CN106831648A - 二氮嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种二氮嗪的（Ⅰ）合成方法，包括如下步骤：（a）5‑氯‑2‑硝基苯磺酰胺（Ⅱ）在溶剂A中，以兰尼镍（Raney Nickel）催化氢化还原，得到5‑氯‑2‑氨基苯磺酰胺（Ⅲ），其中，还原反应的温度为20~40℃，还原反应的压力为3~10kg/cm2，还原反应的时间为3~5小时；（b）5‑氯‑2‑氨基苯磺酰胺（Ⅲ）在无机物缚酸剂存在下，在溶剂B中用酰化试剂进行乙酰化，产物于高沸点惰性溶剂C中行环合反应，得到二氮嗪（Ⅰ）粗品，其中，乙酰化反应的温度为0~30℃，乙酰化反应的时间为2~10小时，环合反应的温度为240~250℃，环合反应的时间为0.5~1.5小时；（c）二氮嗪（Ⅰ）粗品经80%乙醇精制，得到二氮嗪（Ⅰ）成品。
Description
技术领域
本发明涉及二氮嗪的合成方法。
背景技术
二氮嗪（Diazoxid）化学名为：5-氯-3-甲基-2H-1,2,4苯骈硫杂嗪-1,1-二氧化物，分子式：C8H7ClN2O2S，分子量：230.67，化学结构如下：
二氮嗪最早于1961年由先灵公司研制合成，二氮嗪能松弛血管平滑肌，降低周围血管阻力，使血压急剧下降，还能抑制胰脏β细胞分泌胰岛素；临床上主要用于高血压危象的急救、幼儿特发性低血糖症以及由于胰岛细胞瘤引起的严重低血糖的治疗。
世界范围内已报道的二氮嗪合成方法有：美国专利2986573采用5-氯-2-硝基苯磺酰胺为起始原料，先经铁粉还原，生成5-氯-2-氨基苯磺酰胺；然后再与原乙酸三乙酯发生环合反应，制得二氮嗪。美国专利3345365以2-氨基苯磺酰胺为起始原料，先与乙酸酐反应，得到2-乙酰胺基-N-乙酰基苯磺酰胺，然后以冰乙酸为溶剂，通入氯气发生氯代反应，生成5-氯-2-乙酰胺基-N-乙酰基苯磺酰胺，再经无溶剂高温环合、重结晶精制得到二氮嗪。
上述合成路线均存在较大缺点：美国专利2986573使用铁粉进行还原，劳动强度大、效率低，还会产生了大量难处理的铁泥，对环境造成污染；并且在环合步骤中使用原乙酸三乙酯，反应收率低、副产物多、纯化困难，产品质量不高。美国专利3345365使用乙酸酐/吡啶作为乙酰化试剂，这会产生大量难以回收再利用的的醋酸-吡啶废液；氯化步骤采用直接通氯气氯化的方式，容易污染环境，也不利劳动保护；环合步骤直接采取无溶剂高温环合，产生大量杂质，产品纯度同样不高。
发明内容
本发明提供了一种全新的二氮嗪合成方法，通过巧妙的工艺设计，可以减少污染物的产生，提高收率；同时大幅降低二氮嗪中的相关杂质，得到高纯度的二氮嗪，更加适合医药领域使用。
本发明提供了一种新的二氮嗪（Ⅰ）合成方法，采用的技术方案包含以下步骤：
（a）5-氯-2-硝基苯磺酰胺（Ⅱ）在溶剂A中，以兰尼镍（Raney Nickel）催化氢化还原，得到5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ），其中，还原反应的温度为20~40℃，还原反应的压力为3~10kg/cm2，还原反应的时间为3~5小时；
（b）5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）在无机物缚酸剂存在下，在溶剂B中用酰化试剂进行乙酰化，产物于高沸点惰性溶剂C中行环合反应，得到二氮嗪（Ⅰ）粗品，其中，乙酰化反应的温度为0~30℃，乙酰化反应的时间为2~10小时，环合反应的温度为240~250℃，环合反应的时间为0.5~1.5小时；
（c）二氮嗪（Ⅰ）粗品经80%乙醇精制，得到二氮嗪（Ⅰ）成品。
其中，所述的溶剂A为乙醇，也可选自：甲醇、正丙醇、异丙醇、水，或其两者及两者以上的混合物。
溶剂A的用量与5-氯-2-硝基苯磺酰胺（Ⅱ）用量的重量比为5:1～20:1；
兰尼镍（Raney Nickel）的用量与5-氯-2-硝基苯磺酰胺（Ⅱ）用量的重量比为0.03:1～0.10:1。
氢化还原反应的温度为20~40℃，氢化还原反应的压力为3~10kg/cm2，氢化还原反应的时间为3~5小时。
无机物缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾，也可选自：碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠，或其两者及两者以上的混合物。
