KR100816185B1 - 2-옥소-1-피롤리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환기가 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 및 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 간질과 같은 신경 질환의 치료에 적합하다:

Description

2-옥소-1-피롤리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 {2-OXO-1-PYRROLIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND THEIR USES}
본 발명은 2-옥소-1-피롤리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 제 0 162 036 B1 호에는 화합물 (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드가 기재되어 있으며, 레베티라세탐(levetiracetam)이라는 일반명으로 널리 공지되어 있다.
레베티라세탐, 즉 좌회전성 화합물은 중추 신경계의 저산소성 및 허혈성 유형의 공격을 치료하고 예방하기 위한 보호제로 알려져 있다. 이러한 화합물은 또한, 간질 치료에 효과적이며, 치료학적 징후로서, 이의 우회전성 거울상이성질체, 즉 유럽 특허 제 0 165 919 B1호로부터 공지된 (R)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드는 완전히 활성이 결여되어 있음이 입증되었다(A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
라세미 α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드 및 이것의 유도체는 영국 특허 제 1 309 692 호에 공지되어 있다. 미국 특허 제 3 459 738호에는 2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드의 유도체가 기재되어 있다. 유럽 특허 제 0 645 139 B1호에는 레베티라세탐의 항불안 활성에 대해 기술되어 있다. PCT/EP00/11808호에는 양극성 장애, 편두통, 만성 또는 신경병증성 통증의 치유적 및/또는 예방적 치료를 위한 레베티라세탐, 및 GABAA 수용체에 의해 조정된 신경 억제를 유도하는 1종 이상의 화합물과 레베티라세탐의 복합물의 용도가 기재되어 있다.
현재 놀랍게도, 레베티라세탐의 특정 유사체, 특히 피롤리돈 고리에서 추가의 치환기를 함유하는 유사체가 치료학적 특성을 현저하게 증진시킨다는 점이 입증되었다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112002027054341-pct00001
상기 식에서,
X는 -CA1NR5R6, -CA1OR7, -CA1-R8 또는 CN이며;
A1 및 A2는 독립적으로 산소, 황 또는 -NR9이며;
R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 -CH2-R1a(여기서, R1a는 아릴, 헤테로사이클, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 시아노임)이며;
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 이들 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 니트로옥시, 시아노, 아지도, 카르복시, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스테르, 에테르, 아릴, 헤테로사이클 또는 옥시 유도체, 티오 유도체, 아미노 유도체, 아실 유도체, 술포닐 유도체 또는 술피닐 유도체이며;
R2a, R3a 및 R4a는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이며;
R5, R6, R7 및 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 옥시 유도체이고;
R8은 수소, 히드록시, 티올, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 티오 유도체이며;
단, R2, R3, R4, R2a, R3a 및 R4a중 하나 이상은 수소 이외의 기이며,
화합물이 모든 가능한 이성질체의 혼합물이며, X가 -CONR5R6이며, A2가 산소이고, R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 경우, 피롤리딘 고리상의 치환기는 모노-, 디- 또는 트리-메틸, 또는 모노-에틸 이외의 기이고;
R1, R2, R4, R2a, R3a 및 R4a가 각각 수소이며, A2는 산소이고, X가 -CONR5R6인 경우, R3은 카르복시, 에스테르, 아미도, 치환된 옥소-피롤리딘, 히드록시, 옥시 유도체, 아미노, 아미노 유도체, 메틸, 나프틸, 할로겐 원자에 의해 파라 위치에서 또는 옥시 유도체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기와 상이하다.
하기 정의에서 다른 언급이 없는 한, R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로, 아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 에스테르, 에테르, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 옥시 유도체, 티오 유도체, 아실 유도체, 아미노 유도체, 술포닐 유도체 또는 술피닐 유도체이며, 각각 저급 알킬 또는 알킬에 대한 치환기로서 하기 설명된 바와 같은 기타 기로부터 선택된 하나 이상의 부분을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적합한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은다.
본원에 사용된 용어 "옥시 유도체"는, R11이 "옥시 유도체"인 것을 제외한 상기 정의된 바와 같은 -O-R11 기를 포함하는 것으로서 정의 내릴 수 있다. 비제한적인 예로서 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아실옥시, 옥시에스테르, 옥시아미도, 알킬술포닐옥시, 알킬술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로시클릭옥시 예컨대, 펜틸옥시, 알릴옥시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 2-나프틸옥시, 2-피리딜옥시, 메틸렌디옥시, 카보네이트가 있다.
본원에 사용된 용어 "티오 유도체"는 R11이 "티오 유도체"인 것을 제외한 상기 정의된 바와 같은 -S-R11 기를 포함하는 것으로서 정의 내릴 수 있다. 비제한적 인 예로서 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오 및 아릴티오가 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노 유도체"는 R11 및 R12가 상기 정의된 바와 같은 -NHR11 또는 -NR11R12 기로서 정의 내릴 수 있다. 비제한적인 예로서 모노- 또는 디-알킬-, 알케닐-, 알키닐- 및 아릴아미노 또는 혼합된 아미노가 있다.
본원에 사용된 용어 "아실 유도체"는 카르복실산으로부터 유도된 라디칼이며, R11이 상기 정의된 바와 같거나 수소 일 수 있는 화학식 R11-CO-의 기를 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다. 비제한적인 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 발레릴, 라우로일, 헵탄디오일, 시클로헥산카르보닐, 크로토노일, 푸마로일, 아크릴로일, 벤조일, 나프토일, 푸로일, 니코티노일, 4-카르복시부타노일, 옥살릴, 에톡살릴, 시스테이닐, 옥사모일이 있다.
본원에 사용된 용어 "술포닐 유도체"는 R11이 "술포닐 유도체"를 제외한 상기 정의된 바와 같은 화학식 -SO2-R11의 기를 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다. 비제한적인 예로는 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐 및 아릴술포닐이 있다.
본원에 사용된 용어 "술피닐 유도체"는 R11이 "술피닐 유도체"를 제외한 상기 정의된 바와 같은 화학식 -SO-R11의 기를 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다. 비제한적인 예로는 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐 및 아릴술피닐이 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 선형, 분지형 또는 시클릭 부분 또는 이들의 혼합된 부분을 가지며, 비시클릭 알킬에 대해서는 1-20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 함유하며, 시클로알킬에 대해서는 3-6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다(상기 두 경우, 특별히 기재되지 않은한 "저급 알킬"임). 알킬 부분은 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 티오시아나토, 아실, 아실옥시, 술포닐 유도체, 술피닐 유도체, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 아지도, 시클로알킬, 술폰산, 술폰아미드, 티오 유도체, 옥시에스테르, 옥시아미도, 헤테로사이클, 비닐, C1-5-알콕시, C6-10-아릴옥시 및 C6-10-아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 알킬기로는 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 각각 선택적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 또는 3차-부틸 및 2,2,2-트리메틸에틸, 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합, 예컨대, 에테닐(=비닐), 1-메틸-1-에테닐, 2,2-디메틸-1-에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 1-페닐-4-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 등을 가지며, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴 및 헤테로사이클, 예컨대, 모노- 및 디-할로 비닐(여기서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모임)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 분지형 및 비분지형의 불포화된 탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐(=프로파르길) 등을 함유하며, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴 및 헤테로사이클 예컨대, 할로에티닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 1가의 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다.
가교 기로서 존재하는 경우, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 직쇄형 또는 분지형 사슬, C1-12, 바람직하게는, C1-4 알킬렌 또는 C2-12, 바람직하게는, C2-4 알케닐렌 또는 -알키닐렌 부분이다.
분지형 유도체가 "n", "이차", "이소" 등과 같은 접두사에 의해 통상적으로 수식된 기(예를 들어, "n-프로필", "이차-부틸")는 다른 언급이 없는 한 n-형태이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 1-3개의 고리로 이루어져 있으며, 하나의 수소 제거에 의해 6-30개 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소, 예컨대, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 술포닐, 술피닐, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 아지도, 술폰산, 술폰아미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 옥시에스테르, 옥시아미도, 아릴, C1-6-알콕시, C6-10-아릴옥시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 나프틸로부터 유도된 유기 라디칼을 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다. 아릴 라디칼은 바람직하게는, 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭이다. 바람직한 아릴기는 할로겐, 니트로, 아미노, 아지도, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 나프틸이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F, I의 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 화학식 -OH의 기이다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 화학식 -SH의 기이다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 화학식 -CN의 기이다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 화학식 -NO2의 기이다.
본원에 사용된 용어 "니트로옥시"는 화학식 -ONO2의 기이다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기이다.
본원에 사용된 용어 "아지도"는 화학식 -N3의 기이다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -COOH의 기이다.
본원에 사용된 용어 "술폰산"은 화학식 -SO3H의 기이다.
본원에 사용된 용어 "술폰아미드"는 화학식 -SO2NH2의 기이다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 화학식 -COO-R11의 기(여기서, R11은 옥시 유도체, 티오 유도체 또는 아미노 유도체를 제외하고는 상기 정의된 바와 같음)이다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 하나 이상의 산소 원자에 의해 방해된 C1-50-직쇄형 또는 분지형 알킬, 또는 C2-50-직쇄형 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐기, 또는 이들의 배합물로부터 선택된 기를 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 화학식 -CONH2, -CONHR11 또는 -CONR11R12의 기(여기서, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같음)를 포함하는 것으로서 정의되어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 카르보시클릭 고리 구조를 방해하는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지며, 카르보시클릭 고리 구조중 하나의 탄소가 카르보닐에 의해 대체될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 방향족 또는 비방향족 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하는 것으로 정의되어질 수 있다. 방향족 헤테로사이클의 비제한적인 예로는 알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나, 알킬기에 대해서 상기 기술된 바와 같은 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 이소인돌릴, 카르바졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 티에노(2,3-b)푸라닐, 푸로피라닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥세피닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티안트레닐, 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 크산테닐, 히포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라시릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 피라졸로피리미디닐이 있다. 비방향족 헤테로사이클의 비제한적인 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피레리딜, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 1-옥사스피로(4.5)데크-2-일, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 또는 당 부분(즉, 치환될 수 있는 글루코스, 펜토스, 헥소스, 리보스, 프룩토스), 또는 이들의 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분을 포함하나 여기에 제한되지는 않은 적합한 기 또는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은 기타 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 것들이 있다. 용어 "헤테로사이클"은 비시클릭, 트리시클릭 및 테트라시클릭을 포함하며, 이의 스피로기에서, 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로펜텐 고리 또는 다른 모노시클릭 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리에 융합되거나, 모노시클릭 헤테로시클릭 기가 알킬렌기, 예컨대, 퀴누클리디닐, 7-아자비시클로(2.2.1)헵타닐, 7-옥사비시클로(2.2.1)헵타닐, 8-아자비시클로(3.2.1)옥타닐과 같은 알킬렌기에 의해 브릿징된다.
상기 정의에서, R2, R3, R4, R2a, R3a, R4a, R5, R6, R7, R8과 같은 치환기가 헤테로원자 또는 카르보닐에 의해 분자의 다른 부분에 부착되는 경우, 직쇄형- 또는 분지형 사슬, C1-12-, 바람직하게는, C1-4-알킬렌 또는 C2-12, 바람직하게는, C2-4-알케닐렌 또는 -알키닐렌 브릿지는 선택적으로, 헤테로원자 또는 카르보닐과 분자의 다른 부분에 부착된 지점 사이에 삽입될 수 있다.
X의 바람직한 예는 -COOR7 또는 -CONR5R6이며, 여기서, R5, R6 및 R7은 바람직하게는, 수소, C1-4-알킬, 페닐 또는 알킬페닐이다.
바람직하게는, X는 카르복시 또는 -CONR5R6이며, 여기서, R5 및 R6 은 바람직하게는, 수소, C1-4-알킬, 페닐 또는 알킬페닐, 특히, -CONH2이다.
바람직하게는, A1 및 A2는 각각 산소이다.
바람직하게는, R1은 수소, 알킬, 특히, C1-12 알킬, 특히 저급 알킬 또는 아릴, 특히 페닐이다.
바람직한 R1 기의 예로는 메틸렌 브릿지를 통해 각각 선택적으로 부착된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소- 또는 3차-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 이들의 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 것들, 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이 있다.
에틸로서의 R1이 특히 바람직하다.
바람직하게는, R2 및 R2a가 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 알킬, 특히 저급 알킬이다.
바람직한 R2 및 R2a 기의 예로는 독립적으로, 수소, 할로겐, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 또는 3차-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸 또는 이들의 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 것들, 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이 있다.
특히, R2 및 R2a중 하나 이상, 가장 바람직하게는 둘 모두가 수소이다.
바람직하게는, R3a, R4 및 R4a는 독립적으로, 수소, 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 아릴, 특히 페닐 또는 아릴알킬, 특히 벤질이다.
바람직한 R3a, R4 및 R4a 기의 예는 독립적으로, 수소, 할로겐, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 또는 3차-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸 또는 이들의 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 것들, 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이다.
특히, R4 및 R4a중 하나 이상, 가장 바람직하게는, 둘 모두는 수소이다.
R3a는 특히 수소 또는 알킬, 특히 저급 알킬이며, 가장 바람직하게는 수소이다.
바람직하게는, R3는 수소; 각각 선택적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 티오시아나토 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 직접적으로 또는 티오, 술피닐, 술포닐, 카르보닐 또는 옥시카르보닐기, 및 선택적으로 C1-4-알킬렌 브릿지, 특히 메틸렌을 통해 고리에 결합되는 C1-12-알킬, 특히 C1-6-알킬; 하나 이상의 할로겐에 의해 각각 선택적으로 치환되는 C2-6-알케닐 또는 -알키닐, 특히, C2-3-알케닐 또는 -알키닐; 아지도; 시아노 아미도; 카르복시; 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않고, 직접적으로 또는 카르보닐기 또는 C1-4-알킬렌 가교, 특히 메틸렌을 통해 고리에 결합된 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피리딜, 1-옥시도피리딜, 티오모르폴리닐, 벤조디옥솔릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 피페라지닐; 나프틸; 또는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6 할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 아미노, 아지도, 페닐 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않고, 직접적으로 또는 옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 카르보닐 또는 카르보닐옥시기, 및 선택적으로 추가적으로 C1-4-알킬렌 브릿지, 특히 메틸렌을 통해 고리에 결합된 페닐, 페닐알킬 또는 페닐알케닐이다.
또한, 바람직하게는, R3는 할로겐, 티오시아나토, 아지도, 알콕시, 알킬티오, 페닐술포닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6-알킬; 니트로옥시; 하나 이상의 할로겐 또는 아세틸에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 C2-3-알케닐 또는 -알키닐; 테트라졸릴, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티에닐; 또는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6 할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아지도, 페닐 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않고, 직접적으로 또는 술포닐옥시 및 선택적으로, 추가적으로 C1-4-알킬렌 브릿지, 특히, 메틸렌을 통해 브릿지에 결합된 페닐 또는 페닐알킬이다.
바람직한 R3 기의 다른 예는 수소, 할로겐 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 또는 3차-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 이것들, 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이다.
R3는 특히, 할로겐, 티오시아나토 또는 아지도로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬; 하나 이상의 할로겐에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않은 C2-5-알케닐 또는 -알키닐; 티에닐; 또는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6 할로알킬 또는 아지도로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
바람직한 R3 기의 추가적인 예는 C1-6 알킬 및 C2-6 할로알케닐이다.
바람직하게는, R5 및 R6는 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로 필, 부틸, 이소 또는 3차-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 특히 수소 또는 메틸이다.
특히, R5 및 R6중 하나 이상, 가장 바람직하게는 둘 모두는 수소이다.
바람직하게는, R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 또는 3차-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 페닐, 벤질 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 이것들, 예컨대, 트리플루오로메틸, 클로로페닐이다.
바람직하게는, R7은 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 수소이다.
바람직하게는, R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 또는 3차-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 페닐, 벤질 또는 이들의 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 것들, 예컨대, 트리플루오로메틸, 클로로벤질이다.
바람직하게는, R8은 수소 또는 메틸이다.
하나 이상의 이러한 바람직한 화합물 기의 배합이 특히 바람직하다.
특정 군의 화학식 Ⅰ의 화합물(화합물 1A)은
A2가 산소이며;
X가 -CONR5R6, -COOR7, -CO-R8 또는 CN이며;
R1은 수소 또는 알킬, 아릴, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노이고;
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 이들 각각은 독립적으로, 수소 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 술포닐 유도체, 술피닐 유도체, 아미노 유도체, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, 알콕시카르보닐, 티오 유도체, 알킬, 알콕시, 옥시에스테르, 옥시아미도, 아릴, 옥시 유도체, 헤테로사이클, 비닐이며, R3는 추가적으로, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 티오시아노, 아지도, 시클로프로필, 아실 및/또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되는 C2-5 알케닐, C2-5 알키닐 또는 아지도이거나, 페닐 부분이 하나 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 아미노 및/또는 페닐에 의해 치환될 수 있는 페닐술포닐옥시, 가장 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 화합물을 포함한다.
R2a, R3a 및 R4a는 수소이며;
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 이들 각각은 독립적으로, 수소, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 옥시 유도체이고;
R8은 수소, 히드록시, 티올, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 알킬티오 또는 티오 유도체이다.
이러한 화합물 1A에서, R1은 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이며, 가장 바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
R2 및 R4는 바람직하게는, 독립적으로, 수소 또는 할로겐 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 가장 바람직하게는, 이들 각각은 수소이다.
R3는 바람직하게는, 각각 하나 이상의 할로겐, 시아노, 티오시아노, 아지도, 알킬티오, 시클로프로필, 아실 및/또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 시클로프로필, 아지도; 페닐; 페닐술포닐; 페닐술포닐옥시, 테트라졸, 티아졸, 티에닐, 푸릴, 피롤, 피리딘(여기서, 페닐 부분은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 아미노에 의해 치환될 수 있음); 가장 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다.
X는 바람직하게는, -COOH, -COOMe, -COOEt 또는 -CONH2, 가장 바람직하게는, -CONH2이다.
추가의 특정 군의 화학식 Ⅰ의 화합물(화합물 1B)는
X는 -CA1NH2, -CA1NHCH3 또는 -CA1N(CH3) 2이며;
R1은 알킬 또는 페닐이며;
R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 이소티오시아나토, 에테르, 카르복실, 아미도, 아릴, 헤테로사이클이거나;
R3는 CH2R10(여기서, R10은 수소, 시클로알킬, 옥시에스테르, 옥시알킬술포닐, 옥시아릴술포닐, 아미노알킬술포닐, 아미노아릴술포닐, 니트로옥시, 시아노, 이소티오시아나토, 아지도, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 헤테로사이클, 아릴옥시, 알콕시 또는 트리플루오로에틸임)이며;
R3a는 수소, 알킬 또는 아릴(특히 단 R3a가 수소이면, R3는 메틸이 아님)이거나
R3R3a가 시클로알킬을 형성하고,
R2, R2a, R4 및 R4a가 각각 수소인 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서,
R1은 바람직하게는, 알킬, 특히 C1-12, 더욱 상세하게는, C1-6알킬이며, 가장 바람직하게는, 에틸이며;
R2, R2a, R3a 및 R4a는 바람직하게는 수소이며;
R3는 바람직하게는, 수소; C1-12 알킬, 특히, C1-6 알킬(이들 각각은 히드록시, 할로겐, 시아노, 티오시아나토 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 직접적으로 또는 티오, 술피닐, 술포닐, 카르보닐 또는 옥시카르보닐기를 통해, 선택적으로 추가적으로, C1-4-알킬렌 브릿지, 특히 메틸렌을 통해 고리에 결합됨); C2-6-알케닐 또는 -알키닐, 특히, C2-3-알케닐 또는 -알키닐(이들 각각은 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨); 아지도; 시아노; 아미도; 카르복시; 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피리딜, 1-옥시도피리딜, 티오모르폴리닐, 벤조디옥솔릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 피페라지닐(이들 각각은 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 직접적으로 또는 카르보닐기 또는 C1-4-알킬렌 브릿지, 특히 메틸렌을 통해 고리에 결합됨); 나프틸; 또는 페닐, 페닐알킬 또는 페닐알케닐(이들 각각은 할로겐, C1-6-알킬, C1-6 할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 아미노, 아지도, 페닐 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 직접적으로 또는 옥시, 술포닐, 술포닐옥시, 카르보닐 또는 카르보닐옥시기, 선택적으로 추가적으로 C1-4-알킬렌 가교, 특히 메틸렌을 통해 고리에 결합됨)로부터 선택되며;
R3는 바람직하게는, 수소 또는 C1-4-알킬이고;
R4 및 R4a는 바람직하게는, 독립적으로, 수소, C1-4-알킬, 페닐 또는 벤질이다.
추가의 군의 화학식 Ⅰ의 화합물(화합물 1C)는 X가 -CONR5R6이고, R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 경우, 피롤리딘 고리에서의 치환기는 모노-, 디- 또는 트리-메틸 또는 모노-에틸 이외의 것인 라세미체 형태의 화합물을 포함한다.
추가의 군의 화학식 Ⅰ의 화합물(화합물 1D)는 X가 -CONR5R6이고, R1은 각각 비치환된 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, -알키닐 또는 시클로알킬인 경우, 고리에서의 치환기는 각각 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 이외의 것인 라세미체 형태의 화합물을 포함한다.
추가의 군의 화학식 Ⅰ의 화합물(화합물 1E)은 이들의 라세미체 또는 거울상이성질체가 풍부한 형태, 바람직하게는 순수 거울상이성질체로서의
X는 -CA1NH2이며;
R1은 H이며;
R3는 아지도메틸, 요오도메틸, 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 에틸, 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 n-프로필, 1 또는 2개의 메틸 및/또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 비닐, C1-4-알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 아세틸렌이며;
R3a는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는, 플루오르이고;
R2, R2a, R4 및 R4a가 각각 수소인 화합물을 포함한다.
추가의 군의 화학식 Ⅰ의 화합물(화합물 1F)은 이들의 라세미체 또는 거울상이성질체가 풍부한 형태, 바람직하게는 순수 거울상이성질체로서의
X는 -CA1NH2이며;
R1은 H이며;
R3는 아지도, 옥시니트로, 1 내지 6개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이며;
R3a는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 플루오르이고;
R2, R2a, R4 및 R4a가 각각 수소인 화합물을 포함한다.
상기 언급된 모든 범위내에서, R1이 결합되는 탄소 원자가 비대칭일 경우, 이는 바람직하게는, "S"-구조로 존재한다.
본 발명에 따른 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 Ⅰ의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성적이며 비독성인 염기 및 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 자유 형태로 발생하는 화학식 Ⅰ의 산과의 부가염 형태는, 자유 염기를 적합한 산, 예컨대, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 염산, 부롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클암산, 살리시클릭산, p-아미노살리시클릭산, 파모산(pamoic acid) 등으로 처리하므로써 수득될 수 있다.
산성 프로톤(proton)을 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하므로써, 치료학적으로 활성적이며 비독성인 염기와의 부가염 형태, 예를 들어, 금속 또는 아민 염으로 전환될 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, N-메틸-D-글루카민을 갖는 염, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등을 갖는 염을 포함한다.
반대로, 상기 염은 적합한 염기 또는 산으로 처리하므로써 유리 형태(free form)로 전환될 수 있다.
본 발명의 범위내에 포함되는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 염은 용매 화합물 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은 예를 들어, 수화물, 알코올화물 등을 포함한다.
많은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 중간체 일부는 이들의 구조에서 하나 이상의 입체 중심을 갖는다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 구조로 존재할 수 있으며, 이러한 R 및 S 회전은 문헌[Pure Appl.Chem., 45(1976) 11-30]에 설명된 규칙에 부합되어 이용된다.
본 발명은 또한, 모든 입체 이성질체, 예컨대, 화학식 Ⅰ의 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물 형태(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물을 포함함)에 관한 것이다.
게다가, 알케닐기를 함유하는 화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 Z(주잠멘(zusammen)) 또는 E(엔트게겐(entgegen)) 이성질체로서 존재할 수 있다. 각각의 경우, 본 발명은 둘 모두의 혼합물 및 각각 분리된 이성질체를 포함한다.
피롤리돈 고리에서의 다중 치환기는 또한, 피롤리돈 고리 평면에 대해 서로 시스 또는 트랜스 관계에 있을 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 일부는 또한, 호변이성 형태로 존재한다. 이러한 형태는 비록 상기 화학식에서 정확하게 지시하지는 않았지만, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 여겨진다.
본 발명에 있어서, 화합물 또는 화합물들에 대해 언급된 사항은, 특정 이성질체 형태가 특이적으로 언급되어 있지 않는 한 각각 이것의 가능한 이성질체 형태 및 이들의 혼합물 형태의 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 프로드러그 형태 및 이것의 다양한 서브-범위 및 서브-군을 본 발명의 범위내에 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해 본 발명의 따른 어미 화합물로 생체내에서 신속하게 변형되는 화합물 형태를 포함한다. 프로드러그는 이들의 약물학적 활동을 나타내기 전에 생물학적 변형에 의해 제거되는 기를 함유하는 화합물이다. 이러한 기는, 이를 함유하는 화합물로부터 생체내에서 신속하게 분열되는 부분을 포함하며, 이러한 화합물은 분열 후, 약물학적 활성을 유지하거나 띠게된다. 신진대사적으로 분열가능한 기는 당업자에게 널리 공지된 부류의 기를 형성한다. 이들은 알카노일(즉, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환된 및 치환된 카르보시클릭 아로일(예컨대, 벤조일, 치환된 벤조일 및 1- 및 2-나프토일), 알콕시카르보닐(예컨대, 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카르복실산과 함께 형성된 모노에스테르(예컨대, 숙시닐), 포스페이트, 술페이트, 술포네이트, 술포닐, 술피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신진대사적으로 분열가능한 기를 함유하는 화합물은, 신진대사적으로 분열가능한 기에 의한 어미 화합물로의 흡수율 및/또는 증가된 용해도의 결과 증진된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 점에서 이롭다. 참조[T.Higuchi and V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.].
이들 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 업자에 의해 이해되는 통상적인 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
하기 공정은 설명을 위한 특성 합성 루트이다. 기타 대안적이고/이거나 유사한 방법이 당업자에게는 용이하게 인지될 것이다. 본원에서 약자와 관련하여, "="는 "이다"이며, "≠"는 "이외의 것이다"를 뜻한다.
A. 아미노에스테르의 고리화
화학식 I에서 A2 = O인경우, 화학식 AA-Ⅱ의 아미노에스테르는 고리화되며, 여기서, Q1은 Q1이 부착된 산소 원자와 함께 이탈기가 되며, 특히, Q1은 알킬기, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기이다.
Figure 112002027054341-pct00002
Q1 = 메틸 또는 에틸. 반응은 원래 공지되어 있으며, 일반적으로 실온 내지 150℃에서 아세트산, 히드록시벤조트리아졸 또는 2-히드록시피리딘과 같은 촉매의 존재 또는 부재하에 수행된다.
Q1 ≠메틸 또는 에틸. 화학식 AA-Ⅱ의 에스테르는 산 또는 염기성 조건하에서 가수분해되고, 결합제, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 통상적인 펩티드 합성 조건하에서 고리화된다(Bondanszky, M., Bodanszky, A., in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984).
A.1. 이타코네이트 유도체의 첨가에 의한 AA-Ⅱ의 합성
R2a = R3a = H이고, R3 = COOQ2(여기서, Q2는 선택적으로 광학 활성적인 선형 또는 분지형 알킬기임)인 화학식 AA-Ⅱ의 화합물은 화학식 AA-Ⅲ의 화합물을 화학식 AA-Ⅳ의 이타코네이트 유도체를 하기 식에 따라 반응시키므로써 수득된다:
Figure 112002027054341-pct00003
이러한 반응은 문헌[Street, L.J., Baker, R., Book, T., Kneen, C.O., ManLeod, A.M., Merchant, K.J., Showell, G.A., Saunders, J., Herbert, R.H., Freedman, S.B., Harley, E.A., J.Med.Chem.(1990), 33, 2690-2697]에 설명된 공정에 따라 수행될 수 있다.
A.2. 환원성 아민화에 의한 AA-Ⅱ 합성
화학식 AA-Ⅱ의 화합물은 하기 식에 따라 화학식 AA-V의 화합물을 화학식 AA-Ⅲ의 화합물로 환원성 아민화시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112002027054341-pct00004
상기 반응은 문헌[Abdel-Magid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, C.A., Synlett(1994), 81-83]에 설명된 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, X가 CONR5R6인 경우, 아민 AA-Ⅲ는 아미드 부분을 통해 고형 지지체(예를 들어, 링크 수지(Rink resin))상으로 연결될 수 있다.
화학식 AA-V의 화합물은 하기 반응식중 하나에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112002027054341-pct00005
A.2.1. 화학식 AA-Ⅵ의 알데히드는 문헌[Whitessell, J.K., Whitessell, M.A., Synthesis, (1983), 517-536]에 설명된 바와 같이 중간체 엔아민을 사용하거나, 문헌[Corey, E.J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14]에 설명된 바와 같이 히드라존을 사용하여 X1이 할로겐 원자인 화학식 AA-Ⅶ의 알킬 할로게노아세테이트로 알킬화되며 오존분해된다.
A.2.2. 화학식 AA-Ⅷ의 니트로에스테르는, 이것의 짝염기를 메탄올중의 황산으로의 처리하고, 중간체 디메틸아세탈로 가수분해하므로써 화학식 AA-Ⅴ의 화합물로 변환될 수 있다(Nef reaction as in Urpi, F., Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). 화학식 AA-Ⅷ의 니트로에스테르는 문헌[Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Helv. Chim. Acta(1994), 77, 579]에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
A.2.3. 에스테르 AA-Ⅹ는 강한 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 알릴 할로겐화물 AA-Ⅸ(X1 = 할로겐 원자)에 의해 알킬화되고, 문헌[Amruta Reddy P., Hsiang B.C.H., Latifi T.N., Hill M.W., Woodward K.E., Rothman S.M., Ferrendelli J.A., Covey D.F., J.Med. Chem.(1996), 39, 1898-1906]에 설명된 바와 같이 불포화된 에스테르에 의해 환원성 오존분해된다.
A.3. γ-할로게노 에스테르의 알킬화에 의한 AA-Ⅱ의 합성
X=CONR5R6, COOR7 또는 CN인 화학식 AA-Ⅱ의 화합물은 X2가 할로겐 원자인 γ-할로게노 에스테르 AA-ⅩⅠ를 아민 AA-Ⅲ로 알킬화시키므로써 제조될 수 있다.
Figure 112002027054341-pct00006
상기 반응은 특허 출원 GB 2225322에 설명된 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 에스테르 AA-XI의 합성은 B 단락에 설명되어 있다.
A.4. 5-히드록시락톤 유도체의 환원성 아민화에 의한 AA-Ⅱ의 합성
X=CONR5R6, COOR7 또는 CN이고, Q1=H이고, R2a=H인 화학식 AA-Ⅱ의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 AA-XⅡ의 화합물을 화학식 AA-Ⅲ의 아민으로 환원성 아민화시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112002027054341-pct00007
화학식 AA-XⅡ의 5-히드록시락톤은 B.1.에 설명된 바와 같이 합성될 수 있다.
B. 아민과 γ-할로게노산 유도체와의 축합
화학식 Ⅰ에서, A2=O, X=CONR7R8, COOR7 또는 CN이고, R2a=H인 경우, 화학식 AA-XⅢ의 화합물은 하기 식에 따라 화학식 AA-Ⅲ의 아민과 반응한다:
Figure 112002027054341-pct00008
상기 식에서,
X3는 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드 또는 염소 원자이며,
X4는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자이다.
이러한 반응은 특허 출원 GB 2225322 A에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 AA-XⅢ의 화합물은 하기 식에 따라 할로겐화제, 예를 들어, TMSI, SOCl2/ZnCl2의 존재하에 화학식 AA-XⅣ의 락톤을 개방시키므로써(필요에 따라, 그 후, 수득된 할로게노산(X4=OH)을 할로겐화시키므로써) 수득될 수 있다:
Figure 112002027054341-pct00009
락톤 AA-XⅣ의 개방은 문헌[Mazzini, C., Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195-1196 and in Olah, G.A., Narang, S.C., Gupta, B.G.B., Malhotra, R., J.Org.Chem. (1979), 44, 1247-1250]에 설명된 공정에 따라 수행될 수 있다. 수득된 할로게노 산(X4=OH)의 할로겐화(X4=할로겐) 또는 에스테르화(X4=OQ1)는 당업자에게 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 화학식 AA-XⅣ의 락톤은 하기 반응중 하나에 의해 제조될 수 있다:
B.1. 유기메탈산의 수소화 또는 컨쥬게이팅 첨가
R2a=R4a=H인 화학식 AA-XⅣ 화합물은 화학식 AA-XV의 α,β-불포화된 락톤의 수소화에 의해 또는 M이 Li, Na, Mg 또는 Zn인 화학식 R3M의 유기금속 유도체의 구리(I)염에 의해 결국 촉매된 화학식 AA-XV의 화합물로의 컨쥬게이팅 첨가에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112002027054341-pct00010
상기 반응은 문헌[Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., Tetrahedron Lett.(1986), 27-1047-1050; Lipshutz, B.H., Ellsworth, E.L., Siahaan, T., J.Amer.Chem.Soc.(1989), 111, 1351-1358]에 설명된 공정에 따라 또는 당업자에 공지된 임의의 조건하에 수행될 수 있다.
B.2. 숙시네이트 유도체의 환원
화학식 AA-XⅣ에서, R2=R2a=H인 경우, 하기 식에 따라 알코올 용매중의 보로히드리드 시약, 바람직하게는, LiBH4 또는 Ca(BH4)2의 존재하에 카르복실산 AA-XⅥ을 환원시킨다:
Figure 112002027054341-pct00011
상기 식에서,
Q3는 메틸 또는 에틸기이며,
G1은 O 또는 S이고,
Q4는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 수소 원자이며,
단 G1=S이면, Q4=알킬이며, G1=O이면, Q4=H이다.
C. 락탐 유도체의 알킬화
화학식 I에서, A2=0이고, X=COOR7인 경우, 화학식 AA-XⅦ의 화합물은 하기 식에 따라 화학식 AA-XⅧ의 화합물과 반응한다:
Figure 112002027054341-pct00012
상기 식에서, X5는 할로겐 원자이고, M은 알칼리 금속이다.
상기 반응은 특허 출원 GB(케이스번호: 15-09)에 설명된 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 AA-ⅩⅦ의 화합물은 문헌[Horni, A., Hubacek,I., Hesse,M., Helv. Chim. Acta(1994), 77, 579]에 설명된 공정에 따라 제조될 수 있다.
D. 에스테르 유도체의 변환
화학식 I에서, A2=O이고, X=CONR5R6이고, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 어느 것도 카르복실, 에스테르 또는 술폰산에 대해 치환되지 않는 경우, 하기 화학식 I의 상응하는 에스테르는 아민 또는 결합제, 예를 들어, 알킬 클로로포르메이트 또는 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하므로써 통상적인 펩티드 합성 조건하에 또는 직접적인암모니아 첨가분해에 의해 아민으로 변형된다:
Figure 112002027054341-pct00013
상기 식에서, R7은 수소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기이다.
E. α,β-불포화된 락탐의 환원
화학식 I에서, A2=O이고, R2a=R3a=R4a=H인 경우, 화학식 I의 화합물은 불포화 된 락탐 AA-XⅨ의 환원에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112002027054341-pct00014
환원 단계는 당업자에게 공지된 전형적인 조건하에, 예를 들어, Pd/C의 존재하에 또는 선택적으로 광학 활성 촉매의 존재하의 수소하에서 수행될 수 있다. R2, R3 또는 R4가 예를 들어, 촉매로서 Pd/C를 사용하므로써 저압 조건하에 수소화되기 쉬운 경우, 올레핀 혼합물의 이중 결합은 CoCl2의 존재하에 NaBH4로 선택적으로 환원될 수 있다.
화합물 AA-XⅨ는 하기 공정중 하나에 의해 제조될 수 있다:
E.1 알킬화
화학식 AA-Ⅲ의 화합물은 Q5가 탄소 원자수가 1 내지 4개인 선형 또는 분지형 알킬기인 화학식 AA-XX의 화합물에 의해 알킬화되고 고리화된다. 알킬화 단계는 불활성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄중에서 0 내지 50℃하에서 삼차 아민의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 고리화 반응은 자연적으로 발생하거나, A에 설명된 방법에 따라 발생할 수 있다.
E.2 환원성 아민화
화학식 AA-XXI의 화합물은 환원성 아민화 조건하에 화학식 AA-Ⅲ의 화합물과 반응한다. 이러한 반응의 제 1 단계는 불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔중에서 0 내지 50℃하에서 NaBH3CN과 같은 환원제의 존재하에 및 산, 예를 들어, 아세트산의 존재하에 수행될 수 있다. 화합물 AA-XXI의 합성은 문헌[Bourguignon, J.J. et al., J.Med.Chem.(1988), 31, 893-897]에 설명되어 있다.
F. 곁사슬의 작용기 변환
F.1 에스테르의 알코올로의 환원
A2=O이고, X=CONR5R6 또는 COOR7이고, R7은 삼차 알킬기이고, 기 R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a의 기중 하나는 G2-COOQ6이며, G 2는 결합 또는 알킬렌기이고, Q6은 탄소 원자가 1 내지 4개인 선형 또는 분지형 알킬기인 화학식 I의 화합물은 R2, R2a, R3 , R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-CH2OH인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 조건하에서 수행될 수 있다.
F.2 알코올의 활성화 및 산화
A2=O이고, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-CH2OH이며, G2는 결합 또는 알킬렌기인 화학식 I의 화합물은, R2, R2a, R3, R3a, R 4 및 R4a 기중 하나는 -G2- CH2X6 또는 -G2-CHO인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이며, 여기서, X6은 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 화학식 -O-SO2-Q7 또는 -O-Q8(여기서, Q7은 알킬 또는 아릴기이며, Q8은 알킬기임)의 기이다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 임의의 조건하에 수행될 수 있다.
F.3 활성화된 알코올의 친핵성 치환
A2=O이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-CH2X6이며, G2는 결합 또는 알킬렌기이며, G2가 결합 또는 알킬렌기이고, X6이 F.2에 정의된 바와 같은 화학식 -O-SO2-Q7의 기 또는 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 기인 화학식 I의 화합물은 R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나가 -G2-CH2X7(여기서, X7은 아지도, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노 유도체, 티오 유도체 및 헤테로사이클임)인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 임의의 조건하에 수행될 수 있다.
F.4 알데히드의 올레핀화
A2=O이며, X=CONR5R6, COOR7 또는 CN이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-CHO이며, G2는 결합 또는 알킬렌기인 화학식 I의 화합물은, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나가 -G2-Q9(여기서, Q9은 비치환된 비닐기, 또는 할로겐 원자 또는 알킬기에 의해 모노- 또는 디-치환된 비닐기임)인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 임의의 조건하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 화합물 -G2-CN은 상응하는 알데히드로부터 이것의 옥심과 SeO2를 반응시키므로써 수득될 수 있다(문헌[Earl, R.A., Vollhardt, K.P.C., J.Org.Chem. (1984), 49, 4786]에 설명됨).
F.5 산 유도체의 헤테로사이클로의 변환
A2=O이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-CN 또는 -G2-COQ10이며, G2는 결합 또는 알킬렌기이며, Q10은 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노기, 할로겐 원자 또는 아미노 유도체이며, 단 -COQ10가 X와는 상이한 화학식 I의 화합물은, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나가 -G2-Q11인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이며, 여기서, Q11은 (i) 산성 클로라이드-G2-COCl과 아릴/헤테로시클릭 유기금속, 예를 들어, 트리메틸-피리딜-스탄난 사이의 팔라듐 촉매된 커플링에 의한 -CO-아릴/헤테로싸이클, 또는 (ⅱ) 헤테로사이클, 예를 들어, 티아졸(in Friedman,B.S., Sparks,M., Adams,R., J.Amer.Chem.Soc.(1993), 55, 2262 or in Iroka,N., Hamada,Y., Shiori,T., Tetrahedron(1992), 48, 7251), 옥사졸(in Street, L.J., Baker,R., Castro,J.L., Clamber,R.S., Guiblin,A.R., Hobbs,S.C., Metassa,V.G., Reeve,A.J., Beer,M.S., Middlemis,D.N., Noble,A.J., Stanton,J.A., Scholey,K., Hargreaves,R.J., J.Med.Chem.(1993),36, 1529), 옥사디아졸(Ainsworth,C., J.Amer.Chem.Soc.(1995), 77, 1148), 니트릴로부터 출발한 테트라졸(Goerlitzer,K., Kogt,R., Arch.Pharm.(1990), 323, 847) 또는 티아디아졸(Lamattina,J.L., Mularski, C.J., J.Org.Chem.(1984), 49, 4800)이다.
F.6 케톤 유도체의 합성
A2=O이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-CH=CQ12Q13 또는 -G2-CQ13=CHQ12이며, G2는 결합 또는 알킬렌기이고, Q12 및 Q13은 수소 원자 또는 알킬기이고, 단 나머지 R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 산화 조건에 민감한 작용기를 함유하지 않은 화학식 I의 화합물은, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나가 각각 -G2-CO-CHQ12Q13 또는 -G2-CHQ13-CO-Q12인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 조건, 예를 들어, 0 내지 50℃에서 불활성 용매 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸 피롤리딘중의 O2 및 PdCl2의 존재하에 수행될 수 있다(Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, NY, (1967), 88-111).
F.7 케톤의 유도
A2=O이며, X=CONR5R6 또는 COOR7이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-CO-Q14(여기서, G2는 결합 또는 알킬렌기이고, Q14는 알킬기임)인 화학식 I의 화합물은 (i) 히드라이드 시약으로의 환원에 의한 알코올 -G2-CHOH-Q14(March,J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ⅱ) 문헌[Lal,G.S., Pez,G.P., Pesaresi,R.J., Prozonic,F.M., Chem. Commun. (1999), 215-216]에 설명된 조건을 이용하여 플루오르화된 곁사슬 -G2-CF2-Q14의 합성을 위한 주요한 합성 중간체이다.
F.8 알키닐 유도체의 합성
A2=O이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-C=C(X8)2이며, G2는 결합 또는 알킬렌기이고, X8은 할로겐 원자이며, 단 나머지 R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 강염기에 민감한 작용기를 함유하지 않은 화학식 I의 화합물은, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나가 -G2-C≡C-Q15(여기서, Q15는 수소, 할로겐, 알킬 또는 아릴기임)인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다. 이러한 변형은 하기와 같은 방식에 의해 수행될 수 있다.
·할로아세틸렌 유도체(Q15 = 할로겐)로의 염기 유도된 β-삭제 후(예를 들어, 문헌[Michel, P., Rassat, A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581]에 설명된 저온에서 1당량의 t-BuOK), 유기금속 종에 의한 할로겐의 금속 촉매된 치환(예를 들어, 문헌[Micouin, L., Knochel, P., Synlett(1997), 327]에 설명된 CuCN.LiCl의 존재하에 MeZnCl에 의해)에 의해.
