CN101575363A - Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法。本发明提供aplidine衍生物及合成方法。所述化合物由下式表示，其中各种符号的含义在说明书中描述。
Description
本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2001年7月2日、申请号为01814701.1(PCT/GB01/02901)、发明名称为“Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法”。
技术领域
本发明提供aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、其制备和使用方法。
背景技术
Aplidine具有带侧链的环结构，如下所示：
该didemnins形成一类环状depsipeptides，它已从各种Trididemnum类中分离出来(Rinehart，Jr.等，J.Am.Chem.Soc，103，1857-59(1981)，Rinehart，Jr.等，Science，212，933-935(1981))，具有潜在的抗肿瘤和抗病毒活性。aplidine是其中一种最具抗肿瘤活性的天然didemnins。美国专利5,834,586中提供了Aplidine的分离和抗肿瘤活性的说明。
目前已公开许多Aplidine的合成或天然类似物(Rinehart，Jr.等，J.Med.Chem，1996，39，2819-2834)，其包括侧链的不同修饰型，但均保存有相同的大环结构。
近来公开一种称为Tamandarins的didemnins的相关结构(Fenical，W.等，J.Org.Chem，2000，65，782-792)，它是从didemnidae族的未鉴定的海鞘中分离出来的。发现这些分子间的区别仅在于存在的羟基异戊酸(Hiv3)，而不是羟基异戊基丙酸(Hip3)。现已公开它们可作为高活性的抗病毒、抗肿瘤和免疫抑制肽。
发明内容
本发明涉及用作药物，尤其是用于抗肿瘤的称为aplidine衍生物的上述化合物。本发明还涉及用于治疗肿瘤(如实体瘤)的包含所述化合物的药用制剂，以及这些化合物在制备用于治疗肿瘤药物中的用途。特别优选治疗实体瘤，如膀胱瘤、乳腺瘤、结肠瘤、胃瘤、肝瘤、nscl、子宫瘤、胰腺瘤、咽瘤、前列腺瘤、肾瘤、scl、成视网膜细胞瘤、黑素瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤，或者治疗白血病/淋巴瘤，如ALL(早幼粒细胞白血病)、ALL(急性淋巴母细胞瘤)、CML(慢性骨髓细胞白血病)、ALL(B-细胞)、白血病(毛发B-细胞)、白血病(浆细胞)、淋巴瘤(T-细胞)、淋巴瘤(表皮T细胞)、淋巴瘤(未区分型)、淋巴瘤(Burketts氏细胞)、淋巴瘤(巨噬细胞)、淋巴瘤(B-细胞)、淋巴瘤(Burketts氏腹水)。
本发明药用组合物的实例包括含有适当组分的供口服、局部或非肠道给药的任何固体(如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂)或液体(溶液剂、混悬剂或乳剂)，且它们可包含所述纯的化合物或者与任何载体或其它药理活性的化合物相结合。当以非肠道方式给药时，这些组合物需经灭菌。
所述化合物适合与载体蛋白或其它适当的药剂结合以传输至动物或人体内。所述结合可直接在载体和该化合物之间发生，或者通过适当的连接物间接发生。
可通过任何适当的方法，如静脉输注、口服剂型给药、腹膜内或静脉内给药来给予本发明的化合物或组合物。优选采用的输注时间低于24小时，更优选2-12小时，最优选2-6小时。特别理想的是短时间的输注，这样不必留在医院进行过夜治疗。但是，如果需要，输注时间可为12-24小时或者更长。可在该2-4周的适当间隔内进行输注。含有本发明化合物的药用组合物可通过脂质体或微球囊体、缓释剂型或者通过其它标准传送方式进行传送。
所述化合物的正确剂量将根据具体的剂型、应用的方式、具体的部位、宿主以及所治疗的癌症或肿瘤而变化。还应考虑到其它因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排出率、宿主的症状、联合使用的药物、反应敏感性以及疾病的严重程度。可在最大的忍受剂量内，连续性或周期性进行给药。
可将本发明化合物与其它药物一起使用以提供联合疗法。这些其它药物可作为同一组合物中的一部分，或者可作为独立的组合物同时或在不同时间进行给药。所述其它药物的类别不受特别限定，适当的代表药物包括：
a)具有抗有丝分裂作用的药物，尤其是那些靶向作用于细胞骨架成分的药物，包括微管调节剂，如紫杉烷类药物(如紫杉醇、paclitaxel、taxotere、多西他赛(docetaxel))、鬼臼毒素或长春花碱类(长春新碱、长春碱)；
b)抗代谢药物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物(如喷司他丁和甲氨蝶呤)；
c)烷化剂，如氮芥类(如环磷酰胺或异环磷酰胺)；
d)靶向DNA的药物，如蒽环类(antracycline)药物阿霉素、阿霉素、pharmorubicin或表柔比星；
e)靶向药物，如依托泊苷；
f)激素和激素激动剂或拮抗剂，如雌激素、抗雌激素(他莫昔芬及相关化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、环丙孕酮(cyprotrone)或奥曲肽；
g)靶向肿瘤细胞信号传导的药物，包括抗体衍生物，如herceptin；
h)烷化剂，如铂类药物(顺铂、卡铂(carbonplatin)、奥沙利铂、卡铂(paraplatin))或亚硝基脲；
i)有效影响肿瘤代谢的药物，如基质金属蛋白酶抑制剂；
j)基因疗法和抗感应剂；
k)抗体疗法；以及
l)其它源于海洋的生物活性化合物，可提及的有海鞘素，如ET-743。
一方面，本发明涉及下式化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X独立为-C(R)2-、-O-、-S-或-NR-，其中R独立为H或选自下列的有机基团：烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
X2独立为CR、O(且R2不存在)、S(且R2不存在)或N，其中R独立为H或选自下列的有机基团：烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
Y是-(COR’)nCO-，其中n是0或1，R’为选自下列的有机基团：烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
X1为O或S；
R1、R2或R4各自独立为H或选自下列的有机基团：酰氨基RCONH-或酰基RCO-(其中R定义同上)、烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基，并且当X2为N时，R1或R2及R4还可以是-SO2R，其中R定义同上；
或者R1和R2与X2可形成任选N-取代的脯氨酸、具有下式的N-
取代的脯氨酸aa8
其中R3独立为H或选自RSO2-或酰基RCO-(其中R定义同上)的有机基团，或者R3为烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
或者R1和R2与X2可形成任选被一或多个R3取代的环烷基、芳基或杂环基；
或者R1、R2、X2、R4和带有R4的氮可形成被R5进行N-取代的噁二氮杂螺烷，其中R5独立为H或选自下列的有机基团：RSO2-或酰基RCO-(其中R定义同上)、烷基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羟基、巯基、氨基、胍基或卤基；
或者aa8被选自下列的有机基团置换：RSO2-或酰基RCO-(其中R定义同上)、烷基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羟基、巯基、氨基、胍基或卤基。
优选的化合物包括那些其中X是-NR-(其中R定义同上)的化合物。更优选X是-NH-或-NMe-，最优选X是-NH-。
另类优选的化合物包括那些其中X是-O-的化合物。
基团Y优选是-COR’CO-，其中R’为烷基，尤其是R’-为-CHCH3-。
另类优选的化合物包括其中Y是-CO-的化合物。
鉴于这些优选项，一类优选的化合物为其中X是-NH-或-O-，且Y是-COCHCH3CO-或-CO-的化合物。
R4优选为甲基。
X1优选为＝O。
X2R1优选为任选取代的芳烷氧基，如苄氧基。
其它优选的化合物包括那些其中X2R1是任选取代的氨基的化合物，更优选那些其中X2R1是-NHR1，其中R1是任选取代的烷基、链烯基、芳基或芳烷基，尤其是烷基或芳基，如苯基或丁基的化合物。
另类优选的化合物包括那些其中X2R1是任选取代的烷基，尤其是其中X2R1是丙基、异丙基、戊基或生物素基的化合物。
一组优选的化合物为那些其中-C(＝X2)R1R2形成任选取代的氨基酸酰基的化合物。适当的所述任选取代的氨基酸酰基是任选取代的脯氨酸或任选取代的甘氨酸或任选取代的缬氨酸，更适合的所述任选取代的脯氨酸是任选取代的正缬氨酸-脯氨酸、任选取代的丙氨酸-脯氨酸、Boc-脯氨酸、任选取代的烷基-脯氨酸，或者所述任选取代的甘氨酸是杂环取代的甘氨酸，或者所述任选取代的缬氨酸是缬氨酸、Boc-缬氨酸或烷基-缬氨酸。所述任选取代的脯氨酸优选是正缬氨酸-脯氨酸、Z-正缬氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸、Z-丙氨酸-脯氨酸、Boc-丙氨酸-脯氨酸、异丁酰基脯氨酸或任选被保护的D-乳酰基脯氨酸，或者所述杂环取代的甘氨酸是羟苯基丙烯酰基-甘氨酸，或者所述任选取代的缬氨酸是缬氨酸、Boc-缬氨酸或异丁酰基缬氨酸。
另类优选的化合物是那些其中X1是S，并且X2R1是-NHR1，其中R1是任选取代的烷基、链烯基、芳基或芳烷基的化合物。R1优选是烷基或芳基，更优选是苯基或丁基。
R1和R2与X2可形成任选被一或多个R3取代的杂环基。例如，该杂环基为香豆素。
优选的化合物包括那些其中aa8被有机基团RSO2-(其中R定义同上，如甲基)置换的化合物。
R1、R2、X2、R4和带有R4的氮可形成被R5进行N-取代的噁二氮杂螺烷，其中R5为H。所述N-取代的噁二氮杂螺烷优选为6-氧杂-1，7-二氮杂螺[4，4]-壬烷。
本发明化合物的实例包括：
3-[Aip]-Z-didemnin A，
8-[苯基脲]-didemnin A，
8-[丁基脲]-didemnin A，
3-[val]-8-[异丁酰基]-aplidine，
9-[正缬氨酸]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Val]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Hiv]-8-[异丁酰基]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine，
8-[苯基硫脲]-didemnin A，
8-[香豆素]-didemnin A，
8-[丁基硫脲]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine，
8-[甲基磺酰基]-didemnin A，
3-[val]-Z-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[丁酰基]-aplidine，
3-[Val]-didemnin A，
3-[Hiv]-didemnin A，
Z-Didemnin A，
9-[Z-Nva]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine，
8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A，
8-[生物素]-didemnin A，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，
3-[Hiv]-Z-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[pyr]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine，
8-[Val]-9-[异丁酰基]-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[己酰基]-didemnin A，
3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，
3-[Aip]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Pyr]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[丙烯酰基]-aplidine，或
[Aip]3-aplidine。
在相关方面，本发明涉及具有下式及相关结构的化合物。
式I 式II
在一特别优选的实施方案中，本发明提供一种制备其中aa3＝[Hiv]3或[Val]3或[Aip]3的化合物，及其最简单的异构体(其中氨基酸残基可替换)的合成路线，这些化合物为潜在性极高且难得的抗肿瘤剂，当可获得适当的量时，即计划进行临床试验。
本发明的优选实施例由式I代表，其中aa3独立是L或D构型的α-氨基酸。如果存在X，其独立为C(R)2、O、S或NR；其中R独立为H或选自下列的有机基团：烷基、芳基、芳基烷基及其被羟基、巯基、氨基、胍基、卤基取代的取代衍生物。其中R最优选含有1至约12个碳原子，更优选含1至约8个碳原子，还更优选含1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基和丙基(包括异丙基)是本发明化合物中特别优选的烷基。其中aa3最优选是α-(α’-羟基异戊基)丙酰基(Hip)(X＝O，Y＝-COCHCH3CO-)-系列A、或者α-(α’-氨基异戊基)丙酰基(Aip)(X＝NH，Y＝-COCHCH3CO-)-系列N、或者缬氨酸(X＝NH，Y＝-CO-)-系列V、或者α-羟基异戊基(X＝-O-，Y＝-CO-)-系列H或者N-甲基缬氨酸(X＝NMe，Y＝-CO-)-系列M。其中如果存在aa8，其独立为L或D构型的α-氨基酸；其中X2独立为CR、O、S或N；其中R独立为氢，或为选自下列的有机基团：烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被羟基、巯基、氨基、胍基、卤基取代的取代衍生物，其中R1、R2、R3和R4独立为H或选自下列的有机基团：烷基、芳基、芳烷基及其被羟基、巯基、氨基、胍基、卤基取代的取代衍生物。Aa8还可以是如式II中所示的脯氨酸残基。其中R3独立为H或选自下列的有机基团：烷基、芳基、芳烷基及其被羟基、巯基、氨基、胍基、卤基取代的取代衍生物。
其中R3最优选是丙酮酸、芳烷氧基羰基或氨基酸或肽。烷基优选含有1至约12个碳原子，更优选含1至约8个碳原子，还更优选含1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基和丙基(包括异丙基)是本发明化合物中特别优选的烷基。除另有修正，否则此处所用术语烷基指环状和非环状基团，而环状基团含有至少3个环碳原子。优选的氨基酸是保护或非保护的D或L型甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸和羟基脯氨酸。优选的肽为可与以上所提氨基酸形成的肽。
另外，aa8与R4可通过6-氧代-1，7-二氮杂螺[4，4]-壬烷结构的衍生物连接：
6-氧代-1，7-二氮杂螺[4，4]壬烷衍生物
其中R5最优选是丙酮酸、芳烷氧基羰基或氨基酸或肽。烷基优选含有1至约12个碳原子，更优选含1至约8个碳原子，还更优选含1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基和丙基(包括异丙基)是本发明化合物中特别优选的烷基。除另有修正，否则此处所用术语烷基指环状和非环状基团，而环状基团含有至少3个环碳原子。优选的氨基酸是保护或非保护的D或L型甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸和羟基脯氨酸。优选的肽为与以上所提氨基酸形成的肽。
此处所用术语“有机基团”指分类为脂族基团、环状基团或脂族基团和环状基团的结合基团(如芳烷基)的烃基。在本发明内容中，术语“脂族基团”指饱和或不饱和的链状或支链状烃。例如，使用该术语包含烷基、链烯基和炔基。术语“烷基”指饱和的链状或支链状烃，其包括例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等。术语“链烯基”指带有一或多个碳碳双键的不饱和的链状或支链状烃，如乙烯基。术语“炔基”指带有一或多个碳碳三键的不饱和的链状或支链状烃。术语“环状基团”指分类为脂环基团、芳族基团或杂环基团的闭环烃基。术语“脂环基团”指具有类似于脂族基团性质的环状烃基。术语“芳族基团”或“芳基”指单-或多环芳族烃基。术语“杂环基”指其中一或多个环中原子为非碳元素(如氮、氧、硫等)的闭环烃基。
本发明化合物中的优选烷氧基包括具有一或多个氧键并含有1至约12个碳原子，更优选含1至约8个碳原子，还更优选含1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。
本发明化合物中的适当的杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S原子的杂原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。本发明化合物中的适当的杂脂族环基包含1、2或3个选自N、O或S原子的杂原子，包括例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉-4-基和吡咯烷基。
本发明化合物中的适当的碳环芳基包括单和多环化合物，其包括含独立和/或稠合芳基的多环化合物。典型的碳环芳基包含1-3个独立或稠合的环并包含6至约18个碳环原子。特别优选的碳环芳基包括苯基，其包括取代的苯基，如2-取代的苯基、3-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，3，5-取代和2，4，5-取代的苯基，并包括其中一或多个该苯基取代基是吸电子基团，如卤素、氰基、硝基、烷酰基、亚磺酰基、磺酰基等；萘基，包括1-萘基和2-萘基；联苯基；菲基和蒽基。
可采用该目的已知的基团来将任选被保护的氨基保护。胺的适当的保护基包括氨基甲酸酯、酰胺及其它保护基，如烷基、芳基烷基、磺酰基-或卤代-芳基烷基、卤代烷基、烷基甲硅烷基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基芳基烷基、杂环烷基、硝基芳基烷基、酰胺基烷基、硝基芳基二硫代芳基烷基、二环烷基碳酰胺基烷基、环烷基、链烯基、芳基链烯基、硝基芳基链烯基、杂环链烯基、杂环基、羟基杂环基、烷基二硫代、烷氧基-或卤代-或烷基亚磺酰基芳基烷基、杂环基酰基，和其它氨基甲酸酯以及烷酰基、卤代烷酰基、芳基烷酰基、链烯酰基、杂环基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、杂芳酰基、硝基芳酰基和其它酰胺，以及烷基、链烯基、烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、烷氧基芳基烷基、环烷基、硝基芳基、芳基烷基、烷氧基-或羟基芳基烷基以及多种其它基团。这些基团可任选被以上提到的取代基取代。
此处提及的本发明化合物中被取代的基团指可在一或多个可取代的位置上，被一或多个适当基团取代的特定的部分，所述适当基团如卤素，如氟基、氯基、溴基和碘基；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基，如C1-6烷酰基，如酰基等；酰胺基；烷基，包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子，并更优选1至3个碳原子的烷基；链烯基和炔基，包括具有一或多个不饱和键并具有2至约12个碳或2至约6个碳原子的基团；烷氧基，包括具有一或多个氧键并具有1至约12个碳或1至约6个碳原子的基团；芳氧基，如苯氧基；烷硫基，包括那些具有一或多个硫醚键并具有1至约12个碳或1至约6个碳原子的基团；烷基亚磺酰基，包括那些具有一或多个亚磺酰基键并具有1至约12个碳或1至约6个碳原子的基团；烷基亚磺酰基，包括那些具有一或多个亚磺酰基键并具有1至约12个碳或1至约6个碳原子的基团；氨基烷基，如那些具有一或多个N原子并具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；具有6个或6个以上碳原子的碳环芳基，尤其是苯基(如R是取代的或非取代的联苯基部分)；以及芳烷基，如苄基。
如本技术领域所熟知，很大程度的取代不仅是容许的，而且是可取的。优选在本发明化合物上进行取代。作为一种简化本申请中使用的某些术语的讨论和叙述的方法，采用术语“基团”和“部分”来区分允许取代或可被取代的化学体以及不允许取代或不可被如此取代的化学体。因此，当用术语“基团”表示化学取代基时，所述化学物包括未取代的基团以及具有O、N或S原子(例如在链中以及羰基或其它常用取代基中)的基团。当用术语“部分”表示化合物或取代基时，仅包括未取代的化学物。例如，词组“烷基”不仅包括纯开链饱和烃烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等，还包括带有本领域已知的其它取代基的烷基取代基，其它取代基如羟基、烷氧基、氨基、羧基、碳酰胺基、卤原子、氰基、硝基、烷基磺酰基等。因此，“烷基”包括醚基、卤代烷基、醇、硫醇、羧基、胺、羟基烷基、磺酰基烷基等。另一方面，词组“烷基部分”仅限于纯的开链饱和烃烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
本发明另一方面提供合成方法。
提供一种制备具有以下结构的didemnin片段的方法：
该方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH与乙酸苄酯的烯醇锂盐偶合。
可将下式的didemnin片段的羰基还原：
生成具有以下结构的didemnin片段：
可将下式化合物的所述羟基保护：
生成具有以下结构的didemnin片段：
可将所述苄基酯脱保护，生成具有以下结构的didemnin片段：
本发明制备didemnin片段的另一种方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-O-和-NH-；其中R是氨基保护基；并且其中R是羟基保护基。适当的X是-O-，R是叔丁基二甲基甲硅烷基；或者X是-NH-，R是Boc。
本发明制备didemnin片段的另一种方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-O-、-NMe和-NH-；其中R是氨基保护基；以及其中R是H。适当的X是-O-，且R是H。或者X是-NH-，且R是Boc。或者X是-NMe-，且R是Boc。
本发明方法包括将下式的didemnin片段水解，
生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-OH和-NH2。
另一方法包括将下式的didemnin片段水解，
生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-NH2和-NHMe。
还提供另一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-O-、-NMe和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
还提供一种包括将下式的didemnin片段水解，
生成具有下式结构的didemnin片段的方法：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本发明提供另一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
本发明一种方法包括将下式的didemnin片段的苄基酯基脱保护，
生成具有下式结构的didemnin片段：
本发明一种制备didemnin片段的方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
还提供一种包括将下式的didemnin片段脱保护，
生成具有下式结构的didemnin片段的方法：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本发明制备didemnin片段的另一种方法包括将下式片段环化，
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本发明还提供一种包括将下式didemnin类似物水解，
生成具有下式结构的didemnin类似物的方法：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
还提供一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin类似物，
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
另一种方法包括将下式的didemnin片段脱保护，
生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的片段：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段
另一种方法包括将下式didemnin片段脱保护，
生成具有下式结构的didemnin片段：
本发明一种制备didemnin类似物的方法包括将下式的didemnin类似物：
与下式片段偶合，
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
一种制备didemnin类似物的方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X选自-O-和-NH-，R是异丙基；其中X是-O-，R是正丙基，以及R是正戊基。
本发明一种制备didemnin类似物的方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中：
X＝O
X＝O
X＝O
X＝O R＝-CO-OtBu
。
本发明方法包括将下式didemnin类似物脱保护，
生成具有下式结构的didemnin片段：
其中：
X＝O
X＝O
X＝O R＝H
。
本发明提供一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
一种方法还包括将下式didemnin类似物脱保护，
生成具有下式结构的didemnin片段：
本发明提供一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将下式didemnin类似物：
与异丁酰氯偶合，生成具有下式结构的didemnin类似物：
本发明提供一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合，
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中R是Boc、异丁酰基、丙酮酰基或丙烯酰基。
一种制备didemnin类似物的方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中R是SO2Me和Z-Nva。
本发明提供一种方法，该方法包括将下式didemnin类似物脱保护，
生成具有下式结构的didemnin片段：
其中R2是Nva。
本发明一部分是一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中R是Boc、异丁酰基或丙酮酰基。
一种制备didemnin类似物的方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
一种制备didemnin类似物的方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
一种制备didemnin类似物的方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
提供了一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与甲磺酰氯偶合，生成具有下式结构的didemnin类似物：
一种制备didemnin类似物的方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
X＝C＝N-R，
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X是O和S；其中R是丁基和苯基。
应清楚的是这些方法都是对本发明的举例说明，可按要求进行改变。具体而言，可采用不同的保护基保护氨基或羟基。可采用不同的试剂引入所要求的基团。可按要求改变这些取代基，尤其是根据本发明的通式以及优选意义的实例进行改变。这些改变的方法也构成本发明的一部分。
为确保本说明书包含我们在先申请的所有公开内容，并确保获得优先权日的全部权益，通过引用将我们的GB 0016148.9和GB0103750.6的内容结合到本文中来是必须的。
具体实施方式
本发明化合物通过合成得到。此处描述的aplidine及其衍生物的合成方法还可用于大规模的didemnins的合成。
式1所示某些化合物的结构：
[Hiv]3-aplidine(I)，A＝C，B＝O Aplidine(II)，A＝C，B＝O
Tamandarin A(IV)，A＝CH(构象S)，B＝OH Didemnin B(III)，A＝CH(构象S)，B＝OH
[Val]3-aplidine(V)，A＝C，B＝O，R＝H [Alp]3-aplidine(VII)，A＝C，B＝O
[MeVal]3-aplidine(VI)，A＝C，B＝O，R＝Me
式1
Aa3-aplidine衍生物是结构上类似于aplidine(化合物II)(aa3＝Hip，也称为脱氢didemnin B)的合成的环状depsipeptides，aplidine是一种从海鞘aplidium albicans(式1)分离出来的天然didemnin。所制备的分子的不同之处在于其存在的羟基异戊酸(Hiv)(化合物I)或缬氨酸(化合物V)或甲基缬氨酸(化合物VI)或α-(α’-氨基异戊基)丙酰基(Aip)(化合物VIII)代替在所有其它天然存在的didemnin同类物中存在的羟基异戊基丙酸(Hip)单元。最近在didemnin B(化合物III)(即depsipeptides类中最熟知的成员)与从未鉴定的didemnidae族中新分离的环状depsipeptide(即Tamandarine A(化合物IV))之间，发现这两种结构之间的类似性。化合物I、V、VI和VII是非天然的didemnin衍生物。
III和IV之间的结构类似性也反映在其各自的生理活性上。对比两种化合物，IV保留了克隆试验中体外的抗肿瘤活性的类似水平以及蛋白质生物合成抑制性质，并已显示在体外抗胰腺癌上具有比III更大的活性。但是，化合物IV对NCI 60细胞系列未显示出任何肿瘤类型的特异性。Didemnin B在接近治疗应用所需的剂量时证明呈现毒性，这可能由于IV比选择性药物具有更宽的毒性谱有关。
但是相对于didemnin B(III)，[Hiv]3-aplidine(I)呈现出在aplidine(II)中发现的相同的有益作用，其对实体肿瘤如结肠癌、软骨肉瘤和骨瘤具有更高的特异性。然而，[Val]3-aplidine(V)和[MeVal]3-aplidine(VI)为新化合物，其呈现出体外高水平的抗肿瘤活性。最后，相对应于所述母体aplidine，化合物V、VI和VII很可能引起活性部位氢键的增加，因此提供活性更高的化合物。另外，用酰胺键代替酯键可改善该环状depsipeptide核的稳定性。
