mit je 100 ml
gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Extrakte
werden zweimal mit je 100 ml lOproxentiger wässriger Citronen-
unü Wasser
säure/gewaschen;bis sie neutral sind, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 27 g (quantitative Ausbeute) eines Öls, Rf mit System 7D: 0,79.
(2) N-Isoamyl-N-methyläthylendiamin
12 g aes nach (1) hergestellten Produkts waruen in 3b ml einer
90prozentigen Trifluoressigsäurelösung mit einem Verhältnis von
989825/0846 BAD 0R1G1NAL
- 4*r -
285A10S
Wasser zu Trifluoressigsüure von 1:9 gelöst. Nach 2 Minuten
wird das Lösungsmittel ahgeüampft, lUc.n erhält ein öl, das
in 50 ml frisch destilliertem. Tetrahydrofuran gelöst wird. Die Lösung wird unter Stickstof f schutz bei --20 C in it 150 ml
1m üiboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wiru
bis zum Erreichen von Raumtemperatur stehangelassen, darm über
Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann vorsichtig mit 100 ml Methanol versetzt, um überschüssiges Diboran zu zerstören.
Das Lösungsmittel wird abgedampft, man erhält ein ül, das mit
50 ml 6n Salzsäure behandelt wird. Das Gemisch wird 3 Stunaen am Rückfluss erhitzt, dann ?.\x einem ül eingedampft, das
1 Stunde lang mit 2n Natronlauge behandelt, angesäuert und eingedampft wird. Dieses Öl wird durch Chromatographie an einer
Kieselgelsäule (2,5 χ 80 cm) mit dem Losungsmitteisystem 3A
als Eluiermittel gereinigt. Ausbeute: 4,4 g, Rf mit System 3A:
0,20.
Beispiel E Dimethyl- (2-amino--4-meth.ylpen.tyl) -amin
(1) tert.-Butyloxyciirbonyl--leucin--climethylamid
4,62 g (20 M-IoI) tert. -Buty loxy carbony !leucin werden in Hethylenchlorid
gelöst, auf -20 C abgekühlt und mit 2,25 ml (20 mMol)
N-Methylmorpholin und 6,0 g (20 mMol) Chlordiphenylphosphatoxid
versetzt. Nach 15 Minuten werden 5,6 g (125 mMol) Diinethylamin zugegeben. Nach 3 Stunden bei 20 C v/ird die. Lösung eingedampft,
der Rückstand wird mit. je 50 ml Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die organische Phase v/ird mit 10prozentigc.r
wässriger Citronensäure.lösung, wässriger Nafcriumbicarbonat-
w · ■-■_■'. 999825/0846
BAD ORIGINAL
lösung und. gesättigter Nai-riumch.loricilOEur.ig gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 5/15 g.
(2) Dimethyl- (2-arnino-4~inethylpoiityl) -amin.
1,3 g (5 mMol) cics η eich (1) hergestellten Auiids weruen in 20 ml
wässriger Trifluoressigsäurelösung mit einem Verhältnis von Wasser zu Trifluoressigsäure vo:i 1:9 gelöst und 1 Stunde gerührt.
Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in trockenem Tetrahydrofuran gelöst.Die gerührte Lösung wird auf
-20°C unter Stickstoffschutz abgekühlt, und mit 30 ml einer 1m
Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur v/erden 10"ml Methanol zugegeben, die Lösung
wird weitere 12 Stunden gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml 2n Salzsäure gelöst und weitere 12 Stunaen gerührt/
dann eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradienten von Lösungsmittelsystem 7C
auf 713 als Eluiermittel gereinigt. Entsprechende Fraktionen weruen gesammelt und eingedampft. Man erhält 800 mg eines Öls,
das beim Stehenlassen kristallisiert.
