CN109988095A

CN109988095A - 一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法

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Publication number: CN109988095A
Application number: CN201910312112.3A
Authority: CN
Inventors: 张顺吉
Original assignee: Huaibei Normal University
Current assignee: Huaibei Normal University
Priority date: 2019-04-18
Filing date: 2019-04-18
Publication date: 2019-07-09
Anticipated expiration: 2039-04-18
Also published as: CN109988095B

Abstract

本发明涉及一种3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛双缩硫代氨基脲(I)的制备方法，是以丙氨酸和N‑乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经氨基酰化、甲基锂加成、氧化反应和缩合反应得到目标产物—3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛双缩硫代氨基脲(I)。本发明提供的3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛双缩硫代氨基脲的合成方法具有反应步骤少，操作简便，适合大规模生产等优点。

Description

一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法

技术领域

本发明医药产品制备技术领域，具体涉及一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法。

背景技术

3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲(如式I所示)，又名酞丁安或增光素，是缩胺硫脲类抗病毒药。具有抗沙眼衣原体和抗疱疹病毒活性，对沙眼衣原体的抑制作用比金霉素强10倍，能阻止沙眼衣原体的繁殖和包涵体的形成。用于带状疱疹、单纯疱疹、尖锐湿疣、浅部真菌感染及各种沙眼等。其作用机制主要是抑制病毒DNA和早期蛋白质合成。酞丁安进入病毒感染细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，作为病毒DNA复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA合成。

目前文献报道的酞丁安的合成方法主要有两种。第一种是中国医学科学院药物研究所赵知中等人报道的以2-丁酮为原料的5步合成法(赵知中,王琳,蒋湘君,王子厚,魏征.“酞丁安”的合成研究[J].化学学报,1980,38(1):67-77)。

该方法中有2步溴代反应，选择性差，副反应较多，并且使用的试剂溴素腐蚀性非常强，对生产设备的腐蚀非常严重。并且溴代丁酮对人体的毒性较大，不适宜大规模生产。

第二种是烟台贝森医药科技有限公司研发的以乙醛和硝基乙烷为原料的6步合成法(CN104557666)。

该方法反应路线较长，操作较为繁琐。特别是铁粉还原硝基反应，化合物VI和化合物VII混合在铁粉中不易达到反应完全，反应后由于铁粉太细导致难以过滤，不适合工业化生产。

因此，有必要开发一条简单有效的合成工艺来克服现有技术的不足。

发明内容

本发明旨在提供一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法。

本发明合成路线以丙氨酸和N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经氨基酰化、甲基锂加成、氧化反应和缩合反应得到目标产物——3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲(I)。

本发明3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：丙氨酸和N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下发生氨基酰化反应得到化合物II；

步骤2：化合物II与甲基金属试剂反应得到化合物III；

步骤3：化合物III与氧化剂反应得到化合物IV；

步骤4：化合物IV与氨基硫脲反应得到化合物I；

在上述步骤1中，丙氨酸和N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下发生氨基酰化反应得到化合物II——2-酞酰亚胺丙酸。该步反应为氨基的酰化反应，作为一种优选实施方式，反应过程在无机碱以及溶剂的存在下进行，反应温度为-10～50℃，优选10～20℃。所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等中的一种或几种的混合。所述丙氨酸、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺、无机碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5)；优选地，用相对于丙氨酸而言等摩尔量的N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺和无机碱进行步骤1。化合物II的结构式如下：

步骤2中，化合物II与甲基锂反应得到化合物III——3-酞酰亚胺-2-丁酮。该步反应为甲基锂对羧酸的加成反应，在甲基锂和溶剂的存在下进行，反应温度为-10～30℃，优选-5～5℃。所述溶剂为C1～C8(1～8个碳)的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合。所述化合物II与甲基锂的摩尔比为1:2～2.5；优选地，用相对于化合物II而言2.2摩尔当量的甲基锂进行步骤2。化合物III的结构式如下：

步骤3中，化合物III与氧化剂反应得到化合物IV——3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛。该步反应为甲基的氧化反应，在氧化剂和溶剂在存在下进行，反应温度为90～100℃。所述氧化剂为二氧化硒。所述溶剂为二氧六环和水的混合溶剂。所述化合物III与所述氧化剂的摩尔比为1:1～1.2；优选地，用相对于化合物III而言1摩尔当量的氧化剂进行步骤3。

化合物IV的结构式如下：

步骤4中，化合物IV与氨基硫脲反应得到化合物I——3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲。该步反应为羰基与氨基的缩合反应，在溶剂的存在下进行，反应温度为90～100℃。所述溶剂为C1～C5(1～5个碳)的醇类溶剂、或者所述醇类溶剂和水的混合物，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、或者这些溶剂和水的混合物。所述化合物IV与所述氨基硫脲的摩尔比为1:2～2.5，优选地，用相对于化合物IV而言2.1摩尔当量的氨基硫脲进行步骤4。

化合物I的结构式如下：

本发明所用试剂均可通过商业途径获得。

本发明所述的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法中，反应步骤缩短为4步，操作简便，大大地减少了合成工艺操作成本，提高了工业生产的效率。

本发明所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即键可以为或或者同时包含和两种构型。

下表为实施例中所涉及的化合物的结构式

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

实施例1：制备化合物II

取N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(21.9g,0.1mol)、碳酸钠(10.6g,0.1mol)和100mL水于250mL单口瓶中，滴加丙氨酸(8.9g,0.1mol)的30mL水溶液，室温搅拌反应2h，滴加2M盐酸调节pH值至2～3，过滤后烘干得到18g化合物II。产率82％。

¹HNMRδ1.71(s,3H),5.02(q,1H),7.69-7.75(m,2H),7.82-7.88(m,2H).MS(ESI)m/z 218.2[M-H]^-

表1：制备化合物II反应条件筛选

实施例2：制备化合物II

取N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(21.9g,0.1mol)、碳酸钠(10.6g,0.1mol)和100mL水于250mL单口瓶中，冰水浴条件下滴加丙氨酸(8.9g,0.1mol)的30mL水溶液，滴完自然升至室温搅拌反应2h，滴加2M盐酸调节pH值至2～3，过滤后烘干得到17g化合物II，产率78％。

实施例3：制备化合物II

取N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(21.9g,0.1mol)、碳酸钠(12.7g,0.12mol)和100mL水于250mL单口瓶中，滴加丙氨酸(8.9g,0.1mol)的30mL水溶液，室温搅拌反应2h，滴加2M盐酸调节pH值至2～3，过滤后烘干得到17.5g化合物II，产率80％。

实施例4：制备化合物II

取N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(21.9g,0.1mol)、碳酸钠(12.7g,0.12mol)和100mL水于250mL单口瓶中，滴加丙氨酸(8.9g,0.1mol)的30mL水溶液，室温搅拌反应4h，滴加2M盐酸调节pH值至2～3，过滤后烘干得到17.3g化合物II，产率79％。

实施例5：制备化合物III

取化合物II(2.2g,10mmol)溶于20mL四氢呋喃中，0℃条件下滴加甲基锂的乙醚溶液(14mL,1.6M,22mmol)，滴完升至室温反应1小时，加20mL水淬灭，减压旋去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，减压旋去溶剂，柱层析分离得到1.3g无色液体化合物III，产率60％。

¹HNMRδ1.65(d,3H,CH₃),2.21(s,3H,CH₃),4.81(q,1H,CHN),7.7-7.9(m,4H,ArH).

表2：制备化合物III反应条件筛选(甲基锂当量为2.2时，相当于甲基锂与化合物II的摩尔比为2.2:1)

序号	甲基锂当量	滴加甲基锂时温度	反应时间	产率
					1	2.2	0℃	1h	60％
2	2.2	0℃	3h	62％
					3	3	0℃	1h	63％
4	2.2	-70℃	1h	62％

实施例6：制备化合物III

取化合物II(0.20g,1mmol)溶于5mL四氢呋喃中，-70℃条件下滴加甲基锂的乙醚溶液(1.4mL,1.6M,2.2mmol)，滴完升至室温反应1小时，加10mL水淬灭，减压旋去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，减压旋去溶剂，柱层析分离得到0.134g化合物III，产率62％。

实施例7：制备化合物III

取化合物II(0.20g,1mmol)溶于5mL四氢呋喃中，0℃条件下滴加甲基锂的乙醚溶液(1.4mL,1.6M,2.2mmol)，滴完升至室温反应3小时，加10mL水淬灭，减压旋去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，减压旋去溶剂，柱层析分离得到0.13g化合物III，产率62％。

实施例8：化合物I

将化合物III(5.0g,23mmol)溶于20mL二氧六环和2mL水中，加入二氧化硒(2.6g,23mmol)，升温至90～100℃反应20h，过滤，滤饼加水和乙醚，搅拌后静置分液，水相用乙醚萃取2次，合并有机相，减压旋干溶剂，乙醇重结晶得固体化合物IV(3.6g)。

将化合物IV(3.6g,15mmol)和20mL乙醇混合，加入氨基硫脲(3.0g,32mmol)的60mL水溶液，升温至90～100℃反应2h，趁热过滤，滤饼用二氧六环/乙醇＝1/1的混合溶剂重结晶得化合物I黄色固体3.6g，产率41％。

化合物I的检测结果：

¹HNMRδ1.60(d,3H,CH₃-),5.34(q,1H,CH₃-CH),3.31(s,3H),7.73(m,4H,ArH),7.83(s,1H,CH＝N).

实施例9：化合物I

将化合物III(0.5g,2.3mmol)溶于10mL二氧六环和1mL水中，加入二氧化硒(0.39g,3.4mmol)，升温至90～100℃反应20h，过滤，滤饼加水和乙醚，搅拌后静置分液，水相用乙醚萃取2次，合并有机相，减压旋干溶剂，乙醇重结晶得固体化合物IV(0.31g，1.3mmol)。

将化合物IV(0.31g)和4mL乙醇混合，加入氨基硫脲(0.37g,4mmol)的8mL水溶液，升温至90～100℃反应2h，趁热过滤，滤饼用二氧六环/乙醇＝1/1的混合溶剂重结晶得0.3g化合物I，产率35％。

由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims

1.一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：丙氨酸和N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺发生氨基酰化反应得到化合物II；

步骤2：化合物II与甲基锂进行加成反应得到化合物III；

步骤3：化合物III与氧化剂进行氧化反应得到化合物IV；

步骤4：化合物IV与氨基硫脲进行缩合反应得到化合物I；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤1中，所述氨基酰化反应在无机碱以及溶剂的存在下进行，反应温度为-10～50℃，优选10～20℃；更优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等中的一种或几种的混合。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤1中，所述丙氨酸、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺、无机碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5)，优选为1:1:1；更优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤2中，所述加成反应的溶剂为C1～C8的溶剂；优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合，反应温度为-10～30℃，优选-5～5℃。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤2中，所述化合物II与甲基锂的摩尔比为1:2～2.5，优选为1:2.2。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤3中，所述氧化反应的溶剂为二氧六环和水的混合溶剂，反应温度为90～100℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤3中，所述化合物III与所述氧化剂的摩尔比为1:1～1.2，优选为1:1；优选地，所述氧化剂为二氧化硒。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤4中，所述缩合反应的溶剂为C1～C5的醇类溶剂、或所述醇类溶剂与水的混合物，优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇或这些溶剂和水的混合物，反应温度为90～100℃。

9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤4中，所述化合物IV与所述氨基硫脲的摩尔比为1:2～2.5，优选为1:2.1。