WO2023274145A1 - 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法 - Google Patents

一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2023274145A1
WO2023274145A1 PCT/CN2022/101504 CN2022101504W WO2023274145A1 WO 2023274145 A1 WO2023274145 A1 WO 2023274145A1 CN 2022101504 W CN2022101504 W CN 2022101504W WO 2023274145 A1 WO2023274145 A1 WO 2023274145A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
halogen
substituted
compound
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/101504
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
黄鑫
单环宇
王雪峰
陈禹
邹涛
邵青凌
邵仲
Original Assignee
浙江珲达生物科技有限公司
杭州中美华东制药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江珲达生物科技有限公司, 杭州中美华东制药有限公司 filed Critical 浙江珲达生物科技有限公司
Publication of WO2023274145A1 publication Critical patent/WO2023274145A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/20—Partition-, reverse-phase or hydrophobic interaction chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link

Abstract

一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法，所述的方法为将式Ⅰ所示的Didemnin B类化合物与氧化剂在有机溶剂中经氧化反应制备得到。该方法原料易得，步骤简单，快速高效，收率高，纯度高，成本低，适合工业化放大生产。

Description

一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法 技术领域
本发明涉及微生物来源，半合成原料药的制备技术领域，具体地，涉及一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法。
背景技术
Dehydrodidemnin B结构式如式1所示，是一种海洋来源的首创抗癌药物，最初是从一种原索动物——地中海海鞘(Aplidiumalbicans)中获得的，能够特异性地与真核翻译延长因子1A2(eEF1A2)结合，并靶向该蛋白的非典型作用，通过细胞凋亡(程序性死亡)导致肿瘤细胞死亡。目前dehydrodidemnin B已获批上市，用于治疗对其他疗法治疗失败或有抵抗的复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者。
Figure PCTCN2022101504-appb-000001
目前已公开很多dehydrodidemnin B的合成和天然类似物，其包括了相关侧链的修饰，但现有技术公开的方法普遍存在操作步骤多，过程烦琐，难度较大，成本较高，不适用于工业化生产综上所述，现有技术的工艺无法满足高效大批量制备dehydrodidemnin B类化合物，所以开发一条能够适合工业化生产，步骤简单，无安全环保压力、工艺稳定的合成路线及方法具有非常重要的意义。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种dehydrodidemnin B类化合物新的制备方法。
一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法包括以下步骤：
式Ⅰ所示的化合物与氧化剂在有机溶剂中经氧化反应制备得到式Ⅱ所示的dehydrodidemnin B类化合物，
Figure PCTCN2022101504-appb-000002
其中，R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基，芳基烷基、杂芳基烷基，所述的R 12选自卤素、烷基、烷基氧、芳基，芳基烷基、杂芳基烷基；或所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基单取代或多取代。
根据本发明的实施方案，所述的R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：C 1～20烷基、C 3～20环烷基、C 1～20烷氧基、3～20元杂环基、C 6～20芳基、5～20元杂芳基，C 6～20芳基-C 1～20烷基、5～20元杂芳基-C 1～20烷基，所述的R 12选自卤素、C 1～20烷基、C 1～20烷基氧、C 6～20芳基、5～20元杂芳基-C 1～20烷基，或所 述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C 1～120烷基、C 3～20环烷基、C 1～20烷氧基、3～20元杂环基、C 6～20芳基、5～20元杂芳基单取代或多取代。
进一步，根据本发明的实施方案，所述的R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：C 1～12烷基、C 3～12环烷基、C 1～12烷氧基、3～12元杂环基、C 6～12芳基、5～12元杂芳基、C 6～12芳基-C 1～12烷基、5～12元杂芳基-C 1～12烷基，所述的R 12选自卤素、C 1～12烷基、C 1～12烷基氧、C 6～12芳基、C 6～12芳基-C 1～12烷基、5～12元杂芳基-C 1～12烷基，或所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C 1～12烷基、C 3～8环烷基、C 1～12烷氧基、C 3～8杂环基、C 6～12芳基、5～12元杂芳基单取代或多取代。
