CN115594739A - 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法，所述的方法为将式Ⅰ所示的Didemnin B类化合物与氧化剂在有机溶剂中经氧化反应制备得到。该方法原料易得，步骤简单，快速高效，收率高，纯度高，成本低，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及微生物来源，半合成原料药的制备技术领域，具体地，涉及一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法。
背景技术
Dehydrodidemnin B结构式如式1所示，是一种海洋来源的首创抗癌药物，最初是从一种原索动物——地中海海鞘(Aplidiumalbicans)中获得的，能够特异性地与真核翻译延长因子1A2(eEF1A2)结合，并靶向该蛋白的非典型作用，通过细胞凋亡(程序性死亡)导致肿瘤细胞死亡。目前dehydrodidemnin B已获批上市，用于治疗对其他疗法治疗失败或有抵抗的复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者。
目前已公开很多dehydrodidemnin B的合成和天然类似物，其包括了相关侧链的修饰，但现有技术公开的方法普遍存在操作步骤多，过程烦琐，难度较大，成本较高，不适用于工业化生产综上所述，现有技术的工艺无法满足高效大批量制备dehydrodidemnin B类化合物，所以开发一条能够适合工业化生产，步骤简单，无安全环保压力、工艺稳定的合成路线及方法具有非常重要的意义。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种dehydrodidemninB类化合物新的制备方法。
一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法包括以下步骤：
式Ⅰ所示的化合物与氧化剂在有机溶剂中经氧化反应制备得到式Ⅱ所示的dehydrodidemnin B类化合物，
其中，R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基，芳基烷基、杂芳基烷基，所述的R12选自卤素、烷基、烷基氧、芳基，芳基烷基、杂芳基烷基；或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基单取代或多取代。
根据本发明的实施方案，所述的R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：C1～20烷基、C3～20环烷基、C1～20烷氧基、3～20元杂环基、C6～20芳基、5～20元杂芳基，C6～20芳基-C1～20烷基、5～20元杂芳基-C1～20烷基，所述的R12选自卤素、C1～20烷基、C1～20烷基氧、C6～20芳基、5～20元杂芳基-C1～20烷基，或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C1～120烷基、C3～20环烷基、C1～20烷氧基、3～20元杂环基、C6～20芳基、5～20元杂芳基单取代或多取代。
进一步，根据本发明的实施方案，所述的R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：C1～12烷基、C3～12环烷基、C1～12烷氧基、3～12元杂环基、C6～12芳基、5～12元杂芳基、C6～12芳基-C1～12烷基、5～12元杂芳基-C1～12烷基，所述的R12选自卤素、C1～12烷基、C1～12烷基氧、C6～12芳基、C6～12芳基-C1～12烷基、5～12元杂芳基-C1～12烷基，或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C1～12烷基、C3～8环烷基、C1～12烷氧基、C3～8杂环基、C6～12芳基、5～12元杂芳基单取代或多取代。
再进一步，根据本发明的实施方案，所述的R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：C1～6烷基、C1～6烷氧基、C6～12芳基、C6～12芳基-C1～6烷基，所述的R12选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C6～12芳基，或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C1～6烷基、C6～12芳基单取代或多取代。
作为一种实施方式，所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，例如5元环；
和/或所述的R2为C6～12芳基-C1～6烷基，其中芳基任选被C1～6的烷基，C1～6的烷氧基单取代或多取代，优选的，R2为对甲氧基苯基甲基；
和/或所述的R3为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或所述的R4为C1～6的烷基，例如异丁基；
和/或所述的R5为C1～6的烷基，例如仲丁基；
和/或所述的R6为C1～6的烷基，例如异丙基；
和/或所述的R7为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或所述的R8为C1～6的烷基，例如异丁基；
和/或R9为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或R10为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或R11为C1～6的烷基，例如甲基。
作为一种实施方式，其式Ⅰ化合物选自式Ⅰ’化合物(DidemninB)，式Ⅱ化合物选自式Ⅱ’化合物(Dehydrodidemnin B)
作为一种实施方式，所述的氧化剂包括不限于：所述的氧化剂选自铬基氧化剂、戴斯-马丁氧化剂、swern氧化剂或者2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与有机高价碘化物或硝酸盐的混合氧化剂。
优选的，所述的铬基氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、Jones试剂、Collins试剂。
优选的，所述的有机高价碘化物为PhI(OAc)2。
优选的，所述的硝酸盐为Fe(NO3)3·9H2O或Cu(NO3)2 3H2O。
作为一种实施方式，所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂、Collins试剂、戴斯-马丁氧化剂、TEMPO和Fe(NO3)3·9H2O的混合物，优选为氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂或Collins试剂。
作为一种实施方式，其中所述的氧化剂与式Ⅰ所示的化合物的摩尔比为1.0～3.0：1，例如1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2.0:1，2.1:1，2.2:1，2.3:1，2.4:1，2.5:1,2.6:1，2.7:1，2.8:1，2.9:1，3.0:1。
作为一种实施方式，所述的有机溶剂包括不限于二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、DMF或二氧六环。
作为一种实施方式，所述的有机溶剂的加入量以所述的Didemnin B的质量计为2.5～20ml/g，优选为10ml/g。
作为一种实施方式，所述的反应温度为20～50℃，优选为35～45℃，例如35、40、45℃。
作为一种实施方式，所述的反应时间为16～40h，优选为16～20h，例如16、17、18、19、20h。
作为一种实施方式，反应完全后，将得到的反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯搅拌溶解后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干得粗品，粗品经RP-Prep-HPLC制备得到dehydrodidemnin B类化合物成品。