无机物缚酸剂的用量以物质的量计为5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）的1~3倍。
溶剂B选自三氯甲烷、二氯甲烷，也可选自：氯乙烷、四氯化碳、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，或其两者及两者以上的混合物。
溶剂B用量与5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）用量的重量比为3:1~10:1。
酰化试剂为乙酰氯，也可选自：乙酸酐、冰乙酸，或其两者及两者以上的混合物。
酰化试剂的用量以物质的量计为5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）的2~3倍。
酰化试剂行乙酰化反应的温度为0~30℃，酰化反应的时间为2~10小时。
高沸点惰性溶剂C选自二苯醚、液体石蜡、高温导热油，或其两者及两者以上的混合物。
高沸点惰性溶剂C更优选自二苯醚。
高沸点惰性溶剂溶剂C的用量与5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）用量的重量比为2:1~10:1。
环合反应的温度为240~250℃，环合反应的时间为0.5~1.5小时；
二氮嗪粗品与80%乙醇的用量的重量比为1:40~1:60。
相比已公开的二氮嗪合成方法，本发明提供的二氮嗪合成方法克服了传统二氮嗪合成工艺的诸多缺点，更加适合产业化生产和医药领域使用。
本发明提供的二氮嗪合成方法，其特征是采用兰尼镍（Raney Nickel）将5-氯-2-硝基苯磺酰胺（Ⅱ）催化氢化还原得到5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）。使用本发明提供的方法，使得还原反应产生的废弃物的数量只有传统铁粉还原法产生的铁泥废弃物的1~5%，大大减轻了环保处理的压力，减少了对环境的污染。
我们还惊讶的发现，通过对氢化还原反应物料配比、反应温度、反应压力和反应时间的控制，可以完全抑制5-氯-2-硝基苯磺酰胺（Ⅱ）氯氢解的副反应，大大增加了还原反应的选择性，反应收率和产品纯度都有了明显的提高。
本发明使用无机物缚酸剂作为5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）乙酰化反应的缚酸剂，反应条件温和、收率较高，废液易于处理。
本发明创造性的采用高沸点惰性溶剂进行二氮嗪中间体的环合反应，相较于无溶剂环合的方法，本发明提供的方法使物料受热更加均匀，可有效控制反应温度，避免无溶剂环合反应时因受热不均导致反应物高温分解的副反应，在大幅提高产品的纯度的同时，也提高了环合反应的产率。
本发明所述的高沸点惰性溶剂是指不具有高化学活性基团、在高温环境下不会与二氮嗪及中间体发生明显化学反应、常压条件下沸点在250℃以上的有机物质。
本发明所述的高沸点惰性溶剂选自：二苯醚、液体石蜡、高温导热油，或其两者及两者以上的混合物。
本发明所述的用于二氮嗪中间体环合反应的高沸点惰性溶剂更优选自二苯醚。
具体实施示例
下面通过具体的实施例进行详细的说明。本发明并不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
一种二氮嗪的合成方法（样品1）。
使用美国专利2986573提供的二氮嗪合成方法，以5-氯-2-硝基苯磺酰胺为起始原料，先经铁粉还原，然后与原乙酸三乙酯环合，产物经重结晶精制，制得二氮嗪（样品1），总摩尔收率以5-氯-2-硝基苯磺酰胺计为19.4%。
实施例2
一种二氮嗪的合成方法（样品2）。
使用美国专利3345365提供的二氮嗪合成方法， 以2-氨基苯磺酰胺为起始原料，首先与乙酸酐反应，然后以冰乙酸为溶剂通氯气氯代，产物分离后进行高温无溶剂环合，重结晶精制，得到二氮嗪（样品2），总摩尔收率以2-氨基苯磺酰胺计为12.7%。
实施例3
使用本发明提供的合成方法制备二氮嗪（样品3）。
（a）制备5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）。
室温下将5-氯-2-硝基苯磺酰胺（Ⅱ）130g 、乙醇1040g，三乙胺5.0g、兰尼镍10.5g，依次投2L高压釜中，排净空气，充氢气至5 kg/cm2。闭釜，于30±2℃，3~5 kg/cm2条件下氢化反应 4小时。反应完成后过滤，滤液减压浓缩至150~200g，注入600g水，搅拌，过滤，干燥。得白色鳞片状固体，5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）110.1g。