Pharmakologische Versuche
Gemüss Kosterlitz et al. in "Lirit, J.Pharmacol, and Chemotherapy"
Band 33, Seiten 266 bis 276 (1968) werden v/eibliche una männliche
Meerschweinchen (Duncan-lIartley-Stamm) durch einen Schlag auf uen
Kopf getötet. Uin Te13 ües Ileums wird entfernt una in einem
50 ml isolierten Organbad fixiert. Durch eine Niedrigfrequenz-(0,1
Hz) Stimulierung mit 0,5 mSokunden roktilinearen Impulsen
909825/0846
BAD ORIGINAL
285410$
v/erden Zuckungen hervorgerufen. Dia Testverbinuung. vrirü in
destilliertem Wasser bei einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst. Aus dieser Lösung werden mit Krebs-Lösung Serienverdünnungen
von 10 pj, 1 jig und 0,1 jag/ml hörgestellt.
0,1 bis 0,3 ml dieser Lösungen werden zum Organbad zugegeben.
Die Ergebnisse werden mit den Ergebnissen, die man mit Met-Enkephalin
erhält, verglichen.
Im Rattenschwanz-Zuckungstest gemäss Jansen et al. in "Arsneimittelforschung",
Band 13, Seite 266 (1963) wird heisses Wasser
(Temperatur: 55-1 C) als schmerzhervoiTufender Stimulus verwendet.
In Tabelle X sina die Werte , die mit erfindungsgemässen Verbindungen
im Meerschweinchen-Ileumpräparat im Vergleich mit
Met-Enkephalin, im Krümmungstest gemäss Hendershot et al.
in"J.Pharmac. Exp. Ther.",Band 125, Seite 237 (1959) una im
Rattenschwanz-Zuckungstest erhalten wurden, zusammengefasst.
99982 5/08 46 BAD 0RIGINAL
T a b e 1 1 G
| Verbindung des Beiapiels |
I.leum-Prdpax'at im Vergleich zu Met-· Eiskephci !in |
Mäuse-· k r ümmu η q s t e s t, ED50 mg/kg i.V. |
RätLeinschwanz- z uclcuiKi s te κ t, Wl50 |
| 1 | 2,6 | 0,01 | -- |
| 2 | 7,2 | 0,2b | 2,0 |
| 3 | 4,1 | 0,00003 | 1/Ö |
| 4 | 0,5 | 0,003 | 1,4 |
| 22 | 6,5 | 0,08 ng/kg | 0,32 |
| 6 | 13,0 | 0,028 | 0,37 |
| 19 | 23,2 | 0,24 | — |
| Morphin | «-V.1 ,0 | 0,07 | 2,2 |
ürfindungsgemässe Arzneipräparate können z.B. parenteral in
Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Lösung oder Suspension verabreicht werden. Die parenterale Dosis liegt
bei intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichungen bei 0,1 bis 50 mg/ml erfindungsgemässer Verbindung der Formel I
oder einer entsprechenden Menge eines pharmakologisch verträglichen Salzes. Als schmerzstillende Mittel können die erfindungsgemässen
Verbindungen in geringeren Dosen verabreicht werden, z.U. 0,1 bis 100 mg,je nach Injektionsart,
BAD ORIGINAL
909825/0846
Claims (1)
- 285A105ο η t ·:; α a ο r üh e1 . /Verbindungen aer-For-mei I unci diXcia Säureaatiitio*; .;ö':i.u,eR ~'i'yr -Ii-- GIy ·- ü -CDin der R ein Wasseretoffatom, ein Methyl-, Allyl-,_ allyl"i Propargyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyc;lobutylmol.hyi~ oacr Pherüi thy.Ires t ist,B ein Rest der Formel II ist- NH - CR3Ii - CO -(II)in der R ein Alkylrest mit 1 bis G Kohlenstoffatomen, oder ein Rest der Formel C H, YC_H . ist, in der q einen Wert von 1 bis 2 und r einen Viert von 0 bis 1 hat und Y ein Sauerstoff- ocier Schwefelatom oder eine SuIfinyl- oder SuIfony.!gruppe ist, wobei dar Rest der Formel II D-Konfiguration hat, D ein Rest der Formel III ist- NR5 - CR6II - CO -(III)in der R ein Wasserstoffatom octer ein Methylrest uca R ein gegebenenfalls mit Chloratomen, Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppen substituierter Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ira Alkylrest ist, wobei der Rest dt;r Formel III L-Konfiguration hat, R ein Wj users toi: faivom, ein /ulkyj real; i».it 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein gegebencnfal3s mit Chlor-BAD ORIGINALatomen, Methyl-, iivuroxyl- oui.-r Mai.ho;-..ygrup;>ca ε ab stxt alerter Phenylrest oder f.'henylalfcylrc-st mit 1 bis 2 Kohlenstof£d'< cv.uJii jn> AIky3.r<.%st. ist, ι-η ο