进一步，所述的反相高效液相色谱制备过程为：以C18、C8、C4或C6H5为固定相，以乙腈和水的混合溶剂为洗脱剂，进行梯度洗脱得到dehydrodidemnin B类化合物成品。
与现有技术相比，本发明提供了一种一步反应制备dehydrodidemnin B类化合物的方法，所述的方法步骤简单，快速高效，收率高，纯度高，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为实施例1的HPLC色谱图；
图2为实施例6反应液的HPLC色谱图；
图3为实施例6产品的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此；本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
本发明的起始物料Didemnin B购自浙江珲达生物科技有限公司。
实施例1：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和丙酮(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率96.9％，液相纯度91.1％，HPLC色谱图如图1所示)。
实施例2：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和四氢呋喃(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，升温至40℃后，保温反应20h，反应液取样检测(原料转化率98.6％，液相纯度89.2％)。
实施例3：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和乙酸乙酯(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，升温至40℃后，保温反应17h，反应液取样检测(原料转化率99.4％，液相纯度80.4％)。
实施例4：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和丙酮(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，50℃反应16h，反应液取样检测(原料转化率97.0％，液相纯度80.0％)。
实施例5：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氧六环(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，40℃反应40h，反应液取样检测(原料转化率98.0％，液相纯度75.2％)。
实施例6：
将Didemnin B(2.2g，2mmol)和丙酮(22ml)加入反应瓶中，搅拌溶清后加入PCC(1.08g，5mmol)，40℃反应16h，反应液取样检测(原料转化率95.5％，液相纯度86.5％，HPLC色谱图如图2所示)。反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(22ml)搅拌溶解后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤一次后加无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得Plitidepsin粗品2.43g。粗品经RP-Prep-HPLC(以1010-C8填料作为固定相，乙腈：水＝6:4作为流动相进行反向制备)制备得到dehydrodidemnin B成品1.24g(液相纯度98.90％，HPLC色谱图如图3所示)。
实施例7：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PDC(84.6mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应20h，反应液取样检测(原料转化率93.3％，液相纯度75.4％)。
实施例8：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PDC(42.3mg，0.113mmol)，升温至40℃后，保温反应24h，反应液取样检测(原料转化率76.2％，液相纯度65.3％)。
实施例9：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(35mg，0.226mmol)、碘苯二乙酸(72.4mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率99.84％，液相纯度91％)。
实施例10：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入琼斯试剂(2M，113μL，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应18h，反应液取样检测(原料转化率85.2％，液相纯度68.5％)。
实施例11：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入柯林斯试剂(1M，226μL，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应20h，反应液取样检测(原料转化率79.6％，液相纯度63.5％)。
实施例12：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入Dess-Martin试剂(8.5mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率49.5％，液相纯度10.2％)。
实施例13：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入Dess-Martin(95.3mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率99.8％，液相纯度7.1％)。
实施例14：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(0.5mg)和Fe(NO3)3·9H2O(1.5mg)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率31.5％，液相纯度29.3％)。
实施例15：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(35mg，0.226mmol)、次氯酸钠溶液(76.7mg，有效氯浓度10％，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率17.63％，液相纯度2.12％)。
实施例16：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(2.8mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率5.3％，液相纯度0％)。
实施例17：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(35mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率6.1％，液相纯度0％)。
实施例18：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入草酰氯(14mg，0.11mmol)，DMSO(9mg,0.11mmol)，三乙胺(36mg,0.36mol),冰水浴搅拌半小时后，升温至室温反应24h，反应液取样检测(原料转化率65％，液相纯度36％)。
实施例19：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入二氯二氰基苯醌(4.54mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率7.3％，液相纯度0％)。