在此，我们首次报道不同系列的aplidine衍生物的全部合成过程。式2中给出逆合成分析作为例子说明。
关键步骤包括线性前体6的有效性大环化以及Ist-aa3-Leu-Pro单元(A1)和右部片段D1的实用的立体选择合成。大环4与不同侧链的最后偶合生成aa3-aa8-aplidine及衍生物。该合成方法的稳定性已在研究aplidine II(aa3＝Hip)的可行性合成法中成功地证实。
式2
所述大环核的形成是所有系列中重要的关键步骤。在didemnins的前期合成中，已实现在所有四种可能酰胺键上的成功环合。但是，在本发明研究中，以aplidine II全部合成过程中进行的前期研究为基础(G.Jou，I.Gonzalez，F.Albericio，P.LLoyd-Williams，E.Giralt.，J.Org.Chem.1997，62，354-366和专利ES-2102322)，选择连接N(Me)-O(Me)-Tyr和Pro的键作为大环合的点。
方案1
将所述靶分子的大环核断开得到左边的Ist-aa3-Leu-Pro四肽单元A1和二肽Boc-Thr-(Z-NMe-OMe-Tyr)-OH D1。
右部的二肽片段D1的合成已有说明。但是，方案1中所列的合成法是该中间体的千克级的制备法。将Boc-Thr(OH)-OH的酸性部分用苯甲酰甲基溴保护，直接得到醇D3，在DMAP存在下，用DCC将D3与Z-N(Me)-O(Me)-Tyr-OH酯化得到D2。在乙酸中，用Zn除去该苯甲酰甲基得到纯的片段D1。
方案2中列出不同系列前体A1的形成。对于SHPL、SVPL和SMPL系列，首先在Leu-Pro-OBzl(A5)和商品酸(B1)之间进行偶合步骤，直接得到醇A3，用于下步与isostatine(C1)的合成。对于SAPL和SNPL系列的合成，该路线与前述的路线不同在于B1是β-酮基酯，分别由α-(α’-羟基异戊基)丙酸和α-(α’-氨基异戊基)丙酸合成。方案3列出片段B2(SAPL和SNPL系列)的合成法。在与A5偶合反应前刻(一釜法)，由B2氢解为B1。
方案2
方案3
全片段A1的制备依赖于4-氨基-3-羟基-5-甲基庚酸部分的提供，该部分由大量非蛋白原氨基保护的Boc-D-别异亮氨酸(C5)制备。方案4中列出C1制备的合成路线。
将Boc-D-allo-Ile的羧基官能团用羰基二咪唑活化，然后与乙酸苄基酯的烯醇锂缩合，得到β-酮基酯(C4)。在甲醇中用KBH4立体选择性还原，得到C3。将所述仲羟基保护为TBDMS醚(C2)并将得到的苄基酯氢解，生成4-氨基-3-羟基-5-甲基庚酸(C1)。
方案4
方案5说明合成化合物I、II、V和VII的后面的步骤。
片段A1和D1与HBTU/HOBt偶合生成线性前体7。用Pd(OH)2使Cbz和苄基保护基清洁、温和地进行氢解得到6。用HATU/HOAt进行大环化步骤，得到较高收率(75％)的中间体5。采用氯化氢的二噁烷溶液断裂Boc保护基，得到胺4。将该化合物与Z-NMe-D-Leu-OH偶合，生成3，再用Pd-C氢解。用DIPCDI，使得到的化合物2与Pyr-Pro-OH侧链偶合，得到对应的化合物。
使人感兴趣的是，与以上提到的didemnin A在所有方面均类似的2型前体可用作某些重点类似物合成的起始的结构单元，原因是N-末端(一种游离的仲氨基)可为各种酰基与所述环状depsipeptide的连接提供位置。
方案5
在早期研究(Rinehart等，J.Med.Chem，1996，39，2819-2834)中，还发现didemnin A(dA)酰基衍生物具有所述母体化合物2的活性。对于aa3系列，我们也在化合物3中发现活性。
表1和2给出在化合物1的IC50值。
表1：[aa3]-aplidine同类物IC50(摩尔)的细胞毒性
方法学：按照Berjeron等，Biochem and Bioph Res.Comm.，1984，121，3，848-854的方法
P388＝鼠肿瘤 A549＝人类肺癌 HT-29＝人类结肠癌 MEL-28＝人类黑素瘤
表2：Aplidine族的IC50(摩尔)值
Didemnin B Aplidine [Hiv]3-
实体瘤 系 9LSAPL1 SAPL1 Aplidine
III SHPL1
II
I
膀胱 5637 2.50E-08 3.59E-08 9.02E-08
乳腺 MX-1 1.54E-06 1.67E-07 N/A
结肠 HT-29 8.07E-08 6.87E-07 1.02E-08
胃 Hs746t 6.60E-09 2.52E-08 7.16E-08
肝 SK-HEP- 9.21E-08 9.44E-08 2.65E-07
1
NSCL A549 1.21E-04 2.40E-05 N/A
卵巢 SK-OV-3 1.63E-07 7.20E-08 -
胰 PANC-1 1.52E-10 1.7E-07 -
咽 FADU 9.79E-08 7.29E-08 3.71E-08
前列腺 PC-3 9.00E-08 5.13-07 -
前列腺 DU-145 - - N/A
前列腺 LNCAP - - 1.46E-08
肾 786-O 2.90E-07 8.31E-08 -
SCL NCI- - - N/A
H187
成视网膜细胞瘤 Y-79 - - -
黑素瘤 Mel-28 - - 4.86E-07
纤维肉瘤 SW 694 3.28E-06 1.49E-06 N/A
软骨肉瘤 CHSA - - 3.45E-09
骨瘤 OSA-FH - - 5.89E-09
Didemnln B Aplidine [Hiv]3-
白血病/淋巴瘤 系 9LSAPL1 SAPL1 Aplidine
III SHPL1
II
I
ALL(早幼粒细胞白血病) HL-60 1.44E-07 7.89E-08 N/A
ALL(急性淋巴母细胞) Molt 3 5.45E-07 5.95E-07 1.77E-
08
CML(慢性骨髓性发生的) K562 3.31E-06 5.72E-07 5.21E-
07
ALL (B-细胞) CCRF- 6.55E-07 4.72E-07 -
SB
白血病(多毛B-细胞) Mo-B - - -
白血病(浆细胞) ARH-77 - 1.78E-07 -
淋巴瘤(T细胞) H9 2.13E-07 5.25E-07 N/A
淋巴瘤(皮肤T细胞) Hut 78 3.56E-08 4.47E-08 -
淋巴瘤(未分化) MC116 8.84E-09 9.21E-07 3.82E-
07
淋巴瘤(伯基特B细胞) RAMOS - - -
淋巴瘤(组织细胞) U-937 1.87E-07 5.62E-07 -
淋巴瘤(B细胞) MoB - - -
淋巴瘤(伯基特腹水) P3HR1 5.58E-08 5.34E-08 -
方案5和6中说明本发明所制备的化合物。这些化合物包括Nα-丙酰基-[aa]3-dA、Na-丁酰基-[aa]3-dA、Nα-异丁酰基-[aa]3-dA和Nα-戊酰基-[aa]3-dA。
制备在所述aa3-dA核的N-末端之后具有两个酰基亚单位的类似物，以考察其结构因素对某些肿瘤的特异性。制备这些二酰基化合物异丁酰基-Pro-OH、O-异丁酰基-Lac-Pro-OH、N-苄基-Ala-Pro-OH，然后通过DIPCDI方法与2型化合物缩合，在脱保护和纯化后分别得到[aa]3-[异丁酰基]9-aplidine、[O-异丁酰基-Lac]9-aplidine、[Ala]3-aplidine。
优选的Aplidine衍生物：从系列H、V中制备的化合物
还可连接螺环化合物形成活性化合物：
方案6
方案7中列出螺环片段的合成法。该合成从以前报导的化合物8开始。参考a)Seebach，D等，J.Am.Chem.Soc.1983，105，5390-5398。
b)Genin，M.J.等，J.Org.Chem.1993，58，2334-1337。
方案7
优选的Aplidine衍生物：从系列A中制备的化合物
还可按以上系列的方法，连接螺环化合物得到活性化合物：
方案8
表3：A plidine衍生物的IC50(摩尔)的细胞毒性
系列 说明 MoIW P388 A549
SNPL3 3-[Aip]-Z-didemnin A 1076 9,29E-11
8PUSAPL1 8-[苯基脲]-didemnin A 1062 9,42E-11
8BUSAPL1 8-[丁基脲]-didemnin A 1042 9,59E-11
8ISVPL1 3-[Val]-8-[异丁酰基]-aplidine 956 1,05E-10
9NVSAPL1 9-[正缬氨酸]-aplidine 1139 4,39E-10
9ISHPL1 3-[Hiv]-9-[异丁酰基]-aplidine 1054 4,74E-10
9ISVPL1 3-[Val]-9-[异丁酰基]-aplidine 1053 4,75E-10
8ISHPL1 3-[hiv]-8-[异丁酰基]-didemnin A 957 5,22E-10
9ASHPL1 3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine 1091 9,16E-10
8PSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Pro]-didemnin A 1084 9,22E-10
9NVSHPL1 3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine 1083 9,23E-10
8PTSAPL1 8-[苯基硫脲]-didemnin A 1078 9,27E-10
8CSAPL1 8-[香豆素]-didemnin A 1062 9,41E-10
8BTSAPL1 8-[丁基硫脲]-didemnin A 1058 9,45E-10
3-[Hiv]-9-[L-Lac]-aplidine(Tamandarine
9LSHPL1(L) A) 1056 9,47E-10
9LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine 1056 9,47E-10
9LSVPL1(L) 3-[Va1]-9-[Lac]-aplidine 1055 9,48E-10
8MSAPL1 8-[甲磺酰基]-didemnin A 1021 9,79E-10
SVPL3 3-[val]-Z-didemnin A 1020 9,8E-10 9,8E-10
8PSHPL1 3-[Hiv]-8-[Pro]-didemnin A 984 1,01E-09
8VSHPL1 3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A 986 1,01E-09
8BSHPL1 3-[Hiv]-8-[丁酰基]-aplidine 957 1,04E-09
SVPL2 3-[val]-didemnin A 886 1,1E-09 1,13E-09
SHPL2 3-[Hiv]-didemnin A 886 1,1E-09 1,13E-09
SAPL3 Z-Didemnin A 1077 9,3E-09 2,32E-09
9NVSAPL2 9-[Z-Nva]-aplidine 1273 7,9E-09 3,93E-09
9ZASHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine 1189 4,21E-09
SAPL2 Didemnin A 943 5,30E-09 4,24E-09
8G9CSAPL1 8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A 1172 4,26E-09
8BISAPL1 8-[生物素]-didemnin A 1169 4,27E-09
9SBSHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 1096 4,56E-09
SHPL3 3-[Hiv]-Z-didemnin A 1021 4,9E-09 4,9E-09
9NVSHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine 1217 8,22E-09
9SPSAPL1 7，8-[Spiro]-9-[pyr]-aplidine 1122 8,55E-09
9LSHPL2(L) 3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine 1170 8,55E-09
9BASHPL2 3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine 1155 8,65E-09
9SBSAPL1 7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 1152 8,68E-09
8VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine 1086 9,21E-09
8V9ISHPL1 8-[Val]-9-[异丁酰基]-didemnin A 1056 9,46E-09
8HSHPL1 3-[Hiv]-8-[己酰基]-didemnin A 985 1,01E-08
9LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-aplidine 1169 1,02E-08
SNPL2 3-[Aip]-didemnin A 942 1,06E-08
9LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine 1170 8,55E-08
9SISAPL1 7，8-[Spiro]-9-[异丁酰基]-aplidine 1122 8,91E-08
9SPSHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Pyr]-aplidine 1066 9,38E-08
9SISHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[异丁酰基]-aplidine 1066 9,38E-08
9SASHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[丙烯酰基]-aplidine 1064 9,39E-08
系列 说明 HT29 MEL28 DU145
9,29E-
SNPL3 3-[Aip]-Z-didemnin A 11
9,42E-
8PUSAPL1 8-[苯基脲]-didemnin A 11
9,59E-
8BUSAPL1 8-[丁基脲]-didemnin A 11
1,05E-
8ISVPL1 3-[val]-8-[异丁酰基]-aplidine 10
4,39E-
9NVSAPL1 9-[正缬氨酸]-aplidine 10
4,74E-
4,75E-
9ISVPL1 3-[Val]-9-[异丁酰基]-aplidine 10
5,22E-
8ISHPL1 3-[hiv]-8-[异丁酰基]-didemnin A 10
9,16E-
9ASHPL1 3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine 10
9,22E-
8PSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Pro]-didemnin A 10
9,23E-
9NVSHPL1 3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine 10
9,27E-
8PTSAPL1 8-[苯基硫脲]-didemnin A 10
9,41E-
8CSAPL1 8-[香豆素]-didemnin A 10
9,45E-
8BTSAPL1 8-[丁基硫脲]-didemnin A 10
3-[Hiv]-9-[L-Lac]-aplidine 9,47E-
9LSHPL1(L) (Tamandarine A) 10
9,47E-
9LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine 10
9,48E-
9LSVPL1(L) 3-[Val]-9-[Lac]-aplidine 10
9,79E-
8MSAPL1 8-[甲磺酰基]-didemnin A 10
SVPL3 3-[val]-Z-didemnin A 9,8E-10 9,8E-10 9,8E-10
1,01E-
8PSHPL1 3-[Hiv]-8-[Pro]-didemnin A 09
1,01E-
8VSHPL1 3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A 09
1,04E-
8BSHPL1 3-[Hiv]-8-[丁酰基]-aplidine 09
1,13E-
SVPL2 3-[val]-didemnin A 09 1,13E-09 1,13E-09
1,13E-
SHPL2 3-[Hiv]-didemnin A 09 1,13E-09
4,64E-
SAPL3 Z-Didemnin A 09 4,64E-09
3,93E-
9NVSAPL2 9-[Z-Nva]-aplidine 09 3,93E-09 3,93E-09
4,21E-
9ZASHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine 09
8,48E-
SAPL2 Didemnin A 09 1,13E-09
4,26E-
8G9CSAPL1 8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A 09
4,27E-
8BISAPL1 8-[生物素]-didemnin A 09
4,56E-
9SBSHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 09
SHPL3 3-[Hiv]-Z-didemnin A 4,9E-09 4,9E-09 4,9E-09
8,22E-
9NVSHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine 09
9SPSAPL1 7，8-[Spiro]-9-[pyr]-aplidine 8.9E-09
8,55E-
9LSHPL2(L) 3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine 09
8,65E-
9BASHPL2 3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine 09
8,68E-
9SBSAPL1 7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 09
9,21E-
8VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine 09
9,46E-
8V9ISHPL1 8-[Val]-9-[异丁酰基]-didemnin A 09
1,01E-
8HSHPL1 3-[Hiv]-8-[己酰基]-didemnin A 08
8,55E-
9LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-aplidine 09
1,06E-
SNPL2 3-[Aip]-didemnin A 08
8,55E-
9LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine 08
8,91E-
9SISAPL1 7，8-[Spiro]-9-[异丁酰基]-aplidine 08
9,38E-
9SPSHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Pyr]-aplidine 08
3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[异丁酰基]- 9,38E-
9SISHPL1 aplidine 08
9,39E-
9SASHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[丙烯酰基]-aplidine 08
Spiro＝[(5R)-1-(9位取代)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷]7-9
(1)该化合物已在Joc Org.Chem.2000，65，782-792中公开。其合成在其公开前公布于(i)：Org.Lett.，2000，vol 0，No。0，A-D
方法学：按照Berjeron等，Biochem and Bioph Res.Comm.，1984，121，3，848-854的方法
388＝鼠肿瘤 A549＝人类肺癌 HT-29＝人类结肠癌 MEL-28＝人类黑素瘤 DU145＝人类前列腺癌
缩写表
杂类
AA 氨基酸
Ist Isostatine
Hip 羟基异戊基丙酸
Hiv 羟基异戊酸
Aip 氨基异戊基丙酸
Lac 乳酸
LC 液相色谱
HPLC 高效液相色谱
TLC 薄层色谱
M.p. 熔点
Rt 保留时间
Quant 定量收率
ESI-MS 电雾化电离质谱
保护基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
Z 苄氧基羰基
Pac 苯基乙酰基
溶剂
THF 四氢呋喃
Hex 己烷
ACN 乙腈
DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
DMF 二甲基甲酰胺
MTBE 甲基叔丁基醚
Et2O 乙醚
t-BuOH 叔丁醇
TFA 三氟乙酸
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
IPA 异丙醇
试剂
CDI 1，1’-羰基二咪唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HBTU N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲铵六
氟磷酸盐N-氧化物
BOP-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯
HATU N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲
基(methilene)]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
HOAt 1-羟基-7-氮杂-苯并三唑
DCC 二环己基碳二亚胺
DIPCDI N，N’-二异丙基碳二亚胺
TBAF 氟化四丁基铵
AcOH 乙酸
p-TsOH 对甲苯磺酸
DMAP 4-二甲氨基吡啶
NMM N-甲基吗啉
DIPEA 二异丙基乙胺
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
通法
所有操作均在氩气惰性气氛下进行。所有试剂均为试剂级(处理中使用的)或HPLC级(用作反应试剂和或纯化溶剂)。无水溶剂由制造商提供，直接使用。在使用前，将四氢呋喃蒸馏除去稳定剂。所有试剂都是可能得到的最高纯度的商品化合物。分析薄层层析(TLC)在预涂覆荧光指示剂的Merck硅胶铝板(60，F254)上进行。显色采用紫外光(254nm)、磷钼酸(5％w/v)的95％乙醇溶液或vainilline进行。质子和碳核磁共振光谱(1H，13C-NMR)采用Varian-300(300MHz)傅立叶转换光度计进行，化学位移以相对于作为内标的CHCl3(1H：7.26ppm，13C-NMR：77.0)的百万分之一(ppm)表示。峰裂数表示为单峰(s)、双重峰(d)、两个双重峰(dd)、两个三重峰(dt)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和宽单峰(bs)，偶合常数(J)以Hz表示。旋光性(度)采用JascoP1020旋光仪测定。电雾化电离质谱(ESI-MS)采用Hewlett Packard系列1100 MSD测定。元素分析。快速柱层析在E.Merck硅胶60(240-400目)或RPC18(40-63μm)进行，采用的溶剂系统在具体试验项下列出。
下列方法说明制备aplidine(SAPL)、[Aiv]3-aplidine(SNPL)、[Hiv]3-aplidine(SHPL)、[Val]3-aplidine(SVPL)和[MeVal]3-aplidine(SMPL)的中间体的合成方法。
实施例1
(4R，5S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-3-氧代庚酸苄酯(C4)的合成
在0℃、氩气气氛下，向Boc-D-alloIle-OH(15.26g，65.9mmol)的无水THF(200ml)溶液中，加入CDI(16.04g，98.96mmol)。15分钟后，将混合液温热至室温，搅拌16h。将得到的溶液冷却至-78℃，通过插管加入到充分搅拌的冷却至-78℃的苄基锂烯醇化物溶液中(625ml，0.37M)[通过在-78℃下，将乙酸苄基酯(33.34ml)的THF(165ml)溶液滴加至二异丙基氨基锂(0.36M)的THF/己烷3∶1(642ml)溶液中制备]。温度保持在-75℃以下。在-78℃下，将该反应混合液搅拌60min。然后升温至-10℃(30min)，再冷却至-78℃，用饱和NH4Cl水溶液(200ml)猝灭。然后室温下，用DCM(3×500ml)萃取。将合并的萃取液顺次用饱和NaHCO3水溶液(500ml)和盐水(200ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，然后除去溶剂得到油状物，将所述油状物包附于硅胶C18上，并装载于LC-RPC18的顶部[Lichroprep RPC-18(40-60微米)柱，用梯度ACN-H2O(60-100％ ACN)洗脱]，得到C4的无色油状物(16.7g，70％)。[α]D 20-20.0(c 1，CHCl3)，TLC：Rf＝0.32(Merck，RP-Cl8，ACN-H2O7∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，3H)，0.94(t，3H)，1.25(s，9H)，1.60(m，1H)，1.90(m，2H)，3.58(s，2H)，4.47(dd，1H)，5.00(d，1H)，5.18(s，2H)，7.35(bs，5H).
实施例2
(3S，4R，5S)-N-(叔丁氧基羰基)4-氨基-3-羟基-5-甲基庚酸苄酯(C3)的合成
在0℃下，将C4(16.7g，45.9mmol)溶解于甲醇(690ml)中。向该搅拌的溶液中加入硼氢化钾(7.43g，137.8mmol)，30分钟后，将反应物用HCl水溶液(0.1N)猝灭至pH 4，用DCM(300ml)萃取。将萃取物顺次用NaHCO3水溶液(100ml，饱和)和盐水(100ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，除去溶剂得到C3的无色油状物(15.7g，93％)。Rf＝0.45(己烷-EtOAc
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，3H)，0.90(t，3H)，1.20(m，1H)，1.36(m，1H)，1.40(s，9H)，1.90(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.70(dd，1H)，3.20(d，1H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，4.40(d，1H)，5.18(s，2H)，7.40(bs，5H).
2∶1)；[α]D＝-9.5(c 0.76，CHCl3)；Rf＝0.45(EtOAc-己烷1∶2)。
实施例3
Boc-(3S，4R，5S)-Ist(TBDMS)-OBn(C2)的合成
在0℃下，向C3(15.7g，42.9mmol)的无水DMF(65ml)溶液中，加入咪唑(8.77g，128.8mmol)、DMAP(1.57g，12.81mmol)和TBDMS-C1(19.42g，128.8mmol)。将反应混合液温热至室温过夜，然后在Et2O(200ml)及顺次的HCl水溶液(100ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(100ml，饱和)和盐水(50ml)之间分配。干燥(Na2SO4)后，除去溶剂，残留物经快速LC(硅胶，己烷)纯化，得到C2(19.96g，97％)。
[α]D＝10.6(c 1.01，CHCl3)；.Rf＝0.73(EtOAc-Hex 1∶2).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.15(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.18(m，1H)，1.35(m，1H)，1.41(s，9H)，1.77(m，1H)，2.45(dd，1H)，2.60(dd，1H)，3.62(m，1H)，4.20(m，1H)，4.40(d，1H)，5.05(d，1H)，5.15(d，1H)，7.40(bs，5H).
实施例4
Boc-(3S，4R，5S)-Ist(TBDMS)-OH(C1)的合成
向经脱气并用氩气清洗的C2(10.48g，21.8mmol)的THF(110ml)溶液中加入Pd/C 10％(2.096g，20％重量)。在H2(1atm)下，将该混合液搅拌16h，然后通过0.45mm teflon滤器过滤，减压浓缩得到7.8g无色油状物。在-20℃下，在ACN中结晶得到无色晶体(6g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.10-1.20(m，2H)，1.42(s，9H)，1.80(m，1H)，2.50(m，2H)，3.58(m，1H)，4.11(m，1H).
实施例5
(2S)-2-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基-3-甲基丁酸(SAPLB4)的合成
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的(S)-2-羟基-3-甲基丁酸(21.12g，181.9mmol)的DMF(91ml)溶液中加入咪唑(27.24g，400.11mmol)和DMAP(6.94g，54.56mmol)。5分钟后，加入叔丁基二甲基氯代甲硅烷(60.31g，400.11mmol)。将该混合液温热至23℃，搅拌过夜。将该粗反应混合物在Et2O(250ml)和HCl水溶液(250ml，0.1N)之间分配。将有机相顺次用NaHCO3水溶液(250ml，饱和)和盐水(250ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩得到浅黄色油状的双硅烷基化的产物。将该产物的THF(100ml)溶液滴加(10min)到KOH(30.47g，543mmol)的THF/H2O(543ml∶181ml)的冷(0℃)溶液中。40分钟后，将该反应混合液在水(300ml)和乙醚(500ml)之间分配。将水相在冷(0℃)的HCl水溶液(200ml，3N)和EtOAc(5×250ml)之间分配。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩得到浅黄色油状的SAPLB4(38.38g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.90(m，15H)，2.08(m，1H)，4.06(d，1H).
