CN110551050A - 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法 Download PDF

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王纯
李建华
施磊
张海军
王敏敏
王金
邹逢霞
刘维群
张梦珂
沈璐婕
徐润生
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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种2‑[3’‑(N‑Boc‑吡咯基)]‑苯甲酸的合成方法。本发明合成方法包括以2‑溴苯甲醛为原料，经取代反应、加成反应、关环反应、还原反应、活泼氢保护、氰化反应、水解反应等七步反应合成了2‑[3’‑(N‑Boc‑吡咯基)]‑苯甲酸，反应条件温和、合成方法收率高，适合大批量工业化生产。

Description

一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法。
背景技术
含吡咯环的大分子化合物广泛应用在医药、生物、食品等领域，同时含取代基的各种吡咯单环化合物在这些领域中也扮演着非常重要的角色，因而它无论是作为一类中间体还是作为其本身，吡咯衍生物合成方法的研究均是研究者们所关注的重点。另外随着人们对天然产物性能的进一步改良，对模拟天然产物活性的多吡咯化合物的制备等都不断地迫切需要人们合成各种吡咯衍生物，并使之工业化也是广大合成工作者们努力的方向。所以随着对各吡咯衍生物合成研究的不断深入，必将推动天然产物化学、材料化学、药物化学以及能源技术等向前发展，同时也将不断丰富有机合成方法学的内容。因此，吡唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸作为一种吡唑衍生物是重要的心血管医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，本发明提供的方法得到的产品的收率和纯度高，且反应条件温和，易于实现工业化。
本发明提供了一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将氢化钠溶于四氢呋喃溶液后，在氮气保护下，控制温度为-5～10℃，滴加磷酰苯乙酸三乙酯进行反应0.5～1h，然后再加入2-溴苯甲醛继续反应至反应完全，得到化合物2；
2)将化合物2和硝基甲烷溶于四氢呋喃溶液后，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在90～110℃温度下进行反应至反应完全，得到化合物3；
3)将化合物3溶于甲醇溶液后，加入氯化铵和锌，加热至70～100℃进行反应至反应完全，得到化合物4；
4)将化合物4溶于四氢呋喃溶液后，氮气保护下冷却至-5～10℃，滴加含有硼氢化钠的四氢呋喃溶液，加热回流反应，得到化合物5；
5)将化合物5溶于水后，加入二碳酸二叔丁酯，并用碱调节pH至8～10，加热回流反应至反应完全，得到化合物6；
6)将化合物6、氰化锌和四(三苯基膦)钯加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气保护下加热至80～115℃进行反应，反应完全后得化合物7；
7)将化合物7溶于乙醇溶液后，加入无机碱和水，加热回流反应，反应完全后得化合物8，即2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸；
优选的，步骤1)中所述氢化钠、磷酰苯乙酸三乙酯和2-溴苯甲醛的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.3)。
优选的，步骤2)中所述反应的时间为12～18h，所述化合物2、硝基甲烷和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1：(4～5)：0.16。
优选的，步骤3)中所述反应的时间为12～18h，所述化合物3、氯化铵和锌的摩尔比为1：(4～4.3)：5。
优选的，步骤4)中所述加热回流反应的温度为50～80℃，反应时间为12～18h，所述化合物4和硼氢化钠的摩尔比为1：(2～2.3)。
优选的，步骤5)中所述加热回流反应的温度为60～100℃，反应时间为0.5～1h，所述化合物5和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1～1.3)。
优选的，步骤5)中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，步骤6)中所述反应的时间为5～6h，所述化合物6、氰化锌和四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(0.6～0.7)：0.03。
优选的，步骤7)中所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钾中的一种。
优选的，步骤7)中所述加热回流反应的温度为70～90℃，所述反应的时间为72～84h，所述化合物7与所述无机碱的摩尔比为1：(5～5.3)。
与现有技术相比，提供了一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，以2-溴苯甲醛为原料出发，经七步反应合成了2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸，反应条件易于控制，适合工业化生产，且得到的产品的收率较高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯。
本发明提供了一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，包括：
1)取代反应：将氢化钠溶于四氢呋喃溶液后，在氮气保护下，控制温度为-5～10℃，滴加磷酰苯乙酸三乙酯进行反应0.5～1h，然后再加入2-溴苯甲醛继续反应至反应完全，得到化合物2；
2)加成反应：将化合物2和硝基甲烷溶于四氢呋喃溶液后，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在90～110℃温度下进行反应至反应完全，得到化合物3；
3)关环反应：将化合物3溶于甲醇溶液后，加入氯化铵和锌，加热至70～100℃进行反应至反应完全，得到化合物4；
4)还原反应：将化合物4溶于四氢呋喃溶液后，氮气保护下冷却至-5～10℃，滴加含有硼氢化钠的四氢呋喃溶液，加热回流反应至反应完全，得到化合物5；
5)活泼氢保护：将化合物5溶于水后，加入二碳酸二叔丁酯，并用碱调节pH至8～10，加热回流反应，得到化合物6；
6)氰化反应：将化合物6、氰化锌和四(三苯基膦)钯加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气保护下加热至80～115℃进行反应，反应完全后得化合物7；
7)水解反应：将化合物7溶于乙醇溶液后，加入无机碱和水，加热回流反应，反应完全后得化合物8；
本发明提供的2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，具体合成路线为：
具体的，本发明将氢化钠溶于四氢呋喃溶液后，在氮气保护下，控制温度为-5～10℃，滴加磷酰苯乙酸三乙酯进行反应0.5～1h，然后再加入2-溴苯甲醛继续反应至反应完全，然后，薄层色谱分析原料反应完全，滴加氯化铵溶液，甲基叔丁基醚萃取(2×1L)，合并甲基叔丁基醚，用饱和食盐水洗，浓缩干得(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯固体(化合物2)；本发明中氢化钠、磷酰苯乙酸三乙酯和2-溴苯甲醛的摩尔比为优选为1:(1～1.3):(1～1.3)。本发明中，加入2-溴苯甲醛后继续反应的时间优选为0.5h。。
得到(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯固体(化合物2)后，将(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯固体(化合物2)和硝基甲烷溶于四氢呋喃溶液，然后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在90～110℃温度下进行反应至反应完全，薄层色谱分析原料反应完全，浓缩干，用甲基叔丁基醚冷却，用稀盐酸洗涤，干燥，通过柱层析(PE:EA＝5:1)，得4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯固体(化合物3)；本发明中反应时间优选为12～18h，化合物2、硝基甲烷和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比优选为1：(4～5)：0.16。
得到4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯固体(化合物3)后，将4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯固体(化合物3)溶于甲醇溶液，加入氯化铵和锌，加热至70～100℃进行反应至反应完全，薄层色谱分析原料反应完全，冷却，过滤，过滤得到的固体用甲醇淋洗两次，蒸去多余甲醇，加入水，用盐酸调pH到5～6，二氯甲烷萃取(2×1L)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩干，加入甲基叔丁基醚，过滤得4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮固体(化合物4)；本发明中反应的时间优选为12～18h，4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯固体(化合物3)、氯化铵和锌的摩尔比优选为1：(4～4.3)：5。
得到4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮固体(化合物4)后，将4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮固体(化合物4)溶于四氢呋喃溶液后，氮气保护下冷却至-5～10℃，滴加含有硼氢化钠的四氢呋喃溶液，加热至回流继续反应至反应完全，薄层色谱分析原料反应完全，冷却至-5～10℃，滴加盐酸甲醇溶液，浓缩干，得到3-(2-溴苯基)吡咯烷固体(化合物5)；本发明中，反应的温度优选为50～80℃，反应的时间优选为12～18h，4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮固体(化合物4)和硼氢化钠的摩尔比优选为1：(2～2.3)。
得到3-(2-溴苯基)吡咯烷固体(化合物5)后，将3-(2-溴苯基)吡咯烷固体(化合物5)溶于水后，加入二碳酸二叔丁酯，并用碱调节pH至8～10，加热至回流状态反应至反应完全，薄层色谱分析原料反应完全，甲基叔丁基醚萃取反应液，水洗，稀盐酸洗，干燥得3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体(化合物6)；本发明中反应的温度优选为60～100℃，反应的时间优选为0.5～1h，化合物5和二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1：(1～1.3)。本发明中碱优选选自氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠。
得到3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体(化合物6)后，将3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体(化合物6)、氰化锌和四(三苯基膦)钯加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气保护下加热至80～115℃进行反应，薄层色谱分析原料反应完全，倒入水中，用甲基叔丁基醚萃取(3×1L)，合并甲基叔丁基醚，用氯化铵溶液洗涤，浓缩干，通过柱层析(PE:EA＝5:1)得3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体(化合物7)；本发明中反应的温度优选为80～115℃，反应的时间优选为5～6h，本发明中化合物6、氰化锌和四(三苯基膦)钯的摩尔比优选为1：(0.6～0.7)：0.03。
得到3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体(化合物7)后，将3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体(化合物7)溶于乙醇溶液后，加入无机碱和水，加热至回流状态反应，薄层色谱分析原料反应完全，蒸出多余乙醇，用盐酸调节pH为10，二氯甲烷萃取(3×500ml)，合并二氯甲烷，浓缩干得2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸固体(化合物8)；本发明中反应的温度优选为70～90℃，反应的时间优选为72～84h，3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体(化合物7)与无机碱的摩尔比优选为1：(5～5.3)；本发明中无机碱优选选用氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钾中的一种。
为了更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
(1)(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯的合成：
在5L四口烧瓶中100g氢化钠溶于3L的四氢呋喃，在氮气保护下降温至0-5℃，将550g磷酰苯乙酸三乙酯滴加入反应体系中，保持温度为0-5℃反应0.5h。然后将420g邻溴苯甲醛在0-7℃下滴加入反应瓶中，保持温度在0-5℃反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，滴加氯化铵溶液，甲基叔丁基醚萃取(2×1L)，合并甲基叔丁基醚，用饱和食盐水洗，浓缩干得(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯固体503g，产率为86.8％。
(2)4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯的合成：
在5L四口烧瓶中加入514g(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯、570g硝基甲烷和50g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，加热至回流状态下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩干，用甲基叔丁基醚冷却，用稀盐酸洗涤，干燥，通过柱层析(PE:EA＝5:1),得4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯固体612.7g，产率为85.2％。
(3)4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮的合成：
在5L四口烧瓶中546g 4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯溶于3L的甲醇和600ml水，加入315g氯化铵，分批加入306g锌粉至反应瓶中。加入完毕后，加热至80℃状态下反应。薄层色谱分析原料反应完全，冷却，过滤，固体用甲醇淋洗两次，蒸去多余甲醇，加入水，用盐酸调pH到5-6，二氯甲烷萃取(2×1L)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩干，加入甲基叔丁基醚100ml，过滤得4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮固体247g，产率为43.7％。
(4)3-(2-溴苯基)吡咯烷的合成：
在1L四口烧瓶中24g 4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮溶于200ml四氢呋喃，氮气保护下冷却至0-5℃，在0.5h内滴加完200ml硼氢化钠四氢呋喃溶液，升温至回流反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至0-5℃，滴加盐酸甲醇溶液，浓缩干，直接用于下步反应，产率按照100％。
(5)3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在1L四口烧瓶中加入上一步反应得到的固体溶于300ml水，用氢氧化钠调节pH＝10，滴加21.8g二碳酸二叔丁酯，升温至回流状态反应。薄层色谱分析原料反应完全，甲基叔丁基醚萃取反应液，水洗，稀盐酸洗，干燥得3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体20g，产率为61.3％。
(6)3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500ml四口烧瓶中加入80g 3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、50ml N,N-二甲基甲酰胺、17.2g氰化锌和8.5g四(三苯基膦)钯，氮气保护下升温至95℃反应。薄层色谱分析原料反应完全，倒入2L水中，用甲基叔丁基醚萃取(3×1L)，合并甲基叔丁基醚，用氯化铵溶液洗涤两次，浓缩干，通过柱层析(PE:EA＝5:1)得3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体51.1g，收率为72.2％。
(7)2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成：
在三口瓶中加入35.7g 3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、46.2g氢氧化钠、400ml水和200ml乙醇，升温回流状态反应。薄层色谱分析原料反应完全，蒸出多余乙醇，用盐酸调节pH＝10,二氯甲烷萃取(3×500ml)，合并二氯甲烷，浓缩干得2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸固体29.8g，产率为78％。
对本发明实施例1制备的2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1制备的2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸固体的核磁氢谱图。由图1可知，本发明制备得到了2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸。
实施例2
(1)(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯的合成：
在5L四口烧瓶中100g氢化钠溶于3L的四氢呋喃，在氮气保护下降温至-5-0℃，将550g磷酰苯乙酸三乙酯滴加入反应体系中，保持温度为-5-0℃反应0.5h。然后将420g邻溴苯甲醛在-5-0℃下滴加入反应瓶中，保持温度在-5-0℃反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，滴加氯化铵溶液，甲基叔丁基醚萃取(2×1L)，合并甲基叔丁基醚，用饱和食盐水洗，浓缩干得(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯固体489.9g，产率为84.5％。
(2)4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯的合成：
在5L四口烧瓶中加入514g(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯、570g硝基甲烷和50g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，加热至90℃下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩干，用甲基叔丁基醚冷却，用稀盐酸洗涤，干燥，通过柱层析(PE:EA＝5:1),得4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯固体601.8g，产率为83.7％。
(3)4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮的合成：
在5L四口烧瓶中546g 4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯溶于3L的甲醇和600ml水，加入315g氯化铵，分批加入306g锌粉至反应瓶中。加入完毕后，加热至70℃状态下反应。薄层色谱分析原料反应完全，冷却，过滤，固体用甲醇淋洗两次，蒸去多余甲醇，加入水，用盐酸调pH到5-6，二氯甲烷萃取(2×1L)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩干，加入甲基叔丁基醚100ml，过滤得4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮固体236g，产率为41.8％。
(4)3-(2-溴苯基)吡咯烷的合成：
在1L四口烧瓶中24g 4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮溶于200ml四氢呋喃，氮气保护下冷却至-5-0℃，在0.5h内滴加完200ml硼氢化钠四氢呋喃溶液，升温至70反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至0-5℃，滴加盐酸甲醇溶液，浓缩干，直接用于下步反应，产率按照100％。
(5)3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在1L四口烧瓶中加入上一步反应得到的固体溶于300ml水，用氢氧化钠调节pH＝10，滴加21.8g二碳酸二叔丁酯，升温至110℃反应。薄层色谱分析原料反应完全，甲基叔丁基醚萃取反应液，水洗，稀盐酸洗，干燥得3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体23.4g，产率为71.8％。
(6)3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500ml四口烧瓶中加入80g 3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、50ml N,N-二甲基甲酰胺、17.2g氰化锌和8.5g四(三苯基膦)钯，氮气保护下升温至100℃反应。薄层色谱分析原料反应完全，倒入2L水中，用甲基叔丁基醚萃取(3×1L)，合并甲基叔丁基醚，用氯化铵溶液洗涤两次，浓缩干，通过柱层析(PE:EA＝5:1)得3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体53.2g，收率为75.1％。
(7)2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成：
在三口瓶中加入35.7g 3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、159.6g碳酸钾、400ml水和200ml乙醇，升温至80℃反应。薄层色谱分析原料反应完全，蒸出多余乙醇，用盐酸调节pH＝10,二氯甲烷萃取(3×500ml)，合并二氯甲烷，浓缩干得2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸固体28.3g，产率为74.1％。
实施例3
(1)(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯的合成：
在5L四口烧瓶中100g氢化钠溶于3L的四氢呋喃，在氮气保护下降温至5-10℃，将550g磷酰苯乙酸三乙酯滴加入反应体系中，保持温度为5-10℃反应0.5h。然后将420g邻溴苯甲醛在5-10℃下滴加入反应瓶中，保持温度在5-10℃反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，滴加氯化铵溶液，甲基叔丁基醚萃取(2×1L)，合并甲基叔丁基醚，用饱和食盐水洗，浓缩干得(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯固体514g，产率为88.7％。
(2)4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯的合成：
在5L四口烧瓶中加入514g(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯、570g硝基甲烷和50g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，加热至110℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩干，用甲基叔丁基醚冷却，用稀盐酸洗涤，干燥，通过柱层析(PE:EA＝5:1),得4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯固体587.6g，产率为81.7％。
(3)4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮的合成：
在5L四口烧瓶中546g 4-氨基-3-(2-溴苯基)丁酸乙酯溶于3L的甲醇和600ml水，加入315g氯化铵，分批加入306g锌粉至反应瓶中。加入完毕后，加热至100℃状态下反应。薄层色谱分析原料反应完全，冷却，过滤，固体用甲醇淋洗两次，浓缩至干，加入水，用盐酸调pH到5-6，二氯甲烷萃取(2×1L)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩干，加入甲基叔丁基醚100ml，过滤得4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮固体289g，产率为51.1％。
(4)3-(2-溴苯基)吡咯烷的合成：
在1L四口烧瓶中24g 4-(2-溴苯基)吡咯烷-2-酮溶于200ml四氢呋喃，氮气保护下冷却至5-10℃，在0.5h内滴加完200ml硼氢化钠四氢呋喃溶液，升温至回流反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至5-10℃，滴加盐酸甲醇溶液，浓缩干，直接用于下步反应，产率按照100％。
(5)3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在1L四口烧瓶中加入上一步反应得到的固体溶于300ml水，用氢氧化钠调节pH到10，滴加21.8g二碳酸二叔丁酯，升温至120℃反应。薄层色谱分析原料反应完全，甲基叔丁基醚萃取反应液，水洗，稀盐酸洗，干燥得3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体30.1g，产率为92.3％。
(6)3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在500ml四口烧瓶中加入80g 3-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、50ml N,N-二甲基甲酰胺、17.2g氰化锌和8.5g四(三苯基膦)钯，氮气保护下升温至115℃反应。薄层色谱分析原料反应完全，倒入2L水中，用甲基叔丁基醚萃取(3×1L)，合并甲基叔丁基醚，用氯化铵溶液洗涤两次，浓缩干，通过柱层析(PE:EA＝5:1)得3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯固体48.3g，收率为68.2％。
(7)2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成：
在三口瓶中加入35.7g 3-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、64.8g氢氧化钾、400ml水和200ml乙醇，升温至90℃反应。薄层色谱分析原料反应完全，蒸出多余乙醇，用盐酸调节pH＝10,二氯甲烷萃取(3×500ml)，合并二氯甲烷，浓缩干得2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸固体26.3g，产率为68.8％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氢化钠溶于四氢呋喃溶液后，在氮气保护下，控制温度为-5～10℃，滴加磷酰苯乙酸三乙酯进行反应0.5～1h，然后再加入2-溴苯甲醛继续反应至反应完全，得到化合物2；
2)将化合物2和硝基甲烷溶于四氢呋喃溶液后，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在90～110℃温度下进行反应至反应完全，得到化合物3；
3)将化合物3溶于甲醇溶液后，加入氯化铵和锌，加热至70～100℃进行反应至反应完全，得到化合物4；
4)将化合物4溶于四氢呋喃溶液后，氮气保护下冷却至-5～10℃，滴加含有硼氢化钠的四氢呋喃溶液，加热回流反应，得到化合物5；
5)将化合物5溶于水后，加入二碳酸二叔丁酯，并用碱调节pH至8～10，加热回流反应至反应完全，得到化合物6；
6)将化合物6、氰化锌和四(三苯基膦)钯加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气保护下加热至80～115℃进行反应，反应完全后得化合物7；
7)将化合物7溶于乙醇溶液后，加入无机碱和水，加热回流反应，反应完全后得化合物8，即2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸；
2.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述氢化钠、磷酰苯乙酸三乙酯和2-溴苯甲醛的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.3)。
3.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤2)中所述反应的时间为12～18h，所述化合物2、硝基甲烷和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1：(4～5)：0.16。
4.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤3)中所述反应的时间为12～18h，所述化合物3、氯化铵和锌的摩尔比为1：(4～4.3)：5。
5.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤4)中所述加热回流反应的温度为50～80℃，反应时间为12～18h，所述化合物4和硼氢化钠的摩尔比为1：(2～2.3)。
6.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤5)中所述加热回流反应的温度为60～100℃，反应时间为0.5～1h，所述化合物5和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1～1.3)。
7.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤5)中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤6)中所述反应的时间为5～6h，所述化合物6、氰化锌和四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(0.6～0.7)：0.03。
9.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤7)所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钾中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤7)中所述加热回流反应的温度为70～90℃，反应的时间为72～84h，所述化合物7与所述无机碱的摩尔比为1：(5～5.3)。
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