再进一步，根据本发明的实施方案，所述的R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 6～12芳基、C 6～12芳基-C 1～6烷基，所述的R 12选自卤素、C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 6～12芳基，或所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C 1～6烷基、C 6～12芳基单取代或多取代。
作为一种实施方式，所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，例如5元环；
和/或所述的R 2为C 6～12芳基-C 1～6烷基，其中芳基任选被C 1～6的烷基，C 1～6的烷氧基单取代或多取代，优选的，R 2为对甲氧基苯基甲基；
和/或所述的R 3为C 1～6的烷基，例如甲基；
和/或所述的R 4为C 1～6的烷基，例如异丁基；
和/或所述的R 5为C 1～6的烷基，例如仲丁基；
和/或所述的R 6为C 1～6的烷基，例如异丙基；
和/或所述的R 7为C 1～6的烷基，例如甲基；
和/或所述的R 8为C 1～6的烷基，例如异丁基；
和/或R 9为C 1～6的烷基，例如甲基；
和/或R 10为C 1～6的烷基，例如甲基；
和/或R 11为C 1～6的烷基，例如甲基。
作为一种实施方式，其式Ⅰ化合物选自式Ⅰ’化合物(Didemnin B)，式Ⅱ化合物选自式Ⅱ’化合物(Dehydrodidemnin B)
Figure PCTCN2022101504-appb-000003
作为一种实施方式，所述的氧化剂包括不限于：所述的氧化剂选自铬基氧化剂、戴斯-马丁氧化剂、swern氧化剂或者2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与有机高价碘化物或硝酸盐的混合氧化剂。
优选的，所述的铬基氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、Jones试剂、Collins试剂。
优选的，所述的有机高价碘化物为PhI(OAc)2。
优选的，所述的硝酸盐为Fe(NO 3) 3·9H 2O或Cu(NO 3) 2 3H 2O。
作为一种实施方式，所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂、Collins试剂、戴斯-马丁氧化剂、TEMPO和Fe(NO 3) 3·9H 2O的混合物，优选为氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂或Collins试剂。
作为一种实施方式，其中所述的氧化剂与式Ⅰ所示的化合物的摩尔比为1.0～3.0：1，例如1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2.0:1，2.1:1，2.2:1，2.3:1，2.4:1，2.5:1,2.6:1，2.7:1，2.8:1，2.9:1，3.0:1。
作为一种实施方式，所述的有机溶剂包括不限于二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、DMF或二氧六环。
作为一种实施方式，所述的有机溶剂的加入量以所述的Didemnin B的质量计为2.5～20ml/g，优选为10ml/g。
作为一种实施方式，所述的反应温度为20～50℃，优选为35～45℃，例如35、40、45℃。
作为一种实施方式，所述的反应时间为16～40h，优选为16～20h，例如16、17、18、19、20h。
作为一种实施方式，反应完全后，将得到的反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯搅拌溶解后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干得粗品，粗品经RP-Prep-HPLC制备得到dehydrodidemnin B类化合物成品。
进一步，所述的反相高效液相色谱制备过程为：以C18、C8、C4或C6H5为固定相，以乙腈和水的混合溶剂为洗脱剂，进行梯度洗脱得到dehydrodidemnin B类化合物成品。
与现有技术相比，本发明提供了一种一步反应制备dehydrodidemnin B类化合物的方法，所述的方法步骤简单，快速高 效，收率高，纯度高，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为实施例1的HPLC色谱图；
图2为实施例6反应液的HPLC色谱图；
图3为实施例6产品的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此；本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
本发明的起始物料Didemnin B购自浙江珲达生物科技有限公司。
实施例1：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和丙酮(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率96.9％，液相纯度91.1％，HPLC色谱图如图1所示)。
实施例2：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和四氢呋喃(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，升温至40℃后，保温反应20h，反应液取样检测(原料转化率98.6％，液相纯度89.2％)。
实施例3：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和乙酸乙酯(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，升温至40℃后，保温反应17h，反应液取样检测(原料转化率99.4％，液相 纯度80.4％)。
实施例4：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和丙酮(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，50℃反应16h，反应液取样检测(原料转化率97.0％，液相纯度80.0％)。
实施例5：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氧六环(0.22ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PCC(10.8mg，0.05mmol)，40℃反应40h，反应液取样检测(原料转化率98.0％，液相纯度75.2％)。
实施例6：