实施例6
(4S)-4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基-5-甲基-3-氧代己酸苄基酯(SAPLB3)的合成
在0℃、氩气气氛下，向(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸(15.3lg，65.9mmol)的无水THF(200ml)溶液中，加入CDI(16.04g，98.96mmol)。15分钟后，将该混合液温热至室温，搅拌16小时。将得到的溶液冷却至-78℃，通过插管加入到充分搅拌的冷却至-78℃的苄基锂烯醇化物溶液中(625ml，0.37M)[通过在-78℃下，将乙酸苄基酯(33.34ml)的THF(165ml)溶液滴加至二异丙基氨基锂(0.36M)的THF/己烷3∶1(642ml)溶液中制备]。温度保持在-75℃以下。在-78℃下，将该反应混合液搅拌60min。然后升温至-10℃(30min)，再冷却至-78℃，用NH4Cl水溶液(200ml，饱和)猝灭。然后在室温下，用DCM(3×500ml)萃取。将合并的萃取液顺次用NaHCO3水溶液(500ml，饱和)和盐水(200ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，然后除去溶剂得到油状物，将该油状物包附于硅胶C18上，装载于LC-RPC18的顶部[Lichroprep，RPC18(40-60微米)柱，用梯度ACN-H2O(60-100％ ACN)洗脱]，得到无色油状的SAPLB3(16.1g，70％)。[α]D-25(c 0.5，MeOH)；Rf＝0.32(Merck，RP-C18，ACN-H2O 7∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.92(m，15H)，1.92(m，1H)，3.63(s，2H)，3.80(s，2H)，3.38(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，7.35(bs，5H).
实施例7
(4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-3-氧代己酸苄酯(SNPLB3)的合成
按照SAPLB3的合成方法，用Boc-Val-OH(10g，46.0mmol)为原料进行合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 10∶1-5∶1)纯化，得到油状的标题化合物(6.9g，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝7，3H)，0.98(d，J＝7，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.58(s，2H)，4.31(m，1H)，5.03(m，1H)，5.18(s，2H)，7.34(bs，5H).
ESI-MS C19H27NO5计算值：349.19。实测值(m/z)：372.1(M+Na)+。
实施例8
(2RS，4S)-4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基-2，5-二甲基-3-氧代己酸苄酯(SAPLB2)的合成
在-78℃下，将酯SAPLB3(15.12g，41.49mmol)的无水THF(43ml)溶液滴加至二异丙基氨基锂中[通过在-78℃、氩气下，用30分钟将丁基锂(1.6M的己烷溶液；31.12ml，49.79mmol)滴加至二异丙基胺(7.26ml，51.86mmol)的无水THF(83ml)中制备]。将该混合液搅拌0.5h，然后加入碘甲烷(52.11ml，829.8mmol)。将该混合液温热至23℃，然后继续搅拌24h。再加入碘甲烷(2.67ml，42mmol)，再将该混合液搅拌24小时或直至原料消失。然后将混合液在NH4Cl水溶液(50ml，饱和)和EtOAc(2×200ml)之间分配。将有机相顺次用NaHCO3水溶液(100ml，饱和)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到黄色油状物(12g)。经LC-硅胶纯化，以梯度己烷-Et2O 100∶1-100∶2洗脱，得到纯产物(SAPLB2)，为C2位的差向异构体的非对映体混合物(10g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.91(m，15H)，1.30(d，3H)，2.01(m，H)，4.01(m，1H)，5.10(d，1H)，5.15(d，1H)，7.34(bs，5H).
实施例9
(2RS，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2，5-二甲基-3-氧代己酸苄酯(SNPLB2)的合成
按照SAPLB2的合成方法，以SNPLB3(10g，46.0mmol)为原料进行合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 10∶1-5∶1)洗脱，得到标题化合物，为C2位的差向异构体的非对映体混合物(1∶1)(4.4g，62％)。Rf＝0.4和0.37(硅胶，己烷/EtOAc 3∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.72(m，3H)，0.86(m，3H)，1.37(m，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.79(m，1H)，4.43(m，1H)，5.02(m，1H)，5.16(m，2H)，7.34(m，5H).
ESI-MS C20H29NO5的计算值：363.20。实测值(m/z)：364.1(M+H)+。
实施例10
Leu-Pro-OBn盐酸盐(A5)的合成
向装有Boc-Leu-Pro-OBn(113.8g，272mmol)的烧瓶中，加入氯化氢的二噁烷溶液(209ml，5.3N)，继续搅拌5h或经TLC检测完全转化(原料消失：Rf＝0.47(己烷-EtOAc 2∶1，硅胶))。将该溶液减压浓缩，得到的油状物用CHCl3(3×50ml)、CHCl3-MTBE(30ml-50ml)、MTBE(50ml)和己烷(50ml)处理。真空干燥残留物(16h)除去残留的HCl，得到标题化合物的白色固体。A5(96.4g，100％)不经进一步纯化直接用于下一步中。[α]D 22-85.21(c＝1，CHCl3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝7.1，3H)，0.96(d，J＝7.1，3H)，1.55(m，1H)，1.82-2.14(m，5H)，2.26(m，1H)，3.42(m，1H)，3.90(m，1H)，4.32(bs，1H)，4.64(m，1H)，5.01(d，J＝11.5，1H)，5.16(d，J＝11.5，1H)，7.34(m，5H)，8.40(bs，3H).
ESI-MS C18H26N2O3计算值：318.19。实测值(m/z)：319.2(M+H)+。
实施例11
TBDMS-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA4)的合成
在氩气气氛下，向装有SAPLB2(20g，52.88mmol)的无水THF(158ml)的脱气溶液的烧瓶(该烧瓶装备有气体插管)中加入10％Pd/C(6.0g，30％重量)。然后通入氢气流8h或直至通过TLC检测完全转化(原料消失)。向混合液中通入Ar取代氢气，在Ar下，在烧结玻璃漏斗中通过硅藻土层过滤至冷却(-5℃)的装有HOBt(7.17g，52.88mmol)和HBTU(21.0g，55.53mmol)烧瓶中。加入另外的THF(158ml)洗涤该硅藻土层。向该混合液(-5℃)中加入NMM(5.8ml，52.88mmol)，5分钟后，加入新制的含有A5(31.96g，89.81mmol)、NMM(16ml，145mmol)和DMF(120ml)的冷(-5℃)溶液。将反应混合液温热至室温，搅拌14小时。过滤所述粗反应物，减压除去溶剂。向该DMF的残留溶液中，加入EtOAc(300ml)，顺次用HCl水溶液(200ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(200ml，饱和)洗涤，并用盐水(300ml)漂洗。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将得到的物质用硅胶(EtOAc为溶剂)包附，经硅胶层析，用梯度EtOAc∶己烷1∶5-1∶1洗脱，得到稠厚无色油状的SAPLA4(26.8g，78％)。该产物为1∶1非对映体混合物。Rf＝0.5(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1，深蓝/香兰醛)。
IR(薄膜法，DCM)3295，3060和3040，2957，2934，2880，2858，1736，1634，1528，1454，1387，1252，1171，1070cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.85-0.97(m，12H)，0.92(s，9H)，0.93(s，9H)，1.33(d，J＝7.0，3H)，1.37(d，J＝7.0，3H)，2.40-2.65(m，3H)，1.92-2.28(m，4H)，3.64-3.76m，1H)，4.69-4.82(m，1H)，5.05(d，J＝11.8，1H)，5.20(d，J＝11.8，2H)，6.73(d，J＝8.9，1H)，6.98(d，J＝9.0，1H)，7.34(bs，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.24，-4.81，15.70，17.43，17.57，18.84，21.48，21.61，18.05，23.28，24.43，24.55，24.76，25.68，28.87，31.36，31.77，41.27，41.67，48.68，48.55，48.89，58.71，66.84，83.84，83.29，128.09，128.47，135.40，169.24，170.67，170.89，171.16，171.20，209.11，211.62.
m/z[FAB)611.5[(M+Na)+，15]，589.5[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS)589.369045，C32H52N2O6Si理论值(M+H)+，589.367 291
实施例12
Boc-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA4)的合成
向SNPLB2(2.3g，6.32mmol)的无水THF(30ml)的脱气溶液中加入10％ Pd/C(0.74g，16％重量)，然后在大气压力下氢化5h 30min或直至通过TLC检测完全转化(原料消失)。将得到的混合液通过硅藻土层过滤，再加入另外的THF(20ml)洗涤该硅藻土层。向该滤过的溶液(-5℃)中，加入BOP-Cl(1.77g，6.96mmol)和NMM(765μl，6.91mmol)，30分钟后，加入10分钟前制备的含有A5(3.15g，8.85mmol)、NMM(1.88ml，8.84mmol)和DMF(14ml)的冷(-5℃)溶液。将反应混合液温热至室温，搅拌17小时。过滤所述粗反应物，将所得固体用EtOAc(100ml)洗涤。将合并的有机溶液顺次用KHSO4水溶液(50ml，10％)、NaHCO3水溶液(50ml，饱和)和盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到的物质经硅胶层析，用梯度EtOAc∶己烷1∶4-1∶1洗脱，得到SNPLA4的白色固体(750mg，20％)。该产物为非对映体混合物。Rf＝0.26和0.17(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.04(m，12H)，1.31-1.70(m，6H)，1.43(s，9H)，2.01(m，3H)，2.22(m，2H)，3.60(m，2H)，3.77(m，1H)，4.40(m，1H)，4.58(m，1H)，4.69(m，1H)，5.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.34(bs，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.74，16.91，20.22，21.94，23.53，24.80，25.06，28.48，29.14，41.29，41.41，46.98，49.45，49.64，51.26，59.06，63.70，64.27，67.08，79.86，80.10，128.32，128.48，128.74，135.74，156.28，169.15，169.32，171.18，171.91.
ESI-MS C31H47N3O7计算值：573.34。实测值(m/z)：574.4[(M+H)]+。
实施例13
Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA4)的合成
在0℃、搅拌下，向装有A5(2.06g，4.78mmol)的DCM(5ml)溶液的烧瓶中加入NMM(506mg，5.01mmol)。15分钟后，分次加入2(S)-2-羟基-3-甲基丁酸(羟基异戊酸)(487mg，4.78mmol)和DCC(986mg，4.78mmol)。将该反应混合液温热至23℃，搅拌14h。将该混悬液用CHCl3(25ml)稀释，在HCl水溶液(10ml，1N)、NaHCO3水溶液(10ml，饱和)和盐水(10ml)之间分配，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残留物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 1∶1-1∶3)纯化，得到SHPLA4的白色固体(1.13g，80％)。Rf＝0.46(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81，(d，J＝7.0，3H)0.92(m，6H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，1.42(m，1H)，1.63(m，2H)，2.00(m，3H)，2.19(m，2H)，3.60(m，1H)，3.85(m，1H)，3.88(d，J＝4.8，1H)，4.46(m，1H)，4.80(m，1H)，5.06(d，J＝12.3，1H)，5.14(d，J＝12.3，1H)，7.32(m，5H)，7.41(d，J＝8.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.32，19.08，21.38，23.11，24.41，24.69，28.77，31.31，40.54，46.81，48.20，58.82，66.69，75.76，127.93，128.14，128.37，135.28，171.39，171.95，173.94.
实施例14
Boc-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA4)的合成
在0℃下，向装有Boc-缬氨酸-OH(652mg，3mmol)的DCM(6ml)溶液的烧瓶中，加入NMM(0.35ml，3.15mmol)。搅拌15分钟后，分次加入A5(1.065g，3mmol)、HOBt(405mg，3.0mmol)和DCC(650mg，3.15mmol)。将该反应混合液温热至23℃，搅拌14h。将所述混悬液用DCM(25ml)稀释，顺次用KHSO4水溶液(2×10ml，10％)、NaHCO3水溶液(2×10ml，饱和)和盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 2∶1-1∶1)纯化，得到
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.95(m，12H)，1.2-1.4(m，1H)，1.42(s，9H)，1-40-1.51(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-2.20(m，5H)，3.50-3.60(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.91 3.96(m，1H)，4.52-4.57(s，1H)，4.75-4.77(m，1H)，5.04(bs，1H)-，5.05(d，J＝12.3，1H)，5.17(d，J＝12.3，1H)，6.60(d，J＝8.4，1H)，7.26-7.35(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.61，19.19，21.66，23.23，24.43，24.78，24.87，25.55，28.20，28.87，30.91，33.86，41.68，46.73，48.86，58.77，59.74，66.82，79.66，128.08，128.21，128.46，135.47，155.66，170.83，171.33，171.60.
SVPLA4的白色固体(1.48g，93％)。Rf＝0.57(己烷-EtOAc 1∶2)。
ESI-MS C28H43N3O6计算值：517.32。实测值(m/z)：518.2[(M+H)]+。
实施例15
Boc-Me-Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA2)的合成
按照SVPLA4的合成方法，以A5(1.07mg，3.00mmol)和Boc-(Me)Val-OH(694mg，3.00mmol)为原料进行合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 2∶1-1∶1)纯化后，得到标题化合物的白色固体(1.39g，87％)。Rf＝0.51(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.91(m，12H)，1.45(s，9H)，1.93-2.03(m，4H)，2.18-2.22(m，2H)，2.76(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)3.55-3.62(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.70-4.82(m，1H)，5.07(d，J＝11.2，1H)，5.24(d，J＝11.2，1H)，6.20(m，0.5H)，6.50(m，0.5H)，7.26-7.35(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.43，19.77，21.53，23.23，24.47，24.77，25.89，25.30，28.85，41.25，46.67，48.51，58.75，64.05，66.79，128.06，128.18，128.44，135.49，170.12，170.80，171.66
ESI-MS C29H45N3O6计算值：531.33。实测值：532.3(M+H)+。
实施例16
Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA3)的合成
向装有SAPLA4(15.86g，26.97mmol)的烧瓶中，加入氟化四丁基铵的1M THF(80.9ml，80.9mmol)澄清无色溶液，室温下，将该混合液剧烈搅拌15分钟(或经TLC检测完全转化)。加入水(4ml)和硅胶(50g)猝灭反应物。将粗品浓缩，经快速LC(硅胶，梯度己烷∶EtOAc 2∶1-1∶1)纯化，得到SAPLA3的白色固体(非对映体混合物)(13.2g，95％)。Rf＝0.36和0.29(硅胶，己烷∶CHCl3∶IPA 1∶5∶1)。
IR(薄膜法，DCM)v 3450-3293，3060和3040，2961，2946，2883，2852，1746，1632，1533，1454，1357，1387，1265，1173，1095，1045，1018cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.71(d，J＝6.8，3H)，0.81(d，J＝6.6，3H)，0.88(d，J＝6.5，3H)，0.91(d，J＝6.5，3H)，0.94(d，J＝6.5，3H)，0.99(d，J＝7.1，3H)，1.07(d，J＝6.5，3H)，1.36(d，6.5，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.60-1.66(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，2.12-2.23(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.65(q，J＝7.1，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.89(q，J＝7.1，1H)，3.96(d，J＝4.2，1H)，4.22(d，J＝4.1，1H)，4.54-4.56(m，1H)，4.58-4.62(m，1)，4.69-4.73(m，1H)，5.1(d，J＝12.1，1H)，5.18(d，J＝12.1，1H)，6.57(d，J＝8.5，1H)，6.63(d，J＝8.5，1H)，7.28-7.38(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.06，14.26，15.85，16.48，20.07，20.53，22.02，22.25，25.37，25.46，29.45，29.53，31.59，32.09，41.13，42.29，49.93，50.91，51.02，59.52，67.60，81.02，128.78，1.29.2，169.48，171.58，172.17，209.76.
m/z(FAB)497.4[(M+Na)+，12]，475.5[(M+H)+，100]。m/z(FABHRMS)497.263 162，C26H38N2O6理论值(M+Na)+497.262757。C26H38N2O6分析计算值：C，65.82；H，8.02；N，5.91。实测值：C，65.97；H，8.18；N，5.76。
实施例17
Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA3)的合成
向SNPLA4(750mg，1.30mmol)的二噁烷(15ml，无水)溶液中加入氯化氢的二噁烷溶液(39ml，5.3N)，将该混合液搅拌5小时或经TLC检测完全转化(原料消失)。减压浓缩该溶液，将得到的油状物用CHCl3(15ml)、MTBE(15ml)和己烷(15ml)处理。真空干燥残留物除去残留的HCl，得到泡沫状固体。SNPLA3(660mg，定量)不经进一步纯化直接用于下一步。
ESI-MS C26H39N3O5计算值：473.29。实测值：474.2(M+H)+。
实施例18
Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA3)的合成
向装有SVPLA4(215mg，0.41mmol)的烧瓶中加入氯化氢的二噁烷溶液(1.5ml，5.3N)，将该混合液搅拌5小时或经TLC检测完全转化。减压浓缩该溶液，将得到的油状物用CHCl3(5ml)、MTBE(5ml)和己烷(5ml)处理。真空干燥残留物除去残留的HCl，得到泡沫状固体的SVPLA3(185mg，定量)，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.90(m，6H)，1.04(d，J＝6.3，3H)，1.12(d，J＝6.3，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1-60-1.80(m，2H)，1.82-2.11(m，2H)，2.11-2.25(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52-4.57(s，1H)，4.70-4.85(m，1H)，5.05(d，J＝12，1H)，5.20(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.91(m，1H)，8.62(bs，2H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.57，18.79，21.83，23.11，24.50，24.67，24.90，25.34，28.92，30.23，33.25，40.40，47.04，49.46，49.94，59.26，60.02，66.88，128.16，128.27，128.51，135.48，167.54，170.80，171.94.
实施例19
(Me)Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA3)的合成
按照SVPLA3的合成方法，以SMPLA4(940mg，1.94mmol)为原料合成，得到标题化合物的白色固体(828mg，定量)。该产物不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.3，6H)，1.07(d，J＝6.3，3H)，1.21(d，J＝6.3，3H)，1.47(m，1H)，1.73(m，2H)，2.00(m，3H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.83(bs，3H)，3.56-3.65(m，2H)，3.77(m，1H)，4.59(m，1H)，4.66(m，1H)，5.07(d，J＝12.3，1H)，5.19(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.38(m，5H)，7.90(m，1H)，9.11(m，0.5H)，9.61(m，0.5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.98，18.37，19.57，21.33，22.52，23.16，24.74，28.77，29.78，31.54，32.54，39.87，46.75，50.09，58.91，66.85，122.12，128.06，128.24，128.47，135.43，166.22，170.73，171.54.
ESI-MS C24H38ClN3O4：431.2。实测值(m/z)：432.2(M+H)+。
实施例20
Boc-Ist(TBDMS)-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA2)的合成
在-5℃、氩气气氛下，向SAPLA3(12.2g，25.44mmol)的无水DCM(75ml)溶液中，分次加入DMAP(0.932g，7.6mmol)、C1(11.89mg，30.53mmol)和DCC(6.613g，32.05mmol)，期间保持温度低于-5℃(冰盐浴)。在-5℃下，将该反应混合液搅拌14小时，然后过滤，浓缩。将粗产物用ACN处理，冷却(-10℃)，过滤，再浓缩。将得到的物质溶于EtOAc(400ml)中，顺次用KHSO4水溶液(2×200ml，10％)、盐水(200ml)和NaHCO3水溶液(200ml，饱和)洗涤，用盐水(200ml)漂洗。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到无色油状物，产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1洗脱，得到SAPLA2的白色泡沫状物(非对映体混合物)(19.35g，90％)。
IR(薄膜法，DCM)v 3365-3200，3069，3038，2959，2930，2882，2857，1746，1688，1640，1533，1456，1389，1258，1171，1086cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.07(s，3H)，0.77-1.03(m，18H)，0.84(s，9H)，0.85(s，9H)，1.33(d，J＝7.4，3H)，1.32-1.36(m，2H)，1.49(d，J＝7.5，3H)，1.38-1.62(m，3H)，1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.51-1.77(m，1H)，1.88-2.37(m，3H)，2.17-2.33(m，2H)，2.47-2.74(m，2H)，3.34-3.72(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.99-4.40(m，1H)，4.03-4.16(m，1H)，4.49(d，J＝10.3，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.63-4.70(m，2H)，4.75(d，J＝4.5，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.95-5.19(m，2H)，5.22(d，J＝5.2，1H)，5.32(d，J＝10.5，1H)，6.38(d，J＝10.9，1H)，6.71(d，J＝7.4，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，8.60(d，J＝9.5，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.05，-4.49，11.83，12.03，13.01，13.51，13.83，14.08，16.92，17.10，17.85，19.14，19.65，21.57，22.09，22.96，23.28，24.36，24.60，24.85，25.73，26.97，27.33，28.35，28.46，28.93，29.09，29.65，34.12，34.16，40.45，40.85，41.18，42.20，46.74，46.16，47.99，48.34，48.90，49.42，57.62，58.81，58.96，60.46，66.62，66.88，68.18，69.69，78.98，79.24，79.84，82.95，128.08-128.49，135.48135.61，155.85，158.27，157.44，168.40，169.07，170.65，170.86，171.42171.79，203.09 205.97.
m/z(FAB)846.6[(M+H)+，15]，746.6(100)；m/z(FABHRMS)868.516 630，C45H75N3O10Si 理论值(M+Na)+868.511 930.
实施例21
Boc-Ist(TBDMS)-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA2)的合成
在0℃下，向装有SNPLA3(盐酸盐)(660mg，1.12mmol)的DCM(15ml，无水)溶液的烧瓶中，加入NMM(0.19ml)。15分钟后，分次加入C1(632mg，1.62mmol)、HOBt(266mg，1.73mmol)和DCC(313mg，1.60mmol)。将该烧瓶温热至室温，继续搅拌过夜。将粗反应混合液在DCM(50ml)和KHSO4水溶液(2×20ml，10％)之间分配。将有机相顺次用NaHCO3水溶液(2×20ml，饱和)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。得到的白色固体经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc4∶1-1∶1)纯化，得到标题化合物的白色固体(700mg，73％，非对映体混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.68-1.05(18H，m)，0.87(9H，s)，1.05-1.85(12H，m)，1.42(9H，s)，1.85-2.10(3H，m)，2.11-2.31(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.47-2.60(m，2H)，3.34-3.90(2H，m)，3.93-4.30(2H，m)，4.50-4.89(6H，m)，4.90-5.12(2H，m)，5.07(d，J＝12.2，2H)，5.18(d，J＝12.2，2H)，5.60(1H，d，J＝9.7)，5.67(1H，d，J＝10.2)，5.89(1H，d，J＝11.2)，6.56(1H，d，J＝7.3)，6.70(1H，d，J＝8.3)，6.76(1H，d，J＝6.8)，6.94(d，J＝6.8，1H)，7.01-7.19(m，1H)，7.32(bs，5H)，8.17(1H，d，J＝7.8)，8.28(d，J＝7.8，1H).
ESI-MS C45H79N4O9Si：844.54。实测值(m/z)：845.5(M+H)+。
实施例22
Boc-Ist(TBDMS)-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA2)的合成
按照SNPLA2的合成方法，以SHPLA4(850mg，2.0mmol)和C1(935mg，2.4mmol)为原料进行合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1)纯化，得到标题化合物(1.53g，97％)。Rf＝0.63(己烷-EtOAc 2∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)mixture of BocNH rotamers：δ0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.88(s，9H)，0.78-1.04(m，18H)，1.10-2.80(m，11H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，3.57(m，2H)，3.74(m，1H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.23(d，J＝4.8，1H)，4.48(m，1H)，4.85(m，1H)，4.90(d，J＝10，1H)，5.05(m，1H)，5.20(d，J＝10，1H)，5.23(d，J＝10，1H)，6.64(d，J＝6.4，1H)，6.88(d，J＝8.6，1H)，7.32(m，5H)，8.54(d，J＝8.3，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.14，-4.58，11.84，12.97，17.78，17.92，18.98，21.05，23.11，23.49，25.61，26.92，28.36，28.70，30.12，33.68，38.72，42.86，46.51，48.18，58.67，60.24，66.52，71.14，79.40，82.66，127.96，128.01，128.33，135.36，157.30，169.92，171.10，171.69，171.97.