ί-:Λ ain Rest der Formel (CiL.) - X ist, in aar e; einen »Vert von2 bis 4 hat uiiu Λ ein Ueüt eier Formelnq + 1 1 12 1 '-5 9 11 9 11 0 9 in 11HHR , N R RR, WR COR , KR COOR , HR" CONH , NR CCUR R ,1119 ο 9 in Q inW(O) RR , COOR , CONR R oder OCOMR^R u ist,in denen R ein Wüsserstoffatom, ein Alkylrost mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls mit. Ch.loratomen, MetbyJ-, Hydroxyl- ouer Metnoxygruppen substituierter Phenyl- oaerlienzylrest ist, R ein Wasserstoffcitom oder ein Alkylrest mit1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenwie oben substituierterstoffatomen, ein/pnenyl- oder Benzylrest und R und R je einund η 1 oaer 0 x Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen/ist, oder R" mit aeiuStickstoffatom und R einen Rest der Formel IV bildetCH0CHin der m einen Wert von 1 bis 3 hat und Q eine SuIfinyi-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oaer ein Rest der Formeln W MeR oder N(O)R ist, wobei R wie in Formeln I definiert ist und Me den Methylrest beaeutet.309828/0841BAD ORIGINAL"T" 285A1052. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel If an der R1* ein Wasser-Stoffatom oder ein Alkylrest mit. 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Rx ein Rest der Formel (CH9) —X ist, in eier s einen Wertü 9 11 ^ von 2 bis 4 hat und X ein Rest der Formeln WHR , NR COR , HR" ~ο in 11 111? Q Q 1Ω Q 11CCNH2/ iSIRCONR R , N(0)„R R , COOR , CONR'R , NR COOR1ic:+ei iQifeu α Iqoder OCOCR R /,in denen R und R je ein Wasserstoff atom ocer11 12 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R unü R ' je ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und η einen Wert von 0 bis 1 hat.3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Rest ist, der sich von D-Alanin, D- cX-Aininobuttersäure, D-Valin, D-Norvalin, D-Leucin, D~Norleucin, D-Serin, ü-Threonin, D-Methionin oder D-Methionin-sulfoxid ableitet.4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass D ein Rest ist, der sich von L-Phenylalanin oder N-Methyl-L-pheny!alanin ableitet.5. L-Tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanin-2-acetamidoäthylamid.6. L-Tyrosyl-D-alanylglycyl-N~methyl~L-phenylalanin-3-dimethyl-· aminopropylamid.7. L-Tyrosyl-D-alanylglycyl~W-methyl~L-phenylalanin-3-üimet-hylaminopropylamid-N-oxid.8. L-Tyrosyl-D-alanylglycyl-lM-methy].-L-phenylalanin-2-aimethyl~109825/0848; ; BAD ORIGINAL285410S"Γaraiiioät.ijy3 smid r9. L"Tyrosyl"D-cl
amino;) \· hy .lamid-N-oxid.10. L-TyroijyX-D-alanyIyIyoyl-N-methy 1-L-pheiiy!Lalanin-2-cuaino äthylnuiid.11. L-Tyrosyl-D-alanylalyoyl~N~methy 1-L-pheny!alaninarainobuttersäure~N-methyl-N~phenylamid.909825/0040- · BAD ORIGINAL12.H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-N^S -^O 1 3. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe- (CH2) ---iftie., . CH3COCT 14.H-Tyr-D-Met-Gly-MePhe-NH(CH2)2N(O)Me2 15.H-Tyr-D-Mct(O)-GIy-MePhC-NH(CH2)2N(O)Me2 16.H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-MH(CH2),CONH217. H-TyT-D-AIa-GIy-MePlIe-NII(CH2) ,CONMe218. H-TyT-D-AIa-GIy-MePlIe-NH(CH2) 2NHCOCH3 19.H-Tyx-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3CO2Me 20.H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3CO2H 21.H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3CONH2 22.H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NH(CH2)3NHCOCH3 23. H-TyT-D-AIa-Gly-MePhe-NII(CH2) 3CONHMe 24.H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-N S-^Ov_/25.H-TyT-D-AIa-GIy-MePhC-NH(CH2)4CONMe2 26«H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)2CONMe2 27-H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N(Me)(CH2)3 28. H-TyT-D-Ala-Gly-Phe N^ ^MeCH7CH9CHMe7 29.H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N ^ lCH7CH7CHMe7 30.H-TyT-D-AIa-GIy-MePlIe-N^31 .H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)3NH? 32.H-TyT-D-Ala-Gly-Phe-N .N^ph 33.H-TyT-n-Ala-Gly-MePheNH(CH2)2NMePh 34.H-TyT-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2)2N(O)MePh 35. MeTyT-D-AIa-GIy-MePhCNH(CH9)9NMe2909825/0H628541Q536. MeTyr-D-Ala-Gly-Mc-PheNH(CH7) N(O)MenLl Lj Lj37 . H-Tyr-D-Nva-Gly-MePheNH(CH,)7NMe738. H-TyT-D-NVa-GIy-MePhGNH(CH2)2N(0)Me739. H-Tyr-D-Ser-Gly-MoPheNH(CH2)2 NMc240. H-~Tyr-D-Ser-Gly-MePheN'FI(CH„).,N(O)Me741. H-Tyr-D-Met-Gly-MePhcNH(CH2)42. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH7J2N43. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheN:H (CH2) 2NHCONH744. H-TyT-D-AIa-GIy-MePhCNH(CH2)2OCONH245. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNH(CH2),NHCONMe2CH9CH0Ph 46 H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N ^ "CH9CH9Ph47. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-N ^"^ (CH-JN(OJMe 2CH CH(CH J48. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNHC"—-H.CH9CHMe0 49. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePheNHC ----"Η50. H-Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-NHCH2CH2NMeCH2CH2CHMe951. H-TyP-D-AIa-GIy-MePhC-NHCH2CH2N(O)MeCH2CH2CHMe252. H-TyT-D-AIa-GIy-MePhC-NHCH2CH2NHCO2CH2Ph53. H-TyT-D-AIa-GIy-MePhC-NHCH2CH2CH2NHCO2CH2Ph909825/084654. Verfahren zur Herstellung dor VürbäntAincen nach anfcpruoh i , dadurch gekennzeichnet f dass man eine Verbindung uer Form.:! VY-M1- OH (V)in der Y eine geeignete N-schütisenac Gruppe und i-L ein geschützter Aminosäure- oder Peptidrest ist» mit einer Verbindung der Formel VI konuensiertH - M0 - « ~ RX (VI)2IR8in der M„ ein geschützter Aminosäure- oder Peptidrest; ist undD νR und R wie in Formel I definiert sind, und anschliessend die Schutzgruppen entfernt.55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln V und VI kondensiert, in denen M1 und M_ zusammen einen Rest der Formel -Tyr-B-Gly-D- oaer dessen geschütztes Derivat bilden, wobei B und D nach Anspruch definiert sind.56. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1,Formel I, in der RX ein Rest der Formel (CH9) - X ist, in der11 1 ?
X ein Rest der Formel N(O)R R ' ist, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel I, in denen1112
X ein Rest der Formel NR R ist, mit Wasserstoffperoxid oaerm-Chlorperbenzoesäure oxidiert.57. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 53 in Kombi-909825/084628541Q5nat-Ion mit- üblichen pharniakologis^h verträglichen T3:;;gerstoffon unu/oaer VeraürinungsmittGln,909825/0846BAD ORIGINAL
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Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI |
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