将Didemnin B(2.2g，2mmol)和丙酮(22ml)加入反应瓶中，搅拌溶清后加入PCC(1.08g，5mmol)，40℃反应16h，反应液取样检测(原料转化率95.5％，液相纯度86.5％，HPLC色谱图如图2所示)。反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(22ml)搅拌溶解后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤一次后加无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得Plitidepsin粗品2.43g。粗品经RP-Prep-HPLC(以1010-C8填料作为固定相，乙腈：水＝6:4作为流动相进行反向制备)制备得到dehydrodidemnin B成品1.24g(液相纯度98.90％，HPLC色谱图如图3所示)。
实施例7：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PDC(84.6mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应20h，反应液取样检测(原料转化率93.3％，液相纯度75.4％)。
实施例8：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入PDC(42.3mg，0.113mmol)，升温至40℃后，保温反应24h，反应液取样检测(原料转化率76.2％，液相纯度65.3％)。
实施例9：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(35mg，0.226mmol)、碘苯二乙酸(72.4mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率99.84％，液相纯度91％)。
实施例10：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入琼斯试剂(2M，113μL，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应18h，反应液取样检测(原料转化率85.2％，液相纯度68.5％)。
实施例11：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入柯林斯试剂(1M，226μL，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应20h，反应液取样检测(原料转化率79.6％，液相纯度63.5％)。
实施例12：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入Dess-Martin试剂(8.5mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率49.5％，液相纯度10.2％)。
实施例13：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入Dess-Martin(95.3mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率99.8％，液相纯度7.1％)。
实施例14：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(0.5mg)和Fe(NO 3) 3·9H 2O(1.5mg)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率31.5％，液相纯度29.3％)。
实施例15：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(35mg，0.226mmol)、次氯酸钠溶液(76.7mg，有效氯浓度10％，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率17.63％，液相纯度2.12％)。
实施例16：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(2.8mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率5.3％，液相纯度0％)。
实施例17：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入TEMPO(35mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率6.1％，液相纯度0％)。
实施例18：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入草酰氯(14mg，0.11mmol)，DMSO (9mg,0.11mmol)，三乙胺(36mg,0.36mol),冰水浴搅拌半小时后，升温至室温反应24h，反应液取样检测(原料转化率65％，液相纯度36％)。
实施例19：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入二氯二氰基苯醌(4.54mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率7.3％，液相纯度0％)。
实施例20：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入二氯二氰基苯醌(51mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率6.6％，液相纯度0％)。
实施例21：
将Didemnin B(22mg，0.02mmol)和二氯甲烷(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入三氧化硫-吡啶混合物(3.18mg，0.02mmol)，室温反应16h，反应液取样检测(原料转化率10.6％，液相纯度0％)。
实施例22：
将Didemnin B(100mg，0.09mmol)和丙酮(1ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入三氧化硫-吡啶复合物(36mg，0.226mmol)，升温至40℃后，保温反应16h，反应液取样检测(原料转化率7.6％，液相纯度0％)。
实施例23：
将Didemnin B(44mg，0.04mmol)和丙酮(0.44ml)加入反应器中，搅拌溶清后加入双氧水(11.21mg，0.1mmol)，室温反应 16h，反应液取样检测(原料转化率24.1％，液相纯度0％)。