ESI-MS C42H71N3O9计算值：789.50。实测值：790.5(M+H)+。
实施例23
Boc-Ist(TBDMS)-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA2)的合成
按照SAPLA2的合成方法，以SVPLA3(盐酸盐)(1.2g，2.64mmol)、C1(1.23g，3.17mmol)、DCC(654mg，3.17mmol)、HOBt(464mg，3.43mmol)、NMM(0.35ml)和DCM(6ml)为原料合成。粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1)纯化，得到标题化合物的白色固体(1.87g，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.07(bs，6H)，0.81-0.96(m，27H)，1.11-1.38(m，3H)，1.39-1.47(bs，7H)，1.51(bs，3H)，1.58-1.70(m，3H)，1.70-1.84(m，1H)，1.86-2.60(m，4H)，2.28-2.58(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.77-5.06(m，2H)，5.18(d，J＝12.3，1H)，5.55(bs，1H)，6.44-6.61(m，2H)，7.30-7.35(m，5H)，7.94-7.98(m，1H).
ESI-MS C42H72N4O8Si计算值：788.51。实测值(m/z)：789.5(M+H)+。
实施例24
Boc-Ist(TBDMS)-(Me)Val-Leu-Pro-0Bn(SMPLA2)的合成
在0℃下，向装有SMPLA3(盐酸盐)(176mg，0.38mmol)的DCM(2ml，无水)溶液的烧瓶中加入NMM(41μl，0.38mmol)。15分钟后，分次加入C1(176mg，0.46mmol)和DCC(93mg，0.46mmol)。将该烧瓶温热至室温，继续搅拌过夜。将粗反应混合液在DCM(10ml)和KHSO4水溶液(2×5ml，10％)之间分配。将有机相顺次用NaHCO3水溶液(2×5ml，饱和)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。得到的白色固体快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1)纯化，得到SMPLA2的白色固体(127mg，42％)。Rf＝0.51(硅胶，己烷-EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.75-0.86(m，27H)，1.00-1.43(m，11H)，1.52-1.65(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.83-2.01(m，3H)，2.08-2.24(m，2H)，2.40(m，2H)，2.87(s，3H)，3.50-3.57(m，3H)，3.71-3.76(m，1H)，4.29(m，1H)，4.47-4.63(m，4H)，5.01(d，J＝12.9，1H)，5.11(d，J＝12.9，1H)，6.41(d，J＝7.8，0.5H)，6.62(d，J＝7.8，1H)，7.01(d，J＝7.8，0.5H)，7.23-7.28(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，13.57，13.98，17.83，18.87，19.46，21.77，22.94，23.11，24.50，24.71，24.80，25.64，25.76，25.97，27.29，28.18，28.75，30.40，34.18，39.28，40.85，46.58，48.61，57.03，58.65，62.26，66.63，69.21，78.72，127.92，128.05，128.11，128.33，135.42，155.91，169.76，170.48，171.56，172.01.
ESI-MS C43H74N4O8Si计算值：802.53。实测值(m/z)：825.5(M+Na)+。
实施例25
Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA1)的合成
向SAPLA2(19.32g，22.8mmol)的无水二噁烷(78ml)溶液中加入盐酸的无水二噁烷溶液(4.2N，220ml，924mmol)。在21℃下，将得到的溶液搅拌4.30小时或者直至原料消失(TLC)。然后减压浓缩该溶液。将残留物溶于DCM(25ml)中，浓缩除去残余的HCl。将得到的残留物真空干燥直至完全消除游离的HCl(3h)，得到17.3g SAPLA1(15.1g，定量)的白色泡沫状物(非对映体混合物)。
实施例26
Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA1)的合成
按照SAPLA1的合成方法，以SNPLA2(700mg，0.72mmol)为原料合成，用Et2O沉淀后，得到标题化合物的白色固体(非对映体混合物)(545mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.02-1.22(m，3H)，1.23-1.58(m，5H)，1.60-1.80(m，2H)，1.82-2.01(m，3H)，2.24(m，2H)，2.40-2.85(m，2H)，3.24(m，1H)，3.45(m，1H)，3.60(m，1H)，3.70-4.05(m，2H)，4.46(m，2H)，4.47-4.75(m，2H)，5.10(bs，2H)，7.34(bs，5H)，7.98(bs，1H)，8.10(bs，1H).
ESI-MS C34H54N4O7计算值：630.40。实测值(m/z)：631.4(M+H)+。
实施例27
Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA1)的合成
按照SAPLA1的合成方法，以SHPLA2(1.53g，1.94mmol)为原料合成，用Et2O沉淀后，得到标题化合物的白色固体(1.12g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.10-1.22(m，3H)，1.42(m，2H)，1.70(m，2H)，1.97(m，3H)，2.24(m，2H)，2.83(m，1H)，2.97(m，1H)，3.34(m，1H)，3.61(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90(m，1H)，4.56(m，2H)，4.75(m，1H)，5.04(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝11，1H)，7.34(bs，5H)，8.21(bs，3H).
ESI-MS C31H49N3O7计算值：575.36。实测值(m/z)：576.3(M+H)+。
实施例28
Ist-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA1)的合成
按照SAPLA1的合成方法，以SVPLA2(1.87g，2.36mmol)为原料合成，用Et2O沉淀后，得到标题化合物的白色固体(1.40g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.01(m，15H)，1.01-1.10(m，3H)，1.20-1.79(m，5H)，1.81-2.05(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50-2.68(m，2H)，2.82-3.1(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.18-4.30(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，5.02(d，J＝12.3，1H)，5.15(d，J＝12.3，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.5(bs，1H)，7.9(bs，3H)，8.15(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ10.81，14.67，18.29，19.32，21.48，23.14，24.48，24.76，25.81，30.29，33.41，40.31，46.96，49.35，59.14，59.94，60.67，66.94，128.11，128.32，128.54，135.32，171.58，171.74，171.80，172.57.
ESI-MS C31H50N4O6计算值：574.35。实测值(m/z)：575.3(M+H)+。
实施例29
N-叔丁氧基羰基苏氨酸苯甲酰甲基酯(D3)的合成
在0℃下，向搅拌的Boc-Thr-OH(21.91g，0.1mol)的EtOAc(200ml)混悬液中，加入TEA(14ml，0.1mol)和溴代苯乙酮(19.0g，0.1mol)。将反应混合液温热至20℃，搅拌2日，然后用EtOAc(500ml)稀释。顺次用HCl水溶液(200ml，0.1N)、H2O(100ml)、NaHCO3水溶液(200ml，1N)和盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，将残留物与Et2O研磨，过滤。将得到的固体在暗处干燥，得到D3(2.86g，85％)。Rf＝0.55(己烷-EtOAc 1∶1，硅胶)；M.p.＝114.2℃；[α]D 22-29.4(c 2，EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.31(d，J＝6.6，3H)，1.46(s，9H)，3.77(br d，OH)，4.44(dd，J＝9.6，1H)，4.6(q，1H)，5.34(d，J＝16.5，1H)5.37(br d，OH)5.68(d，J＝16.8，1H)，7.51(t，2H)，7.65(t，1H)，7.92(dd，2H).
实施例30
N-苄氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸(E1)
在0℃下，向搅拌的Z-Tyr-OH(63.24g，200mmol)的THF(900ml)溶液中，分次加入KOH细粉末(112.72g，2mol)，接着加入四丁基铵硫酸氢盐(6.36g，10％重量)。然后用30分钟滴加硫酸二甲酯(127.2ml，1.33mol)，期间保持反应温度低于4℃。将反应液再搅拌30分钟，加入水(950ml)。在0℃下搅拌5h后，将反应物用乙醚(1500ml)稀释，分离水层，将有机层用NaHCO3水溶液(2×500ml，饱和)萃取。将合并的水层用1M KHSO4水溶液酸化至pH 1，用EtOAc(5×500ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残留物用Et2O沉淀，过滤得到E1的白色固体(53.85g，78％)。
[α]D 22-57.16(c 2.23 CHCl3)(文献[α]D-48(c＝2,23 CHCl3).JACS，112，21，1990).
实施例31
O-(苄氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸)-N-叔丁氧基羰基-L-苏氨酸苯甲酰甲基酯(D2)
在0℃下，向D3(33.72g，100mmol)的DCM溶液中，加入DMAP(3.66g，30mmol)和E1(34.33g，100mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入DCC(22.7g，110mmol)。将反应混合液温热至室温，搅拌过夜。然后将混合液过滤，将滤液浓缩至干。将残留物用ACN(100ml)处理，再过滤，浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc(200ml)，顺次在1M KHSO4水溶液(100ml，10％)、NaHCO3水溶液(100ml，饱和)和盐水(100ml)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残留物经快速LC(硅胶，梯度EtOAc-己烷1∶4-1∶2)纯化，得到D2(65.5g，98％)。[α]D 22-39.56(c 1.06，CHCl3)；Rf＝0.55(EtOAc∶己烷1∶1)。
实施例32
O-(苄氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸)-N-叔丁氧基羰基-L-苏氨酸(D1)
在0℃下，向D2(24.49g，38.4mmol)的AcOH水溶液(211ml，90％)均相溶液中，加入Zn粉(18.65g，288.3mmol)。在0℃下，将得到的混合液搅拌3h直至原料消失(TLC监测)。将反应混合液通过硅藻土过滤，用EtOAc(200ml)洗涤。减压浓缩滤液，将残留物用Et2O(200ml)处理，过滤。将滤液顺次在KHSO4水溶液(100ml，10％)和盐水(100ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩得到油状物，产物经快速LC(Lichroprep，RPC18，ACN∶H2O 1∶1(800ml，然后7∶3(600ml))纯化后，得到D1的白色固体(15.53g，74％)。
[α]D 24-27.6(c 2.187，DCM)；文献[α]D-20.5(c 2，DCM).JOC，62，2，1997.Rf＝0.58[ACN/H2O(7∶3)].
IR(薄膜法，DCM)v 3400，3050，2900，1715，1613，1514，1456，1402，1368，1248，1165，1061，1036cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(d，J＝6.5，3H)，1.45(s，9H)，2.74(s，3H)，2.75(s，3H)，2.76-3.31(m，2H)，3.77(s，3H)，4.42-4.52(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，5.01-5.16(m，2H)，5.30-5.53(m，2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.35(bs，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.44，16.82，28.23，31.71，31.97，33.82，33.68，55.14，56.87，56.75，60.39，60.58，67.51，67.76，71.83，72.47，80.40，113.91，127.59，128.69，129.77，136.42，156.00，156.19，156.71，158.31，159.47，169.78.
m/z(FAB)567.1[(M+Na)+，46]，545.1[(M+H)+，7]，445.1(100)；m/z(FABHRMS)567.233 280，C28H35N2O9 理论值(M+Na)+567.231 851.
实施例33
Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPL7)的合成
在-5℃、通氩气下，向装有HBTU(9.079g，23.9mmol)、HOBt(3.490g，22.8mmol)、SAPLA1(15.258g，22.8mmol)和D1(12.417g，22.8mmol)的烧瓶中，加入无水DCM(296mL)和无水DMF(148mL)溶液。搅拌5分钟后，通过注射器滴加入DIPEA(15.9ml，91.2mmol)，期间保持温度低于-5℃。在-5℃下，将得到的反应混合液搅拌21h。加入MTBE(300mL)和KHSO4(200mL，10％)，过滤得到的混合液，浓缩至300mL。再加入MTBE(200mL)，分层，将有机相顺次用KHSO4水溶液(200mL，10％)、盐水(200ml)、NaHSO4水溶液(200ml，饱和)洗涤，并用盐水(200ml)漂洗。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到黄色油状物(30g)。将该油状物溶于MTBE中，搅拌下用己烷处理。加入固体沉淀和更多的己烷。过滤固体，得到SAPL7的白色固体(18.33g，69％收率)。该产物为两种非对映体的混合物。Rf＝0.80和0.59(己烷∶EtOAc1∶2)。
IR(薄膜法，DCM)v 3350，2961，2927，2893，1744，1688，1638，1514，1454，1368，1304，1248，1171，1067，1036cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.74-0.92(m，18H)，1.05-1.15(m，2H)，1.18-1.20(m，2H)，1.23(d，J＝6.8，3H)，1.25(d，J＝6.8，3H)，1.29(d，J＝6.9，3H)，1.42(s，9H)，1.45(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.89-2.02(m，4H)，2.17-2.25(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.81(s，3H)，2.88(s，3H)，2.91(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88-3.98(m，4H)，4.49(d，J＝3.1，1H)，4.51(d，J＝3.1，1H)，4.53-4.57(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.96-4.99(m，1H)，5.02-5.33(m，4H)，5.02(d，J＝3.2，1H)，5.23(d，J＝3.1，1H)，5.26-5.33(m，1H)，5.47(1d，J＝9.5，1H)，6.74(d，J＝7.8，2H)，6.77(d，J＝7.7，2H)，7.08(d，J＝7.7，2H)，7.17(d，J＝7.5，1H)，7.21(d，J＝9.5，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.75(d，J＝7.9，1H)，7.79(d，J＝8.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.95，13.27，15.16，16.47，17.33，18.79，21.28，23.65，24.65，24.72，27.09，28.08，28.93，31.20，31.32，33.62，33.98，38.38，41.01，47.12，49.38，54.96，55.17，57.89，58.83，60.01，60.16，67.18，71.05，71.32，80.34，81.24，113.89，127.51，128.59，129.69，129.77，135.52，136.77，156.93，158.27，169.87，170.62，171.15，171.85，172.39，204.88.
m/z(FAB)1181.2[(M+Na)+，20]，1159.2[(M+H)+，80]，1059.2(100)。C62H87N5O16分析计算值：C，64.30；H，7.52；N，6.05。实测值：C，64.14；H，7.66；N，5.95。
实施例34
Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPL7)的合成
按照SAPL7的合成方法，以SNPLA1(150mg，0.22mmol)和D1(122mg，0.22mmol)为原料合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 2∶1-1∶3)纯化后，得到标题化合物的白色固体(130mg，51％)(非对映体混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.03(m，18H)，1.16-1.37(m，10H)，1.45(s，9H)，1.68(m，3H)，1.99(m，4H)，2.22(m，2H)，2.48(m，1H)，2.82(s，3H)，2.84-3.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.51-3.69(m，2H)，3.75(s，3H)，3.72-4.02(m，3H)，4.18(m，1H)，4.50-4.73(m，4H)，5.00-5.27(m，5H)，5.49(m，2H)，6.54(d，J＝9.2，1H)，6.78(d，J＝6.8，2H)，7.02(d，J＝6.8，2H)，7.18(m，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.52(d，J＝6.8，1H).
ESI-MS C62H88N6O15计算值：1156.63。实测值：1158.3(M+H)+。
实施例35
Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPL7)的合成
按照SAPL7的合成方法，以SHPLA1(1.12g，1.94mmol)和SAPLD1(544.6mg，1.94mmol)为原料合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc 1∶1-1∶2)纯化，得到标题化合物的白色固体(1.045g，61％)。Rf＝0.46(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.02(m，18H)，1.20(m，5H)，1.40(m，3H)，1.46(s，9H)，1.62(m，2H)，1.82-2.20(m，3H)，2.20(m，2H)，2.50(m，1H)，2.78(s，3H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.58(m，1H)，3.67(s，3H)，3.79(m，1H)，3.88(m，1H)，4.06(m，2H)，4.40(m，2H)，4.82(m，2H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.08(m，1H)，5.28(m，3H)，5.56(d，J＝6.2，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.98(d，J＝6.5，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，10H)，7.52(d，J＝6.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.27，13.77，13.95，16.75，17.46，18.31，20.78，20.96，23.09，24.35，24.53，26.74，27.93，28.63，30.17，33.76，39.06，40.01，46.69，48.17，54.89，57.04，57.68，58.65，60.20，60.60，66.74，67.08，68.31，70.30，78.49，79.90，113.62，127.36，127.70，128.14，128.18，128.31，129.64，135.19，136.31，155.86，156.61，158.09，169.77，170.70，171.06，171.17，171.78.
ESI-MS C59H83N5O15计算值：1101.59。实测值：1102.7(M+H)+。
实施例36
Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-Bn(SVPL7)的合成
按照SAPL7的合成方法，以SVPLA1(1.44g，2.37mmol)和D1(1.29mg，2.37mmol)为原料合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc2∶1-1∶3)纯化，得到标题化合物的白色固体(1.96g，75％)。Rf＝0.56(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83-0.95(m，15H)，1.0-1.22(m，4H)，1.23-1.44(m，9H)，1.60-1.65(m，1H)，1.87-2.01(m，4H)，2.09-2.20(m，3H)，2.77(bs，8H)，2.84-3.01(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，4.25-4.40(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，4.70-4.80(m，2H)，5.00-5.26(m，4H)，5.34-5.36(m，1H)，5.58(m，1H)，6.75(d，2H，J＝7.8)，6.96-7.09(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.1)，7.04-7.12(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.18-7.30(m，10H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.43，13.63，17.17，18.35，19.21，21.40，23.23，24.49，24.67，26.87，28.10，28.79，30.48，32.11，33.84，38.47，40.37，41.22，46.80，48.61，55.04，56.88，57.95，58.75，59.25，60.82，66.87，67.33，69.40，70.50，76.44，80.45，113.58，127.51，127.74，127.88，128.10，128.25，128.33，128.46，128.72，129.64，129.77，135.35，136.37，156.77，158.29，169.83，170.57，171.3，171.4，172.81.
ESI-MS C59H84N6O14计算值：1100.60。实测值(m/z)：1101.7(M+H)+。
实施例37
Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OH(SAPL6)的合成
向经脱气并氩气清洗的SAPL7(18.33g，15.8mmol)的THF(无稳定剂，500mL)溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％Pd，7.33g，40％重量)。在H2(1atm)下，将混合液搅拌20小时，然后通过0.45μ的teflon滤器过滤，减压浓缩得到白色固体。加入甲苯(30mL)，再将该混合液减压并高真空浓缩，得到SAPL6的白色固体(14.78g，定量)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.79-1.08(m，18H)，1.09-1.18(m，3H)，1.26(bs，3H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，1.47(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，1.90-2.28(m，4H)，2.35-2.50(m，4H)，2.30-2.35(m，1H)，2.44-3.18(m，4H)，2.60(m，3H)，3.53-3.61(m，1H)，3.77(s，3H)，3.88-4.07(m，4H)，4.12-4.72(m，4H)，5.18-5.24(m，1H)，5.24(bs，1H)，6.84(d，J＝7.9，2H)，7.08(d，J＝8.0，2H)，7.13(d，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝8.2，1H)，7.62-7.68(bs，1H).
m/z(FAB)972.7[(M+K)+，33]，934.9(M)+，100].
实施例38
Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OH(SNPL6)的合成
向经脱气并氩气清洗的SNPL7(130mg，0.11mmol)的IPA∶H2O(2∶1，4ml∶2ml)混合液的溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％Pd，45mg，35％重量)。在H2(1atm)下，将混合液搅拌20小时，然后通过0.45μ teflon滤器过滤，减压浓缩得到白色固体。加入IPA(10mL)，再将该混合液减压浓
缩及高真空浓缩，得到SNPL6的白色固体(100mg，定量)。
ESI-MS C47H76N6O13计算值：932.55。实测值：934.0(M+H)+。
实施例39
Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OH(SHPL6)的合成
按照SAPL6的合成方法，以SHPL7(1.045g，0.95mmol)为原料，得到标题化合物的白色固体(825g，99％)。
ESI-MS C44H71N5O13计算值：877.50。实测值：878.5(M+H)+。
实施例40
Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-OH(SVPL6)的合成
按照SAPL6的合成方法，以SVPL7(250mg，0.23mmol)为原料，得到标题化合物的白色固体(195mg，97％)。
ESI-MS C44H72N6O12计算值：876.56。实测值：(m/z)877.5(M+H)+。
实施例41
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL5)的合成
在通氩气、搅拌下，向装有ACN(3.2L)的装备有机械搅拌器的冷(-5℃)的5L反应器中，加入HATU(14.436g，37.9mmol)和HOAt(5.254g，38.6mmol)。加入溶于ACN(500ml)中的SAPL6(14.77g，15.8mmol)。通过注射器滴加入NMM(3.65mL，33.18mmol)，期间保持温度小于-5℃。将得到的反应混合液温热至室温，搅拌20小时。减压蒸发溶剂。将粗品用EtOAc(500ml)处理，将该溶液过滤除去沉淀。将该溶液顺次用KHSO4水溶液(2×500ml)、盐水(500ml)、NaHCO3水溶液(500ml，饱和)洗涤，再用盐水(500ml)漂洗。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到黄色固体(17.52g)，该粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷∶EtOAc3∶1-1∶1)纯化，得到SAPL5的白色固体(9.83g，68％收率)。Rf＝0.60(己烷∶EtOAc 1∶3)。[α]D-209.4(c 0.3，CHCl3)。
IR(薄膜法，DCM)v 3343，2961，2927，2893，1734，1640，1514，1454，1368，1302，1248，1167，1018cm-1.
1H NMR(500MHz，CDC13)δ0.78(d，J＝7.1，3H)，0.85(d，J＝7.0，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H)，0.89-0.93(m，9H)，1.10-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，1.30(d，J＝6.9，3H)，1.36(m，2H)，1.40(m，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.72(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，2.01-2.17(m，3H)，2.27-2.29(m，1H)，2.47-2.53(m，1H)，2.53(s，3H)，2.93(bs，1H)，3.14-3.19(m，2H)，3.34-3.37(dd，J1＝14.8，J2＝4.1，1H)，3.54-3.56(dd，J1＝10.5，J2＝4.1，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.94-3.98(m，1H)，3.98(q，J＝7.5，1H)，4.07-4.11(3d，J＝3.8，1H)，4.57-4.61(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，4.97-4.98(q，J＝3.5，1H)，5.02(d，J＝10.5，1H)，5.18(d，J＝4.2，1H)，6.81(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.64(d，J＝10.1，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，14.68，14.97，15.27，16.61，18.45，20.64，23.50，24.71，24.78，26.92，27.73，27.94，31.55，33.94，33.94，38.27，38.52，40.64，46.86，49.54，49.65，55.16，55.19，55.84，57.12，65.96，67.30，71.00，80.27，81.41，114.02，130.22，158.53，168.30，169.31，170.12，170.29，171.20，172.38，204.51.
m/z(FAB)938.9[(M+Na)+，55]，916.9[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS)916.532120，C47H73N5O13，理论值(M+H)+＝916.528 300.
实施例42
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL5)的合成
按照SAPL5的合成方法，以SNPL6(100mg，0.11mmol)为原料合成，粗产物经快速LC(硅胶，EtOAc∶己烷4∶1纯EtOAc)纯化后，得到标题化合物的白色固体(40mg，57％)。Rf＝0.4(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8，3H)，0.83-0.96(m，15H)，1.10-1.20(m，1H)，1.25(d，J＝6.4，3H)，1.27(d，J＝6.3，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.41(m，2H)，1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.99-2.31(m，5H)，2.61(s，3H)，2.91-3.04(m，1H)，3.11-3.37(m，2H)，3.48-3.64(m，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，4.18(m，2H)，4.46-4.67(m，3H)，4.81(t，J＝10.7，1H)，5.01(m，1H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.65(d，J＝9.2，1H)，7.86(d，J＝10.7，1H).
ESI-MS C47H74N6O12计算值：914.54。实测值m/z：915.5(M+H)+。
实施例43
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL5)的合成
按照SAPL5的合成方法，以SHPL6(2.45g，2.78mmol)为原料，经DCM/正庚烷(1∶3)结晶后，得到标题化合物的白色固体(2.1g，88％)。Rf＝0.33(己烷∶EtOAc 1∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.04(m，18H)，1.19(m，5H)，1.41(s，9H)，1.42(m，2H)，1.63(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.00-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，2.58(s，3H)，2.95(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，1H)，3.68(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(m，1H)，4.12(m，1H)，4.30(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.94(m，1H)，5.03(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，，J＝7.3，1H)，7.69(d，J＝6.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.38，14.57，15.15，18.11，18.45，20.67，23.40，24.70，26.91，27.89，30.20，33.57，33.90，38.51，39.07，46.62，48.13，55.16，56.05，56.23，56.94，65.67，68.60，71.13，79.41，80.01，113.97，129.69，130.25，155.75，158.49，168.51，169.57，170.24，170.94，171.06，173.59.
ESI-MS C44H69N5O12计算值：859.49。实测值m/z：860.4(M+H)+。
实施例44
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL5)的合成
按照SAPL5的合成方法，以SVPL6(90mg，0.1mmol)为原料合成，粗产物经快速LC(硅胶，梯度己烷∶EtOAc 1∶4-1∶10)纯化后，得到标题化合物的白色固体30mg(35％)。Rf＝0.35(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ.0.85-1.00(m，18H)，1.14-1.38(m，8H)，1.44(s，9H)，1.57(m，2H)，1.76-1.95(m，2H)，2.01-2.21(m，2H)，2.33(dd，J1＝7.3，J2＝14.7，1H)，2.53(m，1H)，2.57(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.56(dd，J1＝3.9，J2＝10.3，1H)，3.59-3.77(m，4H)，3.78(s，3H)，4.06(dt，J1＝3.9，J2＝9.3，1H)，4.33(dd，J1＝2.9，J2＝9.3，1H)，4.38(dd，J1＝6.8，J2＝10.3，1H)，4.58(dd，J1＝5.4，J2＝7.3，1H)，4.79(t，J＝10.3，1H)，4.98(d，J＝9.3，1H)，5.03(dd，J1＝2.4，J2＝6.3，1H)，6.81(bs，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.24(d，J＝9.8，1H)，7.54(d，J＝9.8，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.48，14.50，15.20，18.86，19.44，21.03，23.64，24.83，24.96，26.97，28.01，28.135，30.21，33.53，33.96，38.56，38.61，41.05，41.66，46.84，48.53，55.24，55.51，56.31，57.14，59.75，65.85，70.60，80.52，114.11，129.75，130.33，156.77，158.67，168.53，170.21，170.29，170.73，171.02，174.34.
ESI-MS C44H70N6O11计算值：858.51。实测值(m/z)：859.5(M+H)+。
实施例45
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL4)的合成
向装有SAPL5(8.79g，9.6mmol)的无水二噁烷(93mL)烧瓶中，加入盐酸的无水二噁烷溶液(5.3N，122mL，647mmol)。室温下，将得到的溶液搅拌8小时，或者直至原料消失。当反应完成后，减压浓缩溶液。将残留物用CHCl3(100ml)稀释，再浓缩。将该白色泡沫状物与CHCl3/己烷共蒸发，得到SAPL4的白色固体(8.17g，100％收率)。
m/z(FAB)838.3[(M+Na)+，28]，816.3[(M+H)+，100].
实施例46
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL4)的合成
按照SAPL4的合成方法，以SNPL5(40mg，43μmol)为原料，用Et2O沉淀后，得到标题化合物的白色固体(36mg，定量)。
ESI-MS C42H65N5O11计算值：815.47。实测值m/z：815.5(M)+。
实施例47
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL4)的合成
按照SAPL4的合成方法，以SHPL5(500mg，0.58mmol)为原料，用Et2O沉淀后，得到标题化合物的白色固体(440mg，定量)。
ESI-MS C39H61N5O10计算值：759.44。实测值m/z：760.4(M+H)+。
实施例48
环-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL4)的合成
按照SAPL4的合成方法，以SVPL5(25mg，29μmol)为原料。用MTBE共沉淀后，得到标题化合物的白色固体(22mg，定量)。
ESI-MS C39H62N6O9计算值：758.5。实测值(m/z)：759.5[(M+H)]+。
实施例49
Z-N-甲基-D-亮氨酸(H1)
参考：Coggins，J.R.；Benoiton，N.L Can.J.Chem 1971，49，1968。
在0℃、通氩气下，向搅拌的Z-D-Leu-OH(10.32g，38.9mmol)的无水THF(120mml)溶液中，通过注射器滴加碘甲烷(8.55ml，136.1mmol)。然后分次加入氢化钠(4.80g，120.0mmol，60％矿油分散液)，期间保持温度在0℃。室温下，将反应混合液搅拌24小时。减压除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(120mL)中，用NaHCO3水溶液(300ml，饱和)萃取。将水层用EtOAc(2×100ml)洗涤。将水层冷却，加入固体cytric酸至pH 1-2，将该溶液用EtOAc(4×250mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将产物在EtOAc-庚烷(1∶3)中结晶，得到H1的白色晶体(7.84g，72％)。Mp：71-72℃。[α]D 25+23(c 1，EtOH)。
实施例50
Z-Didemnin A(SAPL3)的合成
通氩气下，向装有HATU(8.76g，23.0mmol)、HOAt(3.17g，23.1mmol)、SAPL4(7.09g，15.8mmol)和H1(3.486g，12.5mmol)的烧瓶中，加入无水DCM(100mL)和无水DMF(50mL)，并在-5℃(冰浴)下将该溶液搅拌。通过注射器滴加入NMM(2.3ml，21.0mmol)，期间保持温度在-5℃。在-5℃下，将得到的混合液搅拌2小时，然后再在室温下搅拌14小时。减压蒸发溶剂。将粗品用EtOAc(100ml)处理，过滤该溶液除去一些沉淀。将该溶液顺次用KHSO4水溶液(2×100ml，10％)、盐水(100ml)、NaHCO3水溶液(100ml，饱和)洗涤，并用盐水(100ml)漂洗。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到黄色固体，经快速LC(硅胶，梯度己烷∶EtOAc 2∶1-1∶1)纯化后，得到SAPL3的白色固体(7.98g，89％收率)。Rf＝0.18(己烷/EtOAc 1∶1)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-1.00(m，24H)，1.10-2.25(m，10H)，1.18(d，J＝6.3，3H)，1.25(s，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49(dd，J1＝10.7，J2＝17.0，1H)，2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，2.95(m，1H)，3.02-3.24(m，2H)，3.31-3.40(dd，J1＝3.9，J2＝14.1，1H)，3.53-3.64(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，3.92-4.20(m，3H)，4.58(t，J＝4.8，1H)，4.75-4.85(m，3H)，5.00(m，1H)，5.12-5.26(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(bs，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.44(m，6H)，7.92(d，J＝8.3，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.57，14.05，15.18，16.73，18.52，20.83，22.62，22.96，23.66，24.55，24.81，25.03，25.28，26.90，27.86，28.95，31.28，31.81，33.91，34.02，38.51，38.61，47.03，49.61，55.21，55.38，55.50，57.28，66.10，67.65，67.93，70.47，81.44，114.09，127.83，128.46，129.74，130.29，158.60，168.36，169.59，170.28，171.20，172.22，204.80.
ESI-MS C57H84N6O14计算值：1076.60。实测值m/z：1077.6(M+H)+。
实施例51
[Aip]3Z-Didemnin A(SNPL3)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SNPL4(35mg，41μmol)和H1(17mg，61μmol)为原料，经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc从1∶4至纯EtOAc)纯化后，得到标题化合物的白色固体(36mg，81％)。Rf＝0.30(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(d，J＝6.3，3H)，0.80-1.00(m，21H)，1.10-2.25(m，10H)，1.21(d，J＝5.8，3H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，2.61(s，3H)，2.86(s，3H)，3.12-3.25(dd，J1＝11.2，J2＝14.1，1H)，3.27-3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.52-3.63(m，3H)，3.69-3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，4.09(m，3H)，4.47-4.63(m，3H)，4.76-4.92(m，2H)，5.00(m，1H)，5.08(m，1H)，5.18(s，2H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，6.97(d，J＝6.97，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.35(bs，5H)，7.48(d，J＝8.3，1H)，7.67(d，J＝8.3，1H)，7.87(d，J＝10.2，1H).
ESI-MS C57H85N7O13S计算值：1075.62。实测值m/z：1076.6(M+H)+。
实施例52
[Hiv]3Z-Didemnin A(SHPL3)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(116mg，0.15mmol)和H1(63mg，0.23mmol)为原料，经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc从1∶1至1∶2)纯化后，得到标题化合物的白色固体(86mg，52％)。Rf＝0.27(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.08(m，24H)，1.18(m，3H)，1.21(m，4H)，1.58(m，2H)，1.74(m，1H)，1.80-2.42(m，6H)，2.56(s，3H)，2.80(s，3H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32(m，1H)3.60(m，3H)，3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.42(m，1H)，4.58(m，1H)，4.75(m，1H)，4.84(m，1H)，4.92(d，J＝3.8，1H)，5.00(m，1H)，5.20(m，2H)，6.65(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，5H)，7.50(d，J＝6.7，1H)，7.75(d，J＝7.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.58，14.21，15.39，17.64，18.63，20.74，21.88，22.84，23.48，24.22，24.75，27.05，27.84，29.34，29.99，33.42，33.86，35.81，38.52，39.37，46.63，48.14，55.13，55.47，55.53，55.87，56.92，65.68，67.72，68.60，70.61，79.09，113.95，127.71，127.86，128.35，129.63，130.22，158.48，168.46，169.36，169.84，170.29，170.93，171.00，173.73.
ESI-MS C54H80N6O13计算值：1020.58。实测值：m/z 1021.5(M+H)+。
实施例53
[Val]3Z-Didemnin A(SVPL3)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SVPL4(20mg，25μmol)和SAPLH1(11mg，37.5μmol)为原料，经快速LC(硅胶，梯度己烷-EtOAc从1∶1至1∶5)纯化后，得到标题化合物的白色固体(19mg，72％)。Rf＝0.44(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.06(m，21H)，1.10-1.4(m，5H)，1.16(d，J＝6.6，3H)，1.50-1.63(m，6H)，1.72-1.87(m，2H)，1.88-2.40(m，6H)，2.58(s，3H)，2.86(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.5，J2＝14.2，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.43(bs，1H)，3.51-3.72(m，4H)，3.79(s，3H)，3.98-4.16(m，1H)，4.40-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，4.67-4.85(m，2H)，4.80-5.09(m，1H)，5.16(d，J＝12.4，1H)，5.24(d，J＝12.4，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.90-6.94(bs，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.28-7.50(m，6H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.99，14.37，15.70，18.55，19.82，21.40，21.99，22.81，23.17，23.98，24.62，25.00，25.24，27.28，28.26，29.93，30.23，33.58，34.10，36.16，38.78，41.98，47.10，48.79，54.73，55.45，56.62，57.40，59.51，66、02，68.18，70.37，71.03，114.30，128.00，128.27，128.72，129.86，130.56，136.49，158.28，158.85，168.75，169.27，170.40，170.75，171.04，173.91，175.03.
ESI-MS C54H81N7O12计算值：1019.59。实测值(m/z)：1020.5(M+H)+。
实施例54
Didemnin A(SAPL2)的合成
向经脱气及氩气清洗的SAPL3(6.59g，6.1mmol)的THF(无稳定剂，262mL)的溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％，3.29g，50％重量)。在H2(1atm)下，将混合液搅拌20小时，然后通过0.45μm teflon滤器过滤，减压浓缩得到白色固体。加入CHCl3(2×25mL)，再将该混合液减压浓缩，得到SAPL2的白色固体(5.51g，96％)。Rf＝0.22(CHCl3∶tBuOH90∶10)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，24H)，1.11-1.19(m，1H)，1.22(d，J＝6.9，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.30-1.35(m，1H)，1.35-1.63(m，6H)，1.71-1.81(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.07-2.18(m，2H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49-2.52(dd，J1＝11，J2＝10.5，1H)，2.54(s，3H)，2.72(bs，3H)，2.79(bs，3H)，2.86-2.94(bs，1H)，2.72-2.79(bd，J＝10.5，1H)，3.15-3.18(dd，J1＝14.5，J2＝10.5，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.5，1H)，3.54-3.57(dd，J1＝10.5，J2＝4.5，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78(s，3H)，3.96-4.00(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.11-4.80(bs，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.68-4.81(m，3H)，4.99-5.01(q，J＝3.5，1H)，5.16(bs，1H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，6.95(bs，1H)，7.07(d，J＝8.5，2H)，7.21-7.25(bs，1H)，7.95(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.55，14.95，15.26，16.82，18.56，20.89，22.00，23.08，23.76，24.58，24.85，25.10，27.12，29.35，29.35，29.65，29.69，31.36，33.96，34.14，38.51，38.64，40.14，55.38，55.56，57.31，66.17，67.85，70.58，80.96，80.98，81.57，114.12，130.33，158.63，168.41，169.33，169.70，170.38，171.24，172.28，172.28，172.93，204.83.
m/z(FAB)944.2[(M+H)+，100].
实施例55
[Aip]3-Didemnin A(SNPL2)的合成
向经脱气及氩气清洗的SNPL3(33mg，35μmol)的IPA/H2O(2ml∶1ml)混合液的溶液中加入Pd(OH)2-C(20％，20mg，60％重量)。在H2(1atm)下将混合液搅拌20小时，然后通过0.45μm teflon滤器过滤，减压浓缩得到白色固体。加入IPA(2×5mL)，再将该混合液减压浓缩，得到SNPL2的白色固体(32mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8，3H)，0.82-0.92(m，21H)，1.11-2.58(m，21H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，2.75-3.00(m，4H)，3.15-3.18(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.2，1H)，3.51-3.78(m，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，1H)，4.01-4.20(m，2H)，4.50(t，J＝4.8，1H)，4.59(t，J＝6.3，1H)，4.75-4.91(m，2H)，5.05(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.70(d，J＝5.8，1H)，7.78(d，J＝9.7，1H)，7.89(d，J＝6.3，1H)，8.14(d，J＝7.8，1H).
ESI-MS C49H79N7O11计算值：941.58。实测值m/z：942.7(M+H)+。
实施例56
[Hiv]3-Didemnin A(SHPL2)的合成
按照SAPL2的合成方法，以SHPL3(86mg，0.08mmol)为原料，得到标题化合物的白色固体(73mg，97％)。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH95∶5)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.12-2.42(m，16H)，2.54(s，3H)，2.64(s，3H)，2.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m，1H)，3.52-3.90(m，5H)，3.78(s，3H)，4.04(m，1H)，4.38(m，1H)，4.48(m，1H)，4.57(m，1H)，4.88(m，1H)，4.91(d，J＝5.3，1H)，5.22(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，J＝9.2，1H)，7.60(d，J＝9.4，1H)，8.68(d，J＝6.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.07，16.13，17.90，18.56，20.98，21.74，22.94，23.60，24.44，24.78，25.06，27.17，27.92，30.09，33.34，33.89，38.71，40.30，46.86，48.22，54.99，55.23，56.97，57.21，65.81，68.53，70.37，79.47，114.03，129.76，130.29，158.57，168.18，169.40，169.86，170.20，170.92，174.16.
ESI-MS C46H74N6O11计算值：886.54。实测值m/z 887.2(M+H)+。
实施例57
[Val]3-Didemnin A(SVPL2)的合成
按照SAPL2的合成方法，以SVPL3(19mg，18μmol)为原料，得到标题化合物的白色固体(16mg，97％)。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH 95∶5)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ-0.82-1.02(m，21H)，1.85-1.32(m，9H)，1.42-1.83(m，7H)，1.87-2.23(m，8H)，2.34(bs，3H)，2.60(bs，1H)，2.85(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，3.16(dd，J1＝10.8，J2＝14.2，1H)，3.37(dd，J1＝4.2，J2＝14.2，1H)，3.48(bs，1H)，3.57-3.68(m，4H)，3.79(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，4.61(dd，J1＝4.8，J2＝7.8，1H)，4.77(t，J＝9.9，1H)，5.02-5.15(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.78-7.81(m，2H).
13C NMR (75MHz，CDCl3)δ11.98，14.46，16.14，18.50，19.83，21.50，22.55，22.81，22.95，23.46，23.98，27.33，28.27，28.33，29.94，33.71，34.16，38.94，41.93，42.11，45.72，47.18，48.94，53.64，55.03，55.50，56.72，57.55，59.22，59.56，66.16，70.71，114.36，118.53，120.85，130.02，130.58，168.71，169.74，170.23，171.18，175.10.
ESI-MS C46H75N7O10计算值：885.56。实测值m/z：856.5(M+H)+。
实施例58
Pyr-Pro-OBn(F2)的合成
在0℃、通氩气下，向H-Pro-OBn·HCl(10.0g，41.3mmol)的无水DMF(50ml)溶液中，通过注射器滴加入NMM(4.55mL，43.8mmol)，期间保持温度在0℃。然后分次加入HOBt(18.98g，124mmol)。15分钟后，通过注射器滴加入溶于无水DCM(10mL)中的丙酮酸(8.61g，97.79mmol)，期间保持温度低于3℃。最后，用滴液漏斗(compensatedfunnel)滴加溶于无水DCM(80mL)中的DCC(22.17g，107.46mmol)。将该混合液温热至室温(2h)，再搅拌12h。将混合液过滤除去沉淀，将该溶液减压浓缩。将残留物溶于EtOAc(500mL)中，顺次用KHSO4水溶液(100ml，10％)、NaHCO3水溶液(400ml，饱和)和盐水(400ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压除去溶剂，将残留物用ACN(100mL)处理，冷却至-30℃下2小时，过滤除去过量的N，N-二环己基脲。将得到的棕色油状物通过快速LC(硅胶，梯度己烷至己烷∶EtOAc 2∶1)纯化，得到F2的白色固体(9.06g，66％收率)。Rf＝0.25(己烷∶EtOAc 2∶1)。
IR(薄膜法，DCM)v 3035，2956，2884，1744，1717，1645，1499，1443，1383，1352，1273，1175，1092cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.75-2.40(m，4H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，3.45-3.82(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，5.14-5.15(m，2H)，5.17-5.20(m，2H)，7.34(bs，5H).
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ22.11，25.22，26.5，27.10，28.53，31.48，47.53，44.81，59.76，67.02，67.31，128.11，128.64，135.24，170.1，170.2，198.0.
m/z(CI)293[(M+NH4)+，100]。C15H17NO4计算值：C，65.44；H，6.22；N，5.08。实测值：C，65.04；H，6.01；N，5.11。
实施例59
Pyr-Pro-OH(F1)的合成
将F2(8.63g，31.34mmol)和装载于活性炭上的钯(10％，86mg，10％重量)在经脱气MeOH(125mL)中的溶液置于高压Parr反应器中，用氮气(2×30psi)吹扫。将该反应混合液在氢气(30psi)下密封，在23℃下搅拌4.5小时。将反应混合液通过0.45μm的Teflon滤器过滤，减压浓缩。将该残留物(6.29g)在SiO2中包覆，然后装载于柱(LC 5.5×10.0cm)的顶端，用己烷∶EtOAc 1∶2洗脱，得到F1的白色固体(4.64g，80％收率)。Rf＝0.22(己烷∶EtOAc 1∶1)。[α]D 20-92.4(c 0.12，CHCl3)。M.p.67-69℃。
IR(薄膜法，DCM)v 3450-3000，2961-2870，1719，1643，1615，1452，1354，1205，1175，1094，1018cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.85-2.45(m，4H)，2.43and 2.47(s，3H)，3.42-3.85(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，7.21-7.40(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.03，25.23，26.48，27.00，28.23，31.44，47.57，48.37，59.61，59.39，162.47，162.52，175.04，176.29，197.18.
m/z(CI)220[(M+N2H7)+，15]，203[(M+NH4)+，100]，186[(M+H)+，16]。C8H11NO4计算值：C，51.88；H，5.99；N，7.56。实测值：C，52.13；H，5.85；N，7.65。
实施例60
Aplidine(SAPL1)的合成
通氮气下，向F1(4.908g，26.5mmol)的无水DCM(40ml)冷(3℃)溶液中，加入DIPCDI(1.806mg，14.3mmol)的DCM(10ml)溶液，在3℃下，将该溶液搅拌60分钟。然后在氮气下，向以上溶液中通过插管加入SAPL2(5.0g，5.3mmol)的DCM(50ml)溶液。在该温度下90h(4日)后，加入HCl水溶液(50ml，0.1N)，将反应混合液搅拌15分钟。然后倾出有机层，在KHSO4水溶液(50ml，5％)、NaHCO3水溶液(50ml，5％)和盐水(25ml)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。得到的浅黄色固体经快速LC(LichroPrep RP-18，40-63μm，梯度MeOH∶H2O∶TFA从70∶30∶0.1-90∶10∶0.1)纯化，得到SAPL1(5.4g，93％)(外消旋混合物)。Rf＝0.40和0.28(DCM∶AcOEt 2∶3)，0.52和0.45(CHCl3-MeOH 9.5∶0.5)。[α]D-95.9(c 1.8，CHCl3)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.84-0.93(m，24H)，1.16-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.49(s，3H)2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，2.85(bs，1H)，2.94(bs，1H)，3.09(s，3H)，3.13(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.21-3.26(dd，J1＝15.8，J2＝6.1，1H)，3.32-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.1，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80-3.87(m，1H)，3.96-3.99(m，1H)，4.03-4.11(m，2H)，4.15-4.23(2q，J＝7.5，1H)，4.55-4.57(2d，J1＝5.5，J2＝2.2，1H)，4.59-4.62(t，1H)，4.56-4.64(dd，J1＝6.5，J2＝2.5，1H)，4.68-4.71(t，1H)，4.76-4.81(t，1H)，5.10-5.18(m，1H)，5.17(d，J＝3.5，1H)，5.18(d，J＝3.5，1H)，5.27-5.31(m，2H)，6.82(d，J＝8.5，2H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.06(d，J＝8.5，2H)，7.02(d，J＝7.1，1H)，7.16(d，J＝9.5，1H)，7.17(d，J＝9.5，1H)，7.59(d，J＝5.5，1H)，7.77(d，J＝9.5，1H)，7.83(d，J＝9.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.63，11.68，14.11，14.70，15.26，15.30，16.00，16.20，16.88，16.93，18.62，18.85，20.89，20.94，21.62，21.36，23.44，23.57，23.84，23.93，24.66，24.77，24.85，25.02，26.22，26.34，27.09，27.6，27.06，27.30，27.95，27.99，29.33，29.69，31.31-31.37，33.97，34.06，36.02，36.45，38.68，38.76，41.01，41.15，47.00，48.42，48.48，48.86，49.20，49.51，54.65，54.75，55.26，55.58，55.61，57.14，57.27，57.47，57.79，66.24，67.80，67.99，70.34，70.67，81.0，81.52，114.10，130.31，156.0，158.65，161.1，161.60，168.20，169.53，169.59，170.45，171.25，171.80，171.95，172.26，172.33，197.5，204.80，204.85.
m/z(FAB)1132.6[(M+Na)+，42]，1110.8[(M+H)+，100].
实施例61
[Aip]3-Aplidine(SNPL1)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SNPL2(10mg，10.6μmol)和F1(10mg，54μmol)为原料合成。经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝10.5和12.0min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(8mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.03(m，24H)，1.11-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.53(s，3H)2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.66(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(s，3H)，3.11(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.22-3.31(dd，J1＝4.3，J2＝15.1，1H)，3.54-3.60(m，2H)，3.67-3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.98(m，1H)，4.13-4.29(m，3H)，4.45-4.75(m，4H)，4.81(t，J＝9.7，1H)，5.09(m，1H)，5.18(m，1H)，5.26-5.44(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝9.7，1H)，7.87(d，J＝4.3，1H)，8.09(d，J＝9.7，1H)，8.28(d，J＝10.2，1H).
ESI-MS C57H88N8O14计算值：1108.64。实测值(m/z)：1110.3(M+H)+。
实施例62
[Hiv]3-Aplidine(SHPL1)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(72mg，0.081mmol)和F1(75mg，0.405mmol)为原料合成。经快速LC(Lichroprep RPC 18，梯度ACN/H2O/TFA从70∶30∶0.5-90∶10∶0.5)纯化后，得到标题化合物的白色固体(68mg，79％)。Rf＝0.49(ACN/H2O/TFA 90∶10∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.50-2.30(m，6H)，2.42(m，1H)，2.53(s，3H)2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，2.96-3.40(m，3H)，3.05(s，3H)，3.10(s，3H)，3.63(m，5H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)4.30(m，1H)，4.63(m，1H)，4.69(m，1H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.09(m 1H)，5.20(m，1H)，5.30(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，6.89(d，J＝6.3，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.34(m，2H)，7.43(d，J＝5.3，1H)，7.74(d，J＝9.7，1H)，7.80(d，J＝10.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.22，14.30，16.49，16.76，17.84，19.17，21.08，21.41，21.54，22.54，23.79，23.94，24.05，24.16，24.82，24.96，25.05，25.98，26.45，27.37，27.57，28.21，28.59，30.31，30.83，31.56，31.62，33.74，34.24，36.02，36.25，38.91，38.96，39.46，39.86，46.92，48.44，48.71，49.06，54.95，55.49，57.16，57.68，58.23，59.13，66.16，66.28，69.10，70.83，71.14，79.12，114.31，129.96，130.12，130.59，158.86，168.69，158.81，169.75，169.82，170.18，170.45，170.52，170.69，170.84，171.21，171.28，172.47，173.17，174.66，174.82，197.63，201.38.
ESI-MS C54H83N7O14计算值：1053.60。实测值(m/z)：1054.9(M+H)+。
实施例63
[Val]3-Aplidine(SVPL1)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11μmol)和F1(10.5mg，57μmol)为原料合成。经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝10.9和12.3min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(8mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.13-1.38(m，9H)，1.55(m，2H)，1.67-1.81(m，4H)，1.95-2.02(m，3H)，2.10-2.17(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.56(s，3H)，2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，2.74-2.92(m，1H)，3.10(s，3H)，3.15(s，3H)，3.20(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.97-4.13(m，2H)，4.38(dd，J1＝4.6，J2＝14.2，1H)，4.49(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68-4.81(m，2H)，5.11(m，1H)，5.26-5.30(m，1H)，5.33-5.40(m，1H)，6.84(d，J＝7.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.36-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝9.6，1H)，7.61(d，J＝6.8，1H).
ESI-MS C54H84N8O13计算值：1052.62。实测值(m/z)：1053.6(M+H)+。
实施例64
[Hiv]3-[异丁酰基]8-didemnin A(8ISHPL1)的合成
在0℃、通氩气下，向SHPL2(10mg，11.2μmol)的DCM(200μl)溶液中，加入DIPEA(3μl，16.8μmol)和异丁酰氯(1.4μl，13.4μmol)。在22℃下3小时后，加入DCM(3ml)，然后将该混合液顺次用HCl水溶液(2ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(2ml，饱和)和盐水(2ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝19min)纯化，得到标题化合物的白色固体(10mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(24H，m)，1.13-1.65(18H，m)，1.72-2.58(6H，m)，2.56(s，3H)，2.89(s，3H)，2.92(m，2H)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.6，J2＝15.6，1H)，3.54-3.73(m，3H)，3.78(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.99(d，J＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.20(m，1H)，6.73(d，J＝9.3，1H)，6.84(d，J＝9.6，2H)，7.08(d，J＝9.6，2H)，7.55(d，J＝8.6，1H)，7.82(d，J＝11，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.63，15.69，17.92，19.03，19.31，19.66，21.03，22.29，23.19，23.85，24.71，25.14，27.27，28.22，30.39，30.51，31.15，33.80，34.25，35.61，38.85，39.63，46.98，48.51，53.29，53.65，55.49，56.01，56.35，57.26，66.07，69.07，70.94，79.33，114.31，130.08，130.60，158.84，168.79，169.75，170.34，170.68，171.36，171.73，174.02，179.84.
ESI-MS C50H80N6O12计算值：956.58。实测值(m/z)：957.5(M+H)+。
实施例65
[Val]3-[异丁酰基]8-didemnin A(8ISVPL1)的合成
按照8ISHPL1的合成方法，以SVPL2(20mg，22.6μmol)为原料合成。经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝19min)纯化后，得到标题化合物(19mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81-1.02(m，24H)，1.14-1-38(m，5H)，1.15(d，J＝6.6，3H)，1.19(d，J＝6.6，3H)，1.38-1.80(m，7H)，1.80-2.40(m，6H)，2.57(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.93(s，3H)，3.16(dd，J1＝10.5，J2＝14.4，1H)，3.36(dd，J1＝4.5，J2＝14.4，1H)，3.39(bs，1H)，3.56(dd，1H，J＝4.5，10.8)，3.59-3.72(m，3H)，3.78(s，3H)，4.01(td，J1＝3.3，J2＝10.2，1H)，4.39-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.5，1H)，4.79(t，J＝9.9，1H)，5.03-5.14(m，2H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.36(d，J＝9.0，1H)，7.45(d，J＝10.2，1H)，7.51(d，J＝10.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.24，175.10，173.18，171.14，170.72，170.42，169.38，168.73，158.87，130.60，130.02，114.33，71.31，70.50，66.11，59.47，57.42，56.56，55.51，54.93，53.84，48.83，47.13，41.94，38.94，35.67，34.17，33.63，31.32，31.10，29.96，28.32，27.25，25.30，25.05，24.82，24.01，23.22，21.42，19.88，19.72，11.25，18.51，15.60，14.32，11.96.
ESI-MS C50H81N7O11计算值：955.60。实测值：956.8(M+H)+。
实施例66
[Hiv]3-[丁酰基]8-didemnin A(8BSHPL1)的合成
按照8ISHPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)为原料合成。经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝18.6min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，84％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.92(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(dd，J1＝5.0，J2＝15.6，1H)，3.54-3.77(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.98(d，J1＝6.0，1H)，5.04(m，1H)，5.20(m，1H)，6.78(d，J1＝9.6，1H)，6.84(d，J1＝9.6，2H)，7.08(d，J1＝9.6，2H)，7.54(d，J1＝9.6，1H)，7.82(d，J1＝10.6，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.82，14.15，14.55，15.72，17.96，18.67，19.01，21.05，22.37，23.13，23.84，24.71，25.14，27.30，28.21，29.92，30.38，30.63，33.78，34.25，35.69，35.97，38.85，39.61，46.98，48.52，53.27，55.49，55.99，56.25，57.27，66.07，69.07，70.96，79.40，114.31，130.08，130.59，158.85，168.78，169.73，170.42，170.64，171.36，171.65，174.07，175.79.
ESI-MS C50H80N6O12计算值：956.60。实测值(m/z)：957.8(M+H)+。
实施例67
[Hiv]3-[己酰基]8-didemnin A(8HSHPL1)的合成
按照8ISHPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝27.8min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，22H)，1.80-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.93(m，2H)，3.14(m，2H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.1，1H)，3.54-3.76(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.41(m，1H)，4.60(m，1H)，4.88(m，1H)，4.98(d，J1＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.19(m，1H)，6.76(d，J1＝8.7，1H)，6.84(d，J1＝8.7，2H)，7.08(d，J1＝8.7，2H)，7.51(d，J1＝8.8，1H)，7.81(d，J1＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.59，13.94，14.34，15.49，17.73，18.77，20.81，22.14，22.46，22.90，23.60，24.47，24.69，24.90，27.08，27.97，30.14，30.40，31.54，33.53，33.76，34.02，35.47，38.62，39.40，46.76，48.28，53.04，55.26，55.78，55.90，57.04，65.84，68.82，70.72，79.17，114.07，129.84，130.36，158.61，168.54，169.51，170.15，170.41，171.12，171.42，173.86，175.75.
ESI-MS C52H84N6O12计算值：984.61。实测值(m/z)：985.8(M+H)+。
实施例68
异丁酰基-Pro-OBn的合成
在0℃、通氩气下，向H-Pro-OBn·HCl(500mg，2.07mmol)的DCM(10ml)溶液中，加入NMM(680μl，6.21mmol)。10分钟后，加入异丁酰氯(240μl，2.27mmol)，将反应混合液温热至20℃，搅拌5小时。将混合液过滤，滤液顺次用HCl水溶液(15ml，1N)、NaHCO3水溶液(10ml，饱和)和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到560mg(98％)的标题化合物。Rf＝0.42(己烷∶EtOAc 1∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(2d，6H)，1.90-2.35(m，4H)，2.35(q，1H)，3.40-3.80(m，2H)，4.30(m，1H)，5.20(m，2H)，7.40(m，5H).
实施例69
异丁酰基-Pro-OH的合成
往经脱气的异丁酰基-Pro-OBn(430mg，1.56mmol)的MeOH溶液中加入Pd/C(10％)(43mg，10％重量)，然后连续用Ar吹洗，通入氢气鼓泡。在H2下，将混合液搅拌14小时，然后脱气，过滤。将该溶液浓缩，残留物用MTBE/己烷结晶，得到140mg(48％)的标题化合物的白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，6H)，1.90-2.10(m，3H)，2.50(m，1H)，2.70(q，1H)，3.40-3.70(m，2H)，4.60(dd，1H).
ESI-MS C9H15NO3计算值：185.11。实测值(m/z)：186.1(M+H)+。
实施例70
[Hiv]3-[异丁酰基]9-aplidine(9ISHPL1)的合成
在0℃下，向异丁酰基-Pro-OH(10mg，54μmol)的DCM(150μl)溶液中，加入DIPCDI(5μl，32μmol)。继续搅拌60分钟，然后将混合液转移至装有SHPL2(10mg，11.2μmol)的DCM(150μl)溶液中。在2-4℃下4日后，将该混合液用DCM(2ml)稀释，顺次用HCl水溶液(1ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(1ml，饱和)和盐水(1ml)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残留物经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝13和14min)纯化后，得到9ISHPL1的白色固体(9mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，10H)，2.56(s，3H)，3.00-3.44(m，4H)，3.08(s，3H)，3.55-3.72(m，5H)3.78(s，3H)，4.00(m，3H)，4.26(m，1H)，4.62(m，2H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.30(m，2H)，6.84(d，J＝9.0，2H)，7.07(d，J＝9.0，2H)，7.29(d，J＝11.0，1H)，7.80(d，J＝9.0，1H)；7.88(d，J＝11，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.44，16.91，17.94，18.96，19.03，19.15，21.07，21.59，23.87，24.10，24.89，25.08，26.04，27.54，28.21，28.87，30.33，31.61，32.64，33.77，34.24，36.19，39.07，39.33，39.81，46.87，47.52，48.45，54.74，55.49，56.20，57.08，58.50，66.41，69.13，71.48，79.16，114.27，130.30，130.59，158.80，168.55，169.88，170.86，171.06，171.22，173.63，174.92，176.19.
ESI-MS C55H87N7O13计算值：1053.64。实测值(m/z)：1054.6(M+H)+。
实施例71
[Val]3-[异丁酰基]9-aplidine(9ISVPL1)的合成
按照9ISHPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11.2μmol)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝15.3min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-1.01(m，24H)，1.14-1.37(m，12H)，1.148-2.35(m 8H)，2.55(s，3H)，2.57-2.68(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，3.12(s，3H)，3.19-3.23(m，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，3.58-3.70(m，3H)，3.78(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.55-4.66(m，2H)，4.70-4.83(m，1H)，5.35-5.39(m，2H)，6.82(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.25(bs，2H)，7.37(d，10.5，1H)，7.46(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝9.3，1H)，8.07(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.10，14.44，16.84，18.63，18.95，19.92，21.31，21.61，23.91，24.05，24.86，25.00，25.30，26.06，27.41，28.33，28.93，30.00，31.76，32.65，33.59，31.16，36.21，39.17，41.71，42.19，47.08，47.57，48.88，54.37，54.65，55.50，56.15，57.33，58.70，59.33，66.45，70.92，71.54，114.29，130.28，130.59，158.82，168.41，170.08，170.52，170.69，171.03，172.65，173.80，175.68，176.42.
ESI-MS C55H88N8O12计算值：1052.65。实测值(m/z)：1053.8(M+H)+。
实施例72
Z-NVa-Pro-OMe的合成
按照F2的合成方法，用Z-NVa-OH(261mg，1.04mmol)、H-Pro-OMe.HCl(156.6mg，0.94mmol)为原料，经LC-硅胶(己烷-EtOAc，梯度3∶1-1∶1)纯化，得到无色油状的标题化合物(315mg，87％)。Rf＝0.42(己烷-EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝6.9，2H)，1.44(six，J＝7.5，2H)，1.53-1.65(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.82-2.09(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.43-3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，4.45-4.55(m，2H)，5.07(s，2H)，5.51(d，J＝8.4，1H)，7.32-7.35(m，5H).
实施例73
NVa-Pro-OH的合成
向0℃下的Z-NVa-Pro-OMe(36mg，99μmol)在THF和MeOH(130μl∶130μl)混合液的溶液中，加入LiOH水溶液(130μl，15％重量)。搅拌6小时后，将反应混合液在水(3ml)和乙醚(3×2ml)之间分配。然后将有机相用NaHCO3(3×2ml)萃取。将合并的水相用HCl水溶液(0.1N)中和(pH＝5)，用乙醚(3×3ml)分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到无色油状的标题化合物(36mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝6.9，2H)，1.41(six，J＝7.4，2H)，1.53-1.65-1.77(m，2H)，1.82-2.10(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.52-3.81(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，5.07(bs，2H)，5.81(d，J＝8.4，1H)，7.30-7.35(m，5H)，7.41(bs，1H).
ESI-MS C18H24N2O5计算值：348.17。实测值(m/z)：349.2(M+H)+。
实施例74
[ZNVa-Pro]9-aplidine(9NVSAPL2)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SAPL2(18mg，19μmol)和Z-NVa-Pro-OH(34mg，97μmol)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝29min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(16mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84-0.96(m，27H)，1.12-1.85(m，19H)，2.00-2.25(m，7H)，2.30-2.40(m，1H)，2.54(s，3H)，2.62(dd，J1＝10.5，J2＝17.7，1H)，2.93(d，4.2，1H)，3.14(s，3H)，3.14-3.20(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，3.50-3.67(m，4H)，3.77-3.80(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.00-4.17(m，2H)，4.27(dd，J1＝6.3，J2＝13.2，1H)，4.43-4.51(m，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4.69-4.75(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，5.07(d，1H，J＝12.9，2H)，5.13(d，J＝12.9，1H)，5.32-5.41(m，2H)，6.07(d，J＝8.7，1H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.17(d，J＝9.9，1H)，7.32(m，5H)，7.83(d，J＝9.0，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.68，13.74，14.56，15.24，16.39，16.85，18.61，20.94，21.26，23.34，23.70，24.76，24.90，25.02，26.00，27.17，27.81，28.54，31.29，31.40，33.30，33.85，33.86，36.19，38.62，38.84，41.31，46.91，47.21，49.38，49.49，52.50，54.96，55.24，55.25，56.50，57.17，57.96，62.53，66.40，67.93，70.64，81.37114.04，127.89，127.77，128.32，129.97，130.29，136.84，156.72，158.55，168.48，169.36，169.58，170.52，171.27，171.71，172.54，173.22，205.08.
ESI-MS C67H100N8O16计算值：127.73。实测值(m/z)：1273.7(M+H)+。
实施例75
[Hiv]3-[Z-NVa-Pro]9-aplidine(9NVSHPL2)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)和Z-NVa-Pro-OH(20mg，56μmol)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝26.7min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(8mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.80(m，22H)，1.82-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.48-3.72(m，5H)，3.78(s，3H)，3.88(m，1H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.47(m，1H)，4.68(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.08(m，2H)，5.28(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.72(d，J＝4.3，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，13.88，14.22，16.85，17.76，18.89，19.18，21.12，21.47，23.72，23.98，25.08，26.25，27.57，28.15，28.79，30.32，31.61，33.45，33.72，34.07，35.95，38.92，39.59，39.90，46.87，47.44，48.46，52.76，55.21，55.49，56.77，57.17，58.37，66.41，66.65，69.22，71.14，79.07，114.24，127.87，128.00，128.56，130.25，130.55，157.00，158.79，168.82，169.86，170.36，170.58，170.77，171.30，171.86，173.28，174.94.
ESI-MS C64H96N8O15计算值：1216.7。实测值(m/z)：1217.5(M+H)+。
实施例76
[NVa-Pro]9-aplidine(9NVSAPL1)的合成
搅拌下，将经脱气的9NVSAPL2(10mg，7.8μmol)和Pd/C(10％，5mg)的IPA∶H2O(0.2ml∶0.1ml)的脱气混合液用氢气饱和(并保持在1atm下)1小时。然后将该混合液过滤(Teflon 0.45μm)，真空浓缩，得到标题化合物的白色固体(8.8mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-0.95(m，27H)，1.18-1.51(m，18H)，1.50-2.45(m，7H)，2.59-2.83(m，1H)，2.57(s，3H)，2.57-2.80(m，3H)，2.81-2.95(m，1H)，3.14(s，3H)，3.15-3.40(m，3H)，3.52-3.79(m，4H)，3.79(s，3H)，4.45-4.52(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.3，1H)，5.36-5.39(m，2H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.86(d，J＝8.7，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.82(d，J＝9.0，1H)，7.80-7.85(m，1H).
ESI-MS C59H40N8O14计算值：1138.69。实测值(m/z)：1139.7[(M+H)]+。
实施例77
[Hiv]3-[NVa-Pro]9-aplidine(9NVSHPL1)的合成
按照9NVSAPL1的合成方法，以9NVSHPL2(10mg，8.2μmol)为原料，得到标题化合物的白色固体(8mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.85(m，22H)，1.92-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，3.10-3.45(m，4H)，3.10(s，3H)，3.50-3.70(m，5H)，3.78(s，3H)，3.82(m，1H)，4.01(m，1H)，4.26(m，1H)，4.65(m，1H)，4.64(m，1H)，4.88(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.32(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝4.3，1H)，7.80(d，J＝9.3，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.03，14.13，14.30，16.80，17.81，18.72，19.15，21.09，21.55，23.73，23.96，25.07，26.16，27.55，28.17，28.72，29.91，30.33，31.52，33.80，34.17，36.00，38.94，39.51，39.84，46.88，47.51，48.45，55.01，55.49，56.91，57.15，58.10，66.37，69.17，71.10，79.12，114.29，130.21，130.57，158.82，163.66，168.91，169.86，170.38，170.75，170.82，171.30，173.22，174.79.
ESI-MS C56H90N8O13计算值：1082.66。实测值(m/z)：1083.7(M+H)+。
实施例78
[Hiv]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSHPL2(L)]的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)和(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)为原料，经HPLC(HyperPrepPEP 100 C18，以10min梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝30.1min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.11(s，3H)，3.53-3.82(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.02(m，1H)，4.27(m，1H)，4.50(m，1H)，4.63(m，2H)，4.87(m，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.27(m，2H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.63(d，J＝5.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.26，-4.12，12.04，14.40，16.91，17.97，19.14，20.60，21.11，21.66，23.82，24.11，24.96，25.08，26.11，26.37，27.53，28.18，28.37，30.33，31.69，33.75，34.19，36.23，39.00，39.36，39.81，46.87，47.64，48.45，54.91，55.37，55.48，56.81，57.08，58.37，66.38，69.14，69.89，71.42，79.19，82.66，114.23，130.36，130.59，158.77，168.43，469.86，170.72，171.01，171.21，172.03，173.62，174.91.
ESI-MS C60H99N7O14Si计算值：1169.7。实测值(m/z)：1170.9(M+H)+。
实施例79
[Hiv]3-[D-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSHPL2(D)]的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)和(D)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmo1)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10min梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝30.4min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(m，3H)，0.06(m，3H)0.87(s，9H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.30(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.06(s，3H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.17(m，1H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.61(m，2H)，4.86(m，1H)，5.00(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.74(d，J＝5.3，1H)，7.87(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.87，-4.84，12.04，14.38，16.89，17.94，19.14，20.24，21.08，21.60，23.85，24.12，24.90，25.06，25.13，26.01，26.53，27.53，27.83，28.20，30.33，31.51，33.76，34.20，36.16，38.99，39.35，39.82，46.87，47.02，48.46，54.79，55.42，55.48，57.08，57.18，58.28，66.39，69.11，71.43，72.61，79.18，114.25，130.29，130.59，158.79，168.45，169.86，170.77，170.81，170.97，171.20，172.53，173.67，174.84.
ESI-MS C60H99N7O14Si计算值：1169.7。实测值(m/z)：1170.8(M+H)+。
实施例80
[Val]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSVPL2(L)]的合成
按照SAPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11.2μmol)和(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)为原料，经HPLC(HyperPrepPEP 100 C18，以恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝17.8min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.14(s，6H)，0.71-1.06(m，27H)，1.10-1.42(m，10H)，1.43-1.84(m，8H)，1.85-2.40(m，11H)，2.57(s，3H)，2.80(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.54(dd，J1＝4.2，J2＝10.8，1H)，3.58-3.69(m，3H)，3.79(s，3H)，3.88-3.90(m，1H)，4.05-4.12(bt，1H)，4.32(bs，1h)，4.43-4.68(m，4H)，4.77(t，J＝10.5，1H)，5.31-5.35(m，2H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.39(d，J＝9.9，1H)，7.45(d，J＝9.0，1H)，7.60(d，J＝10.5，1H)，7.83(d，J＝4.5，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.67，-4.49，11.84，14.13，16.67，18.19，18.41，19.68，20.48，21.15，21.40，23.61，23.92，24.72，24.80，25.06，25.88，26.24，27.17，28.04，28.13，29.78，31.57，33.33，33.81，35.99，38.84，41.56，41.95，46.83，47.52，48.68，54.09，54.64，55.26，56.63，57.13，58.36，59.12，66.20，70.10，70.57，71.27，77.20，114.01，130.13，130.36，158.55，168.09，169.76，170.07，170.48，170.77，172.21，172.33，173.58，175.45.
ESI-MS C59H40N8O14计算值：1168.72。实测值(m/z)：1169.8(M+H)+。
实施例81
[Hiv]3-[L-Lac]9-aplidine[9LSHPL1(L)]：Tamandarine A的合成
在0℃、通氩气下，向9LSHPL2(L)(16mg，14μmol)的THF(500μml，无水)溶液中加入TBAF(50μl，1M的THF液)。在22℃下1小时后，将混合液真空浓缩，粗品经快速LC(硅胶，梯度DCM：MeOH 1％-5％)纯化，得到标题化合物的白色固体(813mg，88％)。
试验数据公布于：Fenical，W.等，J.Org.Chem，2000，65，782-792。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-0.96(m，18H)，1.02(d，J＝3.4，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.14-2.28(m，14H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.8，3H)，1.43(d，J＝6.8，3H)，2.44(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.58(s，3H)，3.00(bs，1H)，3.10(s，3H)，3.14-3.31(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.56-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，4.02(dt，J1＝3.4，J2＝9.8，1H)，4.25(d，J＝3.9，1H)，4.30(t，J＝6.8，1H)，4.37(dd，J1＝7.3，J2＝8.3，1H)，4.65(m，1H)，4.71(t，J＝7.4，1H)，4.87(t，J＝11.2，1H)，5.03(d，J＝4.9，1H)，5.29(dd，J1＝3.4，J2＝11.7，1H)，5.42(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(d，J＝9.8，1H)，7.48(d，J＝5.4，1H)，7.76(d，J＝9.8，1H).
ESI-MS C54H85N7O14计算值：1055.6。实测值：1056.7(M+H)+。
实施例82
[Hiv]3-[D-Lac]9-aplidine[9LSHPL1(D)]的合成
按照9LSHPL1(L)的合成方法，用9LSHPL2(D)(20mg，17μmol)和TBAF(50μl，1M的THF溶液)为原料，经快速LC(硅胶，梯度DCM：MeOH 1％-5％)纯化后，得到标题化合物的白色固体(14mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78-1.08(m，18H)，1.02(d，J＝3.9，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.10-2.36(m，14H)，1.20(d，J＝6.3，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，1.37(d，J＝6.3，3H)，2.38-2.50(dd，J1＝7.8，J2＝17.5，1H)，2.56(s，3H)，3.10(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.37-3.42(dd，J1＝3.9，J2＝4.3，1H)，4.61-4.68(m，3H)，3.69-3.76(m，3H)，3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，3.97-4.07(m，1H)，4.26(m，1H)，4.41(q，J＝6.3，1H)，4.63(m，1H)，4.71(m，1H)，4.86(t，J＝10.7，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.21-5.37(m，2H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.06(d，J＝8.3，2H)，7.41(m，2H)，7.77(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C54H85N7O14计算值：1055.62。实测值：1056.6(M+H)+。
实施例83
[Val]3-[L-Lac]9-aplidine[9LSVPL1(L)]的合成
按照9LSHPL1的合成方法，用9LSVPL2(5mg，4.3μmol)为原料，经快速LC(硅胶，梯度DCM：MeOH 1％-5％)纯化后，得到标题化合物的白色固体(4mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-1.02(m，18H)，1.16-1.42(m，4H)，1.32(d，J＝3.0，3H)，1.40(d，J＝6.6，3H)，1.56-1.83(m，8H)，1.95-2.34(m，11H)，2.58(s，3H)，2.84(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.55(dd，J1＝9.0，J2＝10.5，2H)，3.64-3.66(m，3H)，3.95(dd，J1＝3.3，J2＝9.9，1H)，4.08(td，J1＝7.5，J2＝17.1，1H)，4.32(bs，1H)，4.41(dd，J1＝6.6，J2＝9.9，1H)，4.48(dd，J1＝5.1，J2＝10.5，1H)，4.61(dd，J1＝6.0，J2＝6.6，1H)，4.69-4.80(m，2H)，5.29-5.35(m，1H)，5.57(m，1H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.37(d，J＝3.9，1H)，7.40(d，J＝5.4，1H)，7.60(d，J＝10.8，1H)，7.72(d，J＝3.9，1H).
ESI-MS C54H86N8O13计算值：1054.63。实测值：1055.8(M+H)+。
螺[4，4]壬烷单元的合成
实施例84
N-[(2R)-2-烯丙基-N-(叔丁氧基羰基)丙基]D-亮氨酸(9)的合成
通氩气下，向8(1.53g，6mmol)的无水DCM(33ml)的冷(0℃)溶液中加入：HOAt(980mg，7.2mmol)、D-Leu-OBn pTsOH(2.65g，12mmol)、NMM(1.21g，12mmol)和DCC(1.48g，7.2mmol)。在0℃下，将混合液搅拌2h，然后在室温下搅拌12小时；再加入D-Leu-OBn·pTsOH(0.66g，3mmol)和NMM(0.30g，3mmol)，将混合液再搅拌3小时。将混合液过滤，真空浓缩溶剂。将残留物溶于EtOAc(30mL)中。顺次用NaHCO3(2×25ml，饱和)、柠檬酸(2×25ml，10％)和盐水(25ml)洗涤。将该有机溶液干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残留物经LC-硅胶(己烷∶EtOAc6∶1)纯化，得到无色油状的9(2.63g，96％收率)。[α]D 20 12.4°(c 1，MeOH)。HPLC[柱□Bondapack C18(Waters)，10m，3.9×300mm，流速：1ml/min，检测波长：214nm，洗脱液ACN/0.05％TFA(40∶60)]，tR＝9.08min]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(m，6H)，1.37(s，9H)，1.55-1.72(m，5H)，2.00(m，2H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.41(m，1H)，5.05-5.11(m，4H)，5.63-5.72(m，1H)，7.28-7.35(m，5H).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.6，22.8，24.6，28.3，34.7，38.2，41.3，49.38，51.0，66.9，69.7，80.1，119.1，128.3，132.7，153.9，172.8.
8合成的参考文献：a)Seebach，D等，J.Am.Chem.Soc.1983，105，5390-5398。b)Genin，M等，J.Org.Chem.1993，58，2334-2337。
实施例85
(5R，8RS)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-8-羟基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(10)的合成
通氩气下，向9(1.56g，3.42mmol)的MeOH/H2O(2∶1，108ml)的溶液中加入OsO4(2.5％重量，2.9ml)的叔丁醇溶液。继续搅拌10min，加入NaIO4(2.195g，10.3mmol)。搅拌24小时后，将反应混合液用H2O(100ml)稀释，用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残留物经LC-硅胶(己烷-EtOAc，梯度80∶20-0∶100％)纯化，得到非对映体10a和10b的白色固体(共1.17g，76％)。
10a：HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脱剂：CH3CN/0.05％ TFA，(40/60)]tR＝14.45min。m.p.：140-141℃。[α]D 20-4°(c 1，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.90(m，6H)，1.29(s，9H)，1.64-2.30(m，9H)；2,68(dd，1H，J1＝6，J2＝13，1H)，3.37(m，2H)，4.51(dd，1H)，5.13(d，J＝15，2H)，5.79(t，J＝5，2H)，7.40(m，5H).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.8，23.8，24.1，24.9，28.5，39.6，40.8，41.5，48.5，66.8，79.4，79.8，81.2，129.1，129.3，128.6，171.7，172.0.
ESI-MS C25H36N2O6计算值：460.26。实测值m/z：483.4(M+Na)+。
10b：HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脱剂：CH3CN/0.05％ TFA，(40/60)]tR＝18.75min。m.p.：134-135℃。[α]D 20+26(c 1.2，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(6H，m)，1.40(9H，s)，1.50-2.60(9H，m)，3.40(2H，m)，4.20-5.40(5H，m)，7.40(5H，m).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.3，23.2，24.1，24.9，28.3，38.9，40.2，42.5，47.9，53.2，66.8，77.5，79.4，80.6，129.1，171.2，174.1.ESI-MS C25H36N2O6计算值：460.26。实测值m/z：483.5(M+Na)+。
实施例86
(5R)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷三氟乙酸盐(11)的合成
向10(430mg，0.93mmol)的TFA(10ml)溶液中加入NaBH4(106mg，2.8mmol)。将混合液搅拌2小时，然后减压浓缩反应液。将残留物在H2O(5ml)和DCM(20ml)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到橙色油状的11(318mg，定量)。[α]D 20+15(c 1，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)0.91(m，6H)，1.50(m，1H)，1.66-1.94(m，2H)，2.11-2.72(m，6H)，3.48-3.72(m，4H)，4.74(dd，J1＝6，J2＝15，1H)，5.18(s，2H)，7.37(m，5H).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.2，23.2，23.9，25.5，30.2，34.6，38.0，42.2，46.6，53.9，67.6，69.6，129.3，161.1，161.6，170.9，172.6.
ESI-MS C20H28N2O3计算值：344.21。实测值m/z：345.3(M+H)+。
实施例87
(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(12)的合成
搅拌下，向11(150mg，0.44mmol)的ACN(5ml)中，加入氢氧化四甲基铵五水合物(158mg，0.87mmol)和Boc2O(144mg，0.66mmol)。6小时后，再加入TMAH.5H2O(158mg)和Boc2O(192mg)。将反应物搅拌2日，然后在水(10ml)和DCM(25ml)之间分配。将水层冷冻干燥，经LC-硅胶(DCM-MeOH，梯度92∶8-60∶40)纯化，得到12的白色固体(100mg，64％)。
实施例88
(5R)-1-(异丁酰基)-7-[(1R)-1-苄氧基羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(13)的合成
在0℃、通氩气下，向11(169mg，0.49mmol)的无水DCM(10ml)溶液中，加入TEA(199mg，1.96mmol)、DMAP(6mg，0.049mmol)，并滴加异丁酰氯(104mg，0.98mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌24小时。将粗品在水(10ml)和DCM(10ml)之间分配。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。经LC-硅胶(己烷-EtOAc，梯度60∶40-0∶100)纯化后，得到纯化合物13的白色固体(150mg，74％)。
HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脱剂：CH3CN/0.05％ TFA，(50/50)]tR＝4.50min。M.p.：87℃。[α]D 20+9.6(c 1.4，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.37(septuplet，J＝6，1H)，1.61-2.10(m，7H)，2.64(m，2H)，3.14(dd，J1＝9，J2＝17，1H)，3.64(m，3H)，4.85(dd，J1＝5，J2＝10，1H)，5.14(d，J＝6，2H)，7.32(m，5H).
13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ18.6，18.7，21.2，23.1，24.0，24.8，29.5，32.5，35.7，37.6，40.5，47.8，52.7，66.7，76.3，170.8，174.3，174.9.ESI-MS C24H34N2O4计算值：414.25。实测值m/z：415.4(M+H)+。
实施例89
(5R)-1-(丙酮酰基)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(14)的合成
根据Pansare，S.V.；Gnana R.R.“Asymmetric Allylation andreduction on an Ephedrine-Derived Template：Stereoselective Synthedisofα-Hydroxy Acids and Derivatives”J.Org.Chem.1998，63，4120-4124文献中的方法制备丙酮酰氯。将α，α-二氯甲基甲醚(188mg，1.57mmol)加入到丙酮酸(115mg，1.31mmol)中。将反应混合液搅拌20分钟，将得到的溶液温热至50-55℃，然后再搅拌30分钟。将反应混合液冷却至室温，加入DCM(3ml)。
在0℃、通氩气下，向11(150mg，0.33mmol)的无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(200mg，1.98mmol)和DMAP(4mg，0.033mmol)，并加入到0℃新制的丙酮酰氯溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6小时。将粗品顺次用柠檬酸(5ml，10％)、饱和NaHCO3水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。经LC-硅胶(己烷-EtOAc，1∶3)纯化后，得到油状的纯化合物14(77mg，56％)。
HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脱剂：ACN/0.05％ TFA，(50/50)]tR＝5.87和6.72min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.92和0.95(2d，J＝6，6H)；1.42(m，1H)；1.61-2.39(m，7H)，2.44(s，3H)，2.77[m，1H)，3.22(m，1H)，3.56-3.78(m，2H)，3.92(m，1H)，4.67and 4.85(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，5.21(s，2H)，7.34(m，5H).
13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ21、2，23.0，24.4，24.8，26.4，29.3，35.6，37.3，40.7，48.9，53.0，66.8，68.6，135.0，166.0，170.8，173.0，198.0.
ESI-MS C23H30N2O5计算值：414.22。实测值m/z：415.4(M+H)+。
实施例90
(5R)-1-(2-甲基丙烯酰基)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(15)的合成
按照13的合成方法，以11(200mg，0.43mmol)和甲基丙烯酰氯(89mg，0.86mmol)为原料，经LC(硅胶，己烷-EtOAc，2∶1)纯化后，得到无色油状的标题化合物(70mg，50％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脱剂：ACN/0.05％TFA，(25/75)]Rt＝6.38min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝6，6H)，1.44(m，1H)，1.64-1.93(m，5H)，1.93(s，3H)，1.96-2.12(m，2H)，2.78(m，1H)，3.20(m，1H)，3.56-3.68(m，3H)，4.80and 4.77(2d，J＝10，1H)，5.16(s，2H)，5.19(d，J＝9，2H)，7.32(m，5H).
13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ19.8，21.4，23.0，24.2，24.9，29.9，37.1，37.7，41.1，50.2，53.2，66.6，67.4，116.9，128.1，128.3，128.4，135.0，141.7，170.7，174.1.
ESI-MS C24H32N2O4计算值：412.24。实测值：413.3(M+H)+。
实施例91
(5R)-1-(异丁酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺
[4.4]壬烷(16)的合成
在16psi下，将13(134mg，0.32mmol)的含10％ Pd/C(27mg)的脱气甲醇溶液氢化24小时。将该混合液通过硅藻土层过滤，减压浓缩滤液，得到无色油状的16(100mg，95％)。M.p.：68-69℃。[α]D 20-2°(c 1.1，MeOH)。
1H-NMR[300MHz，丙酮-d6]δ0.87-0.91(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.46(m，1H)，1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，5H)，2.49(m，1H)，2.70(m，1H)，3.30(m，1H)，3.49(dt，J1＝8，J2＝10，1H)，3.61-3.75(m，2H)，4.71(dd，J1＝5，J2＝11，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ16.4，16.621.1，23.0，24.3，25.0，30.8，32.6，36.6，36.9，40.6，48.0，53.4，67.5，171.8，174.2，176.2.
ESI-MS C17H28N2O4计算值：324.20。实测值：323.3(M-1)+。
实施例92
(5R)-1-(丙酮酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺
[4.4]壬烷(17)的合成
在大气压力下，将14(79mg，0.26mmol)的含Pd/C(10％，22mg)的甲醇(20ml)脱气溶液氢化45分钟。将该过滤的溶液减压浓缩，得到17的白色固体(79mg，95％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脱剂：ACN/0.05％TFA，(20/80)]Rt＝13.14min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.93(m，6H)，1.43(m，1H)，1.71-2.22(m，7H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.74(m，1H)，3.31(m，1H)，3.74(m，2H)，3.92(m，1H)，4.80(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，7.07(bs，1H).
13C-MNR(200MHz，CDCl3)δ21.3，23.2，24.7，25.1，27.1，29.9，36.0，37.0，41.0，49.3，53.6，69.1，162.1，172.7，173.7，197.5.
ESI-MS C23H30N2O5计算值：324.17。实测值：325.1(M+H)+。
实施例93
(5R)-1-(2-甲基丙烯酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(18)的合成
向15(65mg，0.16mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.6ml，1N)和水(1.6ml)，室温下将该混合液搅拌1小时。将得到的混合液减压浓缩，将残留物在水(20ml)和DCM(20ml)之间分配。将水相用HCl水溶液(10ml，0.1N)酸化至pH＝2，然后用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到18的白色固体(44mg，85％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脱剂：ACN/0.05％TFA，(25/75)]Rt＝6.38min。
1H-MNR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝5，3H)，0.89(d，J＝5，3H)，1.42(m，1H)，1.55-2.25(m，8H)，2.56(m，1H)，3.19-3.44(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，4.78(d，J＝11，1H)，4,82(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝6，2H).
13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ19.5，21.2，23.1，24.2，25.1，30.9，36.5，37.6，40.9，50.5，53.7，67.5，117.5，140.6，170.8，174.2.
ESI-MS C17H26N2O4计算值：322.19。实测值：323.2(M+H)+。
实施例94
[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SBSAPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(12.4mg)、HOAt(4.5mg)、NMM(3.3μl)、DCM(140μl)和DMF(70μl)为原料，经HPLC(HyPerPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝30min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(11mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-0.97(m，24H)，1.19-1.34(m，18H)，1.48(s，9H)，1.50-2.20(m，6H)，2.32-2.36(m，1H)，2.54(s，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，3.10-3.22(m，3H)，3.34(dd，1H，J＝3.9，13.8)，3.46-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.28(dd，1H，J＝6.6，13.2)，4.57-4.63(m，2H)，4.79-4.88(m，2H)，5.15(d，1H，J＝3.3)，5.21-5.23(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.4)，7.07(d，2H，J＝8.7)，7.28(d，1H，J＝10.8)，7.79(d，1H，J＝6.6)，7.82(d，1H，J＝9.9).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.66，15.21，15.43，16.79，17.23，18.69，18.77，21.24，23.67，23.95，24.10，24.90，25.10，25.38，27.04，28.23，28.75，29.93，31.61，34.50，33.88，34.16，36.20，36.57，38.76，39.09，39.78，41.29，47.27，47.76，49.60，49.96，52.66，55.50，56.26，57.38，58.18，66.74，66.86，68.34，70.53，80.75，81.93，114.33，130.23，130.54，168.08，169.83，，170.18，170.80，171.43，172.55，175.04，205.04.
ESI-MS C60H93N7O15计算值：1151.7。实测值m/z：1152.4(M+H)+。
实施例95
[Hiv]3-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基[-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷[7-9-aplidine(9SBSHPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝28.1min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(10mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.67(m，12H)，1.48(s，9H)，1.68-2.30(m，10H)，2.41(m，1H)，2.55(s，3H)，2.68(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07-3.40(m，4H)，3.42-3.72(m，6H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.29(m，1H)4.63(m，1H)，4.77(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(d，J＝9.7，1H)，7.50(d，J＝5.8，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.07，14.25，17.12，17.92，19.15，21.11，21.18，23.80，24.00，24.06，24.86，25.08，25.15，27.58，28.21，28.82，30.33，31.18，33.78，34.28，35.77，36.65，39.07，39.45，39.86，46.91，48.14，48.47，52.62，55.49，57.13，58.42，66.36，66.80，69.14，70.84，79.19，80.55，114.27，130.29，130.59，154.12，158.81，168.25，169.84，170.72，170.80，170.90，171.25，174.89.
ESI-MS C57H89N7O14计算值：1095.6。实测值m/z：1096.9(M+H)+。
实施例96
[(5R)-1-(异丁酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷]7-9-A plidine(9SISAPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(11mg，12.9μmol)、16(5mg，15.4μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(3.6μl)、DCM(155μl)和DMF(78μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝19min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(10mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86-1.00(m，24H)，1.12(d，J＝6.9，3H)，1.18(d，J＝6.6，3H)，1.34(t，J＝6.6，2H)，0.90-1.30(m，7H)，1.56-2.25(m，16H)，2.30-2.80(m，3H)，2.55(s，3H)，2.95-3.06(m，1H)，3.15-3.25(m，3H)，3.65(dd，1H)3.52-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，3.98-4.15(m，1H)，4.28(dd，J1＝6.6，J2＝10.3，1H)，4.59(m，2H)，4.79-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.6，1H)，5.40-5.44(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.7，2H)，7.24(d，J＝11.1，1H)，7.90(d，J＝9.3，1H)，8.56(d，J＝5.1，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.50，14.92，15.22，16.68，16.95，18.50，18.59，18.81，20.94，23.42，23.80，24.49，24.68，24.90，25.11，26.91，27.98，30.93，31.30，35.58，33.88，34.16，35.85，36.24，38.64，38.84，39.71，41.29，47.01，47.76，49.42，49.62，52.66，55.26，55.73，57.12，58.21，66.57，67.40，68.10，70.79，81.57，114.07，130.05，130.31，158.57，168.12，169.66，170.08，170.56，171.13，171.96，172.37，174.04，175.41，205.04.
ESI-MS C59H91N7O14计算值：1121.66。实测值：1122.8(M+H)+。
实施例97
[Hiv]3-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SISHPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、16(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝16.9min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.47(m，12H)，1.48-2.30(m，16H)，2.36(m，2H)，2.56(s，3H)，2.65(m，1H)，2.96(m，1H)，3.18(m，2H)，3.36(m，2H)，3.65(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，4.25(m，1H)4.63(m，1H)，4.72(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.27(d，J＝4.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)，8.32(d，J＝4.8，1H).
ESI-MS C56H87N7O13计算值：1065.6。实测值：1066.7(M+H)+。
实施例98
[(5R)-1-(丙酮酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SPSAPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(10mg，11.7μmol)、17(5mg，15.4μmol)、HATU(12mg)、HOAt(5mg)、NMM(5μl)、DCM(140μl)和DMF(70μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝14.4min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.00(m，24H)，1.05-1.40(m，12H)，1.40-2.25(m，16H)，2.27-2.41(m，1H)，2.42-2.70(m，3H)，2.54(s，3H)，2.92-2.98(m，1H)，3.12-3.38(m，4H)，3.54-3.78(m，4H)，3.79(s，3H)，4.01-4.12(m，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.57-4.62(m，2H)，4.77-4.82(m，2H)，535.18(d，J＝3.0，2H)，5.37-5.42(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.20(d，J ＝9.6，1H)，7.85(d，J＝9.6，1H)，98.04(d，J＝5.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.86，14.97，15.47，16.78，17.12，18.84，21.20，21.27，23.62，24.14，15.03，25.15，25.30，27.35，27.51，28.19，30.46，31.52，34.27，35.95，39.01，40.07，41.59，47.25，49.72，53.08，55.51，55.81，57.38，58.21，66.66，68.19，69.23，70.74，81.69，85.15，114.33，130.13，130.56，158.85，161.12，168.49，169.81，169.91，170.81，171.38，171.69，172.60，173.34，197.64，205.19.
ESI-MS C58H87N7O15计算值：1121.63。实测值：1122.3(M+H)+。
实施例99
[Hiv]3-[(5R)-1-(丙酮酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SPSHPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、17(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝13.6min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(24H，m)，1.11-1.80(12H，m)，1.81-2.30(10H，m)，2.45(m，1H)，2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，3.07-3.43(m，6H)，3.52-3.77(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.29(m，1H)4.63(m，1H)，4.72(m，1H)，4.87(m，1H)，5.03(d，J＝4.3，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝8.7，1H)，7.81(d，J1＝9.2，1H)，7.87(d，J＝4.8，1H).
ESI-MS C55H83N7O14计算值：1065.6。实测值：1066.4(M+H)+。
实施例100
[Hiv]3-[(5R)-1-(丙烯酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二
氮杂螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SASHPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、18(5.8mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝16.4min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.96(m，18H)，1.02-1.05(m，6H)，1.14-1.45(m，12H)，1.49-1.64(m，4H)，1.68-1.77(m，1H)，1.89-2.05(m，3H)，1.99(s，3H)，2.10-2.28(m，4H)，2.43(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.57(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.97(bs，1H)，3.13-3.40(m，4H)，3.54-3.77(m，5H)，3.79(s，3H)，3.89-4.07(m，2H)，4.27(m，1H)，4.64(m，1H)，4.73(m，1H)，4.88(m，1H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，5.30(d，J＝20，1H)，5.30-5.39(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.29(s，1H)，7.88(d，J＝9.8，1H)，8.23(d，J＝7.4，1H).
ESI-MS C56H85N7O13计算值：1063.6。实测值：1064.6(M+H)+。
实施例101
[Hiv]3-[Z-Ala]9-aplidine(9ZASHPL2)的合成
在0℃、通氩气下，向装有Z-Ala-Pro-OH(36mg，112μmol)的DCM(0.4ml)溶液的烧瓶中加入DIPCDI(10μl，64μmol)，将该混合液搅拌60分钟。然后加入SHPL2(20mg，22.5μmol)的DCM(0.2ml)溶液，3日后，加入HCl水溶液(3ml，0.1N)猝灭反应物。将混合液搅拌5分钟，然后用DCM(4ml)稀释，顺次用KHSO4水溶液(4ml，10％)、NaHCO3水溶液(4ml，饱和)和盐水(4ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残留物经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝18.2min)纯化，得到9ZASHPL2的白色固体(30mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，6H)，2.45(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.52-3.72(m，5H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.51(m，1H)，4.64(m，1H)，4.71(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.06(m，2H)，5.25(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.70(d，J＝4.3，1H)，7.77(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.80，13.97，16.63，17.02，17.48，18.93，20.86，21.15，23.45，23.76，24.78，25.96，27.31，27.92，28.50，30.06，31.36，33.44，33.82，35.66，38.70，39.38，39.63，46.54，46.62，46.98，47.10，48.19，48.59，54.89，54.97，55.22，56.44，56.90，58.14，66.16，66.36，68.95，70.94，78.78，114.00，127.75，128.30，129.90，130.26，156.31，158.53，168.67，169.57，170.06，170.25，170.65，171.97，173.08，174.67.
ESI-MS C62H92N8O15计算值：1188.67。实测值：m/z 1189.7(M+H)+。
实施例102
[Hiv]3-[Boc-Ala]9-aplidine(9BASHPL2)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Ala-Pro-OH(17mg，57μmol)、DIPCDI(5μl)和DCM(300μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10分钟梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝14.5min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，15H)，1.40(s，9H)，1.52-2.70(m，9H)，2.45(m，1H)，2.60(s，3H)，3.00-3.43(m，4H)，3.10(s，3H)，3.62(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(m，1H)，4.67(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝4.3，1H)，5.26(m，1H)，5.40(m，1H)，5.76(d，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝9.7，1H)，7.73(d，J＝4.8，1H)，7.80(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.34，16.88，17.20，17.77，19.17，21.10，21.41，23.72，24.03，25.06，26.17，27.60，28.19，28.60，30.31，31.63，33.74，35.96，38.96，38.93，39.59，39.86，46.86，47.27，48.29，48.45，55.18，55.42，55.49，56.59，57.16，58.44，66.43，69.14，71.30，79.05，79.40，114.29，130.21，130.54，156.06，158.83，168.80，169.87，170.51，170.64，170.94，171.31，172.59，173.45，174.92.
ESI-MS C59H94N8O15计算值：1154.68。实测值：m/z 1155.6(M+H)+。
实施例103
[Hiv]3-[Ala]9-aplidine(9ASHPL1)的合成
向装有9BASHPL2(8mg，6.92μmol)的烧瓶中，加入氢氯酸的无水二噁烷溶液(1.5ml，5.3N，7.9mmol)。室温下，将得到的溶液搅拌5小时或者直至原料完全消失(TLC)。然后，将该溶液减压浓缩，将残留物溶于DCM中，再浓缩。从DCM/己烷(2ml/4ml)中沉淀出白色泡沫状粗品，得到9ASHPL1的白色固体(7.2mg，定量)。
ESI-MS C54H86N8O13计算值：1054.6。实测值：m/z 1055.6(M+H)+。
实施例104
[Hiv]3-[Boc-Pro]8-didemnin A(8PSHPL2)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Pro-OH(13mg，57μmol)、DIPCDI(5μl)和DCM(300μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10分钟梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝18.7min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-2.30(m，22H)，1.47(s，9H)，2.41(m，1H)，3.04(s，3H)，3.10-3.74(m，7H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.01(m，1H)，4.31(m，1H)，4.59(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.16(m，1H)，5.36(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.17(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝9.7，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.41，16.76，17.97，19.12，21.03，21.66，23.92，24.00，24.77，25.09，25.20，27.53，28.21，28.72，29.67，30.35，31.23，33.80，34.30，36.24，39.05，39.37，39.80，46.90，47.33，48.42，54.48，55.49，55.58，55.84，57.12，58.08，66.31，69.11，71.05，79.23，80.28，114.29，130.23，130.59，154.91，158.82，168.37，169.88，170.66，170.86，171.28，171.40，174.10，174.79.