实施例20：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入二氯二氰基苯醌(51mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率6.6％，液相纯度0％)。
实施例21：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入三氧化硫-吡啶混合物(3.18mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率10.6％，液相纯度0％)。
实施例22：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入三氧化硫-吡啶复合物(36mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率7.6％，液相纯度0％)。
实施例23：
将Didemnin B(44mg，0.04mmol)和丙酮(0.44ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入双氧水(11.21mg，0.1mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率24.1％，液相纯度0％)。
Claims (10)
1.一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
式Ⅰ所示的化合物与氧化剂在有机溶剂中经氧化反应制备得到式Ⅱ所示的dehydrodidemnin B类化合物，
其中，R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基，芳基烷基、杂芳基烷基，所述的R12选自卤素、烷基、烷基氧、芳基，芳基烷基、杂芳基烷基；或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基单取代或多取代。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：C1～20烷基、C3～20环烷基、C1～20烷氧基、3～20元杂环基、C6～20芳基、5～20元杂芳基，C6～20芳基-C1～20烷基、5～20元杂芳基-C1～20烷基，所述的R12选自卤素、C1～20烷基、C1～20烷基氧、C6～20芳基、5～20元杂芳基-C1～20烷基，或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C1～120烷基、C3～20环烷基、C1～20烷氧基、3～20元杂环基、C6～20芳基、5～20元杂芳基单取代或多取代；
进一步，所述的R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：C1～12烷基、C3～12环烷基、C1～12烷氧基、3～12元杂环基、C6～12芳基、5～12元杂芳基、C6～12芳基-C1～12烷基、5～12元杂芳基-C1～12烷基，所述的R12选自卤素、C1～12烷基、C1～12烷基氧、C6～12芳基、C6～12芳基-C1～12烷基、5～12元杂芳基-C1～12烷基，或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C1～12烷基、C3～8环烷基、C1～12烷氧基、C3～8杂环基、C6～12芳基、5～12元杂芳基单取代或多取代；
再进一步，所述的R1～R11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R12取代的下列基团：C1～6烷基、C1～6烷氧基、C6～12芳基、C6～12芳基-C1～6烷基，所述的R12选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C6～12芳基，或所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C1～6烷基、C6～12芳基单取代或多取代。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，例如5元环；
和/或所述的R2为C6～12芳基-C1～6烷基，其中芳基任选被C1～6的烷基，C1～6的烷氧基单取代或多取代，优选的，R2为对甲氧基苯基甲基；
和/或所述的R3为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或所述的R4为C1～6的烷基，例如异丁基；
和/或所述的R5为C1～6的烷基，例如仲丁基；
和/或所述的R6为C1～6的烷基，例如异丙基；
和/或所述的R7为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或所述的R8为C1～6的烷基，例如异丁基；
和/或R9为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或R10为C1～6的烷基，例如甲基；
和/或R11为C1～6的烷基，例如甲基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其式Ⅰ化合物选自式Ⅰ’化合物，式Ⅱ化合物选自式Ⅱ’化合物
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂选自铬基氧化剂、戴斯-马丁氧化剂、swern氧化剂或者2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与有机高价碘化物或硝酸盐的混合氧化剂；
优选的，所述的铬基氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂、Collins试剂；
优选的，所述的有机高价碘化物为PhI(OAc)2；
优选的，所述的硝酸盐为Fe(NO3)3·9H2O或Cu(NO3)2 3H2O。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂、Collins试剂、戴斯-马丁氧化剂、TEMPO和Fe(NO3)3·9H2O的混合物，优选为氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂或Collins试剂。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂与式Ⅰ所示的化合物的摩尔比为1.0～3.0:1，例如1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2.0:1，2.1:1，2.2:1，2.3:1，2.4:1，2.5:1,2.6:1，2.7:1，2.8:1，2.9:1，3.0:1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环中的任一种；
和/或，所述的有机溶剂的加入量以所述的Didemnin B的质量计为2.5～20ml/g，例如10ml/g。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20～50℃，优选为35～45℃，例如35、40、45℃；
和/或，所述的反应时间为16～40h，优选为16～20h，例如16、17、18、19、20h。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应完全后，将得到的反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯搅拌溶解后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干得粗品，粗品经反相高效液相色谱制备得到dehydrodidemnin B类化合物成品；
和/或所述的反相高效液相色谱制备过程为：以C18、C8、C4或C6H5为固定相，以乙腈和水的混合溶剂为洗脱剂，进行梯度洗脱得到dehydrodidemnin B类化合物成品。
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