Claims (10)

  1. 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
    式Ⅰ所示的化合物与氧化剂在有机溶剂中经氧化反应制备得到式Ⅱ所示的dehydrodidemnin B类化合物，
    Figure PCTCN2022101504-appb-100001
    其中，R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基，芳基烷基、杂芳基烷基，所述的R 12选自卤素、烷基、烷基氧、芳基，芳基烷基、杂芳基烷基；或所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基单取代或多取代。
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：C 1～20烷基、C 3～20环烷基、C 1～20烷氧基、3～20元杂环基、C 6～20芳基、5～20元杂芳基，C 6～20芳基-C 1～20烷基、5～20元杂芳基-C 1～20烷基，所述的R 12选自卤素、C 1～20烷基、C 1～20烷基氧、C 6～20芳基、5～20元杂芳基-C 1～20烷基，或所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作 为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C 1～120烷基、C 3～20环烷基、C 1～20烷氧基、3～20元杂环基、C 6～20芳基、5～20元杂芳基单取代或多取代；
    进一步，所述的R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：C 1～12烷基、C 3～12环烷基、C 1～12烷氧基、3～12元杂环基、C 6～12芳基、5～12元杂芳基、C 6～12芳基-C 1～12烷基、5～12元杂芳基-C 1～12烷基，所述的R 12选自卤素、C 1～12烷基、C 1～12烷基氧、C 6～12芳基、C 6～12芳基-C 1～12烷基、5～12元杂芳基-C 1～12烷基，或所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C 1～12烷基、C 3～8环烷基、C 1～12烷氧基、C 3～8杂环基、C 6～12芳基、5～12元杂芳基单取代或多取代；
    再进一步，所述的R 1～R 11各自独立为氢、卤素，未取代或任选被一个或多个R 12取代的下列基团：C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 6～12芳基、C 6～12芳基-C 1～6烷基，所述的R 12选自卤素、C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 6～12芳基，或所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～8元环，所述的环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，所述的环可被卤素、C 1～6烷基、C 6～12芳基单取代或多取代。
  3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R 1和邻位氨基与两者相连碳原子一起形成取代或未取代的3～12元环，例如5元环；
    和/或所述的R 2为C 6～12芳基-C 1～6烷基，其中芳基任选被C 1～6的烷基，C 1～6的烷氧基单取代或多取代，优选的，R 2为对甲氧基苯基甲基；
    和/或所述的R 3为C 1～6的烷基，例如甲基；
    和/或所述的R 4为C 1～6的烷基，例如异丁基；
    和/或所述的R 5为C 1～6的烷基，例如仲丁基；
    和/或所述的R 6为C 1～6的烷基，例如异丙基；
    和/或所述的R 7为C 1～6的烷基，例如甲基；
    和/或所述的R 8为C 1～6的烷基，例如异丁基；
    和/或R 9为C 1～6的烷基，例如甲基；
    和/或R 10为C 1～6的烷基，例如甲基；
    和/或R 11为C 1～6的烷基，例如甲基。
  4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其式Ⅰ化合物选自式Ⅰ’化合物，式Ⅱ化合物选自式Ⅱ’化合物
    Figure PCTCN2022101504-appb-100002
  5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂选自铬基氧化剂、戴斯-马丁氧化剂、swern氧化剂或者2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与有机高价碘化物或硝酸盐的混合氧化剂；
    优选的，所述的铬基氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂、Collins试剂；
    优选的，所述的有机高价碘化物为PhI(OAc)2；
    优选的，所述的硝酸盐为Fe(NO 3) 3·9H 2O或Cu(NO 3) 23H 2O。
  6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂、Collins试剂、 戴斯-马丁氧化剂、TEMPO和Fe(NO 3) 3·9H 2O的混合物，优选为氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、Jones试剂或Collins试剂。
  7. 如权利要1所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂与式Ⅰ所示的化合物的摩尔比为1.0～3.0:1，例如1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2.0:1，2.1:1，2.2:1，2.3:1，2.4:1，2.5:1,2.6:1，2.7:1，2.8:1，2.9:1，3.0:1。
  8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环中的任一种；
    和/或，所述的有机溶剂的加入量以所述的Didemnin B的质量计为2.5～20ml/g，例如10ml/g。
  9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20～50℃，优选为35～45℃，例如35、40、45℃；
    和/或，所述的反应时间为16～40h，优选为16～20h，例如16、17、18、19、20h。
  10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应完全后，将得到的反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯搅拌溶解后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干得粗品，粗品经反相高效液相色谱制备得到dehydrodidemnin B类化合物成品；
    和/或所述的反相高效液相色谱制备过程为：以C18、C8、C4或C6H5为固定相，以乙腈和水的混合溶剂为洗脱剂，进行梯度洗脱得到dehydrodidemnin B类化合物成品。
PCT/CN2022/101504 2021-06-28 2022-06-27 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法 WO2023274145A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110718140.2 2021-06-28
CN202110718140.2A CN115594739A (zh) 2021-06-28 2021-06-28 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023274145A1 true WO2023274145A1 (zh) 2023-01-05