·금속 아세틸레니드(예를 들어, 2당량의 n-부틸리튬)로의 직접 전환 및 알킬할라이드 또는 카르보닐 유도체(문헌[Corey, E.J., Fuchs, P.L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772)]에 설명된 바와 같음)로의 알킬화에 의해.
F.9 알칸의 합성
A2=O이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나는 -G2-C=C-Q16Q17이며, G2는 결합 또는 알킬렌기이고, Q16 및 Q17은 알킬 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물은, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a 기중 하나가 -G2-CH-CH-Q16Q17인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다.
환원 단계는 당업자에 공지된 통상적인 조건하에, 예를 들어, Pd/c의 존재하에 수소로 수행될 수 있다(March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 (할로)아지도아릴 유도체의 합성
A2=O이며, X=CONR5R6, COOR7 또는 CN이며, R2, R3 또는 R4 기중 하나는 -G2-Q18(여기서, Q18은 니트로아릴 또는 트리아제노아릴이며, G2는 결합 또는 알킬렌기임)인 화학식 I의 화합물은, R2, R3 또는 R4 기중 하나가 G-Q10(여기서, Q19는 하나 또는 수개의 할로겐 원자, 바람직하게는 Br 또는 F 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아지도아릴임)인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다. 상기 변형은 당업자에 공지된 수단에 의한 니트로 또는 트리아젠 부분의 아닐린으로의 환원, 하나 또는 수개의 할로겐 원자의 선택적인 유입(Xing-teng, D., Guo-bin, L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) 및 널리 공지된 방법에 의한 아민의 아지드로의 전환에 의해 진행된다.
F.11 아민으로부터의 헤테로사이클 합성
A1=O이며, X=CONR5R6, COOR7 또는 CN이며, R2, R3 또는 R4 기중 하나는 -G2-Q20(여기서, Q20은 COOH, CONH2 또는 CN이며, G2는 결합 또는 알킬렌기임)인 화학식 I의 화합물은, R2, R3 또는 R4 기중 하나가 G2-NH2 또는 G2-CH2-NH2인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이며, 이는 R2, R3 또는 R4 기중 하나가 G2-Het 또는 G2-CH2-Het(여기서, Het는 하나 또는 수개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자에 의해 결합된 헤테로사이클임)인 상응하는 화합물을 유도한다.
·X = CONR5R6, CN 또는 COOR7(여기서, R7은 H와 상이함)이며, R2, R3 또는 R4는 G2-COOH인 경우에, 크루티우스(Curtius) 재배열(예를 들어, 문헌[Kim,D., Weinreb,S.M., J.Org.Chem. (1978), 43, 125]에 설명된 바와 같이 디페닐포스포라지데이트 및 트리에틸아민의 작용 및 벤질 알코올에 동일계에서의 켄칭에 의해), R2, R3 또는 R4 = G2-NH2를 제공하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 조건 또는 가수분해에 의한 아민 작용의 탈 보호 후, 피롤과 같은 헤테로사이클을 제공하기 위한 고리 합성(Jefford, C.W., Tang,Q., Zaslona,A., J.Amer.Chem.Soc.(1991), 113, 3513-3518), 및 고리로의 하나 또는 수개의 할로겐 원자의 선택적인 유입을 통해 변형이 수행된다.
·X = CONR5R6, CN 또는 COOR7이며, R2, R3 또는 R4중 하나가 G2-CONH2(여기서, X는 CONR5R6 또는 G2-CN과 상이하거나, CN과 상이함)인 경우에, 당업자에 공지된 임의의 조건하에서 아미드 또는 니트릴의 아미노메틸 부분으로의 선택적인 환원, 및 트리아졸과 같은 헤테로사이클을 제공하기 위한 고리 합성(Miles,R.W., Samano,V., Robins,M.J., J.Amer.Chem.Soc. (1995), 117, 5951-5957)에 의해 변형이 수행된다.
F.12 트리아졸의 합성
A2=O이며, R2, R2a, R3, R3a, R4 또는 R4a 기중 하나는 -G2-CH2N3(여기서, G2는 결합 또는 알킬렌기임)인 화학식 I의 화합물은, R2, R2a, R3, R3a , R4 또는 R4a 기중 하나가 G2-CH2-트리아졸인 상응하는 화합물의 주요한 합성 중간체이다. 이러한 변 형은 1-(트리페닐포스포라닐리덴)-케톤 유도체의 존재하에 연장된 가열에 의해 수행될 수 있다(문헌[Hammerschmidt, F., Polsterer,J.P., Zbiral, E., Synthesis (1995), 415]에 설명된 바와 같이).
F.13 분해
화학식 I의 화합물이 하나 또는 수개의 입체 중심을 나타내고, 합성의 이러한 비입체선택적 방법이 사용되는 경우, 입체이성질체의 혼합물의 분해는, 역방향 또는 바람직하게는, 정방향 모드에서 어키랄(achiral) 또는 키랄(chiral)상에서의 바람직하게는, 크로마토그래피 분리를 이용하여, 부분입체이성질체의 혼합물의 이들의 구성 라세미체로의 일반적인 연속 분리를 포함하는 하나 또는 수개의 단계 후, 역방향 또는 바람직하게는 정방향 모드에서 키랄상에서의 가장 바람직하게는, 크로마토그래피 분리를 이용하여, 각각의 라세미체를 이것의 거울상이성질체로의 하나 이상의 최종 분해 단계로 수행하는 것이 가장 좋다. 대안적으로, 부분적인 입체선택적인 합성법이 이용되는 경우, 최종적인 단계는 역방향 또는 바람직하게는, 정방향 모드에서 비키랄 또는 키랄상에서의 바람직하게는, 크로마토그래피 분리를 이용하여, 부분입체이성질체를 분리하는 것이다.
상기 설명된 특정 중간체 화합물, 특히 다양한 치환기가 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 AA-Ⅱ의 화합물은 신규한 것이며, 또한, 본 발명의 일부이다. 이탈기가 약제학적으로 허용되는 경우, 이러한 신규한 중간체는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 설명된 것과 동일한 유용성을 갖는다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염이 다양한 약제학적 징후에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 간질, 간질 발생원, 발작 질환 및 경련의 치료에 유용하다.
이러한 화합물은 또한, 양극성 장애, 조병, 우울증, 불안증, 편두통, 삼차 또는 기타 신경통, 만성 통증, 신경병증성 통증, 혈뇌혈, 심장성 부정맥, 근간장증, 코카인 남용, 뇌줄중, 간대성근경련, 본태성 진전증 및 기타 운동 장애, 신생아 대뇌 출혈, 근위축성 축삭 경화증, 강직, 파킨슨병 및 기타 퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 기관지 천식, 천식 상태 및 알레르기성 기관지염, 천식 신드롬, 기관지 과민성 및 기관지경련성 신드롬(bronchospastic syndromes)과 알레르기성 및 혈관운동성 비염 및 리노컨정티버티(rhinoconjunctivitis)의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 신경학적 및 기타 질환 치료용 약제 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 간질, 양극성 질환, 만성 통증 또는 신경병증성 통증, 편두통, 기관지, 천식 또는 알레르기성 질환 치료용 약제 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
활성 화합물의 활성도 및 특성, 시험관내 또는 생체내 경구 유효성 및 안정성은 기재된 화합물의 광학 이성질체에 따라 현저하게 변화될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 활성 화합물은 거울상이성질체적으로 부하된 형태, 즉 사실상 하나의 이성질체의 형태로 투여된다.
예를 들어, R1이 에틸이며, X가 -CONH2이며, A2가 산소인 화학식 Ⅰ의 화합물의 경우에서, R3가 프로필이고, 모든 나머지 치환기가 수소이면, 바람직하게는, S(부탄아미드), R(고리) 거울상이성질체이며, R3가 2,2-디플루오로비닐이고, 모든 나머지 치환기가 수소이면, 바람직하게는, S(부탄아미드), S(고리) 거울상이성질체이다.
본 발명은 또한, 간질, 편두통, 양극성 질환, 만성 통증 또는 신경병증성 통증, 또는 기관지, 천식 또는 알레르기성 질환의 치료가 요구되는 포유동물에 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 용량으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 상기 언급된 질환 또는 질병을 앓고 있는 포유동물(바람직하게는, 사람)에 질환 또는 질병을 완화시키거나 예방하기에 충분한 양의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
단위 용량 당 5 내지 1000mg, 바람직하게는 25 내지 500mg의 활성 성분을 함유하는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물이 적합한 용량으로 알맞게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 치유적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
"치유적"은 질환 또는 질병의 현재 증상의 치료에 효능이 있음을 의미한다.
"예방적"은 질환 또는 질병의 발생 또는 재발을 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "간질"은 주기적이고, 예측불가능한 발작의 발생을 특징으로 하는 뇌기능 질환을 의미한다. 발작은 전기쇼크 또는 화학적 경련과 같은 처리에 의한 정산뇌에서 발생할 경우, "비간질성"일 수 있으며, 명백한 자극 없이 발생하는 경우, "간질성"일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "발작"은 뇌 신경세포 개체군의 난잡하고, 동시적이고 주기적인 화이어링(firing)에 의한 행동의 일시적인 변화를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "편두통"은 정도, 빈번도 및 기간이 매우 다양한 재발적으로 발생하는 두통을 특징으로 하는 질환을 의미한다. 발생은 보통 한쪽에서만 발생하며, 일반적으로 식욕부진, 메스꺼움, 구토, 소리공포증 및/또는 광선혐기증을 수반한다. 일부 경우에, 이들에 앞서 신경학적 및 정서 장애를 수반한다. 편두통은 4시간 내지 약 72시간 동안 지속될 수 있다. 국제 두통 협회(International Headache Society)(IHS, 1988)는 두통의 주요 유형으로서 전조(aura)가 있는 편두통(고전적 편두통) 및 전조가 없는 편두통(보통의 편두통)으로 분류한다. 전조가 있는 편두통은 독특한 시각, 감각, 말 또는 운동력 증상이 먼저 발생하는 두통 상태로 이루어져 있다. 이러한 증상이 없는 두통은 전조가 없는 편두통이라 한다.
본원에 사용된 용어 "양극성 장애"는 제 4판의 정신 질환의 진단 및 통계 입문서(Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders)에 따라 기분장애로서 분류되는 질환을 의미한다(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). 양극성 질환은 일반적으로, 환자의 과흥분, 활동 및 기분이 현저하게 저해되고, 이러한 저해는 기분의 상승과 증가된 에너지 및 활성 기간(조병 또는 경조증) 또는 기분의 하락과 저하된 에너지 및 활성 기간(우울증)에 자발적으로 발생하는 반복된(즉, 2회 이상) 에피소드를 특징으로 한다. 양극성 질환은 DSM-Ⅳ에서 4개의 주요 카테고리로 분류된다(다르게 언급되지 않은 한, 양극성 Ⅰ 질환, 양극성 Ⅱ 질환, 순환기질 및 양극성 질환).
본원에 사용될 용어 "조증성 에피소드"는 억눌린 말투 및 정신운동성 흥분 증상을 보이는 비정상적이고 지속적인 상승되거나 과대망상적이거나 민감한 기분이 느껴지는 독특한 기간을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "경조증"은 중증 정도가 극성의 조증성 에피소드보다 덜한 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "주 우울증 에피소드"는 저하된 집중 및 정신운동성 지체 증상을 보이는, 거의 모든 활성에서 흥미 또는 즐거움의 손실 또는 우울한 기분이 드는 2주 이상의 기간을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "혼합된 에피소드"는 기준이 거의 매일의 주 우울증 에피소드 및 조증성 에피소드 둘 모두에 부합되는 기간(1주 이상 지속)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "만성 통증"은 급성 통증과 다른 질환 과정으로서 점차로 인지되는 질병을 의미한다. 통상적으로, 보통의 치료 시간을 넘어서 지속되는 통증으로서 정의내려는 통증은, 또한 개체가 이들의 통증이 앞으로 계속해서 이들 삶의 일부로서 지속될 거라고 인지하는 순간에 만성으로서 여겨질 수 있다. 주요 만성 통증 신드럼은 보통 급성 체성 통증보다 치료하기 더 힘든 신경적 요소를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "신경병증성 통증"은, 인지가능한 자극이 존재하지 않는 경우, 유독성 자극의 존재의 신호를 알리는 신경에서 신경학적 변화를 일으켜, 통증의 일시적 감각을 증가시키므로써 시작되는 통증을 의미한다. 즉, 통증 시스템이 시작되고 스스로 중단될 수 있는 것으로 여겨진다.
경련 억제제로서의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 활성은, 고주파 발작 모델에서 측정될 수 있다. 이러한 시험의 목적은 음향에 민감한 마우스, 반사작용 발작을 일으키는 유전학적 동물 모델에서 유도된 고주파 발작에 의해 화합물의 경련 억제제로서의 가능성을 평가하는 것이다. 이러한 일차적 전신 간질 모델에서, 발작은 전기적 또는 화학적 자극 없이 발생하며, 경련 유형은 적어도 일부분은 사람에서 발생하는 발작과 임상적 현상과 유사하다(Loescher W. & Schmidt D., Epilepsy Res.(1998), 2, p.145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). 화학식 Ⅰ의 화합물로 수득된 결과는 강한 약물학적 효과를 나타낸다.
잠재적인 경련억제 활성의 또 다른 표시 분석은 이후 설명된 것으로서 레베티라세탐 결합 부위(LBS)로의 결합이다.
만성 신경병증성 통증에서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 활성이 동물 모델에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 만성 신경병증성 통증은 쥐의 당뇨병을 약물학적으로 유도하므로써 모델링될 수 있다. 이러한 모델에서, 동물은 침해수용 자극에 대해 악화되는 통증과민성, 즉 일반적으로 고통스러운 말초신경장해 환자에게서 관찰되는 증상을 나타낸다(Courteix C, Eschalier,A., and Lavarenne J., Pain, 53, (1993) 81-88). 이러한 모델은 높은 약물학적 예측도를 갖는 것으로 나타났다(Courteix C, Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J and Eschalier,A., Pain, 57(1994) 153-160).
양극성 질환에서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 활성은 동물 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들어, 양극성 질환 및 특히 조병은 쥐에서 과일행동장애를 약물학적으로 유도하여 Y 미로에서 이들의 행동을 평가하므로써 모델링될 수 있다. 이러한 상황에서, 리튬 및 나트륨 간질약과 같은 사람에서 효과적인 치료학적 약품은 과잉행동장애를 감소시켜, 모델의 예측도를 확인시켜준다(Cao B.J., and Peng N; A;, Eur.J; Pharmacol. 237(1993) 177-181. Vale A.L. and Ratcliffe F.Psychopharmacology, 91(1987) 352-355).
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 잠재적인 항천식 특성을 알레르기성 천식 동물 모델에서 시험하였으며, 여기서 오브알부민에 민감한 기니아 피그를 항원으로 자극하고, 폐 기능 및 기도염증 세포 용량의 변화를 연구하였다(Yamada et al. (1992) Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects anti-asthmatic drugs. Prostaglandins, 43:507-521).
상기 언급된 징후에서의 활성은 물론, 일반적으로 임상 실험의 디자인 및/또는 특정 징후에 있어서 당업자에게 공지된 방식으로 적합한 임상 실험을 수행하므로써 측정될 수 있다.
질환을 치료하는데 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 효과적인 일일 용량으로 사용될 수 있으며, 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 구체예는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물을 제조하기 위해, 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염은, 당업자에 공지된 통상적인 약제 화합 기법에 따라 약제학적 희석제 또는 담체와 잘 혼합된다.
적합한 희석제 및 담체는 원하는 투여 경로, 예를 들어, 경구, 직장 또는 비경구 투여에 따라 매우 다양한 형태로 취해질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 경구 또는 비경구, 즉 정맥내, 근내 또는 피하내, 포막내로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며, 예를 들어, 정제, 환약, 당의정, 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽 등과 같은 형태일 수 있다.
이러한 목적을 위해, 활성 성분은 전분 또는 락토스와 같은 불활성 희석제 또는 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 선택적으로, 이러한 약제학적 조성물은 또한, 결합제 예컨대, 미정질 셀룰로오스, 검 트래거갠스 또는 젤라틴, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 글라단트(glidant), 예컨대, 콜로이드 실리콘 디옥시드, 감미료, 예컨대, 수크로스 또는 사카린, 또는 염색제 또는 향료, 예컨대, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 조정된 방식으로 활성 물질을 분비할 수 있는 조성물을 고려하고 있다. 비경구 투여에 사용될 수 있는 약제 조성물은 통상적인 형태, 예컨대, 앰플, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이알 또는 주입 용기에 일반적으로 함유되는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 형태이다.
활성 성분 이외에, 이러한 용액 또는 현탁액은 또한, 멸균 희석액, 예컨대, 주입용 물, 생리학적 염수, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매, 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알코올, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 나트륨 비술피트, 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌 디아민-테트라-아세트산, 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 삼투몰농도를 조절하기 위한 제제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 선택적으로 함유할 수 있다.
이러한 약제학적 형태는 약제사에 의해 통상적으로 사용되는 방법을 이용하여 제조된다.
약제학적 조성물중의 활성 성분의 양은 넓은 농도 범위내에 있으며, 다양한 인자, 예컨대, 환자의 성별, 연령, 체중 및 중증 정도, 및 투여 방법에 의존적이 다. 따라서, 경구 투여용 조성물중의 화학식 Ⅰ의 화합물의 정량은 조성물의 총 중량에 대해 0.5중량% 이상이며, 80%까지 될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 함께 사용하기 위해 언급될 수 있는 이러한 추가적인 화합물의 비제한적인 예로는, 항바이러스제, 경련억제제(예를 들어, 바크로펜(baclofen)), 구토방지제, 구토 증상 안정화제, 진통제(예를 들어, 아스프린, 아이부프로펜(ibuprofen), 파라세마톨), 마취성 진통제, 국부 마취제, 오피오이드 진통제, 리튬 염, 항울제(예를 들어, 미안세린(mianserin), 플루오크세틴(fluoxetine), 트라조돈), 트리시클릭 항울제(예를 들어, 이미프라민(imipramine), 데시프라민(desipramine)), 항경련제(예를 들어, 발프로산(valproic acid), 카르바마제핀, 페니토인), 항정신병제(예를 들어, 리스페리돈, 할로페리돌), 신경이완제, 벤조디아제핀(예를 들어, 디아제팜, 클로나제팜), 페노티아진(예를 들어, 클로르프로마진), 칼슘이온 통로 차단제, 암페타민, 클로니딘, 리도케인, 멕실레틴, 캅사이신, 카페인, 퀘티아핀, 세로토닌 안타고니스, β-차단제, 항부정맥제, 트립탄, 에르고트 유도체가 있다.
본 발명에 있어서 특히 흥미로운 것은 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염과 GABAA 수용체에 의해 매개되는 신경 억제를 유도하는 1종 이상의 화하물과의 배합물이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 감소된 부작용하에서 질환 및 질병을 많은 경우에 효과적으로 치료할 수 있는 GABAA 수용체에 의해 매개되는 신경 억제를 유도하는 화합물의 효력을 증가시킨다.
GABAA 수용체에 의해 매개되는 신경 억제를 유도하는 화합물의 예로는 하기 화합물을 포함한다: 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 스테로이드 및 항경련제, 예컨대, 발프로에이트, 비아가바트린, 티아가빈 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
벤조디아제핀은 1,4 벤조디아제핀, 예컨대, 디아제팜 및 클로나제팜, 및 1,5 벤조디아제핀, 예컨대, 클로바잠을 포함한다. 바람직한 화합물은 클로나제팜이다.
바르비투레이트는 페노바르비탈 및 펜토바르비탈을 포함한다. 바람직한 화합물은 페노바르비탈이다.
스테로이드는 아드레노코르티코트로 호르몬, 예컨대, 테트라코삭티드 아세테이트 등을 포함한다.
항경련제는 히단토인(페니토인, 에토토인 등), 옥사졸리딘(트리메타디온 등), 숙신이미드(에토숙시이미드 등), 펜아세미드(펜아세미드, 아세틸페네투리드 등), 술폰아미드(술티암, 아세토아졸아미드 등), 아미노부티르산(예를 들어, 감마-아미노-베타-히드록시부티르산 등), 나트륨 발프로에이트 및 유도체, 카르바마제핀 등을 포함한다.
바람직한 화합물은 발프로산, 발프로미드, 발프로에이트 피복실(pivoxil), 나트륨 발프로에이트, 세미-나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스, 클로나제팜, 페노 바르비탈, 비가바트린, 티아가빈을 포함한다.
바람직한 경구 조성물에 있어서, 일일 용량은 화학식 Ⅰ의 화합물의 5 내지 1000mg이다.
비경구 투여용 조성물에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 정량은 조성물의 총 중량에 대해 0.5 중량% 이상이며, 33 중량%까지 될 수 있다. 바람직한 비경구 조성물에 있어서, 용량 단위는 화학식 Ⅰ의 화합물의 5mg 내지 1000mg이다.