ESI-MS C56H91N7O14计算值：1085.6。实测值m/z：1086.7(M+H)+。
实施例105
[Hiv]3-[Pro]8-didemnin A(8PSHPL1)的合成
按照9ASHPL1的合成方法，以8PSHPL2(7mg，6.4μmol)为原料，得到标题化合物的白色固体(6mg，定量)。
ESI-MS C51H81N7O12计算值：983.59。实测值：m/z 984.6(M+H)+。
实施例106
[Hiv]3-[Boc-Val]8-didemnin A(8VSHPL2)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Val-OH(12mg，56μmol)、DIPCDI(5μl)和DCM(300μl)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10分钟梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝22.1min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.82(m，12H)，1.45(s，9H)，1.84-2.40(m，6H)，2.56(s，3H)，2.96(s，3H)，2.97(m，3H)，3.13(m，1H)，3.35(m，1H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.79(s，3H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，4.41(m，1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，4.99(d，J1＝5.3，1H)，5.07(m，1H)，5.19(m，1H)，5.60(d，，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.46(d，J＝10.2，1H)，7.84(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C56H91N7O14计算值：1085.6。实测值m/z：1086.7(M+H)+。
实施例107
[Hiv]3-[Val]8-didemnin A(8VSHPL1)的合成
按照9ASHPL1的合成方法，以8VSHPL2(8mg，7.4μmol)为原料，得到标题化合物的白色固体(7mg，定量)。
ESI-MS C51H83N7O12计算值：985.61。实测值：m/z 986.6(M+H)+。
实施例108
[Hiv]3-[Val]8-[异丁酰基]9-didemnin A(8V9ISHPL1)的合成
在0℃、通氩气下，向8VSHPL1(6mg，5.8μmol)的DCM(200μml)溶液中，加入NMM(3.3μl，30μmol)和异丁酰氯(2μl，19μmol)。室温下搅拌5小时后，将反应混合液用DCM(5ml)稀释，顺次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、HCO3Na水溶液(5ml，饱和)和盐水(5ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到8V9ISHPL1的白色固体(6mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，36H)，1.12-1.85(m，10H)，1.90-2.45(m，6H)，2.56(s，3H)2.90(m，1H)，3.00(s，3H，)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.64(m，6H)，3.78(s，3H)，3.87(m，1H)，3.97(m，1H)，4.21(m，1H)，4.34(m，2H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.98(d，J＝4.8，1H)，5.17(m，2H)，6.24(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝4.3，1H)，7.81(d，J＝9.7，1H).
ESI-MS C55H89N7O13计算值：1055.6。实测值：m/z 1056.7(M+H)+。
实施例109
[香豆素]8-didemnin A(8CSAPL1)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(20mg，21μmol)和香豆素-3-甲酸(20mg，107μmol)为原料，经HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恒流ACN/H2O 85∶15(流速：7ml/min)洗脱，250×21mm，检测波长：270nm，tR＝16.5min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(18mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，22H)，2.56(s，3H)，2.92(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.90(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.92-4.25(m，3H)，4.60(m，1H)，4.80(m，2H)，5.15(m，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.28(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.20(d，J＝6.3，1H)，7.37(m，2H)，7.45(d，J＝9.7，1H)，7.58(m，2H)，7.96(m，1H)，8.23(m，1H).
ESI-MS C59H82N6O15计算值：1114.58。实测值：m/z 1116.3(M+H)+。
实施例110
香豆素-3-羰基氨基-乙酸甲酯(8G9C2)的合成
在室温、通氩气下，向装有甘氨酸甲酯(89mg，1.00mmol)、3-羧基香豆素、无水DCM(25ml)的圆底烧瓶中加入N’-(3二甲氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)(479mg，2.50mmol)和DMAP(489mg，4.00mmol)。将得到的混合液搅拌1小时30分钟(通过TLC监测整个转化过程)。然后加入DCM(20ml)，将该溶液顺次用NaHCO3水溶液(10ml，饱和)和盐水(10ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。得到的橙色固体经快速LC(硅胶，梯度己烷∶EtOAc 1∶1-2∶1)纯化，得到标题化合物的无色油状物(445mg，定量)。Rf＝0.08(己烷/EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，4.25(d，J＝5.4，2H)，7.40(m，2H)，，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.68(m，2H)，8.91(s，1H)，9.25(s，1H).
ESI-MS C13H11NO5计算值：261.06。实测值：283.1(M+Na)+。
实施例111
香豆素-3-羰基氨基-乙酸(8G9C1)的合成
在0℃(冰浴)、通氩气下，向香豆素-3-羰基氨基-乙酸甲酯(312mg，1.19mmol)的THF(12ml)溶液中滴加入LiOH的H2O溶液(0.2M)。室温下，将反应混合液剧烈搅拌直至通过TLC监测完全转化(2小时)。将该溶液部分浓缩，加入Et20(10ml)。将有机层用NaHCO3(10ml，饱和)洗涤，合并的水层用10％ KHSO4(pH＝3-4)酸化，用乙醚(3×20ml)萃取。减压浓缩有机层，得到8G9C1的白色固体(280mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝5.3，2H)，7.41(m，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.78(t，J＝8.3，1H)，7.85(d，J＝7.8，1H)，8.89(s，1H)，9.41(m，1H).
ESI-MS C12H9NO5计算值：247.05。实测值：248.0(M+H)+。
实施例112
[Gly]8-[香豆素]9-didemnin A(8G9CSAPL1)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(20mg，21μmol)和香豆素-3-羰基氨基乙酸(26mg，105μmol)为原料，经HPLC(Symetry PrepTMC18，恒流ACN/H2O 60∶40(流速：3ml/min)洗脱，150×7.8mm，检测波长：270nm，tR＝17.5min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(18mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.23-2.17(m，21H)，2.30-2.44(m，1H)，2.56(s，3H)，3.01(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.40(dd，J1＝5.4，J2＝14.2，1H)，3.59-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，3.99-4.21(m，4H)，4.37-4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68(m，1H)，4.81(t，J＝9.8，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.25(dd，J1＝2.9，J2＝5.9，1H)，5.20-5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)，7.88(d，J＝8.3，2H)，9.00(s，1H)，9.57(m，1H).
ESI-MS C61H85N7O16计算值：1171.61。实测值：m/z 1172.5(M+H)+。
实施例113
N-甲基磺酰基-Pro-OBz(P2)的合成
在0℃、通氩气下，向Pro-OBn(300mg，1.24mmol)的DCM(25ml，无水)溶液中，通过注射器滴加入甲磺酰氯(116μl)。室温下，将反应混合液搅拌过夜。加入DCM(10ml)，将该溶液顺次用KHSO4水溶液(15ml，10％)、NaHCO3水溶液(15ml，饱和)和盐水(15ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到纯P2的白色固体(350mg，1.24mmol，定量)。Rf＝0.55(己烷/AcOEt 1∶1)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91-2.08(m，3H)，2.19-2.31(m，1H)，2.93(s，3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.65(s，3H)，4.51(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，5.11(d，J＝12.2，1H)，)，5.18(d，J＝12.2，1H)，7.31(m，5H).
ESI-MS C13H17NO4S计算值：283.09。实测值：284.1(M+H)+。
实施例114
N-甲基磺酰基-Pro-OH(P1)的合成
将N-甲基磺酰基-Pro-OBz(P2)(250mg，0.88mmol)和Pd(OH)2/C(20％ Pd，100mg，40％w/w)的IPA∶H2O(26ml∶13ml)脱气混合液用H2饱和，保持在1atm氢气下同时搅拌3小时。然后通过Teflon滤器(0.45μm)过滤该混合液，真空浓缩，得到标题化合物的白色固体(128mg，75％收率)，产物不需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94-2.03(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，2.96(s，3H)，3.44(m，2H)，4.44(dd，J1＝3.9，J2＝8.8，2H)，9.10(m，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.96，31.08，38.46，48.06，60.66，174.75.
ESI-MS C6H11NO4S计算值：193.22。实测值：194.0(M+H)+。
实施例115
[甲磺酰基]9-aplidine(9MSAPL1)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(10mg，10.7μmol)和N-甲磺酰基-Pro-OH(10mg，53μmol)为原料，经HPLC(Symetry PrepC18，恒流ACN/H2O 60∶40(流速：3ml/min)洗脱，150×7.8mm，检测波长：270nm，tR＝9min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(9mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，26H)，2.56(s，3H)，2.93(m，1H)，3.04(s，3H)，3.06(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.28-3.50(m，2H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.05(m，2H)，4.17(m，1H)，4.60(m，2H)，4.81(m，2H)，5.10(m，1H)，5.19(d，J＝3.4，1H)，5.33(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.09(m，1H)，7.82(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C55H87N7O15S计算值：1117.60。实测值：m/z1118.7(M+H)+。
实施例116
[甲磺酰基]8-didemnin A(8MSAPL1)的合成
在0℃、通氩气下，向SAPL2(10mg，10.7μmol)的DCM(200μml，无水)溶液中，加入DIPEA(3μl)和甲磺酰氯(0.85μl)。在5℃下，将反应混合液搅拌过夜。加入DCM(10ml)，将该溶液顺次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，饱和)和盐水(5ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到8MSAPL1的白色固体(11mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.97(m，24H)，1.10-1.45(m，10H)，1.50-1.65(m，5H)，1.76-1.82(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，2.27-2.36(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.56(s，3H)，2.90(s，3H)，3.02(s，3H)，3.08(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.1，1H)，3.37(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.99-4.11(m，3H)，4.49(m，1H)，4.59(m，1H)，4.78(m，2H)，5.06(m，1H)，5.19(d，J＝3.9，1H)，6.68(d，J＝8.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝9.8，1H)，7.61(d，J＝8.8，1H).
ESI-MS C50H80N6O14S计算值：1020.55。实测值：m/z1022.1(M+H)+。
实施例117
[生物素]8-didemnin A(8BISAPL1)的合成
在0℃、通氩气下，向HATU(24mg，61μmol)、HOAt(8mg，63μmol)、SAPL2(20mg，21.4μmol)和d-生物素(7.8mg，32μmol)的无水DCM(400μl)溶液中，通过注射器加入NMM。在0℃下，将得到的混合液搅拌2小时，然后再在室温下搅拌14小时。加入DCM(10ml)，将该溶液顺次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，饱和)和盐水(5ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。经HPLC (Symetry Prep C18，以10分钟梯度ACN/H2O 60∶40-100∶0洗脱(流速：3ml/min)，150×7.8mm，检测波长：270nm，tR＝6min)纯化后，得到标题化合物的白色固体(18mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-1.98(m，23H)，2.00-2.62(m，7H)，2.53(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.01(m，2H)，4.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，4.56(m，1H)，4.82(m，2H)，5.00(m，1H)，5.14(m，2H)，5.67(s，1H)，6.23(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.28(d，J＝8.5，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，8.01(d，J＝8.7，1H).
ESI-MS C59H92N8O14S计算值：1168.65。实测值：m/z1169.6(M+H)+。
实施例118
[苯基脲]8-didemnin A(8PUSAPL1)的合成
在0℃、通氩气下，向SAPL2(10mg，10.7μmol)的DCM(200μml，无水)溶液中，加入异氰酸苯酯(1.3μl，12μmol)，室温下，将反应混合液搅拌4小时。加入DCM(10ml)，将该溶液顺次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，饱和)和盐水(5ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到纯8PUSAPL1的白色固体(11mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.11-1.43(m，4H)，1.22(d，J＝6.8，3H)，1.35(d，J＝6.8，3H)，1.49-1.83(m，5H)，1.73(s，3H)，2.02(m，1H)，2.14(m，2H)，2.34(dt，J1＝3.4，J2＝6.8，1H)，2.54(s，3H)，2.91(s，3H)，3.04(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.57(dd，J1＝4.4，J2＝10.7，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.10(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.74(dd，J1＝3.9，J2＝8.8，1H)，4.78-4.85(m，1H)，5.05(m，2H)，5.17(d，J＝3.4，1H)，6.52(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03-7.09(m，3H)，7.22-7.32(m，4H)，7.39(d，J＝8.3，2H)，7.93(d，J＝8.8，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.70，15.51，17.16，18.74，21.11，22.41，23.29，23.98，24.94，25.10，25.32，26.97，28.18，30.36，31.57，34.44，36.51，38.86，41.64，45.23，47.30，49.80，50.08，54.60，55.50，56.06，57.51，62.77，66.45，68.17，70.72，81.93，114.36，120.76，123.86，129.12，130.04，130.57，138.78，141.00，157.78，158.87，169.92，170.68，171.49，172.43，173.44，181.47，192.38，204.93，206.66.
ESI-MS C56H83N7O13计算值：1161.60。实测值：1062.6(M+H)+。
实施例119
[苯基硫脲]8-didemnin A(8PTSAPL1)的合成
按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7μmol)和硫代异氰酸苯酯(1.3μl，12μmol)为原料，搅拌15小时后，得到标题化合物的白色固体(11mg，93％)，产物不需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.99(m，24H)，1.14-1.46(m，9H)，1.46-1.78(m，9H)，1.98-2.19(m，3H)，2.34(m，1H)，2.54(s，3H)，2.91(m，1H)，3.00(s，3H)，3.08-3.21(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.1，1H)，3.55-3.64(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.12(m，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.59(t，J＝5.3，1H)，4.75(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.83(t，J＝10.3，1H)，5.05-5.12(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，6.30(t，J＝7.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.93(d，J＝8.8，1H)，8.08(d，J＝8.8，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.68，15.28，15.85，17.15，18.73，21.12，22.73，23.66，24.01，25.13，25.33，26.62，28.16，29.92，31.53，32.42，32.90，34.41，36.77，38.86，41.69，47.28，50.12，55.50，56.48，57.51，59.87，66.47，70.75，81.91，114.37，125.25，125.95，126.57，127.54，129.12，129.77，130.06，130.57，135.43，158.88，168.54，169.90，170.70，171.49，172.38，190.41.
ESI-MS C56H83N7O12S计算值：1077.58。实测值：1078.5(M+H)+。
实施例120
[丁基脲]8-didemnin A(8BUSAPL1)的合成
按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7μmol)和硫代异氰酸丁酯(1.4μl，12μmol)为原料，搅拌4小时后，得到标题化合物的白色固体(9mg，78％)，产物不需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.10-1.80(m，24H)，2.03(m，1H)，2.13(m，2H)，2.33(m，1H)，2.55(s，3H)，2.72(s，3H)，3.02(d，J＝16.1，1H)，3.17(dd，J1＝11.2，J2＝14.2，1H)，3.23-3.40(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，3.79(s，3H)，4.03(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，2H)，4.71(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.82(m，1H)，5.00(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，5.22-5.28(m，2H)，6.85(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.96(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C54H87N7O13计算值：1041.64。实测值：1042.7(M+H)+。
实施例121
[丁基硫脲]8-didemnin A(8BTSAPL1)的合成
按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7μmol)和硫代异氰酸丁酯(1.5μl，12μmol)为原料，搅拌15小时后，得到标题化合物的白色固体(10mg，86％)，产物不需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.97(m，24H)，1.14-1.78(m，27H)，1.99-2.14(m，3H)，2.34(m，1H)，2.55(s，3H)，2.88(s，3H)，3.01(d，J＝16.6，1H)，3.16(dd，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，4.02(d，J＝6.8，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.70(dd，J1＝2.9，J2＝8.3，1H)，4.82(t，J＝10.3，1H)，5.07-5.12(m，2H)，5.09(d，J＝3.9，1H)，5.60(m，1H)，6.36(dd，J1＝5.4.J2＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝8.3，1H)，7.91(d，J＝9.3，1H).
ESI-MS C54H87N7O12S计算值：1057.61。实测值：1080.7(M+Na)+。
Claims (75)
1.一种下式的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中：
X独立为-C(R)2-、-O-、-S-或-NR-，其中R独立为H或选自下列的有机基团：烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
X2独立为CR、O(且R2不存在)、S(且R2不存在)或N，其中R独立为H或选自下列的有机基团：烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
Y是-(COR’)nCO-，其中n是0或1，R’为选自下列的有机基团：烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
X1为O或S；
R1、R2或R4各自独立为H或选自下列的有机基团：酰氨基RCONH-或酰基RCO-，其中R定义同上，烷基，链烯基，芳基，芳烷基，及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；并且当X2为N时，R1或R2及R4还可以是-SO2R，其中R定义同上；
或者R1和R2与X2可形成任选N-取代的脯氨酸、具有下式的N-取代的脯氨酸aa8
其中R3独立为H或选自RSO2-或酰基RCO-的有机基团，其中R定义同上，或者R3为烷基、链烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤基；
或者R1和R2与X2可形成任选被一或多个R3取代的环烷基、芳基或杂环基；
或者R1、R2、X2、R4和带有R4的氮可形成被R5进行N-取代的噁二氮杂螺烷，其中R5独立为H或选自下列的有机基团：RSO2-或酰基RCO-，其中R定义同上，烷基，芳基，芳烷基，及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羟基、巯基、氨基、胍基或卤基；
或者aa8被选自下列的有机基团置换：RSO2-或酰基RCO-，其中R定义同上，烷基，芳基，芳烷基，及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羟基、巯基、氨基、胍基或卤基。
2.权利要求1的化合物，其中X是-NR-，其中R定义同上。
3.权利要求2的化合物，其中X是-NH-或-NMe-。
4.权利要求3的化合物，其中X是-NH-。
5.权利要求1的化合物，其中X是-O-。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y是-COR’CO-，其中R’为烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R’是-CHCH3-。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y是-CO-。
9.权利要求1的化合物，其中X是-NH-或-O-，Y是-COCHCH3CO-或-CO-。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4是甲基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中X1是＝O。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中X2R1是任选取代的芳烷氧基。
13.权利要求12的化合物，其中X2R1是苄氧基。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中X2R1是任选取代的氨基。
15.权利要求12的化合物，其中X2R1是-NHR1，其中R1是任选取代的烷基、链烯基、芳基或芳烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R1是烷基或芳基。
17.权利要求16的化合物，其中R1是苯基或丁基。
18.权利要求1-11中任一项的化合物，其中X2R1是任选取代的烷基。
19.权利要求18的化合物，其中X2R1是丙基、异丙基、戊基或生物素基。
20.权利要求1-11中任一项的化合物，其中-C(＝X2)R1R2形成任选取代的氨基酸酰基。
21.权利要求20的化合物，其中所述任选取代的氨基酸酰基是任选取代的脯氨酸或任选取代的甘氨酸或任选取代的缬氨酸。
22.权利要求21的化合物，其中所述任选取代的脯氨酸是任选取代的正缬氨酸-脯氨酸、任选取代的丙氨酸-脯氨酸、Boc-脯氨酸、任选取代的烷基-脯氨酸，或者所述任选取代的甘氨酸是杂环取代的甘氨酸，或者所述任选取代的缬氨酸是缬氨酸、Boc-缬氨酸或烷基-缬氨酸。
23.权利要求22的化合物，其中所述任选取代的脯氨酸是正缬氨酸-脯氨酸、Z-正缬氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸、Z-丙氨酸-脯氨酸、Boc-丙氨酸-脯氨酸、异丁酰基脯氨酸或任选被保护的D-乳酰基脯氨酸，或者所述杂环取代的甘氨酸是羟苯基丙烯酰基-甘氨酸，或者所述任选取代的缬氨酸是缬氨酸、Boc-缬氨酸或异丁酰基缬氨酸。
24.权利要求1-10中任一项的化合物，其中X1是S，并且X2R1是-NHR1，其中R1是任选取代的烷基、链烯基、芳基或芳烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R1是烷基或芳基。
26.权利要求25的化合物，其中R1是苯基或丁基。
27.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1和R2与X2形成任选被一或多个R3取代的杂环基。
28.权利要求27的化合物，其中所述杂环基为香豆素。
29.权利要求1-10中任一项的化合物，其中aa8被有机基团RSO2-置换，其中R如上定义。
30.权利要求29的化合物，其中R是甲基。
31.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1、R2、X2、R4和带有R4的氮形成被R5进行N-取代的噁二氮杂螺烷，其中R5为H。
32.权利要求31的化合物，其中所述N-取代的噁二氮杂螺烷为6-氧杂-1，7-二氮杂螺[4，4]-壬烷。
33.权利要求1的化合物，其选自：
3-[Aip]-Z-didemnin A，
8-[苯基脲]-didemnin A，
8-[丁基脲]-didemnin A，
3-[val]-8-[异丁酰基]-aplidine，
9-[正缬氨酸]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Val]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Hiv]-8-[异丁酰基]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine，
8-[苯基硫脲]-didemnin A，
8-[香豆素]-didemnin A，
8-[丁基硫脲]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine，
8-[甲基磺酰基]-didemnin A，
3-[val]-Z-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[丁酰基]-aplidine，
3-[Val]-didemnin A，
3-[Hiv]-didemnin A，
Z-Didemnin A，
9-[Z-Nva]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine，
8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A，
8-[生物素]-didemnin A，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，
3-[Hiv]-Z-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[pyr]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine，
8-[Val]-9-[异丁酰基]-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[己酰基]-didemnin A，
3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，
3-[Aip]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Pyr]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[异丁酰基]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[丙烯酰基]-aplidine，或
[Aip]3-aplidine。
34.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为其药学上可接受的盐的形式。
35.一种制备具有以下结构的didemnin片段的方法：
该方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH与乙酸苄酯的烯醇锂盐偶合。
36.权利要求35的方法，所述方法还包括将所述羰基还原，制备具有以下结构的didemnin片段：
37.权利要求36的方法，所述方法还包括将所述羟基保护，制备具有以下结构的didemnin片段：
38.权利要求37的方法，所述方法还包括将所述苄基酯脱保护，制备具有以下结构的didemnin片段：
39.一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-O-和-NH-；其中R是氨基保护基；并且其中R是羟基保护基。
40.权利要求39的方法，其中X是-O-，且R是叔丁基二甲基甲硅烷基。
41.权利要求39的方法，其中X是-NH-，且R是Boc。
42.一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-O-、-NMe和-NH-；其中R是氨基保护基；以及其中R是H。
43.权利要求42的方法，其中X是-O-，且R是H。
44.权利要求42的方法，其中X是-NH-，且R是Boc。
45.权利要求42的方法，其中X是-NMe-，且R是Boc。
46.权利要求39-41的方法，所述方法还包括将所述didemnin片段水解，生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-OH和-NH2。
47.权利要求42-45的方法，所述方法还包括将所述didemnin片段水解，生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-NH2和-NHMe。
48.一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段：
其中X选自-O-、-NMe和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
49.权利要求48的方法，所述方法还包括将所述didemnin片段水解，生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
50.一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
51.权利要求50的方法，所述方法还包括将所述didemnin片段的苄酯基脱保护，生成具有下式结构的didemnin片段：
52.一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
53.权利要求52的方法，所述方法还包括将所述didemnin片段脱保护，生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
54.一种制备didemnin片段的方法，所述方法包括将权利要求53的片段环化，生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
55.权利要求54的方法，所述方法还包括将所述didemnin类似物水解，生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
56.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin类似物，
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
57.权利要求56的方法，所述方法还包括将所述didemnin片段脱保护，生成具有下式结构的didemnin片段：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
58.一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的片段：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段
59.权利要求58的方法，所述方法还包括将所述didemnin片段脱保护，生成具有下式结构的didemnin片段：
60.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将权利要求57的didemnin类似物与权利要求59的片段偶合，生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X选自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
61.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X选自-O-和-NH-，R是异丙基；其中X是-O-，R是正丙基，以及R是正戊基。
62.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中：
63.权利要求62的方法，所述方法还包括将所述didemnin类似物脱保护，生成具有下式结构的didemnin片段：
其中：
64.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
65.权利要求64的方法，其还包括将所述didemnin类似物脱保护，生成具有下式结构的didemnin片段：
66.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将权利要求65的didemnin类似物与异丁酰氯偶合，生成具有下式结构的didemnin类似物：
67.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合，
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中R是Boc、异丁酰基、丙酮酰基或丙烯酰基。
68.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中R是SO2Me和Z-Nva。
69.权利要求68的方法，所述方法还包括将所述didemnin类似物脱保护，生成具有下式结构的didemnin片段：
其中R2是Nva。
70.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中R是Boc、异丁酰基或丙酮酰基。
71.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合：
生成具有下式结构的didemnin类似物：
72.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
73.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
生成具有下式结构的didemnin类似物：
74.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与甲磺酰氯偶合，生成具有下式结构的didemnin类似物：
75.一种制备didemnin类似物的方法，该方法包括将具有下式结构的didemnin类似物：
与具有下式结构的片段偶合
X＝C＝N-R，
生成具有下式结构的didemnin类似物：
其中X是O和S；其中R是丁基和苯基。
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