（b）制备二氮嗪粗品。
取5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）100g、碳酸钾100g、三氯甲烷600g，依次投于1L圆底三口烧瓶中，搅拌下于0~10℃滴加乙酰氯80g，加完于室温搅拌6小时。反应完成后，将反应液倾入800g冰水中，慢速搅拌，静置，分出氯仿层，减压浓缩至干。向所得油状物中加入二苯醚400g，于250~250℃搅拌反应1小时，冷却至室温，分离固体，乙醇洗涤，干燥，得到浅黄色二氮嗪粗品。
（c）制备二氮嗪（Ⅰ）。
将所得二氮嗪粗品用80%乙醇重结晶精制，产品干燥，粉碎，得白色结晶性粉末（样品3），二氮嗪（Ⅰ）85.5g。
总摩尔收率以5-氯-2-硝基苯磺酰胺计为74.3%。
为了进一步说明本发明的创新性和可行性，我们将本发明提供的方法制备的二氮嗪（样品3）与实施例1、实施例2中制备的二氮嗪（样品1、样品2）进行对比分析，证明本发明提供的二氮嗪合成方法相对目前已有的二氮嗪合成方法具有明显的优势。
实施例4
参考《国家药品标准WS-10001-(HD-0202)-2002》中的检测方法，同时对本发明中制得的样品1、样品2和样品3进行检测。检测项目包括：性状、氯化物、铁盐、干燥失重、炽灼残渣、重金属、有关物质、含量测定。检测结果如下：
从检测结果可知：使用本发明提供的合成方法制备的二氮嗪（样品3）与传统合成方法制得的二氮嗪产品（样品1、样品2），在铁盐、干燥失重检查项上基本相同，但在外观颜色、氯化物、重金属、有关物质、含量等项目上具有较大的质量优势。
实施例1~4的试验结果证实：使用本发明提供的合成方法制备的二氮嗪（Ⅰ）产品，较传统合成方法有着惊人的优势，不仅收率大为提高，而且产品中的杂质大幅降低，产品质量有了极大的提高。上述实验数据支持了本发明的创新性和可行性。
附图
图1.本发明提供的二氮嗪合成方法的化学反应式简图。
图2.样品3的高效液相色谱图。
参考文献
1、John G.Topliss. METHOD FOR THE TREATMENT OF HYPERTENSION. US 2986573 A
2、John G.Topliss.NOVEL 1,2,4-BENZOTHIADIAZINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES.US3345365 A
3、国家药典委员会.国家药品标准第三册
Claims (8)
1.一种二氮嗪（Ⅰ）合成方法，包括如下步骤：
（a）5-氯-2-硝基苯磺酰胺（Ⅱ）在溶剂A中，以兰尼镍（Raney Nickel）催化氢化还原，得到5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ），其中，还原反应的温度为20~40℃，还原反应的压力为3~10kg/cm2，还原反应的时间为3~5小时；
（b）5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）在无机物缚酸剂存在下，在溶剂B中用酰化试剂进行乙酰化，产物于高沸点惰性溶剂C中行环合反应，得到二氮嗪（Ⅰ）粗品，其中，乙酰化反应的温度为0~30℃，乙酰化反应的时间为2~10小时，环合反应的温度为240~250℃，环合反应的时间为0.5~1.5小时；
（c）二氮嗪（Ⅰ）粗品经80%乙醇精制，得到二氮嗪（Ⅰ）成品。
2.如权利要求书1所述，其特征在于，所述的溶剂A为乙醇。
3.如权利要求书1所述，其特征在于，所述的无机物缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾。
4.如权利要求书1所述，其特征在于，所述的酰化试剂为乙酰氯。
5.如权利要求书1所述，其特征在于，所述的溶剂B选自三氯甲烷、二氯甲烷。
6.如权利要求书1所述，其特征在于，所述的高沸点惰性溶剂C选自二苯醚、液体石蜡、高温导热油，或其两者及两者以上的混合物。
7.如权利要求书6所述，其特征在于，所述的高沸点惰性溶剂C更优选自二苯醚。
8.如权利要求书1~6任一所述，其特征在于，所述的高沸点惰性溶剂C的用量与5-氯-2-氨基苯磺酰胺（Ⅲ）用量的重量比为2:1~10:1。
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