일일 용량은 화학식 Ⅰ의 화합물의 큰 범위의 용량 단위내에 있으며, 일반적으로, 5 내지 1000mg이다. 그러나, 특정 용량이 치료자의 판단 후, 개체 요구사항에 따라 특정 경우에 적합하게 될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물중의 활성 성분(화합물 Ⅰ 및 GABAA 수용체에 의해 매개되는 신경 억제를 유도하는 화합물)의 양은 조성물이 투여되는 포유동물, 치료될 질환, 기타 존재하는 성분 등에 따라 매우 다양하다. 일반적으로, GABAA 수용체에 의해 매개되는 신경 억제를 유도하는 화합물의 양 및 제공된 조성물에 대한 화합물 Ⅰ의 양, 및 투약 형태는 통상적인 공정에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
하기 실시예는 임의의 방식으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니며, 단지 설명하기 위해 제공하였다. 당업자는 본 발명의 논지 또는 범위를 벗어나지 않으면서 하기 실시예의 통상적인 변형 및 개조가 가능하다는 것을 인식하고 있을 것이다.
하기 실시예에서 달리 언급되지 않은 한, 하기 방법에 따라 화합물의 특성 결정이 수행된다:
NMR 스펙트럼은, 아스펙트 3000 컴퓨터(Aspect 3000 computer) 및 5mm 1H/13C 이중 프로브헤드(dual probehead)가 구비된 브루커 에이씨 250 푸리에 트랜스폼 NMR 스텍트로미터(BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer) 또는 에스지 인디고2 컴퓨터(SG Indigo2 computer) 및 5mm 인벌스 지오메트리(inverse geometry) 1H/13C/15N 삼중 프로브헤드(triple probehead)가 구비된 브루커 디알엑스 400 에프엠 NMR(BRUKER DRX 400 FT NMR)에 기록된다. 화합물은 313K의 프로브 온도 및 20mg/ml의 농도하에 DMSO-d6(또는 CDCl3) 용액중에서 연구된다. 장치는 DMSO-d6(또는 CDCl3)의 중수소 시그널상에 고정된다. 화학적 이동은 내부 표준으로서 취해진 TMS로부터의 ppm 다운필드에 제공된다.
LC/MS 모드에서 질량 분광계 측정은 다음과 같이 수행된다:
HPLC 조건
분석은 이너트실 오디에스 3(INERTSIL ODS 3), DP 5㎛, 250 X 4.6mm 칼럼이 탑재된 워터스 얼라이언스 HPLC 시스템(WATERS Alliance HPLC system)을 사용하여 수행된다.
구배는 4분 동안 100% B에서 고정되면서 7분 내에 100% 용매 A(아세토니트릴, 물 TFA(10/90/0.1), v/v/v) 내지 100% 용매 B(아세토니트릴, 물, TFA(90/10/0.1), v/v/v)로 이동한다. 유량은 2.5ml/분으로 셋팅하였으며, 1/10 스필릿은 API 소스 바로 전에 사용된다. 크로마토그래피는 30℃에서 수행된다.
MS 조건
샘플을 약 250㎍/ml 농도에서 70/30 v/v의 아세토니트릴/물중에 용해시켰다. API 스펙트럼(+ 또는 -)은 핀니간(FINNIGAN)(미국 캘리포니아 산 조세(San Jose, CA, USA)) LCQ 이온 트랩 질량 분광계를 사용하여 수행하였다. APCI 소스는 450℃에서 작동되며, 캐필러리(capillary) 가열기는 160℃에서 작동된다. ESI 소스는 3.5kV에서 작동되며, 캐필러리 가열기는 210℃에서 작동된다.
DIP/EI 모드에서 질량 분광계 측정은 하기와 같이 수행된다: 샘플을 프로브를 50℃ 내지 250℃로 5분 동안 가열하므로써 증발시켰다. EI(일렉트론 임팩트) 스펙트럼은 핀니간(미국 캘리포니아 산 조세) TSQ 700 직렬 4중극(tandem quadrupole) 질량 분광계를 이용하여 기록된다. 소스 온도는 150℃로 셋팅된다.
특이적 회전은 페르킨-엘머(Perkin-Elmer) MC241 또는 341 편광계상에 기록된다. 회전각은 1% MeOH 용액중에서 25℃하에 기록된다. 일부 분자에 있어서, 용매는 용해도 문제로 인해 CH2Cl2 또는 DMSO이다.
물 함유량은 메트로힘 마이크로컬러메트릭 칼 피셔 적정기(Metrohm microcoulometric Karl Fischer titrator)를 사용하여 측정된다.
정제 크로마토그래피 분리는 입자 크기가 15-40㎛인 실리카겔 60 멀크(Merck)상에서 70 내지 15ml/분의 유속으로 사내에서 변경된 조빈 요본-유형(Jobin Yvon-type) 축 압축 칼럼(80mm 내경)을 사용하여 수행된다. 실리카겔과 용매 혼합물의 양은 각각의 공정에 설명되어 있다.
정제 키랄 크로마토그래피 분리는 다이셀 키랄팍(DAICEL Chiralpak) AD 20㎛, 100*500mm 칼럼에서 ±350ml/분에서 C5 내지 C8 선형, 분지형 또는 시클릭형 알칸과 저급 알코올의 다양한 혼합물을 갖는 사내에서 조립된 기구(build instrument)를 사용하여 수행된다. 용매 혼합물은 각각의 공정에 설명되어 있다.
융점은 뷔히 535 토톨리형 퓨전미터 (Buechi 535 Totoli-type fusionmetre)로 측정되며, 조절되지 않거나, 페르긴엘머 DSC 7에 대한 개시온도에 의해 조정된다.
분말 X-선 회절 패턴은 PW3710 mpd 조정 장치가 구비된 컴퓨터 제어된 필립스 PW 1710상에서 실온 및 대기하에서 모노크로마터, Cu Kα방사(40kV, 35mA에서 작동되는 튜브) 및 섬광 계수기를 사용하여 획득된다. 데이타는 0.02 2θ/s의 스캔 속도를 이용하여 연속 스캔 모드에서 4°내지 50°2θ의 각에 걸쳐 수집된다.
하기 약자가 실시예에서 사용되었다:
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
BuLi n-부틸리튬
n-Bu3P 트리-n-부틸포스핀
ClCOOEt 또는 ClCO2Et 에틸 클로로포르메이트
DCE 1,2-디클로로에탄
DIC 디이소프로필카르보디이미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DSC 상이한 스캐닝 열량측정법
DMF N,N-디메틸포름아미드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
FMOC 플루오레닐메틸옥시카르보닐
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeCOCl 아세틸 클로라이드
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 테르부틸 에테르
NMP N-메틸피롤리디논
PhMe 톨루엔
PrepLC 정제 액체 크로마토그래피
i-Pr2O 디이소프로필 에테르
i-PrOH 이소프로판올
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMOF 트리메틸 오르토포르메이트
TMSCl 클로로트리메틸실란
TMSI 요오도트리메틸실란
실시예에서 다르게 언급되지 않는 한, 화합물은 자유(비-염) 형태로 수득된다.
실시예 1. 알데히드 에스테르의 환원성 아민화에 의한 4-치환된 2-옥소-피롤리딘 부탄아미드의 합성
1.1. 3-치환된-4-옥소-부탄산 에스테르의 합성
1.1.1. 루트 A: 엔아민의 알킬화
5,5-디메틸-3-포르밀-헥산산 메틸 에스테르(361)의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00015
아르곤하에 딘-스타크 기구가 구비된 삼구 플라스크에, 톨루엔(20ml)중의 디이소부틸아민(아크로스(Acros)로부터 4.62ml), 4,4-디메틸 펜타날(362)(2.5g, 0.021mol) 용액을 130℃하에서 2시간 동안 가열하고, 물을 추출하였다. 황색 용액을 실온까지 식히고, 메틸 브로모아세테이트(3.7g, 0.024mol)를 한번에 첨가하였다. 분홍색 용액을 밤새 실온에서 교반시키고, 1시간 동안 90℃하에서 교반시켰다. 이 시점에서 물(10ml)을 첨가하고, 1시간 후 용액을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 HCl 1N 및 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 감압(1mmHg)하에 증류된 오일을 얻어 액체로서 5,5-디메틸-3-포르밀-헥산산 메틸 에스테르(361)(1.1g, 0.05mol, Teb(1mmHg): 69-71℃)를 수득하였다. 그 후, 알데히드 에스테르를 환원성 아민화 단계에 사용하였다. 대안적으로, 에틸 브로모아세테이트로의 알킬화가 용매로서의 톨루엔아세토니트릴 1/1(v/v)의 존재하에 수행될 수 있다. 또한, 최종 알데히드는 감압하에 증류될 수 있다.
1.1.2. 기타 합성 루트
알데히드 에스테르는 또한, 하기 방법을 포함하는 기타 방법에 의해 수득될 수 있다:
(ⅰ) 브로모아세테이트 유도체에 의한 히드라존의 알킬화. 예를 들어, 5-(페닐)-3-포르밀-펜타노산 2,2-디메틸-에틸 에스테르는 N-(4-페닐)-프로필리덴-N,N-디메틸 히드라존을 3차-부틸-브로모아세테이트 및 LDA와 반응시키고, 알킬화된 히드라존으로 오존분해시키므로써 수득된다.
(ⅱ) α,β-불포화된 에스테르로의 니트로메탄의 첨가. 3-(3-브로모-페닐)-4-옥소-부탄산 에틸 에스테르는, 니트로메탄을 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에 3-(3-브로모-페닐)-아크릴 에틸 에스테르에 첨가하고, Nef 조건하에 니트로 유도체를 산화시키르모써 수득되며, HCl에 의해 메틸-아세탈의 가수분해가 조절된다.
(ⅲ) 4-펜텐 유도체의 오존분해. 2-벤질-4-옥소-부탄산 에틸 에스테르는 리튬 디이소프로필 아미드로 3-페닐-부탄산 에틸 에스테르와 알릴 브로마이드를 알킬화시킨 후, 오존분해하고, PPh3로 오존화물을 환원시키므로써 수득된다.
1.2. 3-치환된-4-옥소-부탄산 에스테르의 환원성 아민화 및 피롤리딘-2-온으로의 고리화
1.2.1. 환원성 아민화
메틸 4-{[((1S)-1-아미노카르보닐)프로필]아미노}부타노에이트(363)의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00016
아르곤 하의 환류 응축기가 구비된 삼구 플라스크에서, MeOH중의 알데히드(361)(1.7g, 0.09mol), (S)-2-아미노-부탄아미드(1.58g, 0.15mol) 및 분자체(알드리히(Aldrich)로부터의 3Å)의 현탁액을 60℃하에서 0.5시간 동안 가열하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨(0.55g)을 나누어서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 메틸 4-{[((1S)-1-아미노카르보닐)프로필]아미노}부타노에이트(363)는 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용된다.
대안적으로, 환원성 아민화는 NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3(알데히드 에스테르에 대해 1.4mol의 등량을 사용)와 같은 기타 환원제로 동일한 조건하에 수행될 수 있다.
1.2.2. 부탄산(메틸 또는 에틸) 에스테르의 고리화
(2S)-2-(4-네오펜틸-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(149 및 148)의 두 입체이성질체의 합이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00017
아르곤하에 환류 응축기가 구비된 삼구 플라스크에서, 오일 성분(363)을 히드록시벤조트리아졸(2.05g, 알드리히로부터 구입가능)의 존재하에 톨루엔과 1,2-디클로로에탄(각각 25ml)의 1/1 혼합물에 용해시키고, 용액을 2시간 동안 90℃로 가열시키고, 실온으로 식혔다. 유기상을 연속적으로 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 갈색 고형물(1.8g)을 수득하였으며, 이를 실리카겔(용리제: CH2Cl2/MeOH 95/05(v/v))상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체의 1/1 혼합물로서 (2S)-2-(4-네오펜틸-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(0.89g, 0.0036mol)를 수득하였다. 키랄 고정상(EtOH-헥산 1/1(v/v))의 크로마토그래피에 의해 2개의 이성질체를 분리하고, 톨루엔에서 재결정화시킨 후, 두개의 입체이성질체(각각 0.35g 및 0.37g)를 수득하였다. 물리화학 특성은 표에 설명되어 있다. 대안적으로, 아미노에스테르의 결정화가 히드록시-벤조트라이졸 이외의 다른 시약, 예컨대, 아세트산(용매로서) 또는 2-히드록시-피리딘(1 등량)으로 수행될 수 있다. 아세트산이 결정화를 위한 용매로서 사용되는 경우, 반응 혼합물은 진공하에 증발 건조되고, 디클로로메탄으로 희석되고, 상기와 같이 처리된다.
1.2.3. 기타 결정화
대안적으로, 결정화는 (ⅰ) 에스테르의 산성 또는 염기성 가수분해 및 (ⅱ) 펩티드 합성에 설명된 일반적 조건하에서 활성화된 에스테르의 고리화에 의한 두 단계에 의해 수행될 수 있다.
1.3. 피릴리돈의 고형상 합성
1.3.1. 링크 아미드 수지로의 FMOC 보호된 아미노산의 부착
Figure 112002027054341-pct00018
4g의 링크 아미드 수지(0.51meq/g, 100-200mesh)를 유리 용기에 넣고, 20%v/v 피페리딘/DMF(40ml)중에서 30분 동안 교반시켰다. 수지에서 물을 제거하고, 전체 탈보호 단계를 반복하였다. 수지를 여과시키고, 세정하고(6xDMF), 건조시켰다. 수지를 DMF(40ml)중에서 현탁시키고, N-Fmoc-2-아미노부틸산(3.02g, 9.28mmol)으로 처리하고, DMF(20ml)중의 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드(1.4g, 11.13mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온하에 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 세정하고(DMF), 결합 공정을 반복하였다. 수지를 여과시키고, 세정하고(6xDMF, 6xCH2Cl2), 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다.
1.3.2. 첨가된 5-히드록시-4-프로필-푸란-2-온의 환원성 아민화 및 고리화
Figure 112002027054341-pct00019
100mg의 N-Fmoc-2-아미노부틸 아미드 수지(0.051mmol)를 용화된 폴리프로필렌 시린지내에 함유시켰다. DMF중의 20% 피페리딘을 사용하여 Fmoc 기를 제거하였다. 아미노 수지에 DCE(2ml)중의 5-히드록시-4-프로필-푸란-2-온(36.72mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 그 후, 수지를 아세트산(15㎕) 및 나트륨 트라아세톡시보로히드리드(54mg, 0.25mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온하에 18시간 동안 교반시키고, 여과하고, 하기 용매 순서로 세정하고 건조시켰다: H2O/DMF(1:1), DMF, CH2Cl2, MeOH. 수지를 트리플루오로아세트산/CH2Cl2 혼합물(1/1)중에서 4시간 동안 볼텍스 교반으로 현탁시키고, 여과시키고, 세정하였다(CH2Cl2 x 2). 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(2ml)중에 용해시키고, 한번 더 농축시켰다. LC-MS(Micromass-Gilson, LCZ-Platform, RP-18 칼럼, 구배 용리, CH3CN/H2O/TFA 1%)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
1.3.3. 첨가된 알데히드 에스테르의 환원성 아민화 및 고리화
Figure 112002027054341-pct00020
150mg의 N-Fmoc-2-아미노부틸 아미드 수지(0.087mmol)를 용화된 폴리프로필렌 시린지내에 함유시켰다. DMF중의 20% 피페리딘을 사용하여 Fmoc 기를 제거하였다. 아미드 수지에 TMOF(2ml)중의 알데히드(0.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온하에서 교반시키고, 여과시키고, 세정하였다(CH2Cl2). 수지를 CH2Cl2로 붓게하고(swollen), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(22mg, 0.104mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온하에서 추가적으로 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 수지를 하기 용매 순서로 세정하고, 건조시켰다: H2O x 6, MeOH x 6, CH2Cl2 x 6. 수지를 트리플루오로아세트산/물 혼합물(95/5)중에서 1시간 동안 오비탈 교반시키면서 현탁시키고, 여과시키고, 세정하였다(CH2Cl2 x 2). 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(2ml)중에 용해시키고, 한번 더 농축시켰다. LC-MS(Micromass-Gilson, LCZ-Platform, RP-18 칼럼, 구배 용리, CH3CN/H2O/TFA 1%)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 2. 4-치환된 γ-락토스의 고리 개방에 의한 4-치환된 2-옥소-피롤리딘 부탄아미드의 합성
2.1. 락톤의 합성
2.1.1. 루트 A: 2,3-푸라논의 알킬화
4-n-부틸-부티로락톤(365)의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00021
아르곤하의 삼구 플라스크에서, n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 75ml, 0.12mol)을 -30℃로 냉각시킨 무수 THF(80ml)중의 CuI(11.42g, 0.06mol) 현탁액에 첨가하였다. 0.5시간 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, TMSCl(4.75g, 0.04mol) 및 그 후, 무수 THF중에 용해된 2,3-푸라논(364)(알드리히로부터, 3.36g, 0.04mol)을 한방울씩 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 포화된 염화암모늄으로 가수분해시켰다. 수성층을 AcOEt(3x)로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 미가공 락톤을 증류에 의해 정제하여(1mmHg; 73-80℃), 2.7g의 4-n-부틸-부티로락톤(365)을 수득하였다.
대안적으로, 구리산염 시약은 유기리튬을 유기마그네슘으로 대체하므로써 제조될 수있으며, 유기마그네슘은 알킬 할로게니드와 마그네슘 변화물을 이러한 종류의 변환에 일반적인 조건하에서 반응시키므로써 수득될 수 있다. THF는 디에틸 에테르에 의해 대체될 수 있다[참조: Lipshutz, B.H.; Sengupta,S.Org.Reactions 1991, 41,135]
2.1.2. 기타 루트
대안적으로, 락톤은 또한, 하기 반응에 의해 수득될 수 있다.
(ⅰ) 숙시네이트 에스테르의 환원. 4-(시클로프로필)메틸-부티로락톤은 모노메틸숙시네이트를 시클로프로필메틸 브로마이드와 리튬 디이소프로필아미드에 의해 알킬화시키고, 2-(시클로프로필)메틸-숙신산 1-메틸 에스테르를 NaBH4 및 CaCl2에 의해 환원시키므로써 수득된다.
(ⅱ) 숙신산 1-알킬 에스테르 4-알킬 티오에스테르의 환원. 4-알릴-부티로락톤은 에틸 4-펜텐 티오에스테르(디시클로헥실 카보디이미드의 존재하에 4-펜텐산과 에탄티올로부터 합성됨)로부터 수득된다. 에틸브로모아세테이트와 리튬 디이소프로필아미드에 의한 에틸 4-펜텐 티오에스테르의 알킬화는 2-알릴-숙신산 1-메틸 에스테르 4-에틸 티오에스테르를 생성시키고, 이는 연속적으로 LiBH4 및 황산과 반응시키므로써 4-알릴-부티로락톤으로 변형된다.
2.2. 피롤리돈의 합성
2.2.1. 부티르아미드의 아실화/알킬화
(2S)-2-(4-알릴-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드의 두 입체이성질체(228, 224)의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00022
- 1 단계: 락톤의 개방
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 0℃로 냉각된 미가공 4-알릴-부티로락톤(366)(§2.1.3. 공정 참조, 22.9g, 0.181mol) 용액에 TMSI(51ml, 알드리히)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온하에서 교반시키고, 1N HCl(300ml)로 가수분해시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출시키고, 혼합된 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 3-(요오도)메틸-5-헥센산(367)(44.5g)을 생성시켰다. 1H NMR(250MHz, CDCl3): 1.80-2.05(m, 2H), 2.20(t, 2H), 2.40-2.60(t, 2H), 5.10-5.20(m, 2H), 5.15-5.80(m,1 H).
- 2 단계: 요오드산의 염소화
환류 응축기가 구비된 아르곤하의 삼구 플라스크에서, 벤젠(90ml)중의 티오닐 클로라이드(25.5ml) 및 미가공 요오드산(367)(44.5g, 0.175mol) 용액을 24시간 동안 실온하에 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜, 미가공 3-(요오도)메틸-5-헥센산 클로라이드(368)(47g)을 생성시키고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용된다. 1H NMR(250MHz, CDCl3): 1.90-2.05(m, 2H), 2.15(t, 2H), 2.90-3.10(m, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.35(dd, 1H), 5.10-5.20(m, 2H), 5.15-5.80(m, 1H).
- 3 단계: S-2-아미노-부티르아미드의 아실화-알킬화
아르곤하의 삼구 플라스크에서, CH2Cl2(300ml)중의 미가공 산 염화물(368)(47g, 0.172mol)을 0℃로 냉각된 CH2Cl2(470ml)중의 S-2-아미노 부티르아미드([α]25 D = +19.35; 26.3g, 0.26mol), 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드(2.8g, 0.0086mol), 무수성 Na2SO4 (28.8g), 분말화된 KOH(22.3g) 및 분자체(29g)의 기계적으로 교반된 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 -5℃에서 교반시키고, 분말화된 KOH를 첨가하고(6.2g), 3시간 동안 -5℃하에서 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 하이플로셀(hyflocel)상에서 여과시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 미가공 반응 혼합물을 실리카겔(AcOEt/i-PrOH: 97/03(v/v))상에서의 크로마토그래피 및 키랄 고정상(헥산/EtOH)에서의 정제 크로마토그래피에 의해 연속적으로 정제하여, (2S)-2-(4-알릴-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드의 두개의 이성질체(각각 6.0g(228) 및 5.48g(224); 16 및 15%)를 생성시켰다. 키랄 크로마토그래피 후 두 가지의 마이너 불순물을 분리하여, 재결정 후 백색 고형물로서 (2S)-2-[4-(2-요오도프로필)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(225)(0.22g) 및 (226)(0.27g)의 두개의 입체이성질체를 수득하였다.
2.2.2. 부티르아미드의 알킬화/아실화
(2S)-2-(5-노닐-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드의 두 입체이성질체의 합성이 대표적이다:
1 단계: 락톤의 개방
티오닐 클로라이드(164㎕, 2.25mmol)중의 γ-노나락톤(0.32ml, 2mmol) 용액중에 염화아연(12mg, 0.088mmol)을 실온하에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 과량의 메탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 감압하에 농축시켜 다음과 같이 사용된 4-클로로-노난산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112002027054341-pct00023
2 단계: 알킬화
DMF(2ml)중의 4-클로로-노난산 메틸 에스테르(2mmol) 용액에 연속적으로, 2-아미노 부티르아미드(1g, 10mmol), 300mg의 요오드화나트륨(2mmol) 및 276mg의 탄산칼륨(2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃하에서 밤새 교반시켰다. 고형물을 여과시키고, CH2Cl2(2 x 2ml)에 의해 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 고리화에 사용되는 에스테르 유도체를 제공하였다.
Figure 112002027054341-pct00024
3 단계: 고리화: §1.2.2. 및 §1.2.3의 조건 참조
2.3. 케토-피롤리딘-2-온의 합성
(2S)-2-[2-옥소-4-(2-옥소프로필)-1-피롤리디닐]부탄아미드(230)의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00025
삼구 플라스크에서, 산소를 N-메틸-2-피롤리돈(NMP, 40ml)중의 CuCl2(1.68g, 0.0098mol), PdCl2(0.68g, 0.0039mol) 용액을 통해 버블링시키고, NMP(40ml)중의 (2S)-2-[옥소-4-(2-옥소프로필)-1-피롤리디닐]부탄아미드(224)(4.13g, 0.020mol) 용액을 한방울씩 첨가하였다(첨가 시간: 1.2h). 용액을 0.75시간 동안 버블링하에 교반시키고, 셀라이트로 여과시키고, 진공하에 증발시켰다(1mmHg). 미가공 케톤을 실리카겔(CH2Cl2/메틸-t-부틸 에테르/i-PrOH 9/0.9/0.1(v/v))상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜, AcOEt에서 재결정화시킨 후, 백색 고형물로서의 (2S)-2-[2-옥소-4-(2-옥소프로필)-1-피롤리디닐]부탄아미드(230)를 제공하였다.
2.4. 케톤(230)의 유도
2.4.1. 알코올의 합성
(2S)-2-[(4S)-4-(2-히드록시프로필)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드(233)의 합성이 대표적이다:
Figure 112005048415742-pct00103
- 1 단계: 환원
아르곤하의 삼구 플라스크에서, NaBH4를 -5℃로 냉각된 EtOH(140ml)중의 용액(230)(9g, 0.012mol)에 나누어서 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 포화된 염화암모늄으로 켄칭시키고, 증발 건조시켰다. 고형물을 MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2: 90/10(v/v))상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 알코올(369)(2.2g, 79%)의 에피머 혼합물을 생성시켰다. 미가공 혼합물은 다음 단계에서 직접 아세틸화된다.
Figure 112002027054341-pct00027
- 2 단계: 아세틸화
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 아세틸 클로라이드(0.91g, 0.011mol)를 실온하에서 CH2Cl2(90ml)중의 알코올, 피리딘(0.86ml), 4-N,N-디메틸 아미노피리딘(0.11g, 0.001mol) 용액에 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 교반시키고, 포화된 염화암모늄으로 켄칭시키고, 수성층을 CH2Cl2(3x)로 추출시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 아세테이트를 생성시켰으며, 이를 키랄상(헥산/EtOH)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 두가지 에피머 아세테이트(370, 371)를 제공하였다(각각 1.143 및 1.17g). 키랄 크로마토그래피 전에 1/1의 (370)과 (371)의 혼합물에 대해:
Figure 112002027054341-pct00028
- 3 단계: 탈아세틸화
아르곤하의 삼구 플라스크에서, EtOH중의 아세테이트(371)의 단일 거울상이성질체(1.11g, 0.0042mol) 및 K2CO3의 현탁액을 0℃하에서 20시간 동안 교반시키고, 증발 건조시키고, 미가공 알코올을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2: 85/15(v/v))상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세토니트릴중에서 재결정화시켜 백색 고형물로서의 (2S)-2-[(4S)-4-(2-히드록시프로필)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드(233)(0.67g, 72%)를 생성시켰다.
2.4.2. (230)의 플루오르화
케톤(230)의 플루오르화는 2-[(4S)-4-(2,2-디플루오로프로필)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드(265)의 합성에 이용된다.
Figure 112002027054341-pct00029
- 1 단계: 플루오르화
아르곤하의 테플론 플라스크에서, (MeOCH2CH2)2NSF3(1.86g, 0.009mol)을 CH2Cl2중의 (230)(0.389g, 0.0017mol) 용액에 나누어서 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 4시간 동안 이 온도에서 교반시키고, 탄산나트륨으로 켄치하고, CH2Cl2로 추출하고, HCl 1N으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 삼차 아미드(372)(1.2g)를 생성시켰다. LC/MS: 365(MH+). 미가공 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
- 2 단계: 가수분해 및 가암모니아분해
아르곤하의 삼구 플라스크에서, HCl 6N중의 미가공 (372)(0.28g) 용액을 22시간 동안 60℃에서 가열시키고, 실온으로 식힌 후, 수용액을 증발 건조시켰다. 고형물을 MeCN중에서 분쇄시키고, 여과시키고, 진공하에 건조시켜 백색 고형물로서의 산(1.2g)을 생성시켰다.
미가공 혼합물을 §6.3.1(2 단계)에 설명된 표준 조건에서 아미드화시켜 (2S) 및 (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-디플루오로프로필)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드(각각 87 및 13%)의 혼합물을 생성시켰다.
2.5. (2S)-2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)부탄아미드(158 및 159)의 합성
Figure 112002027054341-pct00030
2.5.1. 1 단계: 환원성 아민화
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 4-n-프로필-히드록시푸라논(373)(문헌[Bourguignon JJ et al; J.Med.Chem, 1988, 31, 893-897]을 참조로 합성됨, 35.3g, 0.25mol)을 18℃에서 PhMe(355ml)중의 S-2-아미노부티르아미드(28.1g, 0.275mol) 용액에 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반시키자, 침전이 발생하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, NaOH 4N(37.5ml)을 현탁액에 한방울씩 첨가하고, 물(62ml)중의 NaBH4(6.2g, 0.16mol) 수용액을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 AcOH(30ml)로 조심스럽게 켄칭시키고, 50℃로 3시간 동안 가열시키고, 밤새 실온으로 식혔다. NaOH 50% w/w를 첨가하고(20ml), 수성상을 PhMe(2x)으로 추출시켰다. 유기상을 혼합시키고, 염수로 세정하고, 진공하에 농축시켜, 유기 오일로서 미가공 불포화된 피롤리돈(374)(43.4g)을 생성시켰으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이는 백색 고형물로서 재결정화될 수 있다(DSC, 온셋(onset): Mp = 72.9℃).
2.5.2. 2 단계: 가수소분해
아르곤하의 삼구 플라스크에서, NH4COOH(8g, 0.126mol) 수용액을 50℃로 가열된 물(220ml)중의 10% Pd/C(1.1g) 및 미가공 (374)(22g, 0.105mol)의 현탁액에 나누어서 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 50℃에서 교반시키고, 실온으로 식히고, 밤새 교반시켰다. 18시간 후, 현탁액을 50℃에서 가열시키고, NH4COOH(8g, 0.126mol) 수용액을 나누어서 첨가하였다. 1.5시간 후, NH4COOH(8g, 0.126mol) 수용액의 1/3을 첨가하였다. 현탁액을 0.5시간 동안 50℃에서 교반시키고, 10% Pd/C(1.1g)를 첨가하였다. 현탁액을 5시간 동안 이 온도에서 교반시키고, 실온하 에서 밤새 교반없이 방치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 물(30ml)로 세정하고, 수성층을 AcOEt(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세정하고, 진공하에 농축시켜, 백색 결정체(18.1g)로서의 미가공 피롤리돈을 생성시켰다. 두개의 부분입체이성질체를 키랄상(EtOH/헵탄: 1/1)에서 정제 HPLC에 의해 분리하고, iPr2O에서의 재결정화 후에, 두 가지의 피롤리돈(158)(9.5g) 및 (159)(7.2g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
(159)의 두가지 고형 상태, 즉 A 형태 및 B 형태가 관찰되었다. A 형태는 전형적으로, 8.8, 9.8, 14.9, 15.0, 17.0, 17.1, 21.2, 21.4, 24.8(2θ°)에서의 회절 피크에 의해 전형적으로 특성결정된다. B 형태는 6.50, 11.25, 19.22, 23.44, 28.47, 29.94(2θ°)에서의 회절 피크에 의해 전형적으로 특성결정된다.
2.5.3. 5-히드록시-4-프로필-푸란-2-온의 합성
Figure 112002027054341-pct00031
5-히드록시-4-프로필-5H-푸란-2-온(373)(15g, 0.1mol), 에틸 아세테이트(260ml) 및 Pd/C 5%를 파르(Parr) 장치에 넣었다. 혼합물을 탈기체화시키고, 수소를 35psi의 압력하에 유입시켰다. 그 후, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 강하게 교반시켰다. 셀라이트상에서 여과시킨 후, 용매를 감압하에 50℃에서 제거하여, 미가공 생성물(100% 수율)로서 5-히드록시-4-프로필-푸란-2-온을 생성시켰다. LC/MS: 145(MH+).
실시예 3. 2-옥소-피롤리딘의 에틸 2-브로모-부타노에이트로의 알킬화에 의한 4-치환된 2-옥소-피롤리딘 부탄아미드의 합성
3.1. 4-치환된 2-옥소-피롤리딘의 합성
3.1.1.a.1. 에틸 3-(3-클로로페닐)-2-프로페노에이트(375)의 제조:
Figure 112002027054341-pct00032
기계적 교반기 및 적하 깔때기가 구비된 불활성 대기하의 2ℓ삼구 플라스크에서, 106.2g(755mmol, 1 당량)의 3-클로로벤즈알데히드를 1ℓ의 THF중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 341.9g의 에틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(980mmol, 1.3 당량)를 효과적인 교반하에서 첨가하고, 온도를 10℃로 상승시켰다. 혼합물을 0℃하에서 1시간 동안 교반시키고, 밤새 실온하에서 방치시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르중에 현탁시키고, 트리페닐포스핀 산화물을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 PrepLC(1kg SiO2, pet. 에테르/EtOAc, 75:35)에 의해 정제하여, 92% 수율의 191.8g의 순수한 (375)를 생성시켰다. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1.30(t, 3H), 4.25(q, 2H), 6.70(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.50-7.70(m, 2H), 7.85(s(브로드), 1H).
3.1.1.a.2. 기타 방법:
Figure 112002027054341-pct00033
대안적으로, 신나메이트 유도체는 또한, 아크릴 유도체의 팔라듐 촉매된 카보메탈화에 의해 합성되었다. 예를 들어, 에틸 (2E)-3-(5-피리미디닐)-2-프로페오네이트(376)는 팔라듐 아세테이트의 존재하에 에틸 아크릴레이트와 5-브로모피리미딘의 반응에 의해 수득되었다.
3.1.1.b. 에틸 3-(3-클로로페닐)-4-니트로부타노에이트(377)의 제조:
Figure 112002027054341-pct00034
환류 응축기, 마그네틱 교반기 및 적하 깔때기가 구비된 불활성 대기하의 500ml 삼구 플라스크에서, 100g(447mmol, 1당량)의 에틸 3-(3-클로로페닐)-2-프로페노에이트(375)를 127ml(2.37mole, 5당량)의 니트로메탄중에 용해시켰다. 70.9ml(447mmol, 1당량)의 디아자비시클로운데센을 효과적인 교반하에서 한방울씩 첨가하고, 25℃ 미만의 온도(아이스/물 배스)를 유지시켰다. 짙은 적색 혼합물을 실온하에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 1N HCl로 세정하고, 수성상을 에틸 에테르로 2회 재추출시켰다. 혼합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 건조시켜, 99% 수율의 128.5g의 미가공 (377)을 생성시켰으며, 이는 다음 단계에 사용된다. 1H NMR (250 MHz, (CD3)2 SO): 1.10(t, 3H), 2.70(dd, 1H), 2.75(dd, 1H), 3.95(q, 2H), 4.95(m, 2H), 7.20-7.45(m, 4H).
3.1.1.c. 에틸 4-아미노-3-(3-클로로페닐)부타노에이트(378)의 제조:
Figure 112002027054341-pct00035
불활성 대기하의 2L 가압 자르(jar)에서, 196g(733mmol)의 에틸 3-(3-클로로페닐)-4-니트로부타노에이트(377)를 200ml의 에탄올중에 용해시켰다. 700ml의 에탄올중의 200g의 선건조된(3x 에탄올) 라니 니켈 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 최대 20psi H2 압력하에서 파르 수소화기에서 수소화시켰다(강한 발열 반응, 아이스/물 냉각이 필요함). 혼합물을 탈기체화시키고, 셀라이트/노리트(Norite) 패드에서 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 78% 수율의 136.7g의 미가공 (378)을 생성시켰으며, 이는 다음 단계에 사용된다.
3.1.1.d. 4-(3-클로로페닐)-2-피롤리돈(379)의 제조:
Figure 112002027054341-pct00036
환류 응축기 및 마그네틱 교반기가 구비된 500ml 플라스크에서, 135.7g(561mmol)의 에틸 4-아미노-3-(3-클로로페닐)부타노에이트(378)를 200ml의 톨루엔중에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 용액을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 PrepLC(1kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 98:2->95:5)에 의해 정제하여 54.4g의 순수한 (379)(49.2%)를 수득하였다. GC/MS: 197/197 M+.
3.1.1.f. 에틸 2-[4-(3-클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부타노에이트(380)의 제조
Figure 112002027054341-pct00037
환류 응축기, 마그네틱 교반기 및 적하 깔때기가 구비된 불활성 대기하의 2ℓ 삼구 플라스크에서, 54.4g(278mmol, 1당량)의 4-(3-클로로페닐)-2-피롤리디논(379)을 1.4ℓ의 아세토니트릴에 용해시켰다. 64ml(100.7g, 556mmol, 2당량)의 메틸 2-브로모부타노에이트를 첨가하고, 온도를 50℃로 상승시켰다. 22.24g(556mmol, 2당량)의 수산화나트륨을 나누어서 첨가하고, 온도를 65℃로 상승시켰다. 혼합물을 50℃하에서 한시간 더 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 현탁시키고, 물로 세정하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출시켰다. 혼합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 PrepLC(1kg SiO2, pet, 에테르/EtOAc, 70:30)에 의해 정제하여 56.7g의 순수한 (380)을 생성시켰다(69%).
Figure 112002027054341-pct00038
3.1.1.g. 2-[4-(3-클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(381)의 제조:
Figure 112002027054341-pct00039
환류 응축기, 마그네틱 교반기가 구비된 1ℓ삼구 플라스크에서, 56.7g(192mmol)의 에틸 2-[4-(3-클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부타노에이트(380)를 600ml의 메탄올중에 용해시켰다. 기체상 암모니아를 용액으로 버블링시키고, 포화된 용액을 실온하에서 5일 동안 방치하면서, 때때로 암모니아로 재포화시켰다. 반응을 완료시킨 후, 용액을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 PrepLC(1kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 97:3)에 의해 정제시키고, 50g의 순수한 (381)을 생성시켰다(97.8%). 82.2g의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 PrepLC(키랄팍 AD, 벤진/EtOH, 50:50)으로 분리시키고, 각 쌍의 거울상이성질체를 키랄 PrepLC(키랄팍 AD, 벤진/EtOH, 50:50)에 의해 용해시켰다. 4 화합물을 톨루엔으로부터 결정화시켜, 16.79g, 13.9g, 15.84g 및 14.84g의 (202), (203), (204) 및 (205)를 각각 생성시켰다(전반적으로 72%).
실시예 4. 4-브로모-3-치환된 부트-2-엔산 에스테르의 2-아미노-부탄아미드로의 알킬화/고리화에 의한 4-치환된 2-옥소-피롤리딘 부탄아미드의 합성
4.1. 4-브로모-3-치환된-부트-2-엔산 에스테르의 합성, 알킬화 및 환원
4.1.1. 3-치환된 크로톤산 에틸 에스테르의 브롬화
4-브로모-3-(2-티오페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(382)의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00040
기계적 교반기가 구비된 아르곤하의 2L 삼구 플라스크에서, CCl4(600ml)중의 2-티오펜-3-일-부트-2-엔산 에틸 에스테르(383)(32.88g, 0.211mol), N-브로모숙신이미드(37.56g, 0.211mol) 및 2,2'-아자-비스-이소부티로니트릴(3.46g, 0.021mol)의 탈기체화된 용액을 6시간 동안 환류시키고, 실온으로 식히고, 20시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 브로마이드를 생성시켰으며, 이를 실리카겔(헥산/CH2Cl2: 65/35(v/v))상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-브로모-3-(2-티오페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(382)(36.72g, 78%)를 생성시켰다. 1H NMR(250MHz, (CDCl3): 3.80(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.35(d, 1H), 7.45(d, 1H).
4.1.2. 2-아미노-부탄아미드로의 알킬화
2-[2-옥소-4-(2-티에닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드(71)의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00041
4.1.2.1. 1 단계: 알킬화-고리화
아르곤하의 1L 삼구 플라스크에서, THF(350ml)중의 4-브로모-2-티오펜-3-일-부트-2-엔산 메틸 에스테르(382)(36.72g, 0.134mol), (S)-2-아미노-부티르아미드([α]25 D: 19.09˚; 31.6g, 0.270mol) 용액을 실온하에서 20시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 불포화된 피롤리돈(384, 385)(43.47g)을 생성시켰으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 미가공 피롤리돈은 분리될 수 있으며, 일반적으로 이중 결합 이성질체의 혼합물이다(3,4 및 4,5중의 올레핀, 첫번째가 주요한 것이다).
Figure 112002027054341-pct00042
4.1.2.2. 2 단계: 환원
아르곤하의 0.5L 삼구 플라스크에서, NaBH4(1.75g, 0.044mol)를 나누어서 0℃로 냉각된 EtOH(100ml)-디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(65ml)중의 CoCl2(0.062g, 0.0005mol) 및 미가공 불포화된 피롤리돈 (384/385)(14g, 0.044mol) 용액에 첨가하였다. 0.75시간 후, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열시키고, 이 시간 동안 연속적으로 세번 나누어서 NaBH4(1.75g, 0.045mol) 및 CoCl2(0.062g, 0.0005mol)를 매 10시간 마다 출발 물질이 사라질때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 포화된 염화암모늄으로 가수분해하고, AcOEt로 추출시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 피롤리돈을 생성시키고, 이를 실리카겔(CH2Cl2/MeOH: 97/03(v/v))상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4.15g의 2-[2-옥소-4-(2-티에닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드(38%)를 생성시켰다. 입체이성질체의 혼합물을 키랄상(헥산/EtOH)에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2S)-2-[2-옥소-4-(2-티에닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드(71)(AcOEt에서 재결정화됨) 및 (72)(AcOEt에서 재결정화됨)의 두 부분입체이성질체를 생성시켰다. 이러한 특정 경우에서, 두개의 마이너 불순물, 즉 (2R)-2-[2-옥소-4-(2-티에닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드(84)(0.25g, AcOEt에서 재결정화됨) 및 (85)(0.44g, AcOEt에서 재결정화됨)의 두 부분입체이성질체는 또한, 정제 동안 수득되었다.
4.2. 아지도페닐 피롤리돈의 합성
(2S)-2-[4-(3-아지도페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(86)의 단일 거울 상이성질체의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00043
4.2.1. 아닐린의 합성
4.2.1.1. 1 단계: 4-브로모-3-(3-니트로페닐)-부트-2-엔산 메틸 에스테르(386)의 (S)-2-아미노-부티르아미드의 알킬화
(386)의 합성법은 §4.1.1.에 설명된 바와 같다. 1H NMR(250MHz, (CD3)2SO): 1.30(t, 3H), 4.20(q, 2H), 5.15(s, 2H), 6.45(s, 1H), 7.75(dd, 1H), 8.10(dd, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.45(d, 1H).
알킬화는 §4.1.2.1.에 설명된 실험 공정에 따라 수행되었다(59%). LC/MS: 290(MH+).
4.2.1.2. 2 단계: 환원
불활성 대기하의 2.5L 가압 자르에서, 7.22g(0.025mol)의 (387) 및 목탄상의 Pd(10% w/w, 0.2g)를 EtOH(1ℓ)중에 용해시키고, 혼합물을 최대 20psi H2 압력하에서 파르 수소화기에서 수소화하였다. 1시간 후, 혼합물을 탈기체화시키고, 셀라이트/노리트 패드상에서 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 미가공 피롤리돈을 생성시켰으며, 이를 실리카겔(CH2Cl2/MeOH: 93/07 (v/v))상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 생성시켰으며, 이를 키랄상(헥산/EtOH)에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, EtOH중의 HCl(염산의 합성을 위해)로 반응시킨 후, (2S)-2-[4-(3-아미노페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(90)(0.800g, EtOH중에서 재결정화됨) 및 (91)(1.21g, EtOH중에서 재결정화됨)의 두 부분입체이성질체를 염산염으로써 수득하였다.
4.2.2. 페닐아지도(86)의 합성
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 물(1.5ml)중의 NaNO2(0.232g, 0.0037mol) 용액을 0℃로 냉각된 HCl 10M(6.5ml)중의 (2S)-2-[4-(3-아미노페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(90)(0.8g, 0.0031mol)의 자유 염기 용액에 한방울씩 첨가하였다. 실온하에서의 0.5시간 후, 물(2ml)중의 NaN3(0.220g, 0.0037mol)을 첨가하고, 생성 용액을 0℃하에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaOH(33% w/w)로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 수성상을 pH 5-6으로 산화시키고, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미가공 피롤리돈을 생성시키고, 실리카겔(CH2Cl2/MeOH: 97/03(v/v))상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN중에서 재결정화시킨 후, 0.42g의 (2S)-2-[2-옥소-4-(3-아지도페닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드(86)(48%)의 단일 거울상이성질체를 생성시켰다.
4.3. (2S)-2-[4-(3-아미노-2,4,6-트리브로모페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(107)의 합성
Figure 112002027054341-pct00044
아르곤하의 삼구 플라스크에서, CH2Cl2(10ml) 및 MeOH(5ml)중의 Ph3PCH2PhBr3(2.870g, 0.048mol) 및 (90)(0.420g, 0.0016mol) 용액을 NaHCO3(0.407g, 0.048mol)와 실온하에서 4시간 동안 교반시켰다(유기 용액). 반응 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 아닐린을 생성시키고, 이를 실리카겔(AcOEt/에탄올 98/02(v/v))상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.38g의 예상 아닐린(107)(47%, Et2O로부터 재결정화됨)을 생성시켰다.
4.4. (2S)-2-[4-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(35 및 36)의 합성
Figure 112005048415742-pct00104
(35) 및 (36)을 용매로서 EtOH 및 헥산을 이용하여 키랄 고정상의 라세미체(389)의 키랄 정제에 의해 수득하였다. i-Pr2OEt중에서의 재결정화 후에, 백색 결정체로서의 (35)를 수득하였다. Et2O중에서의 재결정화 후에, 백색 결정체 로서의 (36)을 수득하였다.
실시예 5. 메틸 1-[1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트(11)의 유도에 의한 4-치환된 2-옥소-피롤리딘 부탄아미드의 합성
5.1. 메틸 1-[1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트의 합성(11/12)
Figure 112002027054341-pct00046
두 에스테르(11 및 12)를 생성하기 위한 이러한 변형은 §7.0.1.에 설명되어 있다.
5.2. 1-[2S-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실산(48)의 합성
Figure 112002027054341-pct00047
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 1N NaOH(126ml) 용액을 0℃로 냉각된 MeOH중의 거울상이성질체적으로 순수한 에스테르(11)(22.62g, 0.1mol) 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 1.5시간 후, 반응을 HCl 1N(109ml)으로 산성화시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 i-PrOH로 추출하고, 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 미가공 산(17.82g)을 생성시키고, 이를 MeCN으로부터 재결정화시켜, 거울상이성질체적으로 순수한 1-{2S-1-(아마노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실산(48)을 생성시켰다.
5.3. (2S)-2-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(50)의 합성
Figure 112002027054341-pct00048
1 단계: 히드라진과의 반응
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 에스테르(11)(3g, 0.013mol)와 히드라진 수화물(0.7ml)의 용액을 EtOH(3ml)중에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 황색 용액을 농축시켜, 방치시 결정화되는 미가공 히드라지드(391)(2.37g, 79%)을 생성시켰다. GC/MS: 228 (M+).
2 단계: 옥사디아졸의 합성
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 미가공 히드라지드(391)(본 특허, 3g, 0.013mol), 트리에틸 오르토포르메이트(2ml) 및 p-톨루엔 술폰산(0.010g) 용액을 110℃하에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 진공하에 농축시켜 미가공 옥사디아졸을 생성시키고, 이를 실리카겔(CH2Cl2/MeOH: 95/05 (v/v))상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(50)(0.312g)을 오일로서 생성시켰다.
5.4. 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 합성
대안적으로, 1,3,4-옥사디아졸 유도체는 히드라진(391)으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 2-[2-옥소-4-(5-술파닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피롤리디닐]부탄아미드(51)를 히드라진(391)을 EtOH중의 KOH 및 CS2와 반응시키므로써 수득하였다.
5.5. 4-아미노-피롤리딘-2-온(392)의 합성
Figure 112002027054341-pct00049
5.5.1. 1 단계: 카르바메이트(393)의 합성
아르곤하의 삼구 플라스크에서, MeCN(225ml)중의 거울상이성질체적으로 순수한 1-[2S-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실산(48)(19.06g, 0.089mol), 디페닐프로포릴 아지드(26.9g, 0.097mol) 및 Et3N(13.5ml)를 N2를 형성시키면서 55℃에서 가열시켰다. 온도를 55℃에서 0.5시간, 70℃에서 2시간 유지시키고, 실온으로 식혔다. 벤질 알코올(9.25ml)을 첨가하고, 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 식히고, 진공하에 농축시켰다. 미가공 카르바메이트를 실리카겔(AcOEt/MeOH/NH4OH: 95/04/01(v/v))상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 두개의 부분입체이성질체 카르바메이트(394)(2.64g, 9.3%) 및 (393)(11.9g, 42%)를 생성시켰다. (393)에 대해:
Figure 112002027054341-pct00050
5.5.2. 2 단계: 4-아미노-피롤리딘-2-온(392)의 합성
불활성 대기하의 0.25L의 가압 자르에서, 11.9g(0.037mmol)의 (393) 및 목탄상의 Pd(10% w/w, 0.2g)를 EtOH(300ml)중에 용해시키고, 혼합물을 최대 20psi H2 압력하의 파르 수소화기에서 수소화시켰다. 20시간 후, 혼합물을 탈기체화시키고, 셀라이트/노리트 패드로 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 미가공 아민을 생성시키고, 이를 PhMe로부터 재결정화시켜, 2-[4-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(392)(6.99g, 정량)를 생성시켰다.
5.6. 4-피롤-피롤리딘-2-온(223)의 합성
Figure 112002027054341-pct00051
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 2-[4-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미 드(393)(6.99g, 0.037mol), 디메톡시테트라히드로푸란(5.53g, 0.041mol), 피리딘(50.6ml) 및 AcOH(36ml) 현탁액을 70℃로 가온시키자, 용해가 발생하였다. 이 온도에서 2시간 후, 반응을 실온으로 식히고, 진공하에 농축시키고, 미가공 생성물을 실리카겔(CH2Cl2/MeOH: 95/05(v/v))상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 (223)(2.67g, 30.1%)을 생성시켰다.
5.7. 4-피롤릴-피롤리딘-2-온(223)의 브롬화
Figure 112002027054341-pct00052
마그네틱 교반시키면서, 아르곤하의 0.25L 삼구 플라스크에서, THF(35ml)중의 단일 거울상이성질체(1.18g, 0.0049mol)로서의 2S-4-피롤-피롤리딘-2-온(223)의 탈기체화된 용액을 -78℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(0.877g, 0.005mol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, Na2S2O3(0.9g)를 첨가하여, NBS를 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카겔(EtOH/CH2Cl2: 05/95(v/v))상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeCN에서의 재결정화 후, 백색 고형물로서의 (2S)-2-[4-(2-브로모-1H-피롤-1-일)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(234)(1.05g, 67%)를 생성시켰다. 대안적으로, 동일한 실험 공정 및 2 당량의 N-브로모-숙신이미드를 사용하여, 디브로모피롤(237)이 수득될 수 있다.
5.8. 테트라졸릴 유도체의 합성
§5.6에 대안적으로, 2-[4-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드와 트리에틸 오르토포르미에이트, NaN3 및 AcOH와의 반응으로 2-[2-옥소-4-(1H-테트라졸-1-일)-1-피롤리디닐]부탄아미드(67)를 생성시켰다.
5.9. (4H-1,2,4-트리아졸-4-일)유도체의 합성
§5.6에 대안적으로, 2-[4-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드와 피리딘 및 1,2-비스((디메틸아미노)메틸렌)히드라진과의 반응으로 2-[2-옥소-4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피롤리디닐]부탄아미드(65 및 66)를 생성시켰다.
실시예 6. 1-[1-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)의 올레핀화에 의해 4-치환된 2-옥소-피롤리딘 부탄아미드의 합성
6.1. 1-[1-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)의 합성
1 단계: 2-아미노 부티레이트와 메틸 이타코네이트의 축합
Figure 112002027054341-pct00053
아르곤하의 1L 삼구 플라스크에서, 2,2-디메틸에틸에틸 (S)-2-아미노-부타노에이트(통상적으로 구입가능, 46.6g, 0.268mol) 및 디메틸 이타코네이트(83ml, 0.59mol) 용액을 MeOH(400ml)중에서 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온하에서 20시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2/MeOH: 97/3(v/v))상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-[(1S)-1-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트(397)(81.6g, 정량)를 생성시켰다. 1/1 혼합물 메틸 1-[(1S)-1-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트(397)의 분석: 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1.05(t, 3H), 1.44(s, 9H), 1.60-1.65(m, 1H), 1.65-1.90(m, 1H), 2.40-2.65(m, 2H 용매 시그널과 부분적으로 중복됨), 3.30-3.65(m, 3H), 3.70(s, 3H), 4.40(dd, 1H). 대안적으로, 반응을 라세미 2,2-디메틸에틸-2-아미노-부타노에이트로 수행하여, 유사한 수율의 라세미 부탄아미드를 생성시켰다.
2 단계; 알데히드(396)의 합성
Figure 112002027054341-pct00054
에스테르(397)의 알코올(398)로의 환원
단일 거울상이성질체로서 (397), 두 부분입체이성질체의 혼합물 또는 4개의 입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물을 사용하여 §7.0.2.에 설명된 방법을 수행하였다. 3차-부틸(2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부타노에이트(398)의 1/1 부분입체이성질체 혼합물: GC/MS: 257 M+.
알데히드(396)의 산화
아르곤하의 삼구 플라스크에서, CH2Cl2(8ml)중의 3차-부틸(2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부타노에이트(398)(4.0g, 0.016mol) 용액을 실온에서 교반된 피리딘(11.3ml)/CH2Cl2(80ml)중의 CrO3(6.2g, 0.062mol)의 현탁액에 첨가하였다. 온도를 30℃로 상승시키고, 현탁액을 0.2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 HCl 1N, 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 알데히드를 생성시켰으며, 이를 실리카겔(헥산/아세톤 70/30(v/v))상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.03g의 1-[(1S)-1-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)(41%)를 생성시켰다. 대안적으로, 반응을 라세미 에스테르로 수행하여 유사한 수율의 라세미 알데히드를 생성시킬 수 있다. 1-[(1S)-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)의 1/1 혼합물 분석:
Figure 112002027054341-pct00055
6.2. 1-[(1S)-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)의 올레핀화
6.2.1. 에틸렌 유도체의 합성
§6.2.3.에 대안적으로, 에틸렌 유도체는 강염의 존재하에 포스포늄 염 및 1-[(1S)-1-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)의 위티그(Wittig) 올레핀화에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, (2S)-2-(2-옥소-4-비닐-1-피로리디닐)부탄산 2,2-(디메틸)에틸 에스테르는 알데히드(396)를 THF중의 Ph3PCH3Br과 n-BuLi와 반응시키므로써 수득되었다.
6.2.2. Ph3P/CBr4로의 올레핀화
§6.2.3.에 대안적으로, 할로비닐 유도체는 포스핀 및 할로게노메탄의 존재하에 1-[(1S)-1-(3차-부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)의 위티그 올레핀화에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, (2S)-2-(2-옥소-4-(2,2-디브로모비닐)-1-피롤리디닐)부탄산 2,2-(디메틸)에틸 에스테르는 트리페닐포스핀의 존재하에 알데히드(396) 및 CBr4로부터 수득되었다.
6.2.3. (Me 2 N) 3 P/CF 2 Br 2 로의 올레핀화
Figure 112002027054341-pct00056
(2S)-2-(2-옥소-4-(2,2-디플루오로비닐)-1-피롤리디닐)부탄산 2,2-(디메틸)에틸 에스테르(399)의 두 부분입체이성질체의 합성이 대표적이다. 아르곤하의 삼구 플라스크에서, (Me2N)3P(89.8g, 0.55mol)을 -78℃에서 THF(280ml)중의 CFBr2(58g, 0.25mol) 용액에 첨가하고(백색 침전물 발생), 실온으로 가온시켰다. THF중의 부분입체이성질체(35.2g, 0.138mol)의 1/1 혼합물로서의 알데히드(396) 용액을 미리 형성된 포스포늄염에 한방울씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 올레핀을 생성시켰으며, 실리카겔(CH2Cl2/MeOH 99/01 (v/v))상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2S)-2-(2-옥소-4-(2,2-디플루오로비닐)-1-피롤리디닐)부탄산 2.2-(디메틸)에틸 에스테르(399)(87%)의 34.6g의 1/1 부분입체이성질체 혼합물을 생성시켰다:
Figure 112002027054341-pct00057
6.2.4. (nBu) 3 P/CCl 3 F로의 올레핀화
§6.2.3.에 대안적으로, 할로비닐 유도체는, 포스핀 및 할로게노메탄의 존재하에 1-[(1S)-1-(3차-부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)의 위티그 올레핀화에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 2-(2-옥소-4-(2-(Z)-플루오로비닐)-1-피롤리디닐)부탄산 2,2-(디메틸)에틸 에스테르는, 알데히드(396)를 CFCl3과 n-Bu3P와 연속적으로 반응시키고, NaOH에 의해 중간체 비닐 포스포늄을 탈인화시키므로써 수득되었다.
6.2.5. 4-시아노-피롤리돈의 합성
대안적으로, 4-시아노-피롤리돈 유도체는 1-[(1S)-1-(3차 부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복스알데히드(396)를 히드록시아민과 반응시키고, SeO2와 반응시키므로써 수득되었다.
6.3. 2,2-디메틸-에틸 에스테르의 아민화
6.3.1. 트리플루오로아세트산으로의 탈보호화 및 가아민분해
(2S)-2-(2-옥소-4-(2,2-디플루오로비닐)-1-피롤리디닐)부탄아미드(213 및 222)의 두 부분입체이성질체의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00058
1 단계: 2,2-(디메틸)에틸 에스테르의 탈보호화
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 트리플루오로아세트산(170ml) 및 CH2Cl2(500ml)중의 (2S)-2-(2-옥소-4-(2,2-디플루오로비닐)-1-피롤리디닐)부탄산 2.2-(디메틸)에틸 에스테르(399)(31.8g, 0.110mol)의 1/1 부분입체이성질체 혼합물 용액을 실온하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔중에 용해시키고, 재증발 건조시키고, 트리플루오로아세트산을 제거하여, 32g의 미가공 산을 생성시켰으며, 이는 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용된다. LC/MS: 234(MH+).
2 단계: 활성화 및 가암모니아분해
기계적 교반기가 구비된 아르곤하의 삼구 플라스크에서, -15℃로 냉각된 트리에틸아민(33.7ml) 및 CH2Cl2(250ml)중의 산 혼합물(25.6g, 0.11mol) 용액에 ClCOOEt(23ml, 0.24mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃하에서 1.5시간 동안 교반시키고, 기체상 NH3를 용액을 통해 버블링시키면서, 온도를 0℃ 미만으로 유지시켰다. 현탁액을 0℃하에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고,여과시키고, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 미가공 아미드를 실리카겔(CH2Cl2/EtOH 99/01 (v/v))상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2S)-2-(2-옥소-4-(2,2-디플루오로비닐)-1-피롤리디닐)부탄산 2.2-(디메틸)에틸 에스테르의 1/1 부분입체이성질체 혼합물 23g을 키랄상(헥산/EtOH)의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 두개의 부분입체이성질체(213)(10.1g, i-Pr2O로부터 재결정화됨) 및 (222)(11.2g, i-Pr2O로부터 재결정화됨)를 생성시켰다.
6.3.2. 대안적으로, 탈보호는 브로모카테콜 보란으로 수행될 수 있다.
2-(2-옥소-4-(2,2-디메틸비닐)-1-피롤리디닐)부탄아미드(163)의 4개의 부분입체이성질체는, 2-(2-옥소-4-(2,2-디메틸비닐)-1-피롤리디닐)부탄산 2,2-(디메틸)에틸 에스테르의 1/1/1/1 부분입체이성질체 혼합물을 브로모카테콜 보란과 반응시켜 산을 생성시키고, 이를 §6.3.1(2 단계)에 설명된 조건하에서 아민화시키므로써 수득되었다.
6.4. 아세틸렌 유도체의 합성
6.4.1. 2-(4-에티닐-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(206/207)의 합성
Figure 112002027054341-pct00059
아르곤하의 삼구 플라스크에서, n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 116ml)를 -78℃로 냉각된 THF중의 2-[4-(2,2-디브로모비닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(비측정된 입체화학, 10.95g, 0.031mol)의 두 부분입체이성질체의 1/1 혼합물 용액에 첨가하였다. 백색 현탁액을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반시키고, MeOH(120ml)로 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 진공하에 농축시켰다. 미가공 알킨을 EtOH/CH2Cl2(10/90(v/v))중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 생성된 고형물을 연속적으로 실리카겔(EtOH/CH2Cl2: 10/90(v/v))상의 크로마토그래피 및 키랄상(EtOH/헥산)의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-에티닐-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(206)(0.84g, PhMe중에서 재결정화됨) 및 (207)(0.44g, PhMe에서 재결정화됨)의 두 부분입체이성질체를 생성시켰다.
대안적으로, 2-(4-브로모-에티닐-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(267)는, 2-[4-(2,2-디브로모비닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(47)를 THF중의 2당량의 칼륨 3차 부톡시드와 저온(-50℃ 내지 0℃)하에서 반응시키므로써 수득되었다.
6.4.2. 2-(4-프로핀-1-일-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(280)의 합성
Figure 112002027054341-pct00060
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 메틸 염화아연(THF(15ml)중의 메틸리튬(에테르중의 1.5M, 6.14ml) 및 ZnCl2(1.25g)로부터 제조됨) 용액을 -10℃하에서 THF(10ml)중의 CuCN(0.82g) 및 LiCl(0.78g)의 용액에 첨가하였다. 아르곤하의 삼구 플라스크에서, NaH(오일중의 80%, 0.097g)를 -10℃하에서 THF(20ml)중의 2-(4-브로모-에티닐-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(1g, 0.0036mol) 용액에 첨가하고, ZnCl2(0.50g)을 첨가하였다. 그 후, 이 아미드 용액을 -78℃로 냉각된 유기 구리산염에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 3시간 동안 교반시키고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 포화된 NH4Cl 수용액으로 가수분해시킨 후, 수성층을 CH2Cl2로 추출시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 미가공 알킨을 생성시키고, 이를 키랄상(EtOH/헥산)의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-프로핀-1-일-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(280)를 생성시켰다.
6.5. 올레핀 피롤리돈의 수소화
2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(157)의 4개의 부분입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물의 합성이 대표적이다:
Figure 112002027054341-pct00061
불활성 대기하의 0.25L 가압 자르에서, 1g(0.0043mmol)의 화합물(156) 및 목탄상의 Pd(10% w/w, 0.2g)를 EtOH(50ml)중에 용해시키고, 혼합물을 파르 수소화기에서 수소화시켰다. 20시간 후, 혼합물을 탈기체화시키고, 셀라이트/노리트 패트로 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜 미가공 플루오로 알칸을 생성시키고, 이를 PhMe로부터 재결정화시켜, 백색 고형물(0.75g)로서 2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(157)의 4개 부분입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물을 생성시켰다.
6.6. 2-[4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(62 및 63)의 합성
Figure 112002027054341-pct00062
1 단계: 에스테르의 가수분해
아르곤하의 삼구 플라스크에서, NaOH 1N(39ml)를 20℃에서 MeOH(100ml)중의 4개의 입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물(10g, 0.035mol)로서 메틸 1-[1-(3차-부톡시카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트(397) 용액에 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반시키고, 증발 건조시키고, HCl 1N으로 pH를 1로 산성화시켰다. 수성층을 AcOEt로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 고형물로서의 미가공 산(400)(8.45g)을 생성시키고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112002027054341-pct00063
2 단계: 아미드(401)의 합성
아르곤하의 삼구 플라스크에서, ClCOOEt(0.50ml, 0.005mol)를 -20℃로 냉각된 트리에틸아민(0.77ml) 및 CH2Cl2(10ml)중의 산 (400)(0.678g, 0.0025mol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서, 프로파르길 아민(0.36ml)을 용액에 첨가하였다. 현탁액을 0℃하에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 여과시키고, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 미가공 아미드를 실리카겔(CH2Cl2/MeOH 98/02(v/v))상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4개 부분입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물로서 0.8g의 프로파르길 아미드(401)를 생성시켰다.
Figure 112002027054341-pct00064
3 단계: 옥사졸(402)의 합성
아르곤하의 삼구 플라스크에서, AcOH(40ml)중의 아미드(402)(0.77g, 0.0025mol) 및 Hg(OAc)2(0.048, 0.00015mol)중의 용액을 1시간 동안 환류시키고, 반응물을 실온으로 식히고, 진공하에 농축시키고, 포화된 Na2CO3로 가수분해하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 미가공 화합물을 생성시키고, 이를 실리카겔(헥산/AcOEt: 50/50(v/v))상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 옥사졸(402)(0.15g, 20%)을 생성시켰다. GC/MS: 308(M+) 이는 6.3.1.과 유사하게 가암모니아분해에 의해 화합물(62) 및 (63)으로 변환될 수 있다.
6.7. 테트라졸의 합성
6.7.1. 비치환된 테트라졸의 합성
Figure 112002027054341-pct00065
아르곤하의 삼구 플라스크에서, 라세미 니트릴(403)(2.66g, 0.011mol), NaN3(4.8g, 0.073mol) 및 Et3N-히드로클로라이드(10.12g) 용액을 DMF(60ml)중에서 2시간 동안 110℃하에서 가열하고, 실온으로 식히고, 진공하에 증발시켰다. 미가공물을 실리카겔(CH2Cl2/MeOH/AcOH: 90/08/02(v/v))상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물로서 라세미 테트라졸 에스테르(404)(3.42g, 0.010mol)를 생성시켰다. LC/MS: 295(MH+)
6.7.2. 테트라졸의 알킬화
Figure 112002027054341-pct00066
아르곤하의 삼구 플라스크에서, DMF(60ml)중의 라세미 테트라졸(404)(5.6g, 0.019mol), K2CO3(2.88g) 및 MeI(1.3ml)의 현탁액을 실온하에서 29시간 동안 교반시키고, 진공하에 증발시켰다. 미가공 혼합물을 실리카겔(MTBE/헥산: 50/50(v/v))상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서의 두개의 활성이성체 테트라졸(405)(1.98g, 34%) 및 (406)(1.03g, 17%)를 생성시켰다. LC/MS: 309(MH+).
6.8. 티아졸의 합성
6.8.1. 티오아미드의 합성
Figure 112002027054341-pct00067
6.8.1.1. 화합물(397)의 가암모니아분해
환류 응축기, 마그네틱 교반기 및 용액에 잠겨진 첨가 가즈튜브(gaz tube)가 구비된 0.51L 삼구 플라스크에서, 10g(0.035mol)의 화합물(397)을 100ml의 메탄올에 용해시켰다. 그 후, 암모니아 기체를 용액으로 버블링시키고, 때때로 암모니아로 재포화시키면서 포화된 용액을 실온하에서 1일 동안 방치하였다. 반응 완료 후, 용액을 진공하에 농축시켜 미가공 아미드(407)(9.6g, 100%)를 생성시켰다.
Figure 112002027054341-pct00068
6.8.1.2. 티오아미드(408)의 합성
아르곤하의 삼구 플라스크에서, MeCN(100ml)중의 미가공 아미드 (407)(6g, 0.022mol), P4S10(4.93g, 0.011mol) 및 NaHCO3(3.73g)을 5℃하에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 미가공 티오아미드를 실리카겔(AcOEt/헥산: 50/50(v/v))상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 재결정후 AcOEt로부터 티오아미드 (408)(3.7g, 0%)를 수득하였다. GC/MS: 286(M+).
6.8.2. 치환된 티아졸의 합성
Figure 112002027054341-pct00069
아르곤하의 삼구 플라스크에서, PhMe(100ml)중의 Al2O3(12g), 1-브로모-2-디메톡시 프로프-2-엔(0.85ml), 및 4개의 부분입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물로서의 티오아미드(408)(본 특허, 1.5g, 0.005mol) 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 미가공 티아졸 (409)(0.5g, 30%)를 생성시켰으며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다. GC/MS: 324(M+).
6.8.3. 비치환된 티아졸의 합성
대안적으로, 비치환된 티아졸은 티오아미드 (408)을 Al2O3와 브로모-아세트알데히드(원래 산성 조건하에 브로모-2,2-디메톡시 에탄으로부터 생성됨)와 반응시키므로써 수득될 수 있다.
6.8.4. 1,2,4-티아디아졸-5-일-유도체의 합성
대안적으로, 1,2,4-티아디아졸-5-일-유도체는, 티오아미드 (408)를 N,N-디메틸-아세트아미드 디메틸아세탈과 연속적으로 반응시키고, 피리딘의 존재하에 고리화시키므로써 수득될 수 있다.
6.9. 2-[2-옥소-4-(3-피리디닐카르보닐)-1-피롤리디닐]부탄산 2,2-디메틸 에틸 에스테르(410)의 합성
Figure 112002027054341-pct00070
아르곤하의 삼구 플라스크에서, SOCl2(0.56ml)를 실온하에서 PhMe(20ml)중의 산 (400)(1.90g, 0.007mol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키자 황색이 되었다. 실온으로 식힌 후, PdCl2(PPh3)2(0.25g, 0.00035mol) 및 3-트리메틸스탄닐-피리딘(1.7g, 0.007mol)을 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 식히고, 물로 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출시키고, 혼합 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다(3.2g). 미가공 케톤을 실리카겔(CH2Cl2/MeOH 97/03(v/v))상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4개의 부분입체이성질체의 1/1/1/1 혼합물로서의 1.3g의 케톤 (410)을 생성시켰다. LC/MS: 333(MH+).
실시예 7. 활성화된 2-(4-히드록시메틸-2-옥소-피롤리디닐)-부탄아미드의 치환에 의한 2-(4-치환된-2-옥소-피롤리디닐)-부탄아미드의 합성
7.0. 출발 알코올의 합성
7.0.1. 에스테르-아미드의 합성
7.0.1.a. 메틸 1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트 (11/12)의 합성
Figure 112002027054341-pct00071
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 10L 삼구 플라스크에서, 1226g(12mole, 1 당량)의 (2S)-2-아미노부탄아미드 및 1912ml(2150g, 13.2mole, 1.1당량)의 디메틸 이타코네이트를 6.13L의 MeOH중에 용해시켰다. 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 20℃로 4시간에 걸쳐 천천히 식혔다. 여과시키고, 침전물을 MeOH로 세정하고, 혼합된 유기상을 농축하여 건조시켜서 3.283g의 미가공 중간체(74%)를 생성시켰다.
기계적 교반기 및 라쉬그(Rashig) 칼럼 및 증류 암이 구비된 불활성 대기하의 20L 삼구 플라스크에서, 미가공 중간체 및 84.7g(891mmol, 0.1당량)의 2-히드록시피리딘을 11.6L의 톨루엔중에 용해시켰다. 혼합물을 환류시키고, 480ml를 수집할 때까지 형성된 메탄올을 8시간 동안 증류시켰다. 용기내의 온도는 112℃에 도달하였다. 혼합물을 식히고, 농축하여 건조시켜, 57.5/42.5 비율의 부분입체이성질체의 혼합물로서 2.187g의 미가공 아미드 에스테르를 생성시켰다.
2개의 부분입체이성질체를 키랄상의 정제 액체 크로마토그래피(키랄파크 AD 100*500mm, EtOH/H2O 99.9:0.1)에 의해 분리하고, 용출액을 농축하여 건조시켜, 968g의 미가공물 (12)(첫번째로 용출됨) 및 1.052g의 미가공물 (11)(두번째로 용출됨)을 생성시켰다. 미가공물 (12)는 결정화되지 않았으며, 이는 1.5L의 EtOH중에 용해되고, 추가의 사용을 위해 이 상태로 보존되었다. 미가공물 (11)은 2L의 EtOAc로부터 재결정화되어, 676g의 순수한 화합물 (11)을 생성시켰다.
대안적으로, 메틸 1-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트, 메틸 1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)부틸]-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트, 메틸 1-{(1S)-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필}-5-옥소-3-피롤리딘카르복실레이트가 유사한 방식으로 제조된다.
7.0.2. 알코올-아미드의 합성
7.0.2.a. (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(6)의 합성
Figure 112002027054341-pct00072
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 2L 삼구 플라스크에서, 200ml의 EtOH중의 133g(583mmol, 1당량)의 (2S)-2-(4-메톡시카르보닐-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드(11)를 300ml의 EtOH에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 2 내지 4℃로 유지시키면서 66.2g(1.74mole, 12당량)의 고체 NaBH4를 1.5시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 2시간 후, 온도를 1시간 동안 12℃로 상승시키고, 다시 2 내지 4℃로 저하시켰다. 240ml의 NH4Cl의 포화 용액을 1시간에 걸쳐 한방울씩 첨가하고, 그 후, 120ml의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 실온하에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 여과시키고, 침전물을 3x70ml의 EtOH로 세정하고, 혼합된 유기분획을 농축하여 건조시켜, 148g의 미가공물 (6)을 생성시켰다. 이를 300ml의 CH2Cl2중에 현탁시키고, 30분 동안 교반시키고, 여과시키고, 2x100ml의 CH2Cl2로 세정하고, 건조시켜 114g의 순수한 화합물 (6)을 생성시켰다(98%).
대안적으로, (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]프로판아미드, (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]펜탄아미드, (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-메틸부탄아미드를 유사한 방식으로 제조하였다.
7.1. PPh 3 를 사용한 직접 변환에 의한 합성
7.1.1. (2S)-2-[4-(요오도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(10)의 합성
Figure 112002027054341-pct00073
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 10L 삼구 플라스크에서, 400g(2mole, 1당량)의 (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(6)를 3L의 아세토니트릴중에 용해시켰다. 629g(2.4mole, 1.2당량)의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 608g(2.4mole, 1.2당량)의 요오드를 5분에 걸쳐 세번 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 30분내에 60℃까지 가열시키고, 5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 식힌 후, 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 10L의 물중의 750g의 Na2S2O3 용액에 현탁시키고, 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과제거하고, 3 x 1l의 물로 세정하였다. 혼합된 유기상의 1kg의 NaCl로 처리하고, 6 x 1l의 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 건조시켜, 482g의 미가공물 (10)을 생성시켰다. 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 여러 수득물을 에틸 아세테이트로부터 함께 재결정화시켜, 425g의 순수한 (10)(68%)을 생성시켰다.
대안적으로, (2S)-2-[4-(요오도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-메틸부탄아미 드(146), (2S)-2-[4-(요오도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]프로판아미드(110), (2S)-2-[4-(요오도메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]펜탄아미드(105), (2S)-2-[4-(브로모메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(8), (2S)-2-[4-(클로로메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(30)가 유사한 방식으로 제조되었다.
7.1.2. (2S)-2-[2-옥소-4-(페녹시메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드(18)의 합성
Figure 112002027054341-pct00074
마그네틱 교반기 및 적하 깔때기가 구비된 불활성 대기하의 50ml 삼구 플라스크에서, 1g(5mmole, 1당량)의 (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(6)를 20ml의 THF중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 517mg의 페놀, 0.87ml(960mg)의 디에틸 아조디카르복실레이트 및 1.44g의 트리페닐포스핀(5.5mmole, 각각 1.1당량)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, Prep LC(500kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 97.5:2.5)에 의해 정제하여 1.1g의 순수한 생성물 (18)을 생성시키고(80%), 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다.
7.2. 메실레이트의 치환에 의한 합성
7.2.1. {1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리디닐}메틸 메 탄술포네이트(37)의 합성
Figure 112002027054341-pct00075
기계적 교반기, 적하 깔때기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 4L 삼구 플라스크에서, 114g(569mmole, 1당량)의 (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(6)를 1L의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 158.5ml(115g, 2당량)의 무수 트리에틸아민을 한번에 첨가하고, 온도를 4℃ 미만으로 유지시키면서 190ml의 CH2Cl2중의 메탄술포닐 클로라이드 용액 66.3ml (96.2g, 1.5 당량)을 1시간에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 4시간 후, 7.5ml의 메탄술포닐 클로라이드 및 15ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 냉장기에서 밤새 유지시켰다. 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 세정하고, 혼합된 유기상을 농축하여 건조시켜, 216g의 미가공물 (37)을 생성시켰다. 이를 여러 배치에서 Prep LC(1kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 100:1->96:4)에 의해 정제하여, 109g의 순수한 생성물 (37)을 생성시켰다(69%). 대안적으로, {1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리디닐}메틸 4-메틸벤젠술포네이트(31)를 유사한 방식으로 제조하였다.
7.2.2. (2S)-2-[4-(아지도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(32)의 합 성
Figure 112002027054341-pct00076
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 3L 삼구 플라스크에서, 89.7g(322mmole, 1당량)의 {1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리디닐}메틸 메탄술포네이트(37)를 300ml의 아세토니트릴중에 용해시켰다. 27.3g(419mmole, 1.3당량)의 나트륨 아지드를 150ml의 아세토니트릴과 함께 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 환류시키고, 밤새 교반시켰다. 3.1g(48mmole, 0.2당량)의 나트륨 아지드를 첨가하고, 총 44시간 동안 계속해서 환류시켰다. 10℃로 식힌 후, 혼합물을 여과시키고, 3 x 50ml의 아세토니트릴로 침전물을 세정하고, 혼합된 유기 분획을 농축하여 건조시켜 77.3g의 미가공물 (32)를 생성시켰다. 이를 10℃하에서 150ml의 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 60g의 미가공물 (32)를 생성시켰다(82%).
대안적으로, (2S)-2-[4-(플루오로메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(44), (2S)-2-[2-옥소-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드(39), (2S)-2-[2-옥소-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드(40), (2S)-2-[2-옥소-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드(55), 2-[2-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드(56), (2S)-2-{4-[(이소프로필술파닐)메틸]-2-옥소-1-피롤리디닐}부탄아미드(24), (2S)-2-[2-옥소-4-(1-피롤리디닐메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드(15), (2S)-2-[2-옥소-4-(4-티오모르폴리닐메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드(17)가 활성화된 알코올 유도체, 예컨대, 메실레이트, 토실레이트 또는 할라이드로부터 유사한 방식으로 제조되었다.
7.3. 기타 합성
7.3.1. {1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리디닐}메틸 니트레이트(38)의 합성
Figure 112002027054341-pct00077
기계적 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 500ml 삼구 플라스크에서, 8.10g(26mmole, 1당량)의 (2S)-2-[4-(요오도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아니드(10)를 250ml의 아세토니트릴중에 용해시켰다. 4.86g(28.6mmole, 1.1당량)의 은 니트레이트를 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 2시간 후, 440mg(2.8mmole, 0.1당량)의 은 니트레이트를 첨가하고, 총 4시간 동안 환류를 계속하였다. 온도를 저하시킨 후, 혼합물을 농축하여 건조시키고, PrepLC(200g SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:5.4:0.6)에 의해 정제하여 5.7g의 미가공물 (38)을 생성시켰다. 이를 50ml의 에틸 아세테이트로부터 결정화시키고, 4.13g의 순수한 생성물 (38)을 생성시켰다(65%).
7.3.2. 2-{4-[(벤질옥시)메틸]-2-옥소-1-피롤리디닐}부탄아미드(153/154)의 합성
Figure 112002027054341-pct00078
7.3.2.a. 3차-부틸(2S)-2-{4-[(벤질옥시)메틸]-2-옥소-1-피롤리디닐}부타노에이트의 합성
마그네틱 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 100ml 삼구 플라스크에서, 1.1g(60%, 27.5mmole, 1.1당량)의 수산화나트륨을 60ml의 DMF중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 10ml의 DMF중의 6.37g(24.8mmole, 1당량)의 3차-부틸 (2S)-2-[4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부타노에이트(398)를 조심스럽게 첨가하였다. 10분 후, 10ml의 DMF중의 3.3ml(4.75g, 27.8mmole, 1당량)의 벤질 브로마이드를 첨가하고, 30분 동안 0℃ 및 3시간 동안 실온에서 연속적으로 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 염수/CH2Cl2중에 현탁시키고, 가만히 따라내고, CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시키고, 잔류물을 PrepLC(1kg SiO2, 헥산/MTBE, 40:60->0:100)에 의해 정제하여 두 분획의 t-Bu 및 벤질 에스테르의 혼합물 3.2g을 생성시켰다(총 수율, 37%). 다음 단계 7.3.1.b에 그대로 사용된다. 1H NMR(250MHz, (CDCl3)): 0.85(t, 3H), 1.44(s, 9H), 1.55-1.95(m, 2H), 2.10(dd, 1H), 2.45(dd, 1H), 2.55-2.70(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.40(dd, 1H), 4.55(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H).
7.3.2.b. 2-{4-[(벤질옥시)메틸]-2-옥소-1-피롤리디닐}부탄아미드(153)의 합성
마그네틱 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 50ml 삼구 플라스크에서, 1.75g의 벤질 에스테르 부하된 분획을 20ml의 MeOH중에 용해시켰다. 암모니아 기체를 용액으로 버블링시키고, 때때로 암모니아로 재포화시키면서 포화된 용액을 24시간 동안 실온하에서 유지시켰다. 반응 완료 후, 용액을 농축하여 건조시키고, PrepLC(1kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2->90:10)에 의해 정제하여 두 부분입체이성질체를 생성시켰다.
마그네틱 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 25ml 삼구 플라스크에서, 1.24g의 t-Bu 에스테르 부하된 분획을 CH2Cl2/TFA의 16ml의 1:1 혼합물에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 용액을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 10ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 1.2ml(2.2당량)의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 780㎕의 에틸 클로로포르메이트를 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 -10℃까지 1.5시간에 걸쳐 천천히 가온시켰다. 그 후, 암모니아 기체를 0.5시간 동안 용액으로 버블링시키고, 혼합물을 실온하에서 밤새 방치하였다. 이를 여과시키고, 침전물을 CH2Cl2로 세정하고, 혼합된 유기 분획을 농축하여 건조시키고, PrepLC(1kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2->90:10)에 의해 정제하여 두개의 부분입체이성질체를 생성시켰다. 이 둘로부터의 제 1 및 제 2 용리된 부분입체이성질체를 혼합시키고, 톨루엔으로부터 결정화시켜 각각 305mg의 순수한 생성물 (153) 및 480mg의 순수한 생성물 (154)를 생성시켰다(전체적으로 11%).
7.3.3. (2S)-2-{4-[(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-피롤리디닐}부탄아미드(52)의 합성
Figure 112002027054341-pct00079
마그네틱 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 50ml 삼구 플라스크에서, 1g(4.44mmole, 1당량)의 (2S)-2-[4-(아지도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(32)를 20ml의 톨루엔중에 현탁시켰다. 1.55g(4.88mmole, 1.1당량)의 1-(트리페닐포스포라닐리덴)아세톤을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 80℃까지 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 농축하여 건조시키고, PrepLC(1kg SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94.5:5:0.5)에 의해 정제하였다. 이를 15ml의 물중에 현탁시키고, 냉동건조시켜 깨끗한 오일로서 240mg의 순수한 생성물 (52)를 생성시켰다(42%).
7.3.4. (2S)-2-[4-(이소티오시아나토메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(49)의 합성
Figure 112002027054341-pct00080
불활성 대기하의 500ml의 가압 자르에서, 목탄상에 흡착된 900mg의 10% Pd를 100ml의 에탄올중에 현탁시켰다. 150ml의 에탄올중의 8.7g(38mmol)의 (2S)-2-[4-(아지도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(32)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 최대 30psi H2 압력하에서 파르 수소화기에서 수소화시켰다. 혼합물을 탈기체화시키고, 셀라이트/노르테 패드상에서 여과시키고, 잔류물을 2x100ml EtOH로 세척하고, 혼합된 여과물을 농축하여 건조시켜, 7.93g의 미가공물 (412)를 생성시켜(100% 수율), 다음 단계에 사용하였다. GC/MS: 199(M+).
7.3.4.a. (2S)-2-[4-(이소티오시아나토메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(49)의 합성
마그네틱 교반기 및 환류 응축기가 구비된 불활성 대기하의 100ml 삼구 플라스크에서, 4.5g(22.7mmole, 1당량)의 티오카르보닐이미다졸을 25ml의 DMF중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 25ml의 DMF중의 4.53g(22.7mmole, 1당량)의 (2S)-2-[4-(아미노메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드(412)를 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 실온하에서 3시간 동안 교반하고, 밤새 방치하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 20ml의 톨루엔중에 용해시키고, 다시 농축하여 건조시키고, 잔류물을 PrepLC(350g SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 93.4:6:0.6)에 의해 정제하여 3.1g의 미가공물 (49)를 생성시켰다. 20ml의 에테로중에서 분쇄하고, 여과시키고, 잔류물(1.9g)을 15ml의 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 1.2g의 순수한 생성물 (49)(22%)를 생성시켰다.
하기 표에 도시된 화학식 I의 화합물은 유사하게 또는 본원에 설명된 기타 방식으로 제조될 수 있다.
표에서, 입체화학적 정보는 "구성 데이타"로 명시된 두 칼럼내에 기록하였다. 이 두 칼럼은 화합물이 입체중심을 갖지 않는지(ACHIRAL), 순수한 거울상이성질체(PURE)인지, 라세미체(RAC)인지, 또는 가능한 불균등한 비율의 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물(MIXT)인지를 나타낸다. 제 1 칼럼은 앞의 칼럼에 사용된 IUPAC 넘버링 후의, 각각의 인지된 중앙에 대한 입체화학적 어사인먼트를 나타낸다. 숫자는 단독으로 이 중앙에서의 두 형태의 존재를 나타낸다. 숫자뒤의 'R' 또는 'S'는 이 중앙에서 공지된 절대적인 형태를 나타낸다. 숫자뒤의 '§'는 이 중앙에서 존재하는 단 하나의 비공지된 절대적인 형태를 나타낸다. 맨 앞의 문자(A, B, C, D)는 동일한 구조의 다양한 거울상이성질체 또는 라세미체를 구별하기 위한 수단이다.
표에서, 용융점은 대부분의 경우에서, DSC 곡선의 개시에 의해 측정된다. 시각적(용융측정계) 용융점이 제시된 경우, 값은 괄호안에 기재하였다.
표에서, 칼럼 '합성'에서의 숫자는 가장 중요한 화합물에 대해 사실상 이용된 합성법이다. 유사한 화합물을 수득하기 위해서는 약간의 변화를 주면 된다. 이러한 변형은 유기 합성 분야의 당업자에 공지되어 있다.
Figure 112005048415742-pct00105
Figure 112005048415742-pct00106
Figure 112005048415742-pct00083
Figure 112005048415742-pct00107
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Figure 112002027054341-pct00089
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Figure 112005048415742-pct00112
Figure 112005048415742-pct00113
Figure 112002027054341-pct00093
Figure 112005048415742-pct00114
Figure 112002027054341-pct00095
Figure 112002027054341-pct00096
Figure 112002027054341-pct00097
Figure 112002027054341-pct00098
Figure 112002027054341-pct00099
실시예 8: LBS 결합 분석
[LBS는 러베티라세탐 결합 부위( L evetiracetam B inding S ite)임. 참조(M.Noyer et al., Eur.J.Pharmacol., 286 (1995) 137-146)].
화합물의 억제지수(Ki)는 다양한 농도의 비라벨링된 시험 물질과 균일한 단일 농도의 방사성 리간드의 결합 측정에 의한 경쟁적인 결합 실험에 의해 측정되었 다. 방사성리간드의 특정 결합을 50% 억제하는 시험 물질의 농도를 IC50이라 한다. 평행 해리상수 Ki는 IC50에 비례하며, 쳉과 프루소프(Cheng and Prusoff) 방정식을 이용하여 계산되었다(Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
농도 범위는 일반적으로 다양한 스텝(0.3 내지 0.5log)를 갖는 6 log 유닛을 포함한다. 분석은 단일 또는 이중으로 수행되며, 각각의 K i 측정은 시험 물질의 두개의 상이한 샘플에 대해 수행되었다.
200-250g의 숫컷 스프라게-다울리(Sprague-Dawley) 쥐로부터의 대뇌피질을 20mmol/l 트리스-HCl(pH 7.4), 250mmol/l 수크로스(A 완충액)중의 포터 에스 균질화제(Potter S homogeniser)(1,000rpm에서 10회 스트로크; 독일의 브라운(Braun))를 이용하여 균질화시켰다; 모든 공정은 4℃에서 수행하였다. 균질화액을 15분 동안 30,000g에서 원심분리하였다. 수득된 미가공 막 펠렛을 50mmol/l 트리스-HCl(pH7.4)(B 완충액)중에 재현탁시키고, 37℃에서 15분 동안 배양하고, 15분 동안 30,000xg에서 원심분리하고, 동일한 완충액으로 2회 세정하였다. 최종 펠렛을 15 내지 25mg/ml의 단백질 농도로 A 완충액에 재현탁시키고, 액체 질소에 보관하였다.
막(150-200㎍의 단백질/분석)을, 2mmol/l MgCl2, 1 내지 2 10-9mol/l의 [3H]-2-[4-(3-아지도페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드를 함유하며, 시험 물질의 농도가 증가된 0.5ml의 50mmol/l 트리스-HCl 완충액(pH7.4)중에서 120분 동안 4℃에서 배양하였다. 비특이적 결합(NSB)은 본질적으로 모든 수용체에 결합하는 농도의 대조 물질(예를 들어, 10-3 mol/l 러베티라세탐)의 존재하에 관찰된 나머지 결합으로서 정의내려진다. 막-결합물 및 자유 방사성리간드는 0.1% 폴리에틸렌이민 및 10-3 mol/l 러베티라세탐으로 미리 적셔진 유리 섬유 필터(왓맨(Whatman) GF/C 또는 GF/B과 동일; 벨기에의 벨(VEL))를 통한 신속한 여과에 의해 분리되어 비특이적 결합을 감소시켰다. 샘플 및 여과물을 6ml이상의 50mmol/l 트리스-HCl(pH7.4) 완충액으로 린스하였다. 전체 여과 공정은 샘플당 10초를 초과하지 않았다. 필터에 트랩핑된 방사능은 β-카운터(Tri-Carb 1900 또는 TopCount 9206, 벨기에의 캄베라 캐카드(Camberra Packard), 또는 기타 상응하는 카운터)에서 액체 섬광에 의해 카운팅되었다. 데이타 분석은 질량의 법칙에 따른 독립적인 비상호작용 수용체의 개체군을 추정하는 여러 결합 모델을 설명하는 한 세트의 방정식을 이용한 전산화한 비선형 곡선 핏팅(fitting) 방법에 의해 수행되었다.
본 발명에 따른 화합물의 pKi는 6.0 이상이다. 특정 친화력은 화합물 번호: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304, 306, 350 및 351에서 나타났다.
실시예 9: 음향에 민감한 마우스의 동물 모델
본 실험의 목적은 음향에 민감한 마우스, 즉 반사작용 발작을 갖는 유적학적 동물 모델에서 화합물의 경련억제 효과를 평가하는 것이다. 이러한 모델의 일차적 전신 간질에서, 발작은 전기적 또는 화학적 자극 없이 발생되었으며, 발작 유형은 임상 현상학적으로 사람에서 일어나는 발작과 적어도 부분적으로 유사하다(Loescher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
레버러토리 오브 어코스틱 피지올로지(Laboratory of Acoustic Physiology)(파리)의 닥터 레흐만(Dr. Lehmann)에 의해 원래 선택되고, 1978년부터의 UCB 파마 섹터 농업 단체(UCB Pharma Sector husbandry unit)에서 자란 DBA 계통으로부터 유도된 수컷 또는 암컷의 유전학적으로 소리에 민감한 마우스(14-28g; N=10)를 사용하였다. 실험 디자인은 여러 군으로 구성되었으며, 한 군에는 대조군 담체가 제공되었으며, 기타 군들에는 다른 용량의 시험 화합물이 제공되었다. 화합물은 고주파음 발작을 유도하기 60분 전에 복막내로 투여되었다. 투여된 용량의 범위는 대수 수열을 가지며, 일반적으로 1.0 x 10-5 mol/kg 및 1.0 x 10-3 mol/kg을 가지나, 필요에 따라, 더 적거나 많은 용량으로 시험할 수 있다.
시험을 위해, 동물을 음향이 약해지는 챔버에서 한 마리당 작은 하나의 우리에 넣었다. 30초의 적응 후, 음향 자극(90dB, 10-20kHz)을 각각의 우리 위에 위치한 확성기를 통해 30초 동안 가하였다. 이 기간 동안, 마우스를 관찰하고, 3가지 상태의 발작 상태, 즉 와일드 런닝(wild running), 간헐적 경련 및 강직성 경련을 기록하였다. 와일드 런닝, 간헐적 경련 및 강직성 경련에 대해 보호된 마우스의 비율을 각각 계산하였다.
활성 화합물에 있어서, ED50 값, 즉 95%의 신뢰성 한계를 가지면서 대조군에 대해 50%의 보호를 유도하는 용량을, 각각의 3가지 상태의 발작 활성에 대해 보호된 마우스의 비율을 프로빗 분석(Probit Analysis)(SAS/STAT® Software, version 6.09, PROBIT 고정)을 이용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물의 ED50 값은 1.0E-0.4 이하이었다. 특히 유망한 활성을 갖는 화합물은 화합물 번호: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, AA1, AA2, AA3, AA4 및 AA5이다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007080459096-pct00115
    상기 식에서,
    X는 -CA1NR5R6이며;
    A1 및 A2는 산소이며;
    R1은 수소, C1-20알킬, 아릴 또는 -CH2-R1a(여기서, R1a는 아릴, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 시아노임)이며;
    R3는 수소, 할로겐, 티올, 니트로, 니트로옥시, 시아노, 아지도, 카르복시, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, C1-20 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 에스테르, 에테르, 아릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, C2-6 알키닐옥시, 아실옥시, 옥시에스테르, 옥시아미도, C1-6 알킬술포닐옥시, C1-6 알킬술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴옥시, 아릴알콕시(여기서, 알콕시는 C1-6 알콕시임), C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐티오, C2-6 알키닐티오, 아릴티오, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 발레릴, 라우로일, 헵탄디오일, 시클로헥산카르보닐, 크로토노일, 푸르마로일, 아실로일, 벤조일, 나프토일, 4-카르복시부타노일, 옥살릴, 에톡살릴, 시스테이닐, 옥사모일, C1-6 알킬술포닐, C2-6 알케닐술포닐, C2-6 알키닐술포닐, 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C2-6 알케닐술피닐, C2-6 알키닐술피닐 또는 아릴술피닐이며;
    R3a는 수소, 할로겐, C1-20 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 아릴이며;
    R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-20 알킬, 아릴, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 아실옥시, 옥시에스테르, 옥시아미도, C1-6 알킬술포닐옥시, C1-6 알킬술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴옥시 또는 아릴알콕시(여기서, 알콕시는 C1-6 알콕시임)이며;
    단, R3 및 R3a 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며,
    화합물이 모든 가능한 이성질체의 혼합물이고, X가 -CONR5R6이고, R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 경우, 피롤리딘 고리상의 치환기는 모노-, 디-메틸, 또는 모노-에틸 이외의 기이고;
    R1 및 R3a가 모두 수소이며, X가 -CONR5R6인 경우, R3은 카르복시, 에스테르, 아미도, 치환된 옥소-피롤리딘, C2-6 알키닐옥시, 아실옥시, 옥시에스테르, 옥시아미도, C1-6 알킬술포닐옥시, C1-6 알킬술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴옥시, 아릴알콕시(여기서, 알콕시는 C1-6 알콕시임), 메틸, 나프틸, 할로겐 원자에 의해 파라 위치에서 또는 옥시 유도체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기와 상이하며,
    "아릴"은 1 내지 3개의 고리로 이루어져 있으며, 하나의 수소 제거에 의해 6 내지 30개 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼이며,
    "에스테르"는 화학식 -COO-R11의 기(여기서, R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 또는 아릴알킬(여기서, 알킬은 C1-6 알킬임)이며,
    "에테르"는 하나 이상의 산소 원자에 의해 방해된 C1-50-직쇄형 또는 분지형 알킬, 또는 C2-50-직쇄형 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐기, 또는 이들의 배합물로부터 선택된 기이며,
    "아실"은 카르복실산으로부터 유도된 라디칼이며, R11이 상기 정의된 바와 같거나 수소 일 수 있는 화학식 R11-CO-의 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 -CONR5R6(여기서, R5 및 R6은 수소, C1-4-알킬, 페닐 또는 C1-6 알킬페닐임)임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, C1-20 알킬 또는 아릴로부터 선택된 치환기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, R3a가 수소, C1-20 알킬, 아릴 또는 아릴알킬(여기서, 알킬은 C1-6 알킬임)로부터 선택된 치환기임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, R3a가 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸 또는 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸 또는 2,2,2-트리메틸에틸로부터 선택된 치환기임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    A2는 산소이며;
    X는 -CONR5R6이며;
    R1은 수소 또는 C1-20 알킬, 아릴, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노이며;
    R3는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, C1-6 알킬술포닐, C2-6 알케닐술포닐, C2-6 알키닐술포닐, 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C2-6 알케닐술피닐, C2-6 알키닐술피닐, 아릴술피닐, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐티오, C2-6 알키닐티오, 아릴티오, 옥시에스테르, 옥시아미도, 아릴, C2-6 알키닐옥시, 아실옥시, 옥시에스테르, 옥시아미도, C1-6 알킬술포닐옥시, C1-6 알킬술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴옥시, 아릴알콕시(여기서, 알콕시는 C1-6 알콕시임), 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 비닐이며, R3은 추가적으로 C2-5 알케닐, C2-5 알키닐 또는 아지도(이들 각각은 하나 이상의 할로겐, 시아노, 티오시아노, 아지도, 시클로프로필, 아실 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환됨); 또는 페닐술포닐옥시(페닐 부분은 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 니트로, 아미노 또는 페닐에 의해 치환될 수 있음)이며;
    R3a는 수소이며;
    R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 이들 각각은 독립적으로, 수소, 히드록시, C1-20 알킬, 아릴, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 아실옥시, 옥시에스테르, 옥시아미도, C1-6 알킬술포닐옥시, C1-6 알킬술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴옥시 또는 아릴알콕시(여기서, 알콕시는 C1-6 알콕시임)임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이며;
    R3이 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 시클로프로필, 아지도(이들 각각은 하나 이상의 할로겐, 시아노, 티오시아노, 아지도, C1-6 알킬티오, 시클로프로필, 아실 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환됨); 페닐; 페닐술포닐; 페닐술포닐옥시, 테트라졸, 티아졸, 티에닐, 푸릴, 피롤, 피리딘(페닐 부분은 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 니트로, 아미노 또는 페닐에 의해 치환될 수 있음)이며;
    X는 -COOH 또는 -CONH2임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며;
    X가 -CONH2임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CA1NH2, -CA1NHCH3 또는 -CA1N(CH3)2이며;
    R1이 C1-20 알킬 또는 페닐이며;
    R3은 C1-20 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 시아노, 이소티오시아나토, 에테르, 카르복실, 아미도, 아릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐이거나,
    R3이 CH2R10(여기서, R10은 수소, C3-8 시클로알킬, 옥시에스테르, C1-6 옥시알킬술포닐, 옥시아릴술포닐, C1-6 아미노알킬술포닐, 아미노아릴술포닐, 니트로옥시, 시아노, 이소티오시아나토, 아지도, C1-6 알킬티오, 아릴티오, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 아릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 아릴옥시, C1-6 알콕시 또는 트리플루오로에틸임)이며;
    R3a는 수소, C1-20 알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-20 알킬이며;
    R3a는 수소이며;
    R3은 수소; C1-12-알킬(히드록시, 할로겐, 시아노, 티오시아나토 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환됨); C2-6-알케닐 또는 -알키닐(이들 각각은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환됨); 아지도; 시아노; 아미도; 카르복시; 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티에닐(이들 각각은 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 고리에 직접적으로 결합되거나 C1-4-알킬렌 브릿지를 통해 결합됨); 나프틸; 또는 페닐, 페닐알킬 또는 페닐알케닐(여기서, 알킬은 C1-6 알킬이고, 알케닐은 C1-6 알케닐이고; 상기 치환기 각각은 할로겐, C1-6-알킬, C1-6 할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 아미노, 아지도, 페닐 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환됨)임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R1이 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 라세미 형으로 존재하며, X가 -CONR5R6이고, R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 경우, 피롤리딘 고리상의 치환기는 모노-, 디-메틸, 또는 모노-에틸 이외의 기임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 라세미 형으로 존재하고, X가 -CONR5R6이고, R1이 수소, 또는 각각 비치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 고리상의 치환기는 각각 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 이외의 기임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CA1NH2이며;
    R1이 수소이며;
    R3이 아지도메틸, 요오도메틸, 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 C2-6-알킬, 하나 또는 두개의 메틸 또는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 비닐, C1-4-알킬로 치환되거나 비치환된 아세틸렌, 페닐 또는 할로겐이고;
    R3a는 수소 또는 할로겐이고;
    라세미체 또는 거울상이성질체가 풍부한 형태(enantiomerically enriched form)임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CA1NH2이며;
    R1이 수소이며;
    R3이 아지도, 옥시니트로, 1 내지 6개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이며;
    R3a는 수소 또는 할로겐이고;
    라세미체 또는 거울상이성질체가 풍부한 형태임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, A2가 산소이며; R1이 에틸이며; X가 -CONH2이고; R3이 n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이며, R3a가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 하기 화학식 AA-Ⅱ의 화합물:
    Figure 112007014972295-pct00116
    상기 식에서, X, R1, R3 및 R3a는 제 1 항에 정의된 바와 같으며,
    Q1은 Q1이 결합되어 있는 산소와 함께 이탈기를 형성한다.
  26. 제 25 항에 있어서, Q1이 C1-20-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, 순수 거울상이성질체임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, R1이 결합되는 탄소 원자가 비대칭일 경우, "S"-배열을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  29. (2S)-2-[4-(브로모메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[(4R)-4-(요오도메틸)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-(2-옥소-4-페닐-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(요오도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(클로로메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    {1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리디닐}메틸 4-메틸벤젠술포네이트;
    (2S)-2-[(4R)-4-(아지도메틸)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(2,2-디브로모비닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    {1-[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]-5-옥소-3-피롤리디닐}메틸 니트레이트;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-(2-옥소-4-비닐-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    2-{2-옥소-4-[(페닐술포닐)메틸]-1-피롤리디닐}부탄아미드;
    (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-디브로모비닐)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-디브로모비닐)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(이소티오시아나토메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[2-옥소-4-(1,3-티아졸-2-일)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(2-티에닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(4-아지도페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(3-티에닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(3-아지도페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(3-티에닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[(4S)-2-옥소-4-비닐피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-비닐피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(2-브로모페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[2-옥소-4-(3-피리디닐)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (25)-2-(4-[1,1'-비페닐]-4-일-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    (2S)-2-{4-[(메틸술파닐)메틸]-2-옥소-1-피롤리디닐}부탄아미드;
    2-[4-(요오도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[(4R)-4-(요오도메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]펜탄아미드;
    (2S)-2-[(4R)-4-(요오도메틸)-2-옥소피롤리디닐]프로판아미드;
    2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)프로판아미드;
    2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    2-(2-옥소-4-펜틸-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    (2S)-2-[(4R)-4-(요오도메틸)-2-옥소피롤리디닐]-N-메틸부탄아미드;
    (25)-2-(4-네오펜틸-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    (2S)-2-(4-에틸-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    2-[4-(2,2-디플루오로비닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-{4-{(Z)-2-플루오로에테닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}부탄아미드;
    2-[4-(2-메틸-1-프로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-(4-부틸-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    2-[4-(시클로프로필메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-(4-이소부틸-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    2-[4-(4-클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(3-클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-{2-옥소-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피롤리디닐}부탄아미드;
    2-[4-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(3-메틸페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(2-페닐에틸)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(3-브로모페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}부탄아미드;
    2-[4-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(2-푸릴)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(3-페닐프로필)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(3,5-디브로모페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    2-[4-(3-클로로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-(4-에티닐-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    2-[4-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(시클로프로필메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(3-메틸페닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(시클로프로필메틸)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-디플루오로비닐)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(1H-피롤-1-일)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-(4-알릴-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(2-요오도프로필)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-(4-알릴-2-옥소-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    (2S)-2-[2-옥소-4-(2-옥소프로필)-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(2-브로모-1H-피롤-1-일)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-(4-메틸-2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)부탄아미드;
    (2R)-2-[4-(2,2-디클로로비닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[4-(브로모에틸닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-[(4S)-4-(2,2-디플루오로프로필)-2-옥소피롤리디닐]부탄아미드;
    (2S)-2-[4-(브로모에티닐)-2-옥소-1-피롤리디닐]부탄아미드;
    2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)펜탄아미드;
    3-시클로프로필-2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)프로판아미드;
    2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)-3-(1,3-티아졸-4-일)프로판아미드; 및
    2-(2-옥소-4-프로필-1-피롤리디닐)-4-펜텐아미드, 이의 모든 이성질형태 및 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 조합하여, 치료학적 용량의 제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항, 제 8 항, 제 14 항 내지 제 24 항 또는 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하여, 간질, 간질발생원, 발작 질환, 경련 및 양극성 장애, 조병, 우울증, 불안증, 편두통, 삼차 신경통, 만성 통증, 신경병증 통증, 뇌빈혈, 심부정맥, 근간장증, 코카인 남용, 뇌졸중, 간대성근경련, 본태성 진전증, 운동 장애, 신생아 대뇌 출혈, 근위축성 축삭 경화증, 경직, 파킨슨병 및 퇴행성 질환를 포함하는 신경 질환, 기관지 천식, 천식 지속상태 및 알레르기성 기관지염, 천식 신드룸, 기관지 과민성 및 기관지 경련성 신드룸(bronchospastic syndromes)과 알레르기성 및 혈관운동성 비염 및 리노컨정티버티(rhinoconjunctivity)를 치료하기 위한 약제 조성물.
  34. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 조합하여, 치료학적 용량의 제 29 항에 따른 화합물을 포함하여, 간질, 간질발생원, 발작 질환, 경련 및 양극성 장애, 조병, 우울증, 불안증, 편두통, 삼차 신경통, 만성 통증, 신경병증 통증, 뇌빈혈, 심부정맥, 근간장증, 코카인 남용, 뇌졸중, 간대성근경련, 본태성 진전증, 운동 장애, 신생아 대뇌 출혈, 근위축성 축삭 경화증, 경직, 파킨슨병 및 퇴행성 질환를 포함하는 신경 질환, 기관지 천식, 천식 지속상태 및 알레르기성 기관지염, 천식 신드룸, 기관지 과민성 및 기관지 경련성 신드룸(bronchospastic syndromes)과 알레르기성 및 혈관운동성 비염 및 리노컨정티버티(rhinoconjunctivity)를 치료하기 위한 약제 조성물.
  35. 제 33항에 있어서, 간질, 신경병증성 통증, 양극성 장애 또는 편두통을 치료하기 위한 약제 조성물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 제 2 항에 있어서, X가 -CONH2임을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 3 항에 있어서, R1이 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 6 항에 있어서, R3a가 수소 또는 C1-20 알킬로부터 선택된 치환기임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 6 항에 있어서, R3a가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 6 항에 있어서, R3이 C1-6-알킬 및 C2-6-할로알케닐로부터 선택된 치환기임을 특징으로 하는 화합물.
  48. 삭제
  49. 제 25 항에 있어서, 에틸 3-({[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]아미노}메틸)헥사노에이트 히드로클로라이드;
    2-(1-아다만틸)에틸 3-({[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]아미노}메틸)헥사노에이트 히드로클로라이드;
    부틸 3-({[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]아미노}메틸)헥사노에이트 히드로클로라이드 및
    이소프로필3-({[(1S)-1-(아미노카르보닐)프로필]아미노}메틸)헥사노에이트 히드로클로라이드, 이의 모든 이성질형태 및 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  50. 삭제
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