Family

ID=84690090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/101504 WO2023274145A1 (zh) 2021-06-28 2022-06-27 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN115594739A (zh)
WO (1) WO2023274145A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017275A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Semi-synthetic studies toward didemnin analogues
US5834586A (en) * 1989-09-29 1998-11-10 Pharma Mar, S.A. Dehydrodidemnin B
US6030943A (en) * 1997-05-07 2000-02-29 Crumb; William J. Dehydrodidemnin B as an L-type calcium channel enhancer
US20030148933A1 (en) * 1990-10-01 2003-08-07 Pharma Mar S.A. Derivatives of dehydrodidemnin B
CN101575363A (zh) * 2000-06-30 2009-11-11 法马马有限公司 Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法
CN104650177A (zh) * 2000-06-30 2015-05-27 法马马有限公司 Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034058A (en) * 1997-04-15 2000-03-07 Rinehart; Kenneth L. Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs
CN116693602A (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 台州职业技术学院 Aplidine及其衍生物、制备方法及应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834586A (en) * 1989-09-29 1998-11-10 Pharma Mar, S.A. Dehydrodidemnin B
US20030148933A1 (en) * 1990-10-01 2003-08-07 Pharma Mar S.A. Derivatives of dehydrodidemnin B
WO1998017275A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Semi-synthetic studies toward didemnin analogues
US6030943A (en) * 1997-05-07 2000-02-29 Crumb; William J. Dehydrodidemnin B as an L-type calcium channel enhancer
CN101575363A (zh) * 2000-06-30 2009-11-11 法马马有限公司 Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法
CN104650177A (zh) * 2000-06-30 2015-05-27 法马马有限公司 Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOU, G. ET AL.,: "Total Synthesis of Dehydrodidemnin B. Use of Uronium and Phosphonium Salt Coupling Reagents in Peptide Synthesis in Solution,", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY,, vol. 62, no. 2, 24 January 1997 (1997-01-24), XP002085296, DOI: 10.1021/jo961932h *
LASSEN KENNETH M., LEE JISUN, JOULLIÉ MADELEINE M.: "Synthetic Studies of Tamandarin B Side Chain Analogues", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 75, no. 9, 7 May 2010 (2010-05-07), pages 3027 - 3036, XP093018178, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo100457w *
LEE JISUN, CURRANO JUDITH N., CARROLL PATRICK J., JOULLIÉ MADELEINE M.: "Didemnins, tamandarins and related natural products", NATURAL PRODUCT REPORTS, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, GB, vol. 29, no. 3, 1 January 2012 (2012-01-01), GB , pages 404, XP093018184, ISSN: 0265-0568, DOI: 10.1039/c2np00065b *
LIANG BO, RICHARD DAVID J., PORTONOVO PADMA S., JOULLIÉ MADELEINE M.: "Total Syntheses and Biological Investigations of Tamandarins A and B and Tamandarin A Analogs", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 123, no. 19, 1 May 2001 (2001-05-01), pages 4469 - 4474, XP093018179, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja010222c *
VASILAKAKI SOFIA, BARBAYIANNI EFROSINI, LEONIS GEORGIOS, PAPADOPOULOS MANTHOS G., MAVROMOUSTAKOS THOMAS, GELB MICHAEL H., KOKOTOS : "Development of a potent 2-oxoamide inhibitor of secreted phospholipase A2 guided by molecular docking calculations and molecular dynamics simulations", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 24, no. 8, 1 April 2016 (2016-04-01), AMSTERDAM, NL, pages 1683 - 1695, XP093018183, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2016.02.040 *
VERA, M. D. ET AL.,: "Natural products as probes of cell biology: 20 years of didemnin research,", MEDICINAL RESEARCH REVIEWS,, vol. 22, no. 2, 8 February 2002 (2002-02-08), XP002531923, DOI: 10.1002/MED.10003 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115594739A (zh) 2023-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Banday et al. D-ring substituted 1, 2, 3-triazolyl 20-keto pregnenanes as potential anticancer agents: Synthesis and biological evaluation
MXPA04007767A (es) Sintesis de compuestos indol tiazol como ligandos para receptor de ha.
WO2023274145A1 (zh) 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法
MXPA98000412A (en) Preparation of 3-hidroxipirazoles n-substitui
CA3036015A1 (en) Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
Mochida et al. Synthesis and properties of azole-substituted ferrocenes
Cho et al. Indium-mediated mild and facile method for the synthesis of amides
Han et al. Synthesis of (2S, 3S)-β-methyltryptophan
CN111995581A (zh) 一种5-（三氟甲氧基）-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成方法
Lam et al. Semi-synthesis of bioactive fluorescent analogues of the cytotoxic marine alkaloid discorhabdin C
Samie et al. Orientation-dependent conformational polymorphs in two similar pyridine/pyrazine phenolic esters
CN105906576B (zh) 一种来司诺雷中间体的制备方法
CN108610284A (zh) 一种瑞格非尼衍生物的制备方法
CN107216361B (zh) 索利霉素的制备方法
CN108530468A (zh) 一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用
CN110248942A (zh) 制备卤代的咪唑并吡啶衍生物的方法
CN104844618B (zh) 一种左氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
WO2001066528A1 (fr) Procede de stockage de sel d'ammonium quaternaire
CN106831648A (zh) 二氮嗪的合成方法
Azarifar et al. A convenient method for the preparation of some new derivatives of 1, 3, 5-s-triazine under solvent free condition
Cianci et al. Microwave-assisted, zinc-mediated peptide coupling of N-benzyl-α, α-disubstituted amino acids
Hariss et al. Preparation of new gem-difluoro heterocyclic-fused 1, 2, 3-triazole derivatives
WO2019020068A1 (zh) 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途
Bartolozzi et al. A novel neoglycopeptide building block
Hikawa et al. Homochiral and heterochiral associations observed in crystals of ArSO 2-(Aib) 5-OMe

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22831959

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE