NO324485B1 - 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament - Google Patents

2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO324485B1
NO324485B1 NO20023997A NO20023997A NO324485B1 NO 324485 B1 NO324485 B1 NO 324485B1 NO 20023997 A NO20023997 A NO 20023997A NO 20023997 A NO20023997 A NO 20023997A NO 324485 B1 NO324485 B1 NO 324485B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
pyrrolidinyl
butanamide
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20023997A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023997D0 (no
NO20023997L (no
Inventor
Philippe Michel
Edmond Differding
Alain Matagne
Benoit Kenda
Bénédicte Lallemand
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324485(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of NO20023997D0 publication Critical patent/NO20023997D0/no
Publication of NO20023997L publication Critical patent/NO20023997L/no
Publication of NO324485B1 publication Critical patent/NO324485B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår 2-okso-l-pyrrolidinderivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem og deres anvendelse for fremstilling av legemidler.
I europeisk patentskrift nr. 0 162 036 Bl beskrives forbindelsen (S)-a-etyl-2-okso-l-pyrrolidin-acetamid, som er kjent under trivialbetegnelsen levetiracetam (International Nonproprietary Name).
Levetiracetam, som er en venstredreiende forbindelse,
er beskrevet som et beskyttende middel anvendt for å behandle og forhindre angrep av hypoksisk og iskemisk type på sentralnerve-systemet. Denne forbindelse er også effektiv for behandling av epilepsi, en terapeutisk indikasjon for hvilken det er blitt
vist at dens høyredreiende enantiomer (R)-a-etyl-2-okso-l-pyrrolidin-acetamid, som også er kjent fra europeisk patentskrift nr. 0 165 919 Bl, er fullstendig inaktiv (A.J. Gower et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Racemisk a-etyl-2-okso-l-pyrrolidin-acetamid og dets analoge er kjent fra britisk patentskrift nr. 1 309 692. I US patentskrift nr. 3 459 738 beskrives derivater av 2-okso-l-pyrrolidin-acetamid. I europeisk patentskrift nr. 0 645 139 Bl omtales den anxiolytiske virkning av levetiracetam. I PCT-søknad nr. PCT/EP00/11808 omtales anvendelse av levetiracetam for helbredende og/eller forebyggende behandling av bipolare forstyrrelser, migrene, kroniske eller neuropatiske smerter og kombinasjoner av levetiracetam med minst én forbindelse som fremkaller neural hemning mediert av GABAA-reseptorer.
Det har nå overraskende vist seg at visse analoge av levetiracetam, spesielt slike som har en ytterligere substituering av pyrrolidonringen, oppviser markert forbedrede terapeutiske egenskaper.
Oppfinnelsen angår en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvori
X er -CA^^R6 eller -CA^R8;
A<1> og A2 er uavhengig oksygen, svovel eller -NR<9>;
R<1> er hydrogen, Ci-20-alkyl, aryl eller -CH2-Rla, hvor R<la >er aryl, heterosyklyl, halogen, hydroksy, amino, nitro eller cyan;
R3 er hydrogen, halogen, tiol, nitro, nitrooksy, cyan, azido, karboksy, amido, sulfonsyre, sulfonamid, Ci-20-alkyl, alkenyl, alkynyl, ester, eter, aryl, heterosyklyl, alkynyloksy, acyloksy, oksyester, oksyamido, alkylsulfonyloksy, alkylsulfin-yloksy, arylsulfonyloksy, arylsulfinyloksy, aryloksy, aralkoksy, heterosyklooksy eller et tioderivat, acylderivat, sulfonylderivat eller sulfinylderivat;
R<3a> er hydrogen, halogen, Ci-20-alkyl, alkenyl, alkynyl eller aryl;
R<5>, R6 og R<9> er like eller forskjellige og hver er uav-engig hydrogen, hydroksy, Ci-20-alkyl, aryl, heterosyklyl eller et oksyderivat; og
R8 er hydrogen, hydroksy, tiol, halogen, Ci-20-alkyl, aryl, heterosyklyl eller et tioderivat;
hver alkyl kan uavhengig eventuelt være substituert med 1 til 5 halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, tiocyanato, acyl, acyloksy, sulfonylderivat, sulfinylderivat, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, azido, sykloalkyl, sulfonsyre, sulfonamid, tioderivat, oksyester, oksyamido, heterosyklyl, vinyl, Ci-5-alkoksy, Ce-io-aryloksy eller C6-io-aryl;
hver aryl kan uavhengig eventuelt være substituert med 1 til 5 halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, acyl, acyloksy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboksy, ester, eter,
amido, azido, sulfonsyre, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyltio, oksyester, oksyamido, aryl, Ci_6-alkoksy, C6-io-aryloksy, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl;
hver heterosyklyl kan uavhengig eventuelt være substituert med én eller flere alkyl, halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, tiocyanato, acyl, acyloksy, sulfonylderivat, sulfinylderivat, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, azido, sykloalkyl, sulfonsyre, sulfonamid, tioderivat, oksyester, oksyamido, heterosyklyl, vinyl, Ci-5-alkoksy, C6-io-aryloksy eller C6-10-aryl;
hver alkenyl og alkynyl kan uavhengig eventuelt være substituert med minst ett halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, aryl eller heterosyklyl;
forutsatt at minst én av R<3> og R3a er forskjellig fra hydrogen;
og at når forbindelsen er en blanding av alle mulige isomerer, X er -CONR5R<6>, A2 er oksygen og R<1> er hydrogen, metyl, etyl eller propyl, er substitusjonen på pyrrolidinringen forskjellig fra mono-, di-metyl eller mono-etyl; og at når R1 og R<3a >begge er hydrogen, A2 er oksygen og X er -CONR<5>R6, er R<3> forskjellig fra karboksy, ester, amido, substituert oksopyrrolidin, metyl, naftyl, fenyl eventuelt substituert med oksyderivater eller i parastilling med et halogenatom.
Betegnelsen "alkyl", slik den her benyttes, skal innbefatte mettede, énverdige hydrogenradikaler med rette, forgrenede eller sykliske deler eller kombinasjoner derav og inneholdende 1-20 karbonatomer, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer hva ikke-syklisk alkyl angår og 3-6 karbonatomer hva sykloalkyl angår (i disse to foretrukne tilfeller benyttes betegnelsen "lavere ■ alkyl", med mindre annet er angitt). Alkylgrupper kan eventuelt være substituert med 1-5 substituenter, uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, tiocyanato, acyl, acyloksy, sulfonylderivater, sulfinylderivater, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, azido, sykloalkyl, sulfonsyre, sulfonamid, tioderivat, oksyester, oksyamido, heteroringer, vinyl, Ci_5-alkoksy, C6-io-aryloksy og C6-io-aryl.
Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl og 2,2,2-trimetyletyl, som hver eventuelt er substituert med minst én substituent valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro og cyano, som f.eks. trifluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, 1,l-dimetyl-2,2-dibrometyl, 1, l-dimetyl-2,2, 2-trikloretyl.
Betegnelsen "alkenyl", slik den her er anvendt, skal innbefatte både forgrenede og uforgrenede, umettede hydrokarbon-radikaler med minst én dobbeltbinding, som f.eks. etenyl (=vinyl), 1-metyl-l-etenyl, 2,2-dimetyl-l-etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (=allyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-l-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl og lignende, og som eventuelt er substituert med minst én substituent valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, aryl og heteroringer som f.eks. mono- og di-halogenvinyl, hvor halogen står for fluor, klor eller brom.
Betegnelsen "alkynyl", slik den her benyttes, skal innbefatte et énverdig forgrenet eller uforgrenet hydrokarbon-radikal inneholdende minst én karbon-karbon-trippelbinding, f.eks. etynyl, 2-propynyl (=propargyl) og lignende, som eventuelt er substituert med minst én substituent valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, aryl og heteroringer, som f.eks. halogenetynyl.
Når alkyl, alkenyl og alkynyl er til stede som bro-dannende grupper, betegner de rettkjedede eller forgrenede kjeder med henholdsvis 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis Ci_4-alkylen, eller 2-12 karbonatomer, fortrinnsvis C2-4~alkenylen eller -alkynylen.
Grupper hvor forgrenede derivater konvensjonelt betegnes med prefikser som f.eks. "n", "sek", "iso" og lignende (f.eks. "n-propyl", "sek-butyl"), foreligger i n-formen med mindre annet er angitt.
Betegnelsen "aryl", slik den her er benyttet, skal innbefatte et organisk radikal avledet fra et aromatisk hydro-karbon bestående av 1-3 ringer og inneholdende 6-30 karbonatomer ved fjerning av ett hydrogenatom, som f.eks. fenyl og naftyl som hver eventuelt er substituert med 1-5 substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, azido, sulfonsyre, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyltio, oksyester, oksyamido, aryl, Ci-6-alkoksy, C6-10-aryloksy, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl. Arylradikaler er fortrinnsvis monosykliske radikaler inneholdende 6-10 karbonatomer. Foretrukne arylgrupper er fenyl og naftyl som hver eventuelt er substituert med 1-5 substituenter valgt uavhengig blant halogen, nitro, amino, azido, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl og fenyl.
Betegnelsen "halogen", slik den her benyttes, innbefatter et atom valgt blant Cl, Br, F og I.
Betegnelsen "hydroksy", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -OH.
Betegnelsen "tiol", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -SH.
Betegnelsen "cyano", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -CN.
Betegnelsen "nitro", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -NO2.
Betegnelsen "nitrooksy", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -ONO2.
Betegnelsen "amino", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -NH2.
Betegnelsen "azido", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -N3.
Betegnelsen "karboksy", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -COOH.
Betegnelsen "sulfonsyre", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -SO3H.
Betegnelsen "sulfonamid", slik den her benyttes, betegner en gruppe med formel -S02NH2.
Betegnelsen "heterosyklisk ring", slik den her benyttes, skal innbefatte en aromatisk eller ikke-aromatisk, syklisk alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe som ovenfor angitt, som har minst ett 0-, S- og/eller N-atom som bryter den karbosykliske ringstruktur, og hvor eventuelt ett av karbonatomene i den karbosykliske ringstruktur kan være erstattet med en karbonylgruppe. Eksempler på aromatiske heteroringer er pyridyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, isotiazolyl, imidazolyl, benzimida-zolyl, tetrazolyl, kinazolinyl, kinolizinyl, naftyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, pyrazolyl, indolyl, indolizinyl, purinyl, isoindolyl, karbazolyl, tiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, tieno(2,3-b)furanyl, furopyranyl, benzofuranyl, benzoksepinyl, isooksazolyl, oksazolyl, tiantrenyl, benzotiazolyl eller benz-oksazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenotiazinyl, furazanyl, isokromanyl, indolinyl, xantenyl, hypoksantinyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyri-dinyl, pyrrolopyrimidinyl og pyrazolopyrimidinyl, som eventuelt er substituert med alkyl eller som ovenfor angitt for alkylgruppene. Eksempler på ikke-aromatiske heterosykliske ringer er tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolidinyl, morfolino, morfolinyl, 1-oksa-spiro(4.5)dek-2-yl, pyrrolidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, sukker-grupper (dvs. glukose, pentose, heksose, ribose, fruktose, som også kan være substituert) eller de samme grupper som eventuelt kan være substituert med en hvilken som helst egnet gruppe, inklusive, men ikke begrenset til én eller flere grupper valgt blant lavere alkyl, eller andre grupper som ovenfor beskrevet for alkylgruppene. Betegnelsen "heterosyklisk ring" innbefatter også bisykliske, trisykliske og tetrasykliske spirogrupper i hvilke en hvilken som helst av de ovenfor omtalte heterosykliske ringer er kondensert til én eller to ringer som uavhengig er valgt blant arylringer, en sykloheksanring, en sykloheksenring, en syklopentanring, en syklopentenring eller annen monosyklisk heterosyklisk ring, eller hvor en monosyklisk heterosyklisk gruppe er utstyrt med en bro som utgjøres av en alkylengruppe, som f.eks. kinuklidinyl, 7-azabisyklo(2.2.1)heptanyl, 7-oksa-bisyklo(2.2.1)heptanyl og 8-azabisyklo(3.2.1)oktanyl.
I de ovenstående definisjoner er det å merke at når en substituent er bundet til resten av molekylet via et heteroatom eller en karbonylgruppe, kan en bro bestående av en rettkjedet eller forgrenet Ci_i2-gruppe, fortrinnsvis en Ci_4-alkylengruppe, eller C2-i2~gruppe, fortrinnsvis en C2-4-alkenylen- eller -alkyn-ylengruppe, eventuelt danne forbindelse mellom heteroatomet eller karbonylgruppen og punktet for tilbinding til resten av molekylet.
Foretrukne eksempler på X er
a) -CONR5R6; b) -CONR5R<6>, hvori R5 og R<6> er hydrogen, Ci-4-alkyl, fenyl eller alkylfenyl; c) -CONR5R<6>, hvori R<5> og R<6> er uavhengig hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2-dimetylpropyl; d) -CONR5R<6>, hvori R5 og R<6> er uavhengig hydrogen eller metyl; e) -CONR5R<6>, hvori minst én av R<5> og R<6> er hydrogen eller begge er hydrogen; eller
f) -CONH2.
Fortrinnsvis er R<1>
a) hydrogen, Ci-20-alkyl eller aryl; b) hydrogen, Ci-i2-alkyl eller aryl; c) hydrogen, lavere alkyl eller fenyl; d) metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl, hver eventuelt
bundet via en metylenbro eller den samme substituert med minst ett halogenatom; eller
e) etyl.
Fortrinnsvis er R<3a>
a) hydrogen, Ci_2o_alkyl, aryl eller aralkyl; b) hydrogen, metyl, etyl, fenyl eller benzyl; c) hydrogen, halogen eller metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller den samme substituert med
minst ett halogenatom.
R<3a> er spesielt
a) hydrogen eller Ci_2o-alkyl;
b) hydrogen eller lavere alkyl; eller
c) hydrogen.
Fortrinnsvis er R<3> en substituentgruppe valgt ff.a
a) hydrogen, Ci-12-alkyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra
hydroksy, halogen, cyan, tiocyanato eller alkoksy og bundet til ringen enten direkte eller via en tio-, sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl- eller oksy-karbonylgruppe og eventuelt en Ci_4-alkylenbro;
C2-6_alkenyl eller -alkynyl, hver eventuelt substituert med én eller flere halogener; azido; cyan;
amido; karboksy; triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl, tiomorfolinyl,
benzodioksolyl, furyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl eller piperazinyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituente*<r> valgt fra halogen, Ci-6~ alkyl og fenyl og bundet til ringen enten direkte eller via en karbonylgruppe eller en Ci_4-alkylen-bro; naftyl; eller fenyl, fenylalkyl eller fenylalkenyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci_6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, amino, azido, fenyl og nitro og hver bundet til ringen enten direkte eller via en oksy-, sulfonyl-, sulfonyloksy-, karbonyl- eller karbonyloksygruppe og eventuelt en Ci_4-alkylenbro; b) som a) , bortsett fra at enhver alkyl er Ci-6-alkyl og enhver Ci_4-alkylenbro er metylen; c) Ci-6-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, tiocyanato, azido, alkoksy, alkyltio, fenylsulfonyl; nitrooksy; C2-3~alkenyl eller -alkynyl hver eventuelt substituert med én eller flere halogener eller med acetyl; tetrazolyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl eller tienyl; eller fenyl eller fenylalkyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoksy, amino, azido, fenyl og nitro og hver bundet til ringen enten direkte eller via en sulfonyloksy og, eventuelt, en Ci-4-alkylenbro, i særdeleshet metylen; d) som c) , bortsett fra at enhver Ci_4-alkylenbro er metylen; e) hydrogen, halogen eller metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller den samme substituert med minst
ett halogenatom;
f) Ci_4-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, tiocyanato
eller azido; C2-5~alkenyl eller -alkynyl, hver eventuelt substituert med én eller flere
halogener; tienyl; eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl eller azido; eller
g) Ci-6-alkyl og C2_6-halogenalkenyl.
Fortrinnsvis er R<8> en substituentgruppe valgt fra
a) hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl, fenyl,
benzyl eller den samme substituert med minst ett halogenatom; eller
b) hydrogen eller metyl.
Kombinasjoner av én eller flere av disse foretrukne
grupper av forbindelser er spesielt foretrukne.
En spesiell gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor: A2 er oksygen;
X er -CONR5R6 eller -CO-R<8>;
R<1> er hydrogen eller Ci_2o-alkyl, aryl, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyan;
R3 er hydrogen eller halogen, nitro, cyan, acyl, acyloksy, et sulfonylderivat, et sulfinylderivat, karboksy, ester, eter, amido, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, et tioderivat, Ci-20-alkyl, oksyester, oksyamido, aryl, alkynyloksy, acyloksy, oksyester, oksyamido, alkylsulfonyloksy, alkylsulfin-yloksy, arylsulfonyloksy, arylsulfinyloksy, aryloksy, aralkoksy, heterosyklooksy, heterosyklyl, vinyl og R<3> kan eventuelt betegne C2-5-alkenyl, C2-5~alkynyl eller azido, hver eventuelt substituert med én eller flere halogen, cyan, tiocyan, azido, syklopropyl, acyl og/eller fenyl; eller fenylsulfonyloksy, hvorved enhver fenylgruppe kan være substituert med én eller flere halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, nitro, amino og/eller fenyl;
R<3a> er hydrogen;
R5 og R6 er like eller forskjellige, og hver er uavhengig hydrogen, hydroksy, Ci_2o_alkyl, aryl, heterosyklyl eller oksyderivat; og
R<8> er hydrogen, hydroksy, tiol, halogen, Ci-2o-alkyl, aryl, heterosyklyl, alkyltio eller tioderivat.
Innenfor gruppen av disse forbindelser foretrekkes det at
R1 er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl;
R3 er Ci-5-alkyl, C2_5-alkenyl, C2-5-alkynyl, syklopropyl, azido, hver eventuelt substituert med én eller flere halogen, cyan, tiocyan, azido, alkyltio, syklopropyl, acyl og/eller fenyl; fenyl; fenylsulfonyl; fenylsulfonyloksy, tetrazol, tiazol, tienyl, furyl, pyrrol, pyridin, hvorved enhver fenylgruppe kan være substituert med én eller flere halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, nitro, amino,. og/eller fenyl; mest foretrukket metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl; og
X er -COOH eller -CONH2, i særdeleshet at
R1 .er metyl, etyl eller n-propyl; og
X er -CONH2.
Ytterligere en spesiell gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor: X er -CA<1>NH2, <->CA<1>NHCH3 eller -CA1N(CH3)2;
R<1> er Ci-20-alkyl eller fenyl;
R3 er Ci-2o-alkyl, alkenyl, alkynyl, cyan, isotiocyanato, eter, karboksyl, amido, aryl, heterosyklyl; eller
R3 er CH2R<10>, hvori R1<0> er hydrogen, sykloalkyl, oksyester, oksyalkylsulfonyl, oksyarylsulfonyl, aminoalkylsulfonyl, aminoarylsulfonyl, nitrooksy, cyano, isotiocyanato, azido, alkyltio, aryltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, heterosyklyl, aryloksy, alkoksy eller trifluoretyl;
R<3a> er hydrogen, Ci-2o-alkyl eller aryl; eller
R3 og R3<a> danner en sykloalkyl.
Innenfor gruppen av forbindelser med formel I foretrekkes det at: R<1> er Ci-20-alkyl; R<3a> er hydrogen; R3 er hydrogen; Ci-i2-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyan, tiocyanato eller alkoksy og bundet til ringen enten direkte eller via en tio-, sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl- eller oksy-karbonylgruppe og eventuelt en Ci_4-alkylenbro; C2_6-alkenyl eller -alkynyl, hver eventuelt substituert med én eller flere halogener; azido; cyan; amido; karboksy; triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl, tiomorfolinyl, benzodioksolyl, furyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl eller piperazinyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl og fenyl og bundet til ringen enten direkte eller via en karbonylgruppe eller en Ci_4-alkylenbro; naftyl; eller fenyl, fenylalkyl eller fenylalkenyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, amino, azido, fenyl og nitro og hver bundet til ringen enten direkte eller via en oksy-, sulfonyl-, sulfonyloksy-, karbonyl- eller karbonyloksygruppe og eventuelt ytterligere en Ci-4-alkylenbro; spesielt at R<1> er en substituentgruppe valgt fra a) Ci-12-alkyl;
b) Ci-6-alkyl; eller
c) etyl;
og enhver Ci_4-alkylenbro som er til stede, er metylen.
Ytterligere en gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser som er i racemisk form, og hvori, når X er -CONR<5>R<6> og R<1> er hydrogen, metyl, etyl eller propyl, er substitusjonen på pyrrolidinringen forskjellig fra mono-, di-metyl eller mono-etyl.
En annen gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser som er i racemisk form, og hvori, når X er -CONR<5>R<6 >og R<1> er hydrogen eller Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller -alkynyl eller sykloalkyl, hver usubstituert, er substitusjonen i ringen forskjellig fra alkyl, alkenyl eller alkynyl, hver usubstituert.
Ytterligere en spesiell gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor: X er -CA<1>NH2;
R<1> er hydrogen;
R<3> er azidometyl, jodmetyl, C2-6_alkyl eventuelt substituert med 1-5 halogenatomer, vinyl eventuelt substituert med én eller to metylgrupper, og/eller 1-3 halogenatomer, acetylen eventuelt substituert med Ci_4-alkyl, fenyl eller halogen; og
R<3a> er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis fluor;
som deres racemater eller i enantiomerisk anriket form, fortrinnsvis de rene enantiomerer.
Ytterligere en særskilt gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor: X er -CA1^;
R<1> er H;
R3 er Cx-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2_6-alkynyl eventuelt substituert med azido, oksynitro, 1-6 halogenatomer; og
R<3a> er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis fluor;
som deres racemater eller i enantiomerisk anriket form, fortrinnsvis de rene enantiomerer.
For alle de ovenfor omtalte grupper av forbindelser gjelder følgende: når karbonatomet til hvilket R<1> er bundet er asymmetrisk, foreligger det fortrinnsvis i "S"-konfigurasjon.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel AA-II:
hvori
X, R1, R3 og R3<a> er som definert i krav 1, og Q<1> sammen med oksygenet til hvilket den er bundet, er en forlatende gruppe.
Særlig foretrukne forbindelser av formel I er valgt fra (2S)-2-[4-(brommetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[ (4R)- A-(jodmetyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-(2-okso-4-fenyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[4-(klormetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; {1-[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinyl)metyl-4-metylbenzensulfonat; (2S)-2-[(4R)-4-(azidometyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; 2-(4-(2,2-dibromvinyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; {1-[(IS)-1-(aminokarbonyl)-propyl]-5-okso-3-pyrrolidinyl}metylnitrat; (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-l-ylmetyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-okso-4-vinyl-1- pyrrolidinyl)butanamid; 2-{2-okso-4-[(fenylsulfonyl)metyl]-1-pyrrolidinyl}butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromvinyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromvinyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(isotiocyanatometyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[2-okso-4-(1,3-tiazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienyl)-1-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[4-(2-metoksyfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[4-(3-metoksyfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[4-(4-azidofenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3-tienyl)-1-pyrrolidinyl]-butanamid;•(2S)-2-[4-(3-azidofenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3-tienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-vinylpyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-2- okso-4-vinylpyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(2-bromfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-[2-okso-4-(3-pyridinyl)-1-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[4-(1,1'-bifenyl)-4-yl-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-{4-[(metylsulfanyl)metyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-[4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-pentanamid; (2S)-2- [ (4R)-4-(jodmetyl)-2-oksopyrrolidinyl]propan-amid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)propanamid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-(2-okso-4-pentyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetyl)-2-oksopyrrolidinyl]-N-metylbutanamid; (2S)-2-(4-neopentyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-butanamid; (2S)-2-(4-etyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(2,2-difluorvinyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2- [4-(2,2-difluoretyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[ (4S)-2-okso-4-propylpyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-propylpyrrolidinyl]butanamid; 2-{4-[(Z)-2-fluoretenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl }butanamid; 2-[4-(2-metyl-l-propenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-(4-butyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(syklopropylmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(4-isobutyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(4-klor-fenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3-klorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-{2-okso-4-[2-(trifluormetyl)-fenyl]-1-pyrrolidinyl}butanamid; 2-[4-(2-fluorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-[4-(3-metylfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(2-fenyletyl)-1-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S)-2-[4-(3-bromfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-{4-[3, 5-bis(trifluormetyl)fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl}-butanamid; 2-[4-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(2,4-diklorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(2-furyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3-fenylpropyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(3,5-dibrom-fenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(3-klorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(4-etynyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(2-fluorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(2-fluor-fenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(syklopropyl-metyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4S)-4- (2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluorpropyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3-metyl-fenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(syklopropyl-metyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(lH-pyrrol-l-yl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-(4-allyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[4-(2-jodpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-(4-allyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropyl)-1-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S) -2-[4-(2-brom-lH-pyrrol-l-yl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-(4-metyl-2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2R)-2-[4-(2,2-diklorvinyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-[4-(brometynyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[(4S)-4-(2,2-difluorpropyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(brometynyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)pentanamid; 3-syklopropyl-2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)propanamid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)-3-(1,3-tiazol-4-yl)propanamid; 2-(2-okso-4-propyl-1-pyrrolidinyl)-4-pentenamid; etyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)-propyl]aminojmetyl)heksanoat-hydroklorid, 2-(1-adamantyl)etyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]aminojmetyl)heksanoat-hydro-klorid; butyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]amino}metyl)-heksanoat-hydroklorid og isopropyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)-propyl]amino}metyl)heksanoat-hydroklorid, innbefattende alle isomeriske former og blandinger derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De "farmasøytisk aksepterbare salter" ifølge oppfinnelsen innbefatter terapeutisk aktive, ikke-toksiske baseformer og sure saltformer som forbindelsene med formel I er i stand til å danne.
Syreaddisjonssaltformen av en forbindelse med formel I, som i sin frie form utgjøres av en base, kan fås ved behandling av den frie base med en egnet syre som f.eks. en uorganisk syre, f.eks. en hydrohalogensyre som f.eks. saltsyre eller hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller en organisk syre, som f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propan-syre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, syklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamonsyre og lignende.
Forbindelsene med formel I inneholdende sure protoner, kan overføres til deres terapeutisk aktive, ikke-toksiske base-addisjonssalter, f.eks. metall- eller aminsalter, ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Velegnede basesalt-former innbefatter f.eks. ammoniumsalter, alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, som f.eks. N-metyl-D-glukamin, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer som f.eks. arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan disse saltformer overføres til de frie former gjennom behandling med en egnet base eller syre.
Forbindelser med formel I og deres salter kan foreligge i form av et solvat, som innbefattes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Slike solvater innbefatter f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Mange av forbindelsene med formel I og enkelte■av deres mellomprodukter har minst ett stereogent senter i strukturen. Dette stereogene senter kan være til stede i R-konfigurasjon eller i S-konfigurasjon. Betegnelsene R og S anvendes i overens-stemmelse med de regler som er gitt i Pure Appl. Chem., 45
(1976) 11-30.
Oppfinnelsen angår også alle stereoisomere former, som f.eks. enantiomere og diastereoisomere former av forbindelsene med formel I eller blandinger av slike (inklusive alle mulige blandinger av stereoisomerer).
Videre kan enkelte forbindelser med formel I som inne-holder alkenylgrupper, foreligge som Z-isomerer (Z = "zusammen") eller E-isomerer (E = "entgegen"). I hvert tilfelle innbefatter oppfinnelsen så vel blanding som separate individuelle isomerer.
Også multiple substituenter på pyrrolidonringen kan stå i enten cis- eller trans-forhold til hverandre i forhold til pyrrolidonringens plan.
Noen av forbindelsene med formel I kan også foreligge i tautomere former. Skjønt slike former ikke er uttrykkelig angitt ved den ovenstående formel, skal de anses å være innbefattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Hva den foreliggende oppfinnelse angår, skal en henvis-ning til en forbindelse anses å omfatte denne forbindelse i hver og én av dens mulige isomere former samt blandinger av slike, med mindre den spesifikke isomere form er angitt spesielt.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille analogt med konvensjonelle fremgangsmåter, slik fagfolk på området syntetisk organisk kjemi vil forstå.
I den nedenstående redegjørelse for fremgangsmåten angis visse synteseveier i illustrasjonsøyemed. Andre alterna-tive og/eller analoge fremgangsmåter vil være åpenbare for fagfolk på dette området. Slik de her benyttes i tilknytning til substituentdefinisjoner, skal tegnet "=" bety "er", mens tegnet "*" betyr "forskjellig fra".
A. RINGSLUTNING AV EN AMINOESTER
Når A<2> = 0 i formel I, ringsluttes en aminoester med formel AA-II hvor Q<1>, sammen med oksygenatomet til hvilket den er bundet, utgjør en uttredende gruppe, idet Q<1> spesielt er en alkylgruppe, mer spesielt en rettkjedet eller forgrenet.alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
Q<1> = metyl eller etyl. Reaksjonen er i og for seg kjent og utføres vanligvis ved temperatur mellom romtemperatur og 150 °C, i nærvær eller ikke av en katalysator som f.eks. eddiksyre, hydroksybenzotriazol eller 2-hydroksypyridin.
Q<1> * metyl eller etyl. En ester med formel AA-II hydrolyseres under sure eller basiske betingelser og ringsluttes deretter under konvensjonelle peptidsyn-tesebetingelser, ved bruk av koblingsmidler, f.eks. disykloheksylkarbodiimid (Bodanszky, M., Bodanszky, A., i "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984) .
A.l. Syntese av AA-II ved addering til et itaconatderivat Forbindelser med formel AA-II, hvor R2a = R3a = H og R<3> = COOQ<2>, hvor Q<2> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som eventuelt er optisk aktiv, fås ved
omsetning av en forbindelse med formel AA-III med et itakonatderivat med formel AA-IV i henhold til ligningen :
Denne reaksjon kan utføres i henhold til prosedyren beskrevet i Street, L.J., Baker, R., Book, T., Kneen, C.O., ManLeod, A.M., Merchant, K.J., Showell, G.A., Saunders, J., Herbert, R.H., Freedman, S.B., Harley, E.A., J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.
A.2. Syntese av AA-II ved reduktiv aminering
En forbindelse med formel AA-II kan fremstilles ved reduktiv aminering av en forbindelse med formel AA-V med en forbindelse med formel AA-III i henhold til ligningen:
Denne reaksjon kan utføres under betingelsene beskrevet i Abdel-Magid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, C.A., Synlett (1994), 81-83. Alternativt, når X betegner CONR<5>R<6>, kan aminet AA-III bindes via amidgruppen til en fast bærer (f.eks. en Rink-harpiks).
Forbindelser med formel AA-V kan fremstilles etter én av de følgende fremgangsmåter:
A.2.1. Et aldehyd med formel AA-VI alkyleres med et alkylhalogenacetat med formel AA-VII, hvor X<1> betegner et halogenatom, ved bruk av mellomprodukt-enaminer som beskrevet i Whitessell, J.K., Whitessell, M.A., Synthesis (1983), 517-536, eller ved bruk av hydrazoner som beskrevet i Corey, E.J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14, med påfølgende ozonolyse. A.2.2. En nitroester med formel AA-VIII kan over-føres til forbindelsen AA-V ved behandling av-dens konjugatbase med svovelsyre i metanol og hydrolyse av det' som mellomprodukt oppnådde dimetylacetal (Nef-reaksjon som i Urpi, F.-, Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). Nitroesteren med formel AA-VIII kan fremstilles som beskrevet i Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Heiv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3. En ester AA-X alkyleres med et allylhalo-genid AA-IX (X<1>= halogenatom) i nærvær av en sterk base (f.eks. litiumdiisopropylamid), med påfølgende reduktiv ozonolyse av den umettede ester som beskrevet i Amruta Reddy P., Hsiang B.C.H., Latifi T.N., Hill M.W., Woodward K.E., Rothman S.M., Ferrendelli J.A., Covey D.F., J. Med. Chem. (1996), 39, 1898-1906.
A. 3. Syntese av AA-II ved alkylering av en Y~nalo9enester En forbindelse med formel AA-II hvor X = CONR<5>R<6>, kan fremstilles ved alkylering av en Y~halogenester AA-XI, hvor X<2> betegner et halogenatom, med et amin AA-III: Denne reaksjon kan utføres under betingelsene beskrevet i patentsøknad GB 2225322 A. Syntesen av esteren AA-XI beskrives i del B.
A. 4. Syntese av AA-II ved reduktiv aminering av 5-hydroksy-laktonderivater
En forbindelse med formel AA-II, hvor X = CONR5R6, Q<1> = H og R2<a>= H, kan fremstilles ved reduktiv aminering av et 5-hydroksylakton med formel AA-XII med et amin med formel AA-III i henhold til ligningen:
5-hydroksylaktonet med formel AA-XII kan syntetiseres som beskrevet under punkt B.l.
B. KONDENSERING AV ET AMIN MED ET y ~ HALOGENS YREDERIVAT
Når A<2> = 0, X = CONR7R<8>, og R<2a> = H i formel I, omsettes en forbindelse med formel AA-XIII med et amin med formel AA-III i henhold til ligningen:
hvor X betegner et halogenatom, fortrinnsvis et jod- eller et kloratom, og X<4> betegner et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom. Denne reaksjonen kan utføres som beskrevet i patentsøknad GB 2225322 A.
Forbindelser med formel AA-XIII kan fås ved åpning av et lakton med formel AA-XIV i nærvær av et halogeneringsmiddel, f.eks. TMSI, SOCl2/ZnCl2 (etterfulgt om nødvendig av halogenering av den oppnådde halogensyre (X<4> = OH) ) i henhold til ligningen:
Åpning av laktonet AA-XIV kan foretas i henhold til prosedyren beskrevet i Mazzini, C, Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195-1196 og i Olah, G.A., Narang, S.C., Gupta, B.G.B., Malhotra, R., J. Org. Chem.
(1979), 44, 1247-1250. Halogenering (X<4> = halogen) eller for-estring (X<4>= OQ<1>) av den oppnådde halogensyre (X<4> = OH) kan utføres under hvilke som helst betingelser som vil være kjent for en fagmann på området.
Laktoner med formel AA-XIV kan fremstilles etter én av de følgende fremgangsmåter: B.l. Hydrogenering eller konjugert addisjon av en metallorganisk forbindelse
Forbindelse AA-XIV hvor R2a =R<4a> = H, kan fås ved hydrogenering av et a, (J-umettet lakton med formel AA-XV eller ved konjugert addisjon av et metallorganisk derivat med formel R<3>M, hvor M betegner Li, Na, Mg eller Zn, til forbindelse AA-XV, eventuelt katalysert med kobber(I)salter:
Denne reaksjon kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047-1050; Lipshutz, B.H., Ellsworth, E.L., Siahaan, T., J. Amer. Chem. Soc.
(1989), 111, 1351-1358, eller under andre betingelser som måtte være kjent for en fagmann på området.
B.2. Reduksjon av et succinatderivat
Når R<2> = R<2a> = H i formel AA-XIV, kan det foretas reduksjon av karboksylsyren AA-XVI i nærvær av et borhydrid-reagens, fortrinnsvis LiBH4 eller Ca(BH4)2, i et alko-holisk oppløsningsmiddel, i henhold til ligningen:
hvor Q<3> er en metylgruppe eller en etylgruppe, G<1 >betegner 0 eller S, og Q<4> betegner et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, med det forbehold at når G<1> = S, må Q<4> = alkyl, og når G<1> = 0, må Q<4> = H.
C. ALKYLERING AV ET LAKTAMDERIVAT
Når A<2> = 0 i formel I, omsettes en forbindelse med formel AA-XVII med en forbindelse med formel AA-XVIII i henhold til ligningen:
hvor X<5> betegner et halogenatom og M et alkalimetall. Denne reaksjon utføres etter prosedyren beskrevet i ovennevnte GB-patentsøknad (punkt 15-09).
Forbindelser med formel AA-XVII kan fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i Horni, A., Hubacek, I., Hesse, M., Heiv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
D. OMDANNELSE AV ET ESTERDERIVAT
Når A2 = 0 og X = CONR<5>R<6> og ingen av gruppene R3 og R3a er substituert med karboksyl, ester eller sulfonsyre i formel I, blir den tilsvarende ester med formel I
hvor R<7> betegner et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, overført til et amin under betingelser for direkte ammonolyse eller under betingelser
for konvensjonell peptidsyntese, ved bruk av et amin og koblingsmidler, f.eks. alkylklorformiat eller disykloheksylkarbodiimid.
E. REDUKSJON AV ET (X, p-UMETTET LAKTAM
Når A<2><=> 0 og R2a=R3a=R4<a> = H i formel I, kan forbindelser med formel I fås ved reduksjon av et umettet laktam
AA-XIX:
Reduksjonstrinnet kan utføres under klassiske betingelser som vil være kjent for en fagmann på området, f.eks. med hydrogen i nærvær av Pd/C eller eventuelt i nærvær av en optisk aktiv katalysator. Når R<2>, R<3> eller R<4> er utsatt for å bli hydro-genert under lave trykkbetingelser, f.eks. ved bruk av Pd/C som katalysator, kan olefinblandingens dobbeltbinding reduseres selektivt med NaBH4 i nærvær av C0CI2.
Forbindelser AA-XIX kan fremstilles etter én av de følgende fremgangsmåter:
E. 1 Ved alkylering
En forbindelse med formel AA-III alkyleres med en forbindelse med formel AA-XX, hvor Q<5> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og ringsluttes. Alkyleringstrinnet kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller diklormetan, mellom 0 °C og 50 °C, i nærvær eller ikke av et tertiært amin. Ringslutnings-reaksjonen kan forløpe spontant, eller den kan utføres i henhold til metoden beskrevet i del A.
E. 2 Ved reduktiv aminering
En forbindelse med formel AA-XXI omsettes med en forbindelse med formel AA-III under betingelser for reduktiv aminering. Det første trinn av denne reaksjon kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, ved temperatur mellom 0 °C og 50 °C, i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. NaBH3CN, og i nærvær av en syre som f.eks. eddiksyre. Syntesen av forbindelser AA-XXI er beskrevet i Bourguignon, J.J. et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897.
F. OMDANNELSE AV FUNKSJONELL GRUPPE I SIDEKJEDEN
F.l Reduksjon av estere til alkoholer
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0, X = CONR<5>R<6>, og én av gruppene R<3> og R<3a> betegner -G<2->COOQ<6>, hvor G<2> er en binding eller en alkylengruppe, og Q<6> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> og R<3a >betegner -G<2->CH20H. Disse omdannelser kan utføres under hvilke som helst betingelser som er kjent for en fagmann på området.
F.2 Aktivering og oksidasjon av alkoholer Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0 og én av gruppene R3 og R3<a> betegner -G<2->CH2OH, hvor G2 er en binding eller ' en alkylengruppe, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> og R<3a> betegner -G<2->CH2X<6> eller -G<2>-CHO, hvor X<6> betegner et klor-, brom- eller jodatom eller en gruppe med formel -0-S02-Q<7> eller -O-Q<8>, hvor Q<7> er en alkyl- eller aryl-gruppe og Q<8> er en alkylgruppe. Disse omdannelser kan utføres under hvilke som helst betingelser som er kjent for en fagmann på området.
F.3 Nukleofil substituering av aktiverte alkoholer
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0 og én av gruppene R3 og R<3a> betegner -G<2->CH2X<6>, hvor G2 er en binding eller en alkylengruppe og X<6> er et klor-, brom- eller jodatom eller en gruppe med formel -O-SO2-Q<7> som angitt under punkt F.2, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> og R<3a >betegner -G<2->CH2X<7>, hvor X<7> betegner azido, halogen, nitro, amino, aminoderivater, tioderivater og heteroringer. Disse omdannelser kan utføres under hvilke som helst betingelser som er kjent for en fagmann på området .
F.4 Ved definering av et aldehyd
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0, X = CONR<5>R<6>, og én av gruppene R<3> og R<3a> betegner -G<2->CH0, hvor G<2> er en binding eller en alkylengruppe, er nøkkelmellompro-dukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> og R<3a> betegner -G<2->Q<9>, hvor Q<9> betegner en vinylgruppe som er usubstituert eller er mono- eller disubstituert med et halogenatom eller en alkylgruppe. Disse omdannelser kan foretas under hvilke som helst betingelser som er kjent for en fagmann på området. Alternativt kan forbindelser -G<2->CN fås fra det tilsvarende aldehyd ved omsetning med dets oksim med Se02 (som beskrevet i Earl, R.A., Vollhardt, K.P.C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5 Omdannelse av et syrederivat til heteroringer Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0 og én av 'gruppene R3 og R<3a> betegner -G<2->CN eller -G<2->C0Q<10>, hvor G<2> er en binding eller en alkylengruppe, og Q<10> er en alkoksy-, aryloksy- eller aminogruppe, et halogenatom eller et aminoderivat, med det forbehold at -COQ<10> er forskjellig fra X, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> og R<3a> betegner
-G<2->Q11, hvor Q<11> betegner enten (i) en -CO-aryl/heteroring ved palladiumkatalysert kobling mellom et syreklorid -G<2->C0C1 og en aryl/heterosyklisk metallorganisk
forbindelse, f.eks. trimetyl-pyridyl-stannan, eller (ii) en heteroring, f.eks. en tiazol (Friedman, B.S., Sparks, M., Adams, R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 eller Iroka, N., Hamada, Y., Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), en oksazol (Street, L.J., Baker, R., Castro, J.L., Clamber, R.S., Guiblin, A.R., Hobbs, S.C., Metassa, V.G., Reeve, A.J., Beer, M.S., Middlemis, D.N., Noble, A.J., Stanton, J.A., Scholey, K., Hargreaves, R.J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), en oksadiazol (Ainsworth, C, J. Amer. Chem. Soc.
(1955), 77, 1148) en tetrazol med utgangspunkt i et
nitril (Goerlitzer, K., Kogt, R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) eller en tiadiazol (Lamattina, J.L., Mularski, C.J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800).
F. 6 Syntese av ketonderivater
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0, og én av gruppene R3 og R3<a> betegner -G<2->CH=CQ<12>Q<13> eller -G<2->CQ<13>=CHQ<12>, hvor G2 er en binding eller en alkylengruppe, og Q12 og Q1<3> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, med det forbehold at ingen av de øvrige R<1>, X, R<3> og R<3a >bærer noen funksjonell gruppe som er ømfintlig for oksidasjonsbetingelser, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R3 og R3<a> betegner henholdsvis -G<2>-CO-CHQ<12>Q13 eller -G<2->CHQ<13->CO-Q<12>.
Denne omdannelse kan utføres under hvilke som helst egnede betingelser som er kjent for en fagmann på området, f. eks. i nærvær av 02 og PdCl2, i et inert. oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller N-metylpyrrolidin, ved temperatur mellom 0 °C og 50 °C
(Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, NY, (1967), 88-111).
F. 7 Derivatisering av ketoner
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0, X = C0NR<5>R<6> og én av gruppene R3 og R<3a> betegner -G<2>-CO-Q<14>, hvor G<2> er en binding eller en alkylengruppe og Q<14> betegner en alkylgruppe, er nøkkelmellomprodukter for syntese av (i) alkoholer -G<2->CHOH-Q<14> ved reduksjon med et hydrid-reagens (March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) fluor-erte sidekjeder -G<2->CF2-Q<14> ved bruk av betingelsene beskrevet i Lal, G.S., Pez, G.P., Pesaresi, R.J., Pro-zonic, F.M., Chem. Commun. (1999), 215-216.
F.8 Syntese av alkynylderivater
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0 og én av gruppene R3 og R3<a> betegner -G<2->C=C (X8) 2, hvor G2 er en binding eller en alkylengruppe og X<8> er et halogenatom, med det forbehold at ingen av de øvrige X, R<1>, R<3> og R<3a> bærer noen funksjonell gruppe som er ømfintlig overfor sterke baser, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> og R<3a> betegner -G<2->0=C-Q<15>, hvor Q<15> er hydrogen, halogen, alkyl eller aryl.
Denne omdannelse kan foretas:
ved baseindusert (5-eliminering (f.eks.
1 ekvivalent t-BuOK ved lav temperatur som
beskrevet i Michel, P., Rassat, A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) til et halogenacetylenderivat (Q<15> = halogen) etterfulgt av en metallkatalysert erstatning av halogenatomet med en metallorganisk gruppe (f.eks. MeZnCl i nærvær av CuCN.LiCl som beskrevet i Micouin, L., Knochel, P., Synlett
(1997), 327),
ved direkte overføring til et metallacetyl-enid (f.eks. med 2 ekvivalenter n-butyllitium) og alkylering med et alkylhalogenid eller et karbonylderivat (som beskrevet i Corey, E.J., Fuchs, P.L., Tetrahedron Lett.
(1972), 36, 3769-3772).
F.9 Syntese av alkaner
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0 og én av gruppene R3 og R3<a> betegner -G<2->C=C-Q<16>Q<17>, hvor G2 er en binding eller en alkylengruppe, og Q<16> og Q<17> er alkyl eller fluor, er kjernemellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R3 og R<3a> betegner
-G<2>-CH-CH-Q<16>Q17.
Reduksjonstrinnet kan utføres under klassiske betingelser som vil være kjent for en fagmann på området, f.eks. med hydrogen i nærvær av Pd/C (March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 Syntese av (halogen)azidoarylderivater
Forbindelser med formel I hvor A<2>=0, X = CONR<5>R<6>, og én av gruppene R<3> er G<2->Q<18>, hvor Q<18> betegner nitroaryl eller triazenoaryl, og G<2> er en binding eller en alkylengruppe, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R3 er G<2->Q19, hvor Q<19> er azidoaryl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, fortrinnsvis Br-eller F-atomer. Omdannelsen foretas ved reduksjon av nitro- eller triazengruppen til anilin etter en hvilken som helst metode som vil være kjent for fagfolk på området, eventuelt ved innføring av ett eller flere halogenatomer (som f.eks. i Xing-teng, D., Guo-bin, L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) og overføring av aminet til azid etter velkjente metoder.
F. 11 Syntese av heteroringer fra aminer
Forbindelser med formel I hvor A<1> = 0, X = CONR<5>R<6>, og én av gruppene R<3> er G<2->Q<20>, hvor G2 er en binding eller en alkylengruppe, og Q<20> er COOH, C0NH2 eller CN, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R3 er G<2->NH2 eller G<2->CH2-NH2, hvilket fører til tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> er G<2->Het eller G<2->CH2-Het, hvor Het er en heteroring som er tilbundet via et nitrogenatom, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer.
I det tilfelle hvor X = CONR<5>R<6>, og hvor R<3>
er G<2->C00H, finner omdannelsen sted gjennom en Curtius-omordning (f.eks. ved innvirkning av difenylfosforazidat og trietylamin og stopping av reaksjonen in situ med benzylalkohol som beskrevet i Kim, D., Weinreb, S.M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), avbeskyttelse av aminfunksjonen ved hydrogenolyse eller ved hjelp av annen metode som er kjent for en fagmann på området, slik at det fås R<3> = G<2->NH2, med påfølgende ringsyntese for dannelse av en heteroring som f.eks. en pyrrol (som i Jefford, C.W., Tang, Q., Zaslona, A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518), og eventuell innføring av
ett eller flere halogenatomer på ringen (som i Gilow, H.M., Burton, D.E., J. Org. Chem.
(1981), 46, 2221-2225).
I det tilfelle hvor X = CONR<5>R<6>, og én av gruppene R3 er G<2->CONH2, med en X som er annet enn CONR5R<6>, eller G<2->CN,, med en X som er annet enn CN, forløper omdannelsen gjennom selektiv reduksjon av amidet eller nitrilet til aminometylgruppen under slike betingelser som vil være velkjente for en fagmann på området, og påfølgende ringsyntese .for dannelse av en heteroring som f.eks. en triazol (som i Miles, R.W., Samano, V., Robins, M.J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, '5951-5957) .
F. 12 Syntese av triazoler
Forbindelser med formel I hvor A<2> = 0 og én av gruppene R<3> og R<3a> betegner -G<2>-CH2N3, hvor G2 er en binding eller en alkylengruppe, er nøkkelmellomprodukter for syntese av tilsvarende forbindelser hvor én av gruppene R<3> og R<3a> bete<g>ner -G<2->CH2-triazol. Disse omdannelser kan ut-føres ved lengre tids oppvarming i nærvær av et l-(tri-fenylfosforanyliden)-ketonderivat (som beskrevet i Hammerschmidt, F., Polsterer, J.P., Zbiral, E., Synthesis (1995), 415).
F.13 Spaltning
Når forbindelser med formel I har ett eller flere stereogene sentre, og ikke-stereoselektive syntesemetoder benyttes, kan spaltningen av blandingen av stereoisomerer best foretas i ett eller flere trinn hvor det vanligvis foretas sekvensiell separasjon av blandinger av diastereomerer i deres konstituerende racemater, fortrinnsvis ved bruk av kromatografiske separasjoner i akiral eller kiral fase i reversert eller fortrinnsvis direkte modus, etterfulgt av minst ett avsluttende spaltningstrinn for hvert racemat i dets enantiomerer, fortrinnsvis ved bruk av kromato-grafisk separasjon i kiral fase i reversert eller fortrinnsvis direkte modus. Alternativt kan det avsluttende trinn, når partielt stereoselektive syntesemetoder benyttes, være en separasjon av diastereomerer, fortrinnsvis ved bruk av kromatografiske separasjoner i akiral eller kiral fase i reversert eller fortrinnsvis direkte modus.
Enkelte av mellomproduktforbindelsene som er beskrevet ovenfor, spesielt de med formel AA-II, hvor de forskjellige substituenter har de ovenfor angitte betydninger, er nye og utgjør en del av oppfinnelsen. Disse nye mellomprodukter, hvor den uttredende gruppe er aksepterbar i farmasøytisk henseende, har den samme anvendelighet som den som er gitt for forbindelsene med formel I nedenfor.
Det har nå vist seg at forbindelser med formel I og deres farmasøytisk aksepterbare salter er anvendelige ved en rekke forskjellige farmasøytiske indikasjoner.
Eksempelvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige for behandling av epilepsi, epileptogenese, anfall og kramper.
Disse forbindelser kan også benyttes for behandling av andre nevrologiske forstyrrelser, deriblant bipolare forstyrrelser, mani, depresjon, angst, migrene, trigeminal neuralgi og andre former for neuralgi, kronisk smerte, nevropatisk smerte, cerebral iskemi, hjertearytmi, myotoni, kokainmisbruk, slag, myoklonus, essensiell tremor og andre bevegelsesforstyrrelser, neonatal cerebral hemoragi, amyotrof lateral sklerose, spastisitet, Parkinsons sykdom og andre degenerasjonssykdommer.
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes for behandling av bronkial astma, status asthmaticus og allergisk bronkitt, astmatisk syndrom, bronkial hyperreaktivitet og spastiske syndromer i bronkiene samt allergisk og vasomotorisk rhinitt og rhinoconjunctivitis.
Således angår den foreliggende oppfinnelse, i et annet aspekt, anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for fremstilling av et legemiddel for behandling av nevrologiske og andre forstyrrelser som de ovenfor nevnte.
Spesielt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for fremstilling av et legemiddel for behandling av epilepsi, bipolare forstyrrelser, kronisk smerte eller neuropatisk smerte, migrene og bronkiale, astmatiske eller allergiske tilstander.
Aktiviteten og egenskapene av de aktive forbindelser, den orale tilgjengelighet og stabiliteten in vitro eller in vivo kan variere i betydelig grad blant de optiske isomerer av de beskrevne forbindelser.
I en foretrukken utførelse administreres den aktive forbindelse i en enantiomerisk anriket form, dvs. i det vesent-lige i form av én isomer.
Eksempelvis vil det for en forbindelse med formel I hvor R<1> er etyl, X er -CONH2, A2 er oksygen, dersom R3 er propyl og alle de øvrige substituenter er hydrogen, være S (butanamid), R (ring)-enantiomeren som vil være den foretrukne, og når R3 er 2,2-difluorvinyl og alle de øvrige substituenter er hydrogen, vil S (butanamid), S (ring)-enantiomeren være den foretrukne.
Forbindelsen administreres i en hvilken som helst egnet enhetsdoseform, innbefattende, men ikke begrenset til, en enhetsdoseform inneholdende fra 5 til 1 000 mg, fortrinnsvis fra 25 til 500 mg, aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.
Betegnelsen "behandling", som her benyttes, innbefatter helbredende behandling og forebyggende behandling.
Med "helbredende" menes at det oppnås en virkning ved behandlingen av en aktuell symptomatisk episode av en forstyrrelse eller tilstand.
Med "forebyggende" menes en forhindring av forekomst eller tilbakevending av en forstyrrelse eller tilstand.
Betegnelsen "epilepsi", slik den her benyttes, refererer seg til en forstyrrelse av hjernefunksjonen som kjennetegnes ved periodisk og uforutsigelig forekomst av anfall. Anfall kan være "ikke-epileptiske", når de fremkalles i en normal hjerne gjennom behandlinger som f.eks. elektrosjokk eller kjemiske krampefrembringende midler, eller "epileptiske", når de fremkalles uten noen åpenbar grunn.
Betegnelsen "anfall", slik den her benyttes, refererer seg til en forbigående endring i atferden som følge av uordnet, synkron og rytmisk aktivering av populasjoner av hjerneneuroner.
Med betegnelsen "migrene", slik den her benyttes, menes en forstyrrelse som er kjennetegnet ved tilbakevendende angrep av hodepine som kan variere innenfor vide grenser hva angår intensitet, frekvens og varighet. Angrepene er i alminnelighet unilaterale og er vanligvis forbundet med anoreksi, kvalme, oppkast, fonofobi og/eller fotofobi. I noen tilfeller vil neuro-logiske forstyrrelser og stemningsforstyrrelser gå forut for eller være forbundet med angrepene. Migrenehodepine kan vare fra 4 timer til ca. 72 timer. The International Headache Society (IHS, 1988) klassifiserer migrene med aura (klassisk migrene) og migrene uten aura (vanlig migrene) som hovedtypene av migrene. Migrene med aura består av en hodepinefase forut for hvilken det gjør seg gjeldende karakteristiske visuelle, sensoriske, tale-forbundne eller motoriske symptomer. I fravær av slike symptomer betegnes hodepinen migrene uten aura.
Betegnelsen "bipolare forstyrrelser", slik den her benyttes, refererer seg til de forstyrrelser som klassifiseres som stemningsforstyrrelser ("Mood Disorders") i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994) . Bipolare forstyrrelser kjennetegnes vanligvis ved spontant utløste, gjen-tatte (dvs. minst to) episoder ved hvilke pasientens hyper-eksiterbarhet, aktivitet og stemning i vesentlig grad for-styrres, idet denne forstyrrelse i noen tilfeller består i en høyning av sinnsstemningen og økt energi og aktivitet (mania eller hypomania) og i andre tilfeller av en senkning av sinnsstemningen og nedsatt energi og aktivitet (depresjon). Bipolare forstyrrelser inndeles i fire hovedkategorier i DSM-IV (bipolar forstyrrelse I, bipolar forstyrrelse II, syklotymi og bipolare forstyrrelser som ikke spesifiseres).
Betegnelsen "manisk episode", slik den her benyttes, refererer seg til en tydelig periode hvorunder det gjør seg gjeldende en unormalt og vedvarende forhøyet, ekspansiv eller irritabel sinnsstemning med tegn på presserende tale og psykomotorisk opphisselse.
Betegnelsen "hypomania", slik den her benyttes, refererer seg til en mindre ekstrem manisk episode, som er mindre alvorlig.
Betegnelsen "betydelig depressiv episode", slik den her benyttes, refererer seg til en periode på minst 2 uker, hvorunder det enten gjør seg gjeldende en nedtrykt sinnsstemning eller tap av interesse eller glede innenfor nesten alle aktivi-teter, med tegn på nedsatt konsentrasjon og psykomotorisk retardasj on.
Betegnelsen "blandet episode", slik den her benyttes, refererer seg til en tidsperiode (av varighet minst 1 uke) hvorunder kriteriene oppfylles for både en manisk episode og en betydelig depressiv episode nesten hver dag.
Betegnelsen "kronisk smerte", som her benyttes, refererer seg til den tilstand som gradvis erkjennes som en sykdoms-prosess som er forskjellig fra akutt smerte. Definert som smerte som vedvarer utover den normale helbredelsestid, kan smerte også anses som kronisk på det punkt da individet erkjenner at smerten vil komme til å bli en vedvarende del av deres liv i overskuelig fremtid. Det er sannsynlig at et flertall av de kroniske smerte-syndromer innebærer en neuropatisk komponent som vanligvis er vanskeligere å behandle enn akutt, somatisk smerte.
Betegnelsen "neuropatisk smerte", slik den her benyttes, refererer seg til smerte som er oppstått som følge av en patologisk endring i en nerve som signaliserer tilstedeværelse av en skadelig stimulus når ingen slik påvisbar stimulus finnes, og fører til en falsk følelse av smerte. Det virker med andre ord som om smertesystemet er blitt skrudd på og ikke selv er i stand til å skru seg av.
Aktiviteten av forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk aksepterbare salter som antikonvulsive midler, kan bestemmes ved hjelp av modellen for audiogene anfall. Formålet med denne test er å bestemme det antikonvulsive potensial for en forbindelse ved hjelp av audiogene anfall fremkalt hos lydføl-somme mus, en genetisk dyremodell med refleksanfall. Ved denne modell av primær generalisert epilepsi fremkalles anfall uten elektrisk eller kjemisk stimulering, og anfallstypene er, i det minste delvis, likeartede i deres kliniske fenomenologi med anfall som forekommer hos mennesker (Loscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, s. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia
(1993), 34, S31-S41). Resultater oppnådd med forbindelser med formel I, indikerer en sterk farmakologisk virkning.
Et annet forsøk som indikerer potensiell antikonvulsiv virkning, er binding til levetiracetam-bindende sete (LBS), som vil bli beskrevet nedenfor.
Aktiviteten av forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk aksepterbare salter overfor kronisk neuropatisk smerte lar seg bestemme ved hjelp av dyremodeller. Eksempelvis kan kronisk neuropatisk smerte modelleres ved farmakologisk frembringelse av diabetes hos rotter. Ved denne modell reagerer dyrene med progressiv hyperalgesi på nociceptive stimuli, et symptom som vanligvis iakttas hos pasienter med smertefull perifer neuropati (Courteix C, Eschalier A. og Lavarenne J., Pain, 53 (1993), 81-88). Denne modell ble vist å gi en meget høy farmakologisk forutsigbarhet (Courteix C, Bardin M., Chante-lauze C, Lavarenne J. og Eschalier, A., Pain, 57 (1994), 153-160) .
Aktiviteten av forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk aksepterbare salter ved bipolare forstyrrelser kan bestemmes ved hjelp av dyremodeller. Eksempelvis kan bipolare forstyrrelser og spesielt mania, modelleres gjennom farmakologisk frembrakt hyperaktivitet hos rotter og bestemmelse av deres atferd i en Y-labyrint. I en slik situasjon vil terapeutiske midler som er effektive på mennesker, som f.eks. litium og natriumvalproat, nedsette hyperaktiviteten, hvilket underbygger modellens forutsigbarhet (Cao B.J. og Peng N.A.; Eur. J.; Pharmacol. 237 (1993), 177-181. Vale A.L. og Ratcliffe F., Psychopharmacology, 91 (1987), 352-355).
Potensielle antiastmatiske egenskaper av forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk aksepterbare salter vil undersøkes i en dyremodell for allergisk astma, i hvilken marsvin som er gjort følsomme for ovalbumin, utfordres med antigenet og undersøkes med hensyn til endringer i lungefunk-sjonen og innholdet av betente celler i luftveiene (Yamada et al. (1992), "Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effeets anti-asthmatic drugs". Prostaglandins, 43:507-521).
Aktivitet overfor andre av de ovenfor omtalte indikasjoner kan selvfølgelig bestemmes ved utførelse av egnede kliniske forsøk på måter som vil være velkjente for en fagmann på det relevante fagområde for den gitte indikasjon og/eller på området utarbeidelse av kliniske forsøk generelt.
For behandling av sykdommer kan forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk aksepterbare salter anvendes i en effektiv daglig dose og administreres i form av et farmasøytisk preparat.
I et annet aspekt angår derfor oppfinnelsen et farma-søytisk preparat inneholdende en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav i kombinasjon med et farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærermateriale.
For fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen blir én eller flere av forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav blandet grundig med et farmasøytisk fortynningsmiddel eller bærermateriale i henhold til konvensjonelle farmasøytiske tilberedelsesmetoder som vil være kjent for en erfaren utøver i faget.
Egnede fortynningsmidler og bærermaterialer kan anvendes i et bredt utvalg av former, avhengig av den ønskede administreringsmetode, som f.eks. kan være oral, rektal eller parenteral.
Farmasøytiske preparater omfattende forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan f.eks. administreres oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst, intramuskulært, subkutant eller intratekalt.
Farmasøytiske preparater egnede for oral administrering, kan utgjøres av faste stoffer eller væsker og kan f.eks. foreligge i form av tabletter, piller, dragéer, gelatinkapsler, oppløsninger, siruper og lignende.
For dette formål kan den aktive bestanddel blandes med et inert fortynningsmiddel eller et ikke-toksisk, farmasøytisk aksepterbart bærermateriale, som f.eks. stivelse eller laktose. Eventuelt kan disse farmasøytiske preparater også inneholde et bindemiddel som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin, et desintegreringsmiddel som f.eks. alginsyre, et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat, et glidemiddel som f.eks. kolloidalt silisiumdioksid, et søtningsmiddel som f.eks. sukrose eller sakkarin, eller fargestoffer eller et smaksstoff som f.eks. peppermynte eller metylsalisylat.
Med oppfinnelsen tas det også sikte på å tilveiebringe preparater som kan frigjøre den aktive bestanddel på en regulert måte. Farmasøytiske preparater som kan anvendes for parenteral administrering, blandes ut i konvensjonelle former som f.eks. vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner som vanligvis inneholdes i ampuller, engangssprøyter, glass eller plastflasker eller i infusjonsbeholdere.
I tillegg til den aktive bestanddel kan disse oppløs-ninger eller suspensjoner eventuelt også inneholde et sterilt fortynningsmiddel som f.eks. vann for injeksjon, en fysiologisk saltoppløsning, oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylen-glykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler, antibakterielle midler som f.eks. benzylalkohol, antioksidanter som f.eks. askorbinsyre eller natriumbisulfitt, chelateringsmidler som f.eks. etylendiamin-tetraeddiksyre, buffere som f.eks. acetater, sitrater eller fosfater, og midler for justering av osmolari-teten, som f.eks. natriumklorid eller dekstrose.
Disse farmasøytiske former tilberedes ved bruk av metoder som rutinemessig benyttes av farmasøyter.
Mengden av aktiv bestanddel i de farmasøytiske preparater kan falle innenfor et bredt område av konsentrasjoner og avhenger av en rekke faktorer som f.eks. pasientens kjønn, alder, vekt og medisinske tilstand samt av administrerings-metoden. Således vil mengden av en forbindelse med formel I i preparater for oral administrering utgjøre minst 0,5 vekt% og inntil 80 vekt% av preparatets totalvekt.
Det har også vist seg at forbindelsene med formel I eller de farmasøytisk aksepterbare salter derav kan administreres alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive bestanddeler. Eksempler på slike ytterligere forbindelser som kan nevnes for bruk i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er antivirusmidler, antispastiske midler (f.eks. baclofen), antiemetika, antimaniske stemningsstabiliserende midler, analgetika (f.eks. aspirin, ibuprofen, paracetamol), narkotiske analgetika, topiske anestetika, opioide analgetika, litiumsalter, antidepressiva (f.eks. miansérin, fluoxetin, trazodon), trisykliske antidepressiva (f.eks. imipramin, desi-pramin), antikonvulsive midler (f.eks. valpronsyre, karbamazepin, fenytoin), antipsykotika (f.eks. risperidon, haloperidol), neuroleptika, benzodiazepiner (f.eks. diazepam, clonazepam), fenotiaziner (f.eks. klorpromazin), kalsiumkanalblokkere, amfetamin, clonidin, lidocain, mexiletin, capsaicin, koffein, quetiapin, serotoninantagonister, (3-blokkere, antiarytmika, triptaner og ergotderivater.
Av særlig interesse er kombinasjoner av minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og minst én forbindelse som fremkaller neural inhibering mediert av GABAA-reseptorer. Forbindelsene med formel I oppviser en potenserende virkning på forbindelsene som fremkaller neural inhibering mediert av GABAA-reseptorer, hvilket i mange tilfeller muliggjør en effektiv behandling av tilstander og forstyrrelser med redusert risiko for uønskede virkninger.
Eksempler på forbindelser som fremkaller neural inhibering mediert av GABAA-reseptorer, innbefatter de følgende: benzodiazepiner, barbiturater, steroider og antikonvulsive midler som f.eks. valproat, viagabatrin, tiagabin eller farma-søytisk aksepterbare salter derav.
Benzodiazepiner innbefatter 1,4-benzodiazepinene, som f.eks. diazepam og clonazepam, samt 1,5-benzodiazepinene, som f.eks. clobazam. Den foretrukne forbindelse er clonazepam.
Barbiturater innbefatter fenobarbital og pentobarbital. Den foretrukne forbindelse er fenobarbital.
Steroider innbefatter adrenokortikotrope hormoner som f.eks. tetracosactidacetat, osv.
Antikonvulsive midler innbefatter hydantoiner (fenytoin, etotoin, osv.), oksazolidiner (trimetadion, osv.), succin-imider (etosuksimid, osv.), fenacemider (fenacemid, acetylfen-eturid, osv.), sulfonamider (sultiam, acetoazolamid, osv.), aminosmørsyrer (f.eks. gamma-amino-beta-hydroksysmørsyre, osv.), natriumvalproat og derivater, karbamazepin m.fl.
Foretrukne forbindelser innbefatter valpronsyre, val-promid, valproatpivoxil, natriumvalproat, semi-natriumvalproat, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrin og tiagabin.
For de foretrukne orale preparater er den daglige dose i området fra 5 til 1 000 milligram (mg) forbindelser med formel
I.
I preparater for parenteral administrering er mengden av forbindelse med formel I minst 0,5 vekt% og inntil 33 vekt% av preparatets totalvekt. For de foretrukne parenterale preparater er doseenheten i området fra 5 mg til 1 000 mg forbindelser med formel I.
Den daglige dose kan falle innenfor et bredt område av doseenheter av forbindelse med formel I og er vanligvis i området fra 5 mg til 1 000 mg. Imidlertid vil det forstås at de spesifikke doser kan tilpasses til gitte situasjoner, avhengig av kravene i hvert enkelt tilfelle, som legen vil ta stilling til ut fra sin ekspertise.
Mengden av de aktive bestanddeler (forbindelse I og den forbindelse som fremkaller neural inhibering mediert av GABAA-reseptorene) i det farmasøytiske preparat vil avhenge av patte-dyret til hvilket preparatene administreres, sykdommen som skal behandles, andre tilstedeværende aktive bestanddeler, osv. Vanligvis vil mengden av forbindelsen som fremkaller neural inhibering mediert av GABAA-reseptorene og mengden av forbindelse I for et gitt preparat og en gitt doseform, lett bestemmes ved bruk av rutinemessige prosedyrer.
De følgende eksempler gis kun for illustrasjonsformål.
Med mindre annet er spesifikt i eksemplene, er forbindelsene blitt karakterisert etter de følgende metoder: NMR-spektre er tatt opp ved bruk av et BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer utstyrt med en datamaskin "Aspect 3000" og et 5 mm <1>H/<13>C dobbelt sondeinntak eller en BRUKER DRX 400 FT NMR utstyrt med en SG Indigo<2> datamaskin og en 5 mm XH/13C/<15>N trippelprøvesonde med invers geometri. Forbindelsen undersøkes i DMSO-d6-oppløsning (eller CDCl3-oppløsning) ved en prøvetemperatur på 313 K og i en konsentrasjon av 20 mg/ml. Instrumentet låses på deuteriumsignalet fra DMS0-d6 (eller CDC13) . Kjemiske endringer er gitt i ppm nedover fra TMS, tatt som intern standard.
Massespektrometriske målinger i LC/MS-modus utføres som følger:
HPLC- betingelser
Analyser utføres ved bruk av et WATERS Alliance HPLC-system montert med en INERTSIL ODS 3, DP 5 um, 250 X 4,6 mm kolonne. Gradienten gikk fra 100% oppløsningsmiddel A (acetonitril, vann, TFA (10/90/0,1 på volumbasis)) til 100% oppløs-ningsmiddel B (acetonitril, vann, TFA (90/10/0,1 på volumbasis)) i løpet av 7 minutter, med et opphold ved 100% B i 4 minutter. Strømningshastigheten innstilles på 2,5 ml/min, og en splittelse på 1/10 benyttes like før API-kilden. Kromatograferingen utføres ved 30 °C.
MS- betingelser
Prøver oppløses i acetonitril/vann, i volumforholdet 70/30, i en konsentrasjon av ca. 250 ug/ml. API-spektre ,(+ eller -) tas opp ved bruk av et FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ ionefellemassespektrometer. APCI-kilden ble drevet ved 450 °C og kapillarvarmeren ved 160 °C. ESI-kilden ble drevet ved 3,5 kV og kapillarvarmeren ved 210 °C.
Massespektrometriske målinger i DIP/EI-modus utføres som følger: prøver fordampes ved oppvarming av sonden fra 50 °C til 250 °C i løpet av 5 minutter. EI-spektre (EI = "Electron Impact") tas opp med et FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700 firepolet tandem-massespektrometer. Kildens temperatur stilles på 150 °C.
Den spesifikke rotasjon registreres med et Perkin-Elmer MC241 eller 341 polarimeter. Rotasjonsvinkelen registreres ved 25 °C på 1% oppløsninger i MeOH. For enkelte molekyler benyttes CH2CI2 eller DMSO som oppløsningsmiddel på grunn av oppløselig-hetsproblemer.
Vanninnholdet bestemmes ved bruk av en Metrohm mikro-coulometrisk Karl Fischer titrator.
Preparative kromatografiske separasjoner utføres på silikagel 60 Merck, partikkelstørrelse 15-40 ym, referanse 1.15111.9025, ved bruk av egenmodifiserte aksialkompresjons-kolonner av Jobin Yvon-type (80 mm i diameter), med strømnings-hastigheter mellom 70 og 150 ml/min. Mengdene av silikagel og oppløsningsmiddelblandinger er gitt for hver enkelt prosedyre.
Preparative kiralkromatografiske separasjoner utføres i en DAICEL Chiralpak-kolonne AD 20 pm, 100<*>500 mm ved bruk av et i egen regi bygget instrument med forskjellige blandinger av lavere alkoholer og rettkjedede, forgrenede eller sykliske C5_8-alkaner ved ± 350 ml/min. Oppløsningsmiddelblandingene er som angitt for hver enkelt prosedyre.
Smeltepunkter bestemmes i en smeltepunktmåler av Biichi 535 Totoli-type og korrigeres ikke, eller de korrigeres av starttemperaturen i en Perkin Eimer DSC 7.
Pulver- røntgenstrålediffraksjonsmønstre opptas ved omgivelsenes temperatur og atmosfæretrykk i en datamaskin-regulert Philips PW 1710 utstyrt med en PW3710 mpd kontroll-enhet, ved bruk av en monokromator, Cu Ka-stråling (røret drevet ved 40 kV, 35 mA) og en scintillasjonsteller. Dataene oppsamles over et vinkelområde fra 4° til 50° 29 i kontinuerlig avsøknings-modus ved bruk av en avsøkningshastighet på 0,02 26/s.
De følgende forkortelser er benyttet i eksemplene:
AcOEt etylacetat
AcOH eddiksyre
BuLi n-butyllitium
n-Bu3P tri-n-butylfosfin
CICOOEt eller
ClC02Et etylklorformiat
DCE 1,2-dikloretan
DIC diisopropylkarbodiimid
DMSO dimetylsulfoksid
DSC differensiell skanningkalorimetri DM F N,N-dimetylformamid
Et3N trietylamin
Et20 dietyleter
EtOH etanol
FMOC fluorenylmetyloksykarbonyl
LDA litiumdiisopropylamid
MeCOCl acetylklorid
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MTBE metyl-tert-butyleter
NMP N-metylpyrrolidinon
PhMe toluen
PrepLC preparativ væskekromatografi
i-Pr20 diisopropyleter
i-PrOH isopropanol
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
TMOF trimetylortoformiat
TMSC1 klortrimetylsilan
TMSI jodtrimetylsilan
Med mindre annet er angitt i eksemplene, ble forbindelsene oppnådd i den frie form (ikke som salter).
EKSEMPEL 1. Syntese av 4-substituerte 2-okso-pyrrolidinbutan-amider ved reduktiv aminering av en aldehydester 1. 1. Syntese av 3- substituert- 4- okso- butansyreestere
1.1.1. Metode A: Ved alkylering av enaminer
Syntesen av 5,5-dimetyl-3-formyl-heksansyremetylester 361 er representativ:
I en trehalset kolbe utstyrt med et Dean-Stark-apparat under argonatmosfære, oppløses en oppløsning av 4,62 ml diiso-butylamin (fra Acros) og 2,5 g (.0,021 mol) 4,4-dimetylpentanal 362 i 20 ml toluen ved 130 °C i 2 timer, og vann ekstraheres. Den gule oppløsning avkjøles ned til romtemperatur, og 3,7 g
(0,024 mol) metylbromacetat tilsettes i én porsjon. Den lyserøde oppløsning omrøres ved romtemperatur natten over og i 1 time ved 90 °C. Det tilsettes 10 ml vann ved denne temperatur, og etter 1 time avkjøles oppløsningen til romtemperatur. Det organiske sjikt vaskes med 1 N HCl og mettet, vandig natriumbikarbonat, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved det fås en olje som destilleres under redusert trykk (1 mm Hg), hvilket gir 1,1 g (0,05 mol) 5,5-dimetyl-3-formyl-heksansyre-metylester 361 som en væske. Kokepunkt ved 1 mm Hg: 69-71 °C. Aldehydesterne anvendes så i det reduktive amineringstrinn. Alternativt kan alkylering med etylbromacetat foretas i nærvær av toluen-acetonitril i volumforholdet 1/1 som oppløsnings-middel. Det til slutt oppnådde aldehyd kan også destilleres under redusert trykk.
1.1.2. Andre syntesemetoder
Aldehydestere kan også fås etter andre metoder., deriblant: (i) Alkylering av et hydrazon med et bromacetatderivat. Eksempelvis fås 5-(fenyl)-3-formyl-pentansyre-2,2-dimetyl-etylester ved omsetning av N-(4-fenyl)propyliden-N,N-dimetyl-hydrazon med tert-butyl-bromacetat og LDA og påfølgende ozonolyse av det alkylerte hydrazon. (ii) Addering av nitrometan til cc,{3-umettede estere. 3-(3-bromfenyl)-4-okso-butansyreetylester fås ved addering av nitrometan til 3-(3-bromfenyl)akrylsyreetylester i nærvær av 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en, oksidasjon av nitroderivatet under Nef-betingelser og regulert hydrolyse av metyl-acetalet med HC1. (iii) Ozonolyse av et 4-pentensyrederivat. 2-benzyl-4-okso-butansyreetylester fås ved alkylering med litiumdiisopro-pylamidet av 3-fenyl-butansyreetylester og allylbromid, med påfølgende ozonolyse og reduksjon av ozonidet med PPh3.
1. 2. Reduktiv aminering av 3- substituert- 4- okso- butansyreestere og ringslutning til pyrrolidin- 2- on
1.2.1. Reduktiv aminering
Syntesen av metyl-4-{[((IS)-1-aminokarbonyl)propyl]-amino}butanoat 363 er representativ.
I en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskon-densator, under argonatmosfære, oppvarmes en suspensjon av 1,7 g (0,09 mol) av aldehydet 361, 1,58 g (0,15 mol) (S)-2-amino-butanamid og molekylsil (3 Å fra Aldrich) i MeOH ved 60 °C i 0,5 time. Suspensjonen kjøles deretter ned til 0 °C, og 0,55 g natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis. Etter 1 time ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med eter, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved det fås en gul olje. Metyl-4-{[((IS)-1-aminokarbonyl)-propyl]amino}butanoat 363 anvendes direkte i det neste trinn uten ytterligere rensning.
Alternativt kan den reduktive aminering utføres under de samme betingelser med et annet reduksjonsmiddel, som f.eks. NaBH3CN eller NaBH(OAc)3 (ved bruk av 1,4 molekvivalenter i forhold til aldehydesteren).
1.2.2. Ringslutning av butansyremetylestere eller -etylestere
Syntesen av de to stereoisomerer (2S)-2-(4-neopentyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid 149 og 148 er representativ:
I en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskon-densator, under argonatmosfære, oppløses det oljeaktige 363 i en 1/1-blanding av toluen og 1,2-dikloretan (25 ml av hvert) i nærvær av 2,05 g hydroksybenzotriazol (fås fra Aldrich), og oppløsningen oppvarmes ved 90 °C i 2 timer og avkjøles til romtemperatur. Den organiske fase vaskes suksessivt med mettet, vandig natriumbikarbonat og med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved det fås 1,8 g av et brunt, fast stoff som renses ved kolonnekromatografering på silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH 95/05 på volumbasis), hvorved det fås 0,89 g (0,0036 mol) (2S)-2-(4-neopentyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid som en 1/1-blanding av diastereoisomerer. Atskillelse av de to isomerer foretas ved kromatografering på en stasjonær kiralfase (EtOH-heksan 1/1 på volumbasis) , hvilket etter omkrystallisering i toluen gir de to stereoisomerer i mengder av henholdsvis 0,35 g og 0,37 g. De fysikalsk-kjemiske egenskaper er gitt i tabellen. Alternativt kan ringslutningen av aminoesteren foretas med andre reagenser enn hydroksy-benzotriazol, som f.eks. eddiksyre (som oppløs-ningsmiddel) eller 2-hydroksy-pyridin (1 ekvivalent). Når eddiksyre anvendes som oppløsningsmiddel ved ringslutningen, blir reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under vakuum, fortynnet med diklormetan og opparbeidet som ovenfor angitt.
1.2.3. Annen ringslutnlng
Alternativt kan ringslutning foretas i to trinn ved (i) sur eller basisk hydrolyse av esteren og (ii) ringslutning av en aktivert ester under de vanlige betingelser for peptidsyntese.
1. 3. Syntese av pyrrolidoner i faste faser
1.3.1. Binding av den FMOC-beskyttede aminosyre til Rink-amid-harpiksen
4 g Rink-amidharpiks (0,51 mekv./g, 100-200 mesh) anbringes i en glassbeholder og omrøres i 40 ml 20 vol% piperidin i DMF i 3 0 minutter. Harpiksen dreneres, og hele avbeskytt-elsesoperasjonen gjentas. Harpiksen f raf Utreres, vaskes 6 ganger med DMF og tørkes. Harpiksen oppslemmes i 40 ml DMF og behandles med 3,02 g (9,28 mmol) N-Fmoc-2-aminosmørsyre, hvoretter det tilsettes en oppløsning av 1,4 g (11,13 mmol) 1,3-disykloheksyl-karbodiimid i 20 ml DMF. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Det foretas så frafiltrering og vasking med DMF, og koblingsprosessen gjentas. Harpiksen frafiltreres, vaskes (6 x DMF, 6 x CH2C12) , tørkes og anvendes i den oppnådde form i de neste trinn. 1.3.2. Reduktiv aminering med tilsatt 5-hydroksy-4-propyl-furan-2-on og ringslutning 100 mg (0,051 mmol) av N-Fmoc-2-aminosmørsyreamid-harpiksen anbringes i en frittert polypropylensprøyte. Fjerning av Fmoc-gruppen foretas ved bruk av 20% piperidin i DMF. Til aminoharpiksen tilsettes 36,72 mg (0,25 mmol) 5-hydroksy-4-propyl-furan-2-on i 2 ml DCE. Harpiksen behandles så med 15 ul eddiksyre og 54 mg (0,25 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur, hvoretter det foretas filtrering og vasking med den følgende sekvens av oppløsningsmidler: H20/DMF (1:1), DMF, CH2C12, MeOH. Deretter foretas tørking. Harpiksen suspenderes i en l/l blanding av trifluoreddiksyre og CH2C12 i 4 timer under virvelstrøms-omrøring, hvoretter det foretas filtrering og vasking to ganger med CH2C12. Filtratet inndampes, residuet oppløses i 2 ml CH2C12, og det foretas ytterligere en konsentrering. De ønskede forbindelser renses ved LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-plattform, RP-18-kolonne, gradienteluering, CH3CN/H20/TFA 1%) . 1.3.3. Reduktiv aminering med tilsetning av aldehydestere og ringslutning
150 mg (0,087 mmol) av N-Fmoc-2-aminosmørsyreamid-harpiksen anbringes i en frittert polypropylensprøyte. Fjerning av Pmoc-gruppen foretas ved bruk av 2 0% piperidin i DMF. Til aminoharpiksen tilsettes 0,5 mmol av aldehydet i 2 ml TMOF. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur, hvoretter den filtreres og det foretas vasking med CH2C12. Harpiksen svelles med CH2C12 og behandles deretter med 22 mg (0,104 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 18 timer ved romtemperatur. Harpiksen vaskes deretter med den følgende sekvens av oppløsningsmidler: H20 x 6, MeOH x 6, CH2C12 x 6 og tørkes. Harpiksen suspenderes i en blanding av trifluoreddiksyre og vann (95/5) i 1 time med orbital omrøring, hvoretter den filtreres og det foretas vasking to ganger med CH2C12. Filtratet inndampes, residuet oppløses i 2 ml CH2C12, og det foretas ytterligere en inndampning. De ønskede forbindelser renses ved LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-plattform, RP-18-kolonne, gradienteluering, CH3CN/H20/TFA 1%) .
EKSEMPEL 2. Syntese av 4-substituert-2-okso-pyrrolidin-butanamider ved ringåpning av 4-substituerte y-laktoner
2.1. Syntese av laktoner
2.1.1. Metode A: Ved alkylering av 2,3-furanon
Syntesen av 4-n-butyl-butyrolakton 365 er representativ:
I en trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes n-butyllitium (1,6 M i heksaner,- 75 ml; 0,12 mol) til en suspensjon av 11,42 g (0,06 mol) Cul i 80 ml tørt THF nedkjølt ved -3 0 °C. Etter 0,5 time kjøles oppløsningen ned til -78 °C, og 4,75 g (0,04 mol) TMSC1 tildryppes, etterfulgt av 3,36 g (0,04 mol) 2,3-furanon 364 (fra Aldrich) oppløst i tørt THF. Suspensjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur og hydrolyseres med mettet ammoniumklorid. Det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med AcOEt, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det urene lakton renses ved destillasjon (1 mm Hg; 73-80 °C) , hvorved det fås 2,7 g 4-n-butyl-butyrolakton 365.
Alternativt kan kupratreagenset fremstilles ved å erstatte den litiumorganiske forbindelse med en magnesiumorgan-isk forbindelse, hvilken sistnevnte kan fås ved omsetning mellom alkylhalogenid og magnesiumspon under de vanlige betingelser for denne type.omdannelse. THF kan erstattes med dietyleter (for generell informasjon, se: Lipshutz, B.H.; Sengupta, S., Org. Reactions 1991, 41, 135).
2.1.2. Andre metoder
Alternativt kan laktoner også fås ved:
(i) Reduksjon av succinatestere. 4-(syklopropyl)metyl-butyrolakton fås ved alkylering av monometylsuccinat med syklo-propylmetylbromid og litiumdiisopropylamid, og påfølgende reduksjon av 2 -(syklopropyl)metyl-ravsyre-l-metylester med NaBH4 og CaCl2. (ii) Reduksjon av ravsyre-l-alkylester-4-alkyl-tio-ester. 4-allyl-butyrolakton fås fra etyl-4-pentensyretioester (syntetisert fra 4-pentensyre og etantiol i nærvær av disykloheksylkarbodiimid). Ved alkylering av etyl-4-pentensyretioester med etylbromacetat og litiumdiisopropylamid fås 2-allyl-ravsyre-l-metylester-4-etyl-tioester som så overføres til 4-allyl-butyrolakton ved suksessiv omsetning med LiBH4 og svovelsyre.
2.2. Syntese av pyrrolidoner
2.2.1. Ved acylering/alkylering av et butyramid
Syntesen av de to stereoisomerer av (2S)-2-(4-allyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid 228 og 224 er representativ:
Trinn 1: Åpning av laktonet
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, tilsettes 51 ml TMSI (Aldrich) til en oppløsning av 22,9 g (0,181 mol)
urent 4-allyl-butyrolakton 366 (se punkt 2.1.3.) kjølt ved 0 °C. Oppløsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og hydrolyseres med 3 00 ml 1 N HCl. Det vandige sjikt ekstraheres med CH2CI2, og den sammenslåtte, organiske fase vaskes med saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvorved det fås 44,5 g uren 3-(jod)metyl-5-heksensyre 367. ^ NMR
(250 MHz, CDCI3) : 1,80-2,05 (m, 2H) , 2,20 (t, 2H) , 2,40-2,60 (t, 2H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Trinn 2: Klorering av jodsyren
I en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskon-densator, under argonatmosfære, omrøres en oppløsning av 25,5 ml tionylklorid og 44,5 g (0,175 mol) av den urene jodsyre 367 i 90 ml benzen i 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene avdampes under vakuum, hvorved det fås 47 g av det urene 3-(jod)metyl-5-heksensyreklorid 368, som anvendes direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing. <1>H NMR (250 MHz, CDC13) : 1,90-2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H) , 3,35 (dd, 1H) , 5,10-5,20 (m, 2H) , 5,15-5,80 (m, 1H) 1.
t
Trinn 3: Acyler ing-alkylering med S-2-amino-bu ty r amid
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, dryppes
47 g (0,172 mol) av det urene syreklorid 368 i 300 ml CH2C12 til en mekanisk omrørt suspensjon av 29 g molekylsil, 22,3 g pulverformig KOH, 28,8 g vannfritt Na2S04, 2,8 g (0,0086 mol) tetra-n-butylammoniumbromid og 26,3 g (0,26 mol) S-2-aminobutyramid ( [a] <25>D = +19,35°) i 470 ml CH2C12 kjølt ved 0 °C. Oppløsningen omrøres i 5 timer ved -5 °C, 6,2 g pulverformig KOH tilsettes, og omrøringen fortsettes i 3 timer ved -5 °C.
Reaksjonsblandingen filtreres gjennom hyflocel, og oppløsnings-midlet avdampes i vakuum. Den urene reaksjonsblanding renses suksessivt ved kromatografering på silikagel (AcOEt/i-PrOH:97/03 på volumbasis) og preparativ kromatografering på en stasjonær kiralfase (heksan/EtOH), hvilket gir de to isomerer av (2S)-2-(4-allyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid, henholdsvis 6,0 g (16%) av 228 og 5,48 g (15%) av 224. Også to mindre forurensninger isoleres etter kiralkromatograferingen, nemlig to stereoisomerer av (2S)-2-[4-(2-jodpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid, nemlig 0,22 g 225 og 0,27 g 226, som fås som hvite, faste stoffer etter omkrystallisering.
2.2.2. Ved alkylering/acylering av et butyramid
Syntesen av de to stereoisomerer av (2S)-2-(5-nonyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid er representativ:
Trinn 1: Åpning av laktonet
Til en oppløsning av 0,32 ml (2 mmol) Y-n°nalakton i 164 ul (2,25 mmol) tionylklorid tilsettes 12 mg (0,088 mmol) sinkklorid ved romtemperatur, og blandingen omrøres i 24 timer. Et overskudd av metanol tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter. Den konsentreres så under redusert trykk, hvorved man får 4-klor-nonansyremetylester som benyttes som sådan.
Trinn 2: Alkylering
Til en oppløsning av 2 mmol 4-klor-nonansyremetylester i 2 ml DMF tilsettes suksessivt 1 g (10 mmol) 2-aminobutyramid, 300 mg (2 mmol) natriumjodid og 276 mg (2 mmol) kaliumkarbonat. Blandingen omrøres natten over ved 60 °C. Det faste stoff frafiltreres og vaskes med 2 x 2 ml CH2C12. Filtratet konsentreres under redusert trykk, hvorved man får esterderivatet, som anvendes som sådant ved ringslutningen.
Trinn 3: ringslutning: se betingelsene under punkter 1.2.2. og 1.2.3.
2. 3. Syntese av keto- pyrrolidin- 2- oner
Syntesen av (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropyl)-1-pyrrolidinyl] butanamid 230 er representativ:
I en trehalset kolbe bobles oksygen gjennom en oppløs-ning av 0,68 g (0,0039 mol) PdCl2 og 1,68 g (0,0098 mol) CuCl2 i 40 ml N-metyl-2-pyrrolidinon (NMP), og en oppløsning av 4,13 g (0,020 mol) (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropyl)-1-pyrrolidinyl]-butanamid i 40 ml NMP tildryppes (tilsetningstid: 1,2 h). Oppløsningen omrøres under gjennombobling i 0,75 h, filtreres gjennom celitt og inndampes under vakuum (1 mm Hg). Det -urene keton renses ved kromatograf ering på silikagel (CH2Cl2/metyl-t-butyleter/i-PrOH 9/0,9/0,1 på volumbasis), hvorved (2S)-2-[2-okso-4-(2-oksopropyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 230 fås som et hvitt, fast stoff etter omkrystallisering i AcOEt.
2. 4. Derivati sering av keton 230
2.4.1. Syntese av alkoholene
Syntesen av (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroksypropyl)-2-. oksopyrrolidinyl]butanamid 233 er representativ:
Trinn 1: Reduksjon
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, tilsettes NaBH4 porsjonsvis til en oppløsning av 9 g (0,012- mol) 230 i
140 ml EtOH kjølt ved -5 °C. Oppløsningen omrøres i 4 timer ved denne temperatur, hvoretter reaksjonen stoppes med mettet ammoniumklorid, og det foretas inndampning til tørrhet. Det faste stoff oppløses i MeOH/CH2Cl2, hvoretter det foretas filtrering og konsentrering i vakuum. Residuet renses ved kromatograf ering på silikagel (MeOH/CH2Cl2: 90/10 på volumbasis), hvorved det fås 2,2 g (79%) av den epimere blanding av alkoholer 369 som en olje. Den urene blanding acetyleres direkte i det neste trinn. <X>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H) , 1,05 (d, 3H), 1,30-1,45 (m, 1H) , 1,70-1,80 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H) , 2,20-2,40 (m, 2H, delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H, delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s, (bred), 1H), 7,20 (s, (bred), 1H).
Trinn 2: Acetylering
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, tilsettes 0,91 g (0,011 mol) acetylklorid til en oppløsning av 0,11 g (0,001 mol) 4-N,N-dimetylaminopyridin, 0,86 ml pyridin og alkoholen i 90 ml CH2C12 ved romtemperatur. Oppløsningen omrøres i 5 timer, hvoretter reaksjonen stoppes med mettet ammoniumklorid, og det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med CH2C12, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene acetat, som renses ved kolonnekromatografering på kiralfase (heksan/EtOH). Dette gir de to epimere acetater 370 og 371 i mengder av henholdsvis 1,143 g og 1,17 g. For en blanding av 370 og 371 i forholdet 1:1 forut for kiralkromatografering ble det oppnådd: <X>H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) : 0,90 (t, 3H) , 1,21-1,28 (m, 4H), 1,51-1,82 (m, 4H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,43 (s (bred), 1H), 6,24 (s (bred), 1H).
Trinn 3: Deacetylering
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, omrøres en suspensjon av 1,11 g (0,0042 mol) av en enantiomer av acetatet 371 og K2C03 i EtOH i 20 timer ved 0 °C, hvoretter det foretas inndampning til tørrhet og den urene alkohol renses ved kromatograf ering på silikagel (MeOH/CH2Cl2:85/15 på volumbasis), hvilket gir 0,67 g (72%) ■ (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroksypropyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid 233 som et hvitt, fast stoff etter omkrystallisering i acetonitril.
2.4.2. Fluorering av 230
Fluorering av ketonet 230 er blitt benyttet for syntese av 2-[(4S)-4-(2,2-difluorpropyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid 265
Trinn 1: Fluorering
I en teflonkolbe, under argonatmosfære, tilsettes
1,86 g (0,009 mol) (MeOCH2CH2) 2NSF3 porsjonsvis til en oppløsning av 0,389 g (0,0017 mol) 230 i CH2C12, og det foretas oppvarming i 4 h ved 80 °C. Oppløsningen omrøres i 4 h ved denne temperatur,, hvoretter reaksjonen stoppes med natriumkarbonat og det foretas
ekstraksjon med CH2C12, vasking med 1 N HCl, tørking over MgS04, filtrering og konsentrering i vakuum. Dermed fås 1,2 g av det tertiære amid 372. LC/MS: 365 (MH+). Den urene blanding anvendes direkte i det neste trinn.
Trinn 2: Hydrolyse og aimnonolyse
I en trehalset kolbe under argonatmosfære oppvarmes en oppløsning av 0,28 g urent 372 i 6 N HCl i 22 h ved 60 °C, hvoretter det foretas nedkjøling til romtemperatur og den vandige oppløsning inndampes til tørrhet. Det faste stoff tritureres i MeCN, frafUtreres og tørkes under vakuum, hvorved det fås 1,2 g av syren i form av et hvitt, fast stoff.
Den urene blanding amideres ved de standardbetingelser som er angitt under punkt 6.3.1. (trinn 2), hvorved det fås en blanding av (2S)- og (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorpropyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid (henholdsvis 87% og 13%).
2.5. Syntese av ( 2S)-2-( 2- okso- 4- propyl- 1- pyrrolidinyl) butanamid 158 og 159
2.5.1. Trinn 1: Reduktiv aminering
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, tilsettes det til 35,5 g (0,25 mol) 4-n-propyl-hydroksyfuranon 373 syntetisert fra Bourguignon JJ et al.; J. Med. Chem., 1988, 31, 893-897, en oppløsning av 28,1 g (0,275 mol) S-2-aminobutyramid i 355 ml PhMe ved 18 °C. Oppløsningen omrøres i 0,5 h ved denne temperatur, og det kommer til syne en utfeining. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 h, og 37,5 ml 4 N NaOH dryppes til suspensjonen, etterfulgt av en vandig oppløsning av 6,2 g (0,16 mol) NaBH4 i 62 ml vann. Etter 1 time stoppes reaksjonen forsiktig med 30 ml AcOH, og blandingen oppvarmes ved 50 °C i 3 timer og tillates å avkjøles ved romtemperatur natten over. Det tilsettes 20 ml 50 vekt% NaOH, og den vandige fase ekstraheres to ganger med PhMe. De organiske faser slås sammen, vaskes med saltopp-løsning og konsentreres i vakuum, hvorved det fås 43,4 g urent, umettet pyrrolidon 374 som en orangefarget olje, som benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensning. Det kan omkrystalliseres til et hvitt, fast stoff (DSC, start: smp. = 72,9 °C) .
2.5.2. Trinn 2: Hydrogenolyse
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, tilsettes en vandig oppløsning av 8 g (0,126 mol) NH4COOH porsjonsvis til en suspensjon av 22 g (0,105 mol) av det urene 374 og 1,1 g 10% Pd/C i 220 ml vann oppvarmet ved 50 °C. Suspensjonen omrøres i 3 h ved 50 °C, avkjøles til romtemperatur og omrøres natten over. Etter 18 h oppvarmes suspensjonen ved 50 °C, og en vandig oppløs-ning av 8 g (0,12 6 mol) NH4COOH tilsettes porsjonsvis. Etter 1,5 h tilsettes en tredje porsjon av en vandig oppløsning av 8 g (0,126 mol) NH4COOH. Suspensjonen omrøres i 0,5 h ved 50 °C, og 1,1 g 10% Pd/C tilsettes. Suspensjonen omrøres i 5 h ved denne temperatur og tillates å stå natten over uten omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt, det foretas vasking med 3 0 ml vann, og det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med AcOEt. De sammenslåtte organiske faser vaskes med saltoppløsning og konsentreres i vakuum, hvorved det fås 18,1 g av det urene pyrrolidon i form av hvite krystaller. De to diastereoisomerer skilles fra hverandre ved preparativ HPLC på kiralfase (EtOH/heptan:l/l), hvorved de to pyrrolidoner 158 og 159, etter omkrystallisering i iPr20, fås i mengder av henholdsvis 9,5 g og 7,2 g, som hvite, faste stoffer.
To former av 159 i fast tilstand er blitt registrert, nemlig form A og form B. Typiske kjennetegn for form A er diffraksjonstopper ved 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (20°). Typiske kjennetegn for form B er diffraksjonstopper ved 6 , 50 , 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (20°).
2.5.3. Syntese av 5-hydroksy-4-propyl-furan-2-on
15 g (0,1 mol) 5-hydroksy-4-propyl-5H-furan-2-on 373, 260 ml etylacetat og 5% Pd/C anbringes i et Parr-apparat. Blandingen avgasses, og hydrogen innføres ved et trykk på 345 kPa. Denne blanding omrøres så kraftig ved 25 °C i 2 h. Etter filtrering gjennom celitt fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk ved 50 °C, hvorved 5-hydroksy-4-propyl-furan-2-onet fås som et råprodukt (100% utbytte). LC/MS: 145 (MH+). EKSEMPEL 3. Syntese av 4-substituerte 2-okso-pyrrolidin-butan-axnider ved alkylering av et 2-okso-pyrrolidin med etyl-2-brom-butanoat 3. 1. Syntese av 4- substituerte 2- okso- pyrrolidiner 3.1.1.a.1. Fremstilling av etyl-3-(3-klorfenyl)-2-propenoat 375:
I en 2 1 trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og dråpetrakt, holdt under inert atmosfære, oppløses 106,2 g (755 mmol, 1 ekv.) 3-klorbenzaldehyd ill THF, og blandingen kjøles ned til 0 °C. 341,9 g (980 mmol; 1,3 ekv.) etyl (trif enyl-fosforanyliden)acetat tilsettes deretter under effektiv omrør-ing, hvorunder temperaturen stiger til 10 °C. Blandingen holdes under omrøring i 1 time ved 0 °C og holdes deretter natten over ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet suspenderes i dietyleter. Trifenylfosfinoksidet frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet renses ved PrepLC
(1 kg Si02, pet.eter/EtOAc, 75:35), hvorved det fås 191,8 g rent 375, svarende til 92% utbytte. <*>H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,40 (m, 2H); 7,50-7,70 (m, 2H), 7,85 (s (bred), 1H).
3.1.1.a.2. Andre metoder:
Alternativt er cinnamatderivater også blitt syntetisert ved palladiumkatalysert karbometallering av et akrylderivat. Eksempelvis fås etyl-(2E)-3-(5-pyrimidinyl)-2-propenoat 376 ved reaksjon mellom etylakrylat og 5-brompyrimidin i nærvær av palladiumacetat.
3.1.1.b. Fremstilling av etyl-3-(3-klorfenyl)-4-nitrobutanoat 377:
I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med tilbakeløpskon-densator, magnetisk rører og dråpetrakt, oppløses, under inert atmosfære, 100 g (447 mmol, 1 ekv.) etyl-3-(3-klorfenyl)-2-propenoat 375 i 127 ml (2,37 mol, 5 ekv.) nitrometan. 70,9 ml (447 mmol, 1 ekv.) diazabisykloundecen tilsettes så dråpevis under effektiv omrøring, mens temperaturen holdes under 25 °C (bad av is og vann). Den dyprøde blanding omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med dietyleter og vaskes med 1 N HCl, og den vandige fase reekstraheres to ganger med etyleter. De sammenslåtte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved det fås 128,5 g urent 377 (99% utbytte), som benyttes som sådant i det neste trinn. <X>H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,10 (t, 3H) , 2,70 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H) .
3.1.1.C Fremstilling av etyl-4-amino-3-(3-klorfenyl)butanoat 378:
I en 2 1 trykk-krukke, som holdes under inert atmosfære, oppløses 196 g (733 mmol) etyl-3-(3-klorfenyl)-4-nitro-butanoat 377 i 200 ml etanol. En suspensjon av 200 g forhånds-tørret (3 x, etanol) Raney-nikkel i 700 ml etanol tilsettes, og blandingen hydrogeneres i en Parr-hydrogenator ved et H2-trykk på høyst 138 kPa (STERKT EKSOTERM REAKSJON, nødvendig med kjøling med is/vann). Blandingen avgasses, filtreres gjennom en celitt/noritt-pute, og filtratet konsentreres i vakuum, hvorved det oppnås 136,7 g urent 378 (78% utbytte) som benyttes i denne form i det neste trinn.
3.1.1.d. Fremstilling av 4-(3-klorfenyl)-2-pyrrolidinon•379:
I en 500 ml kolbe utstyrt med tilbakeløpskondensator og magnetisk rører, oppløses 135,7 g (561 mmol) etyl-4-amino-3-(3-klorfenyl)butanoat 378 i 200 ml toluen, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og residuet renses ved PrepLC (1 kg Si02, CH2Cl2/EtOH, 98:2 -» 95:5), hvorved det fås 54,4 g rent 379 (49,2%). GC/MS:197/197 M+.
3.1.1.f. Fremstilling av etyl-2-[4-(3-klorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanoat 380
I en 2 1 trehalset kolbe utstyrt med tilbakeløpskon-densator, magnetisk rører og dråpetrakt, oppløses, under inert atmosfære, 54,4 g (278 mmol, 1 ekv.) 4-(3tklorfen<y>l) -2-pyrro-lidinon 379 i 1,4 1 acetonitril. 64 ml (100,7 g; 556 mmol; 2 ekv.) metyl-2-brombutanoat tilsettes, og temperaturen heves til 50 °C. 22,24 g (556 mmol, 2 ekv.) natriumhydrid tilsettes porsjonsvis, hvorunder temperaturen øker til 65 °C. Blandingen omrøres i ytterligere 1 time ved 50 °C. Blandingen inndampes til tørrhet, residuet suspenderes i etylacetat og vaskes med vann,
og den vandige fase reekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet renses ved PrepLC (1 kg -Si02, pet .eter/EtOAc, 70:30), hvorved det fås 56,7 g rent 380. (69%).
<X>H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80-1,00 (m, 3H) , 1,60-1,90 (2H, m) , 2,35-2,55 (m, 1H: delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 2,60-2,90 (m, 1H: delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H).
3.1.1.g. Fremstilling av 2-[4-(3-klorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 381:
I en 1 1 trehalset kolbe utstyrt med tilbakeløpskon-densator og magnetisk rører, oppløses 56,7 g (192 mmol) etyl-2-[4-(3-klorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanoat 380 i 600 ml metanol. Gassformig ammoniakk bobles gjennom oppløsningen, og den mettede oppløsning holdes ved romtemperatur i 5 døgn, med fornyet metning med ammoniakk fra tid til annen..Etter fullført reaksjon inndampes oppløsningen til tørrhet. Residuet renses ved PrepLC (1 kg Si02, CH2Cl2/EtOH, 97:3), hvorved det oppnås 50 g rent 381 (97,8%). 82,2 g av blandingen av diastereomerer separ-eres ved Chiral PrepLC (Chiralpak AD, benzen/EtOH, 50:50), og hvert par av enantiomerer spaltes ved Chiral PrepLC (Chiralpak AD, benzen/EtOH, 50:50). De fire forbindelser krystalliseres fra toluen, hvorved det oppnås 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g og 14,84 g av henholdsvis 202, 203, 204 og 205. Totalt utbytte 72%.
EKSEMPEL 4. Syntese av 4-substituerte 2-okso-pyrrolidin-butanamider ved alkylering/ringslutning av 4-brom-3-substituert-but-2-ensyreestere med 2-amino-butanamider
4. 1. Syntese av 4- brom- 3- substituert- but- 2- ensyreester, <alkyler-ing og reduksjon
4.1.1. Bromering av 3-substituerte krotonsyreetylestere
Syntesen av 4-brom-3-(2-tiofenyl)-but-2-ensyreetylester 382 er representativ:
I en 2 1 trehalset kolbe under argonatmosfære, utstyrt med mekanisk omrøring, blir en avgasset oppløsning av 32,88 g (0,211 mol) 2-tiofen-3-yl-but-2-ensyreetylester 383, 37,56 g (0,211 mol) N-bromsuccinimid og 3,46 g (0,021 mol) 2,2'-aza-bis-isobutyronitril i 600 ml CC14 kokes med tilbakeløpskjøling i 6 timer, avkjøles til romtemperatur og omrøres i 20 timer. Suspensjonen filtreres og konsentreres i vakuum, hvorved man får det urene bromid som renses ved kromatografering på silikagel (heksan/CH2Cl2:65/35 på volumbasis), hvorved det oppnås 36,72 g (78%) 4-brom-3-(2-tiofenyl)-but-2-ensyreetylester 382. <1>H NMR (250 MHz, (CDC13) ) : 3,80 (s, 3H) , 4,95 (s, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
4.1.2. Alkylering med 2-amino-butanamid
Syntesen av 2-[2-okso-4-(2-tienyl)-1-pyrrolidinyl]-butanamid 71 er representativ:
4. 1. 2. 1. Trinn 1: Alkylering- ringslutning
I en 1 1 trehalset kolbe under argonatmosføre omrøres en oppløsning av 36,72 g (0,134 mol) 4-brom-2-tiofen-3-yl-but-2-ensyremetylester 382 og 31,6 g (0,270 mol, [a]<25>D: 19,09°) (S)-2-aminobutyramid i 350 ml THF i 20 timer ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres og konsentreres i vakuum, hvorved man får de urene, umettede pyrrolidoner 384 og 385 (43,47 g), som benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensning. Det urene pyrrolidon kan isoleres, og utgjøres vanligvis av en blanding av dobbeltbindingsisomerer (olefin i 3,4- og 4,5-stUlingene, idet det første er det som forekommer i størst mengde). <X>H NMR
(250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H) , 1,30-1,90 (m, 2H) , 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,0 (s (bred), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s (bred), 1H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) .
4. 1. 2. 2. Trinn 2; Reduksj on
I en 0,5 1 trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes 1,75 g (0,044 mol) NaBH4 porsjonsvis til en oppløsning av 14 g (0,044 mol) av det urene, umettede pyrrolidon 384/385 og 0,062 g (0,0005 mol) CoCl2 i en blanding av 100 ml EtOH og 65 ml dietylenglykoldimetyleter kjølt ved 0 °C. Etter 0,75 time kokes reaksjonsblandingen med tilbakeløpskjøling i 48 h, og i dette tidsrom tilsettes suksessivt tre porsjoner på 1,75 g' (0,045 mol) NaBH4 og 0,062 g (0,0005 mol) CoCl2 hver tiende time inntil utgangsmaterialet er forsvunnet. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og det foretas hydrolyse med mettet ammoniumklorid, ekstraksjon med AcOEt, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering i vakuum, hvorved det fås et urent pyrrolidon som renses ved kolonnekromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH:97/03 på volumbasis), hvorved det fås 4,15 g 2-[2-okso-4-(2-tienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid (38%). Blandingen av stereoisomerer renses ved kolonnekromatografering på kiralfase (heksan/EtOH), hvilket gir de to diastereoisomerer (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 71 (omkrystallisert i AcOEt) og 72 (omkrystallisert i AcOEt). I dette spesielle tilfelle oppnås det også under rensningen to forurensninger som forekommer i mindre mengder, nemlig de to diastereoisomerer av (2R)-2-[2-okso-4-(2-tienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 84 (0,25 g, omkrystallisert i AcOEt) og 85 (0,44 g, omkrystallisert i AcOEt).
4.2. Syntese av azidofenylpyrrolidoner
Syntesen av enkeltenantiomeren (2S)-2-[4-(3-azido-fenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 86 er representativ:
4.2.1. Syntese av aniliner
4.2.1.1. Trinn 1: Alkylering av (S)-2-amino-butyramid med 4-brom-3-(3-nitrofenyl)-but-2-ensyremetylester 386
Syntesen av 386 foretas som beskrevet under punkt 4.1.1. <1>H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 5,15 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Alkyleringen utføres i henhold til den eksperimentelle prosedyre beskrevet under punkt 4.1.2.1. (59%). LC/MS: 290
(MH+).
4.2.1.2. Trinn 2: Reduksj on
I en 2,5 1 trykkbeholder som holdes under inert atmosfære, oppløses 7,22 g (0,025 mol) 387 og 0,2 g Pd på trekull
(10 vekt%) ill EtOH, og "blandingen hydrogeneres i en Parr-hydrogenator ved et H2-trykk på høyst 138 kPa. Etter 1 time blir blandingen avgasset og filtrert på en celitt/noritt-pute, og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene pyrrolidon som renses ved kolonnekromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH:93/07 på volumbasis), hvilket gir blandingen av
diastereoisomerer som renses ved kolonnekromatografering på kiralfase (heksan/EtOH). Etter omsetning med HCl i EtOH (for syntese av hydrokloridet) fås de to diastereoisomerer av (2S)-2-[4-(3-aminofenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 90 (0,800 g, omkrystallisert i EtOH) og 91 (1,21 g, omkrystallisert i EtOH) i form av deres hydrokloridsalter.
4.2.2. Syntese av fenylazidoforbindelsen 86
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, blir en oppløsning av" 0,232 g (0,0037 mol) NaN02 i 1,5 ml vann dryppet til en oppløsning av 0,8 g (0,0031 mol) av den frie base av (2S)-2-[4-(3-aminofenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 90 i 6,5 ml 10 M HCl avkjølt ved 0 °C. Etter 0,5 time ved romtemperatur tilsettes 0,220 g (0,0037 mol) NaN3 i 2 ml vann, og den resulterende oppløsning omrøres i 0,5 time ved 0 °C. Reaksjonen stoppes med 33 vekt% NaOH, og det foretas fortynning med EtOAc. Den vandige fase surgjøres til pH 5-6 og ekstraheres med EtOAc. De sammenslåtte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene pyrrolidin som renses ved kolonnekromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH:97/03 på volumbasis), hvorved man, etter omkrystallisering i MeCN, får 0,42.g av en enkeltenantiomer av (2S)-2-[2-okso-4-(3-azidofenyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 86 (48%).
4. 3. Syntese av ( 2S)- 2-[ 4-( 3- amino- 2, 4, 6- tribromfenyl)- 2- okso- l-pyrrolidinyl] butanamid 107
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, omrøres en oppløsning av 2,870 g (0,048 mol) Ph3PCH2PhBr3 og 0,420 g (0,0016 mol) 90 i 10 ml CH2C12 og 5 ml MeOH med 0,407 g (0,048 mol) NaHC03 i 4 timer ved romtemperatur (orangefarget oppløsning). Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene anilin som renses ved kolonne-kromatograf ering på silikagel (AcOEt/etanol 98/02 på volumbasis) . Derved fås 0,38 g av det forventede anilin 107 (47%, omkrystallisert fra Et20) . 4. 4. Syntese av ( 2S)- 2-[ 4- metyl- 2- okso- l- pyrrolidinyl] butanamid 35 og 36 35 og 36 er blitt fremstilt ved kiral rensning av det racemiske 389 på en kiral stasjonær fase ved bruk av EtOH og heksan som oppløsningsmiddel. 35 er blitt oppnådd som hvite krystaller etter omkrystallisering i i-Pr2OEt. 36 er blitt oppnådd som hvite krystaller etter omkrystallisering i Et20. EKSEMPEL 5. Syntese av 4-substituerte 2-okso-pyrrolidin-butanamider ved derivatisering av metyl-1-[1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylat 11 5.1. Syntese av metyl- 1-[ 1-( aminokarbonyl) propyl]- 5- okso- 3-pyrrolidinkarboksylat 11/ 12
Denne omdannelse er beskrevet under punkt 7.0.1. for dannelse av de to estere 11 og 12.
5.2. Syntese av 1-[ 2S- 1-( aminokarbonyl) propyl]- 5- okso- 3- pyrroli - dinkarboksylsyre 48
I en trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes 126 ml av en oppløsning av 1 N NaOH til en oppløsning av 22,62 g (0,1 mol) av den enantiomerisk rene ester 11 i MeOH avkjølt ved 0 °C. Etter 1,5 h ved denne temperatur surgjøres reaksjonsblandingen med 109 ml 1 N HCl, og oppløsningsmidlene avdampes under vakuum. Residuet ekstraheres med i-PrOH og filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum, hvorved det oppnås 17,82 g av den urene syre, som omkrystalliseres fra MeCN, hvilket gir den enantiomerisk rene 1-[2S-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylsyre 48.
5.3. Syntese av ( 2S)-2-[ 4-( 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- 2- okso- l-pyrrolidinyl] butanamid 50
Trinn 1; Omsetning med hydrazin
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, omrøres en oppløsning av 3 g (0,013 mol) av esteren 11 og 0,7 ml hydrazin-hydrat i 3 ml EtOH i 24 h. Den gule oppløsning konsentreres deretter, hvilket gir det urene hydrazid 391, som krystalliserer ved henstand og oppnås i en mengde av 2,37 g (79%). GC/MS: 228
(M+) .
Trinn 2; Syntese av oksadiazolen
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, oppvarmes en oppløsning av 3 g (0,013 mol) av det urene hydrazid 391 (ifølge dette patentskrift), 2 ml trietylortoformiat og 0,010 g p-toluensulfonsyre ved 110 °C i 24 h. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres under vakuum, hvilket gir den urene oksadiazol, som renses ved kromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH:95/05 på volumbasis). Dette gir 0,312 g (2S)-2-[4-(l,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 50 i form av en olje.
5. 4. Syntese av 1, 3, 4- oksadiazolderivater
Alternativt kan 1,3,4-oksadiazolderivater fås fra hydrazinet 391. Eksempelvis fås 2-[2-okso-4-(5-sulfanyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 51 ved omsetning av hydrazin 391 med CS2 og KOH i EtOH.
5. 5. Syntese av 4- amino- pyrrolidin- 2- on 392
5.5.1. Trinn 1: Syntese av karbamatet 393
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, oppvarmes en oppløsning av 19,06 g (0,089 mol) av den enantiomerisk rene 1-[2S-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylsyre 48, 26,9 g (0,097 mol) difenylfosforylazid og 13,5 ml Et3N i 225 ml MeCN ved 55 °C under dannelse av N2. Temperaturen holdes ved 55 °C i 0,5 h og ved 70 °C i 2 h, og blandingen kjøles ned til romtemperatur. Det tilsettes 9,25 ml benzylalkohol, og oppløsningen kokes med tilbakeløpskjøling i 4 h, avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Det urene karbamat renses ved kromatografering på silikagel
(AcOEt/MeOH/NH4OH: 95/04/01 på volumbasis), hvorved de to diastereoisomere karbamater oppnås, nemlig 2,64 g (9,3%) 394 og 11,9 g (42%) 393. For 393: <X>H NMR (250 MHz, CDC13) : 0,90 (t, 3H) , 1,30-1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35 (s (bred), 1H), 5,55 (s (bred), 1H), 6,40 (s (bred), 1H), 7,30-7,45 (m, 5H) .
5.5.2. Trinn 2: Syntese av 4-amino-pyrrolidin-2-on 392
I en 0,25 1 trykkbeholder, som holdes under en inert atmosfære, oppløses 11,9 g (0,037 mmol) 393 og 0,2 g Pd på trekull (10 vekt%) i 300 ml EtOH, og blandingen hydrogeneres i en Parr-hydrogenator ved et H2-trykk på høyst 138 kPa. Etter 20 h blir blandingen avgasset og filtrert gjennom en celitt/noritt-pute, og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene amin, som omkrystalliseres fra PhMe. Dette gir 6,99 g 2-[4-amino-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 392 (kvantitativt utbytte) .
5. 6. Syntese av 4- pyrrol- pyrrolidin- 2- on 223
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, oppvarmes en suspensjon av 6,99 g (0,037 mol) 2-[4-amino-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 393, 5,53 g (0,041 mol) dimetoksytetrahydro-furan, 50,6 ml pyridin og 36 ml AcOH til 70 °C, og oppløsning finner sted. Etter 2 h ved denne temperatur kjøles reaksjonsblandingen ned til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Det urene produkt renses ved kromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH:95/05 på volumbasis), hvilket gir 2,67 g (30,1%) av 223 i form av en olje.
5.7. Bromering av 4- pyrrolyl- pyrrolidin- 2- on 223
I en 0,25 1 trehalset kolbe under argonatmosfære og med magnetisk omrøring kjøles en avgasset oppløsning av 1,18 g (0,0049 mol) 2S-4-pyrrol-pyrrolidin-2-on 223 i form av en enkelt enantiomer i 35 ml THF til -78 °C, og 0,877 g (0,005 mol) N-bromsuccinimid tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen om-røres i 0,5 h, og 0,9 g Na2S203 tilsettes for å kvele NBS. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografering på silikagel (EtOH/CH2Cl2:05/95 på volumbasis), hvorved det, etter omkrystallisering i MeCN, fås 1,05 g (67%) (2S)-2-[4-(2-brom-lH-pyrrol-l-yl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 234 som et hvitt, fast stoff. Alternativt kan dibrompyrrol 237 fås, ved bruk av den samme eksperimentelle prosedyre og 2 ekv. N-bromsuccinimid.
5.8. Syntese av tetrazolylderivater
Som et alternativ til punkt 5.6 ga omsetning av 2-[4-amino-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid med trietylortoformiat, NaN3 og AcOH 2-[2-okso-4-(lH-tetrazol-l-yl)-1-pyrrolidinyl]-butanamid 67.
5. 9. Syntese av ( 4H- 1, 2, 4- triazol- 4- yl)- derivater
Som et alternativ til punkt 5.6 ga omsetning av 2-[4-amino-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamider med pyridin og 1,2-bis((dimetylamino)metylen)hydrazin 2-[2-okso-4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-pyrrolidinyl]butanamider 65 og 66.
EKSEMPEL 6. Syntese av 4-substituerte 2-okso-pyrrolidinbutan-amider ved definering av 1-[1-(tert-butoksykarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksaldehyd 396
6. 1. Syntese av 1-[ 1-( tert- butoksykarbonyl) propyl]- 5- okso- 3-pyrrolidinkarboksaldehyd 396
Trinn 1: Kondensering av 2 -aminobutyrat med metylitakonat
I en 1 1 trehalset kolbe, under argonatmosfære, blir en oppløsning av 46,6 g (0,268 mol) 2,2-dimetyletyl-(S)-2-amino-butanoat (kommersielt tilgjengelig) og 83 ml (0,59 mol) dimetylitakonat kokt med tilbakeløpskjøling i 400 ml MeOH i 20 h. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 0 h og konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH:97/3 på volumbasis), hvorved det fås 81,6 g metyl-1-[(1S)-1-(tert-butoksykarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkar-boksylat 397 (kvantitativt utbytte). Analyse av en l/l blanding av metyl-1- [ (IS) -1- (tert-butoksykarbonyl) propyl] -5-okso--3-pyrro-lidinkarboksylat 397: 1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,05 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 1H),'2,40-2,65 (m, 2H delvis overlappet med oppløsningsmiddelsignaler), 3,30-3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H). Alternativt kan reaksjonen også utføres med racemisk 2,2-dimetyletyl-2-amino-butanoat, hvorved det racemiske butanamid oppnås i et tilsvarende utbytte. Trinn 2: Syntese av aldehydet 3 96
Reduksjon av esteren 3 97 til alkoholen 398
Denne reduksjon utføres etter metoden beskrevet under punkt 7.0.2.a. ved bruk av 3 97 enten som en enkelt enantiomer eller som en blanding av to diastereoisomerer eller som en l/l/l/l blanding av 4 stereoisomerer. For en l/l blanding av diastereoisomerer av tert-butyl-(2S)-2-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]butanoat 398 fås GC/MS: 257 M+'.
Oksidasjon til aldehydet 396
I en trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes en oppløsning av 4,0 g (0,016 mol) tert.-butyl-(2S)-2-[4-(hydroksy-metyl) -2-okso-l-pyrrolidinyl] butanoat 398 i 8 ml CH2C12 til en suspensjon av 6,2 g (0,062 mol) Cr03 i en blanding av 11,3 ml pyridin og 80 ml CH2C12 som omrøres ved romtemperatur. Temperaturen øker til 30 °C, og suspensjonen omrøres i 0,2 h. Suspensjonen filtreres gjennom celitt, og filtratet vaskes suksessivt med 1 N HCl og saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene aldehyd, som renses ved kolonnekromatografering på silikagel (heksan/aceton 70/30 på volumbasis), hvilket gir 2,03 g 1-[(IS)-1-(tert-butoksykarbonyl) propyl] -5-okso-3-pyrrolidinkarboksaldehyd 396 (41%);
Alternativt kan reaksjonen også utføres med racemisk ester, hvorved det racemiske aldehyd fås i et tilsvarende utbytte. Analyse av en 1/1 blanding av 1-[(IS)-1-(tert-butoksykarbonyl) propyl] -5-okso-3-pyrrolidinkarboksaldehyd 396: ^■H NMR (250 MHz, CDC13) : 0,91 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,55-1,77 (m, 1H) , 1,90-2,15 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H i én av diastereoisomerene), 4,48-4,62 (m, 1H), 9,74 (s (bred), 1H).
6. 2. 01efinering av 1-[ ( IS)- 1-( tert- butoksykarbonyl) propyl]- 5-okso~ 3- pyrrolid. inkarboksald. ehyd 396
6.2.1. Syntese av etylenderivater
Som et alternativ til punkt 6.2.3. kan etylenderivater fås ved Wittig-olefinering av 1-[(IS)-1-(tert-butoksykarbonyl)-propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksaldehydet 396 og et fosfoniumsalt i nærvær av en sterk base. Eksempelvis fås (2S)-2-(2-okso-4-vinyl-1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl)etylesteren ved omsetning av aldehydet 396 med Ph3PCH3Br og n-BuLi i THF.
6.2.2. Ved definering med Ph3P/CBr4
Som et alternativ til punkt 6.2.3. kan halogenvinyl-derivater fås ved Wittig-olefinering av. 1-[(IS)-1-(tert-butoksykarbonyl) propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksaldehydet 396 i nærvær av et fosfin og et halogenmetan. Eksempelvis fås (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-dibromvinyl)-1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl)etylesteren fra aldehydet 396 og CBr4 i nærvær av trifenylfosfin.
6.2.3. Ved definering med (Me2N) 3P/CF2Br2
Syntesen av de to diastereomerer av (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorvinyl)-1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl)etyl-ester 399 er representativ. I en trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes 89,8 g (0,55 mol) (Me2N) 3P til en oppløsning av 58 g (0,25 mol) CF2Br2 i 280 ml THF ved -78 °C (det kommer til syne en hvit utfeining) og oppvarmes til romtemperatur. En oppløsning av aldehydet 396 i form av en l/l blanding av diastereoisomerer (35,2 g, 0,138 mol) i THF dryppes til det på forhånd dannede fosfoniumsalt. Etter 1 time filtreres reaksjonsblandingen gjennom celitt og konsentreres i vakuum. Reaksjonsblandingen fortynnes med heksan, vaskes med saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene olefin, som renses ved kolonnekromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH 99/01 på volumbasis) , hvorved det fås 34,6 g av en l/l blanding av diastereoisomerer av (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorvinyl)-1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl) etylesteren 399 (87%): <:>H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,75 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,00-3,35 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H for én diastereoisomer), 4,75 (ddd, 1H for en annen diastereoisomer).
6.2.4. Ved olef inering med (nBu) 3P/CCl3F
Som et alternativ til punkt 6.2.3. kan halogenvinyl-derivater fås ved Wittig-olefinering av 1-[(IS)-1-(tert-butoksykarbonyl) propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksaldehydet 396 i nærvær av et fosfin og et halogenmetan. Eksempelvis fås 2-(2-okso-4-(2-(Z)-fluorvinyl)-1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl)etylester fra aldehydet 396 ved suksessiv omsetning med CFC13 og n-Bu3P, etterfulgt av defosforylering av det vinyliske fosfonium-mellomprodukt med NaOH.
6.2.5. Syntese av 4-cyano-pyrrolidonet
Alternativt fås 4-cyano-pyrrolidonderivater ved omsetning av 1-[ (IS)-1-(tert.-butoksykarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksaldehyd 396 med hydroksylamin og påfølgende reaksjon med Se02.
6. 3. Aminering av 2, 2- dimetyl- etylesteren
6.3.1. Avbeskyttelse med trifluoreddiksyre og aminolyse
Syntesen av de to diastereoisomerer av (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorvinyl)-1-pyrrolidinyl)butanamid 213 og 222 er representativ:
Trinn 1; Avbeskyttelse av 2, 2-( dimetyl) etylesteren
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, omrøres en oppløsning av en l/l blanding av diastereoisomerer av (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorvinyl)-1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl)etylester 399 (31,8 g, 0,110 mol) i 170 ml trifluoreddiksyre og 500 ml CH2C12 i 20 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i toluen, inndampes på ny til tørrhet for å fjerne tilstedeværende trifluoreddiksyre, hvorved det oppnås 32 g av de urene syrer, som anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensning. LC/MS: 234
(MH+) .
Trinn 2; Aktivering og ammonolyse
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære og med mekanisk omrøring, tilsettes 23 ml (0,24 mol) ClCOOEt til én oppløsning av 25,6 g (0,11 mol) av blandingen av syrer i 250 ml CH2C12 og 33,7 ml trietylamin nedkjølt ved -15 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 h ved -10 °C, hvoretter gassformig NH3 bobles gjennom oppløsningen, mens temperaturen holdes lavere enn 0 °C. Suspensjonen omrøres i 1 h ved 0 °C, oppvarmes til,romtemperatur og filtreres, og filtratet inndampes under vakuum. De urene amider renses ved kolonnekromatografering på silikagel (CH2Cl2/EtOH 99/01 på volumbasis)', hvorved det fås 23 g av en l/l blanding av diastereoisomerer av (2S)-2-(2-okso-4-(2,2-difluorvinyl) -1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl)etylester, som renses ved kolonnekromatografering på kiralfase (heksan/EtOH), hvilket gir de to diastereoisomerer 213 (10,1 g, omkrystallisert fra i-Pr20) og 222 (11,2 g, omkrystallisert i i-Pr20) .
6.3.2. Alternativ avbeskyttelse utført med bromkatekolboran
4 diastereoisomerer av 2-(2-okso-4-(2,2-dimetylvinyl)-1-pyrrolidinyl)butanamid 163 fås ved omsetning av 1/1/1/1-blandingen av diastereoisomerer av 2-(2-okso-4-(2,2-dimetyl-vinyl) -1-pyrrolidinyl)butansyre-2,2-(dimetyl)etylester med bromkatekolboran, for dannelse av syren, med påfølgende aminering under betingelsene beskrevet under punkt 6.3.1. (trinn 2).
6. 4. Syntese av acetylenderivater
6.4.1. Syntese av 2-(4-etynyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butananid 206/207
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, tilsettes n-butyllitium (1,6 M i heksaner, 116 ml) til en oppløsning av en 1/1 blanding av to diastereoisomerer av 2-[4-(2,2-dibromvinyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid (ubestemt stereokjemi, 10,95 g, 0,031 mol) i THF kjølt ved -78 °C. Den hvite suspensjon omrøres i 1,5 h ved denne temperatur, reaksjonen stoppes med 120 ml MeOH, og suspensjonen oppvarmes til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Det urene alkyn oppløses i EtOH/CH2Cl2 (10/90) på'volumbasis, filtreres gjennom celitt og konsentreres i vakuum, og det resulterende faste stoff renses suksessivt ved kromatografering på silikagel (EtOH/CH2Cl2:10/90 på volumbasis) og kromatografering på kiralfase (EtOH/heksan), hvilket gir de to diastereoisomerer av 2-(4-etynyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid 206 (0,84 g, omkrystallisert i PhMe) og 207 (0,44 g, omkrystallisert i PhMe).
Som et alternativ fås 2-(4-brom-etynyl-2-okso-l-pyrrolidinyl) butanamid 267 ved omsetning av 2-[4-(2,2-dibromvinyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]butanamid 47 med to ekvivalenter kalium-tert-butoksid i THF ved lav temperatur (fra -50 °C til 0 °C) .
6.4.2. Syntese av 2-(4-propyn-l-yl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid 280
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, tilsettes en oppløsning av metylsinkklorid (tilberedt ut fra 6,14 ml 1,5 M metyllitium i eter og 1,25 g ZnCl2 i 15 ml THF) til en oppløsning av 0,82 g CuCN og 0,78 g LiCl i 10 ml THF ved -10 °C. I en annen trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes 0,097 g NaH (80%
i olje) til en oppløsning av 1 g (0,0036 mol) 2-(4-brom-etynyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid i 20 ml THF ved -10 °C, etterfulgt av 0,50 g ZnCl2. Denne amidoppløsning dryppes så til organokupratet kjølt ved -78 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 h ved denne temperatur og tillates å oppvarmes til romtemperatur natten over. Etter hydrolyse med mettet, vandig NH4C1 ekstraheres det vandige sjikt med CH2C12, hvoretter det foretas tørking over MgS04, filtrering og konsentrering i vakuum. Derved fås det urene alkyn, som renses ved kromatografering på kiralase (EtOH/heksan), hvorved 2-(4-propyn-l-yl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-butanamidet 280 fås.
6. 5. Hydrogenering av olefiniske pyrrolidoner
Syntesen av l/l/l/l-blandingen av 4-diastereoisomerer av 2-[4-(2,2-difluoretyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 157 er representativ:
I en 0,25 1 trykkbeholder under inert atmosfære opp-løses 1 g (0,0043 mmol) 156 og 0,2 g Pd på trekull (10 vekt%) i 50 ml EtOH, og blandingen hydrogeneres i en Parr-hydrogenator. Etter 20 h avgasses blandingen, hvoretter den filtreres gjennom en celitt/noritt-pute, og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir det urene fluoralkan, som omkrystalliseres fra PhMe, hvorved det fås en 1/1/1/1-blanding av de 4 diastereoisomerer av 2-[4-(2,2-difluoretyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 157 som et hvitt, fast stoff i en mengde av 0,75 g.
6. 6. Syntese av 2-[ 4-( 5- metyl- 1, 3- oksazol- 2- yl)- 2- okso- l- pyrrolidinyl] butanamid 62 og 63
Trinn 1: Hydrolyse av esteren
I en trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes
39 ml IN NaOH til en oppløsning av metyl-1-[1-(tert-butoksykarbonyl) propyl] -5-okso-5-pyrrolidinkarboksylat 397 i form av en 1/1/1/1-blanding av 4 stereoisomerer (10 g, 0,035 mol) i 100 ml MeOH ved 20 °C. Oppløsningen omrøres i 0,5 h, inndampes til tørrhet og surgjøres til pH = 1 med 1 N HCl. Det vandige sjikt ekstraheres med AcOEt, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum, hvorved det oppnås 8,45 g av den urene syre 400 som et hvitt, fast stoff, som anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn. <X>H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,55-1,60 (m, 1H) , 1,70-1,95 (m, 1H) , 2,40-2,55 (m, 2H delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,10-3,55 (m, 1H delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 4,45 (dd, 1H).
Trinn 2: Syntese av amidet 401
I en trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes 0,50 ml (0,005 mol) ClCOOEt til en oppløsning av 0,678 g
(0,0025 mol) av syren 400 i 10 ml CH2C12 og 0,77 ml trietylamin kjølt ved -20 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 h ved -10 °C, hvoretter 0,36 ml propargylamin tilsettes til oppløsningen mens temperaturen holdes lavere enn 0 °C. Suspensjonen omrøres i 1 h
ved 0 °C, oppvarmes til romtemperatur og filtreres, og filtratet avdampes under vakuum. Det urene amid renses ved.kolonnekrornato-grafering på silikagel (CH2Cl2/MeOH 98/02 på volumbasis), hvorved det fås 0,8 g av propargylamidet 401 som en 1/l/l/l-blanding av fire diastereoisomerer. XH NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H) , 1.44 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55
(m, 4H delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,0-3,70 (m, 3H delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,70-3,90 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Trinn 3: Syntese av oksazolen 402
I en trehalset kolbe under argonatmosfære foretas koking av 0,77 g (0,0025 mol) av amidet 402 i 40 ml AcOH og 0,048 g (0,00015 mol) Hg(0Ac)2 med tilbakeløpskjøling i 1 h, hvoretter reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur,- konsentreres under vakuum og hydrolyseres med mettet Na2C03,. Det vandige sjikt ekstraheres med CH2C12, og den organiske fase vaskes med saltoppløsning, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum, hvilket gir den urene forbindelse, som renses ved kromatografering på silikagel (heksan/AcOEt i forholdet 50/50 på volumbasis), hvilket gir 0,15 g (20%) av den rene oksazol 402. GC/MS: 3 08 (M+") som kan overføres til 62 og 63 ved ammonolyse analogt med metoden beskrevet under punkt 6.3.1.
6. 7. Syntese av tetrazoler
6.7.1. Syntese av de usubstituerte tetrazoler
I en trehalset kolbe under argonatmosfære oppvarmes en oppløsning av 2,66 g (0,011 mol) av det racemiske nitril 403, 4,8 g (0,073 mol) NaN3 og 10,12 g Et3N-hydroklorid ved 110 °C i 60 ml DMF i 2 h, avkjøles til romtemperatur og inndampes under vakuum. Råproduktet renses ved kromatografering på silikagel (CH2Cl2/MeOH/AcOH:90/08/02 på volumbasis), hvorved det fås 3,42 g (0,010 mol) av den racemiske tetrazolester 404 som en l/l/l/l-blanding av diastereoisomerer. LC/MS: 295 (MH+).
6.7.2. Alkylering av tetrazoler
I en trehalset kolbe under argonatmosfære omrøres en suspensjon av 5,6 g (0,019 mol) av den racemiske tetrazol 404, 2,88 g K2C03 og 1,3 ml Mel i 60 ml DMF ved romtemperatur i 29 h og inndampes under vakuum. Den urene blanding renses ved kromatografering på silikagel {MTBE/heksan:50/50 på volumbasis), hvilket gir de to regioisomere tetrazoler 405 (1,98 g, 34%) og 406 (1,03 g, 17%) som oljer. LC/MS: 309 (MH+).
6. 8. Syntese av tiazoler
6.8.1. Syntese av tioamider
6.8.1.1. Ammonolyse av 397
I en 0,5 1 trehalset kolbe utstyrt med tilbakeløpskon-densator, magnetisk rører og et gasstilførselsrør som er dyppet ned i oppløsningen, oppløses 10 g (0,035 mmol) 397 i 100 ml metanol. Gassformig ammoniakk bobles så gjennom oppløsningen, og den mettede oppløsning holdes ved romtemperatur i 1 døgn, med fornyet metning med ammoniakk fra tid til annen. Etter fullført reaksjon konsentreres oppløsningen i vakuum, hvorved det fås 9,6 g (100%) av det urene amid 407. <X>H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H) , 2,40-2,60 (m, 2H delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 3,00-3,70 (m, 1H delvis overlappet med oppløsningsmiddel), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,95 (s (bred), 1H), 7,40 (s (bred), 1H).
6.8.1.2. Syntese av tioamid 408
I en trehalset kolbe under argonatmosfære omrøres en oppløsning av 6 g (0,022 mol) av det urene amid 407, 4,93 g
(0,011 mol) P4Sio og 3,73 g NaHC03 i 100 ml MeCN ved 5 °C i 6 h. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres i vakuum, og det urene tioamid renses ved kromatografering på silikagel
(AcOEt/heksan:50/50 på volumbasis), hvilket etter omkrystallisering fra AcOEt gir 3,7 g (60%) av tioamidet 408. GC/MS: 286
(M+-) .
6.8.2. Syntese av substituerte tiazoler
I en trehalset kolbe, under argonatmosfære, kokes en oppløsning av tioamidet 408 i form av en 1/1/1/1-blanding av 4 diastereoisomerer (ifølge dette patentskrift, 1,5 g,
0,005 mol), 12 g Al203 og 0,85 ml l-brom-2-dimetoksy-prop-2-en i 100 ml PhMe med tilbakeløpskjøling i 3 h. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres og konsentreres i vakuum, hvorved det fås 0,5 g (30%) av den urene tiazol 409, som anvendes i de neste trinn uten ytterligere rensning. GC/MS: 324
(M+-) .
6.8.3. Syntese av usubstituerte tiazoler
Alternativt kan usubstituerte tiazoler fremstilles ved omsetning av tioamider 408 med Al203 og bromacetaldehyd (dannet in situ fra brom-2,2-dimetoksyetan under sure betingelser).
6.8.4. Syntese av 1,2,4-tiadiazol-5-yl-derivater
Alternativt kan 1,2,4-tiadiazol-5-yl-derivater fremstilles ved omsetning av tioamid 408 med- N,N-dimetyl-acetamid-dimetylacetal og påfølgende ringslutning i nærvær av pyridin.
6. 9. Syntese av 2-[ 2- okso- 4-( 3- pyridinylkarbonyl)- 1- pyrrolidinyl] butansyre- 2 , 2 - dimetyletylester 410
I en trehalset kolbe under argonatmosfære tilsettes 0,56 ml S0C12 til en oppløsning av 1,90 g (0,007 mol) av syren 400 i 20 ml PhMe ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 1,5 h og antar en gul farge. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 0,25 g (0,00035 mol) PdCl2(PPh3)2 og 1,7 g (0,007 mol) 3-trimetylstannyl-pyridin i én porsjon, hvoretter reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløps-kjøling i 0,5 h og avkjøles til romtemperatur, hvoretter reaksjonen stoppes med vann. Det vandige sjikt ekstraheres med diklormetan, og de sammenslåtte, organiske faser vaskes med saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum (3,2 g). Det urene keton renses ved kolonne-kromatograf ering på silikagel (CH2Cl2/MeOH 97/03 på volumbasis) , hvorved det fås 1,3 g av ketonet 410 som en 1/1/l/l-blanding av fire diastereoisomerer. LC/MS: 333 (MH+).
EKSEMPEL 7. Syntese av 2-(4-substituert-2-okso-pyrrolidinyl)-butanamider ved substituering av et aktivert 2-(4-hydroksymetyl-2-okso-pyrrolidinyl)butanamid
7.0. Syntese av alkoholer benyttet som utgangsmaterialer 7.0.1. Syntese av esteramidet
7.0.1.a. Syntese av metyl-1-[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylat 11/12
I en 10 1 trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 1 226 g (12 mol, 1 ekv.) (2S)-2-aminobutanamid og 1 912 ml (2 150 g, 13,2 mol, 1,1 ekv.) dimetylitakonat i 6,13 1 MeOH. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 10 timer og avkjøles langsomt til 20 °C over et tidsrom av 4 timer. Den filtreres, utfeiningen vaskes med MeOH, og de sammenslåtte, organiske faser inndampes til tørrhet, hvorved det fås 3,283 g urent mellomprodukt (74%).
I en 20 1 trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og Rashig-kolonne og destillasjonsarm oppløses under inert atmosfære det urene mellomprodukt og 84,7 g (891 mmol, 0,1 ekv.) 2-hydroksypyridin i 11,6 1 toluen. Blandingen kokes med tilbake-løpskjøling, og metanolen som dannes, avdestilleres i 8 timer, inntil 480 ml er blitt oppsamlet. Temperaturen i bunnen når opp i 112 °C. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet, hvorved det fås 2 187 g uren amidester som en blanding av diastereoisomerer i forholdet 57,5/42,5.
De 2 diastereoisomerer skilles fra hverandre ved preparativ væskekromatografering på kiralfase (Chiralpak AD 100<*>500 mm, EtOH/H20 99,9:0,1), og eluatene inndampes til tørr-het, hvorved det fås 968 g urent 12 (det først eluerte) og 1 052 g urent 11 (det dernest eluerte). Det urene 12 krystallis-erte ikke, og det ble oppløst i 1,5 1 EtOH og oppbevart som sådant for senere anvendelse. Det urene 11 omkrystalliseres fra 2 1 EtOAc, hvorved det ble oppnådd 676 g rent 11.
Alternativt fremstilles metyl-1-[(IS)-2-amino-1-metyl-2-oksoetyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylat, metyl-1-[(IS)-1-(aminokarbonyl)butyl]-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylat og metyl-1-{(IS)-1-[(metylamino)karbonyl]propyl}-5-okso-3-pyrrolidinkar-boksylat på tilsvarende måte.
7.0.2. Syntese av alkoholamidet
7.0.2.a. Syntese av (2S)-2-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 6
I en 2 1 trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskondensator, tilsettes under inert atmosfære en opp-løsning av 133 g (583 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-(4-metoksykarbonyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid 11 i 200 ml EtOH til 300 ml EtOH, og blandingen kjøles til 0 °C. Det tilsettes så porsjonsvis 66,2 g (1,74 mol, 12 ekv.) fast NaBH4 over et tidsrom av 1,5 time, det hele under opprettholdelse av temperaturen mellom 2 °C og 4 °C. Etter 2 timer økes temperaturen til 12 °C i 1 time, hvoretter den igjen senkes til 2-4 °C. 240 ml mettet oppløsning av NH4C1 tildryppes over et tidsrom av 1 time, med påfølgende tilsetning av 12 0 ml aceton, hvoretter blandingen tillates å stå natten over ved romtemperatur. Blandingen filtreres, utfeiningen vaskes med 3 x 70 ml EtOH, og de sammenslåtte, organiske fraksjoner inndampes til tørrhet, hvorved det fås 148 g av det urene 6. Dette suspenderes i 300 ml CH2C12, og det foretas omrøring i 30 minutter, filtrering, vasking med 2 x 100 ml CH2C12 og tørk-ing, hvorved det fås 114 g rent 6, 98%.
Alternativt fremstilles (2S)-2-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]propanamid, (2S)-2-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]pentanamid og (2S)-2- [4-(hydroksymetyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]-N-metylbutanamid på tilsvarende måte.
7.1. Syntese ved direkte omdannelse av alkoholen ved bruk av PPh3
7.1.1. Syntese av (2S)-2-[4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid 10
I en 10 1 trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 400 g (2 mol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 6 i 3 1 acetonitril. 62 9 g (2,4 mol, 1,2 ekv.) trifenylfosfin tilsettes, etterfulgt av 608 g (2,4 mol,
1,2 ekv.) jod tilsatt i tre porsjoner over et tidsrom av 5 minutter. Blandingen oppvarmes til 60 °C i løpet av 30 minutter og omrøres ved denne temperatur i 5 timer. Etter nedkjøling inn-
dampes blandingen til tørrhet, hvoretter residuet suspenderes i en oppløsning av 750 g Na2S203 i 10 1 vann og det foretas omrør-ing ved 50 °C i 4 timer. Utfeiningen frafiltreres og vaskes med 3 x 1 1 vann. De sammenslåtte, vandige faser behandles med 1 kg NaCl og ekstraheres med 6x11 CH2C12. De sammenslåtte, organiske faser tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved det fås 482 g urent 10. Dette krystalliseres fra toluen. Produktene fra flere utførelser omkrystalliseres sammen fra etylacetat, hvorved det fås 425 g rent 10 (68%).
Alternativt fremstilles (2S)-2-[4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] -N-metylbutanamid 146, (2S)-2- [4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] propanamid 110, (2S)-2-[4-(jodmetyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl]pentanamid 105, (2S)-2-[4-(brommetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 8 og (2S)-2-[4-(klormetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 30 på tilsvarende måte.
7.1.2. Syntese av (2S)-2-[2-okso-4-(f enoksymetyl)-1-pyrrolidinyl] butanamid 18
I en 50 ml trehalset kolbe utstyrt med magnetisk rører og dråpetrakt oppløses under inert atmosfære lg (5 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(hydroksymetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 6 oppløst i 20 ml THF, og det foretas nedkjøling til 0 °C. Det tilsettes så 517 mg fenol, 0,87 ml (960 mg) dietylazodikar-boksylat og 1,44 g (5,5 mmol, 1,1 ekv. hvert) trifenylfosfin, og blandingen omrøres i 2 timer. Blandingen inndampes til tørrhet og renses ved preparativ LC (500 kg Si02, CH2Cl2/EtOH, 97,5:2,5), hvorved det fås 1,1 g rent 18 (80%), som krystalliseres fra etylacetat.
7.2. Syntese ved substituering av et mesylat
7.2.1. Syntese av {l-[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrroiidinyl}metyl-metansulfonat 37
I en 4 liters trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører, dråpetrakt og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 114 g (569 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(hydroksy-metyl) -2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 6 i 2 1 CH2C12, og oppløsningen kjøles ned til 0 °C. 158,5 ml (115 g, 2 ekv.) tørt trietylamin tilsettes i én porsjon, hvoretter det tildryppes en oppløsning av 66,3 ml (96,2 g, 1,5 ekv.) metansulfonylklorid i 190 ml CH2C12 over et tidsrom av 1 time, det hele mens temperaturen holdes lavere enn 4 °C. Etter 4 timer tilsettes 7,5 ml metansulfonylklorid og 15 ml trietylamin, og blandingen holdes natten over i en fryser. Blandingen filtreres, residuet vaskes med CH2Cl2, og de sammenslåtte, organiske faser inndampes til tørrhet, hvorved det fås 216 g urent 37. Dette renses ved preparativ LC i flere porsjoner (1 kg Si02, CH2Cl2/EtOH, 100:0 96:4), hvorved det fås 109 g rent 37 (69%).
Alternativt fremstilles {l-[(IS)-1-(aminokarbonyl)-propyl]-5-okso-3-pyrrolidinyl}metyl-4-metylbenzensulfonat 31 på analog måte.
7.2.2. Syntese av (2S)-2-[4-(azidometyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid 32
I en 3 1 trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 89,7 g (322 mmol, 1 ekv.) {1-[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinyl}metyl-metansulfonat 37 i 300 ml acetonitril. 27,3 g (419 mmol, 1,3 ekv.) natriumazid tilsettes i én porsjon, med 150 ml acetonitril. Blandingen bringes til kokning med tilbake-løpskjøling i 20 minutter og omrøres natten over. Det tilsettes 3,1 g (48 mmol, 0,2 ekv.) natriumazid, og kokingen med tilbake-løpskjøling fortsettes i sammenlagt 44 timer. Etter kjøling til 10 °C foretas filtrering av blandingen og vasking av utfelningen med 3 x 50 ml acetonitril, hvoretter de sammenslåtte, organiske fraksjoner inndampes til tørrhet, hvorved det fås 77,3 g urent 32. Dette krystalliseres fra 150 ml etylacetat ved 10 °C, hvilket gir 60 g rent 32 (82%).
Alternativt fremstilles (2S)-2-[4-(fluormetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 44, (2S)-2-[2-okso-4-(lH-tetrazol-1-ylmetyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 39, (2S)-2-[2-okso-4-(1H-tetrazol-l-ylmetyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 40, (2S)-2-[2-okso-4-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 55, 2-[2-okso-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 56, (2S)-2-{4-[(isopropylsulfanyl)metyl]-2-okso-1-pyrrolidinyl}-butanamid 24, (2S)-2-[2-okso-4-(1-pyrrolidinylmetyl)-1-pyrrolidinyl] butanamid 15 og (2S)-2-[2-okso-4-(4-tiomorfolinylmetyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid 17 på tilsvarende måte, ut fra aktiverte alkoholderivater, som f.eks. mesylater, tosylater eller halo-genider.
7.3. Annen syntese
7.3.1. Syntese av {l-[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinyl}metylnitrat
I en 500 ml trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 8,10 g (26 mmol,' 1 ekv.) (2S)-2-[4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid 10 i 250 ml acetonitril. Det tilsettes 4,86 g (28,6 mmol, 1,1 ekv.) sølvnitrat, og blandingen bringes til kokning med tilbakeløpskjøling. Etter 2 timer tilsettes 440 mg (2,8 mmol, 0,1 ekv.) sølvnitrat, og kokningen med tilbakeløps-kjøling fortsettes i totalt 4 timer. Etter avkjøling inndampes blandingen til tørrhet og renses ved preparativ LC (200 g Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:5,4:0,6), hvorved det fås 5,7 g urent 38. Dette krystalliseres fra 50 ml etylacetat, hvorved det fås 4,13 g rent 38 (65%). 7.3.2. Syntese av 2-{4-[(benzyloksy)metyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl}butanamid 153/154
7. 3. 2. a. Syntese av tert- butyl-( 2S)- 2-( 4-[ ( benzyloksy) metyl]- 2 - okso- 1- pyrrolidinyl} butanoat
I en 100 ml trehalset kolbe utstyrt med magnetisk rører og tilbakeløpskondensator, foretas under inert atmosfære suspen-dering av 1,1 g (60%, 27,5 mmol, 1,1 ekv.) natriumhydrid i 60 ml DMF, og blandingen kjøles ned til 0 °C. Det tilsettes så forsiktig 6,37 g (24,8 mmol, 1 ekv.) tert-butyl-(2S)-2-[4- •
(hydroksymetyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]butanoat 398 i 10 ml DMF. Etter 10 minutter tilsettes 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmol, 1 ekv.) benzylbromid i 10 ml DMF, og omrøringen fortsettes i 30 minutter ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet suspenderes i saltoppløs-ning/CH2Cl2, dekanteres og ekstraheres med CH2C12. De sammenslåtte, organiske faser tørkes over MgS04 og inndampes til tørrhet, hvoretter residuet renses ved preparativ LC (1 kg Si02, heksan/MTBE, 40:60 -» 0:100), hvorved det fås 3,2 g av en
blanding av t-Bu og benzylestere i to fraksjoner, i et totalt utbytte på 37%. Blandingen anvendes som sådan i det neste trinn, 7.3.1. b. <X>H NMR (250 MHz, (CDC13) : 0,85 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,55-1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20-7,40
(m, 5H) .
7. 3. 2. b. Syntese av 2-{ 4-[ ( benzyloksy) metyl]- 2- okso- l- pyrrolidinyl Jbutanamid 153
I en 50 ml trehalset kolbe, utstyrt med magnetisk rører og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 1,75 g benzylester-anriket fraksjon i 20 ml MeOH. Gassformig ammoniakk bobles så gjennom oppløsningen, og den mettede oppløsning holdes ved romtemperatur i 24 timer, idet den på ny mettes med ammoniakk fra tid til annen. Etter fullført reaksjon inndampes oppløs-ningen til tørrhet og renses ved preparativ LC (1 kg Si02, CH2Cl2/MeOH, 98:2 -> 90:10), hvorved de to diastereomerer fås.
I en 2 5 ml trehalset kolbe, utstyrt med magnetisk rører og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 1,24 g t-Bu-ester-anriket fraksjon i 16 ml av en l:l-blanding av CH2C12/TFA, og oppløsningen holdes ved 0-5 °C i 24 timer. Oppløs-ningen inndampes deretter til tørrhet, og residuet oppløses i 10 ml CH2C12. Det tilsettes 1,2 ml (2,2 teoretiske ekvivalenter) trietylamin, og blandingen kjøles ned til -20 °C. 780 ul etylklorformiat tildryppes, og blandingen tillates å oppvarmes langsomt til -10 °C over et tidsrom av 1,5 time. Gassformig ammoniakk bobles så gjennom oppløsningen i 0,5 time, og blandingen holdes natten over ved romtemperatur. Den filtreres, og utfeiningen vaskes med CH2C12, hvoretter de sammenslåtte, organiske fraksjoner inndampes til tørrhet og renses ved preparativ LC (1 kg Si02; CH2Cl2/MeOH, 98:2 -> 90:10), hvorved de to diastereomerer fås. Den første og andre eluerte diastereomer fra de to utførelser slås sammen og krystalliseres fra toluen, hvorved det fås henholdsvis 3 05 mg rent 153 og 480 mg rent 154 (totalt utbytte 11%).
7.3.3. Syntese av (2S)-2-{4-[(5-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)-metyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl}butanamid 52
I. en 50 ml trehalset kolbe utstyrt med magnetisk rører og tilbakeløpskondensator, suspenderes under inert atmosfære 1 g (4,44 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(azidometyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 32 i 20 ml toluen. Det tilsettes 1,55 g (4,88 mmol, 1,1 ekv.) 1-(trifenylfosforanyliden)aceton, og blandingen oppvarmes opp til 80 °C i 24 timer. Etter nedkjøling inndampes blandingen til "tørrhet, og den renses ved preparativ LC (1 kg Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94,5:5:0,5). Den suspenderes i 15 ml vann og frysetørres, hvorved det fås 240 mg rent 52 som en klar olje (42%). 7.3.4. Syntese av (2S)-2-[4-(isotiocyanatometyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 49
I en 500 ml trykkbeholder suspenderes under inert atmosfære 900 mg 10% Pd adsorbert på trekull i 100 ml etanol. En oppløsning av 8,7 g (38 mmol) (2S)-2-[4-(azidometyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid 32 i 150 ml etanol tilsettes, og blandingen hydrogeneres i en Parr-hydrogenator ved et maksimalt H2-trykk på 207 kPa i 2 timer. Blandingen avgasses og filtreres gjennom en celitt/noritt-pute, hvoretter residuet vaskes med 2 x 100 ml EtOH og de sammenslåtte filtrater inndampes til tørrhet. Det fås 7,93 g urent 412 (100% utbytte) som benyttes som sådant i det neste trinn. GC/MS: 199 (M+').
7.3.4.a. Syntese av ( 2S)- 2-[ 4-( isotiocyanatometyl)- 2- okso- l-pyrrolidinyl] butanamid 49
I en 100 ml trehalset kolbe utstyrt med magnetisk rører og tilbakeløpskondensator, oppløses under inert atmosfære 4,5 g (22,7 mmol, 1 ekv.) tiokarbonylimidazol i 25 ml DMF, og blandingen kjøles ned til 0 °C. Det tildryppes så 4,53 g (22,7 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(aminometyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid 412 i 25 ml DMF over et tidsrom av 30 minutter, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og tillates å stå natten over. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet oppløses i 2 0 ml toluen, hvoretter det på ny foretas inndampning til tørr-het. Residuet renses ved preparativ LC (350 g Si02 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 93,4:6:0,6), hvorved det fås 3,1 g urent 49. Dette tritureres i 20 ml eter. Etter filtrering krystalliseres residuet (1,9 g) fra 15 ml acetonitril, hvorved det fås 1,2 g rent 49 (22%).
Forbindelsene med formel I som er gitt i den følgende tabell, kan fremstilles analogt med hva som her er beskrevet, eller på annen måte.
I tabellen er informasjonen om stereokjemien gitt i de to spalter som bærer tittelen "konfigurasjonsdata". Den andre spalte angir hvorvidt en forbindelse ikke har noe stereogent senter (achiral), er en ren enantiomer (ren), er et racemat (rac.) eller er en blanding av to eller flere stereoisomerer, muligens i ulike proporsjoner (bland.). Den første kolonne betegner stereokjemien for hvert registrert senter, etter IUPAC-nummereringen benyttet i den foranstående spalte. Et tall alene angir forekomst av begge konfigurasjoner ved dette senter. Et tall etterfulgt av "R" eller "S", angir den kjente absolutte konfigurasjon ved dette senter. Et tall etterfulgt av "§" angir eksistensen av kun én, dog ukjent absolutt konfigurasjon ved dette senter. Bokstaven (A, B, C, D) i forkant er gitt som en betegnelse på de forskjellige enantiomerer eller racemater av den samme struktur.
I tabellen er smeltepunktene i de fleste tilfeller gitt ved startpunktet av DSC-kurven. Når et visuelt smeltepunkt
(fusiometersmeltepunkt) er gitt, er verdien satt mellom paren-teser.
I tabellen viser tallene i kolonnen "syntese" til den syntese som er blitt benyttet for de viktigste av forbindelsene. Mindre variasjoner kan være nødvendige for å oppnå analoge forbindelser. Slike modifikasjoner anses å ligge innenfor kompetansen til en gjennomsnittsfagmann på området organisk syntese.
Mellomprodukter med formel AA-II
EKSEMPEL 8; LBS- bindingsforsøk
[LBS står for (= levetiracetam-bindende sete), se M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146].
Hemningskonstanten (Kj.) for en forbindelse bestemmes ved bindingsforsøk gjennom binding av en radioaktiv ligand av én enkelt konsentrasjon som er i likevekt med forskjellige konsentrasjoner av den umerkede testforbindelse. Konsentrasjonen av testforbindelsen som hemmer 50% av radioligandens spesifikke binding, betegnes IC50- Likevektsdissosiasjonskonstanten Ki er proporsjonal med IC50 og beregnes ved bruk av ligningen ifølge Cheng og Prusoff (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Konsentrasjonsområdet omfatter vanligvis 6 logaritmiske enheter med variable trinn ( 0, 3- 0, 5 log). Forsøk utføres som enkeltforsøk eller i duplikat, og hver Ki- bestemmelse foretas på to ulike prøver av testforbindelsen.
Cerebral cortex fra 200-250 g Sprague-Dawley hann-rotter homogeniseres ved bruk av en Potter S homogenisator (10 slag ved 1 000 rpm; Braun, Tyskland) i 20 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/1 sukrose (buffer A), og alle operasjoner utføres ved 4 °C. Homogenatet sentrifugeres ved 3 0 000 g i 15 minutter. Den urene membranpellet som oppnås, suspenderes på ny i 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4) (buffer B) og inkuberes i 15 minutter ved 37 °C, sentrifugeres ved 30 000 x g i 15 minutter og vaskes to ganger med den samme buffer. Den ferdige pellet suspenderes på ny i buffer A med en proteinkonsentrasjon i området 15 til 25 mg/ml og oppbevares i flytende nitrogen.
Membraner (150-200 ug protein pr. forsøk) inkuberes ved 4 °C i 120 minutter i 0,5 ml 50 mmol/1 Tris-HCl-buffer (pH 7,4) inneholdende 2 mmol/1 MgCl2, 1-2 IO"<9> mol/l [<3>H]-2-[4-(3-azido-fenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid og testforbindelsen i økende konsentrasjoner. Den ikke-spesifikke binding (NSB) defin-eres som restbindingen som iakttas i nærvær av referansefor-bindelse (f.eks. IO"<3> mol/l levetiracetam) i en konsentrasjon som binder praktisk talt samtlige reseptorer. Membranbundne og frie radioligander skilles fra hverandre ved hurtig filtrering gjennom glassfiberfiltre (ekvivalente med Whatman GF/C eller GF/B; VEL, Belgia), som på forhånd er blitt dykket med i 0,1% polyetylenimin og IO"<3> mol/l levetiracetam for å redusere fore-komsten av ikke-spesifikk binding. Prøver og filtre skylles med minst 6 ml 50 mmol/1 Tris-HCl-buffer (pH 7,4). Hele filtrerings-prosessen overskrider ikke 10 sekunder pr. prøve. Radioaktivi-teten som fanges opp i filtrene, telles ved væskescintillasjon i en p-teller (Tri-Carb 1900 eller TopCount 9206, Camberra Packard, Belgia, eller annen ekvivalent teller). Dataanalysene foretas ved hjelp av en datorisert ikke-lineær kurvetilpasnings-metode ved bruk av et sett av ligninger som beskriver flere bindingsmodeller under antagelse av populasjoner av uavhengige reseptorer som ikke påvirker hverandre gjensidig, og som følger massevirkningsloven.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviste pKi-verdier på 6,0 og mer. Særlig god affinitet oppvises av forbindelser nr. 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98,
100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304, 306, 350 og 351.
EKSEMPEL 9; Dyreforsøk med lydfølsomme mus
Formålet med denne test er å vurdere den antikonvulsive styrke av en forbindelse på lydfølsomme mus, en genetisk dyremodell med refleksanfall. I denne modell av primær generalisert epilepsi frembringes anfall uten elektrisk eller kjemisk stimulering, og typene av anfall er, i det minste delvis, likeartede med hensyn til klinisk fenomenologi med anfall som forekommer hos mennesker (Loscher W. & Schmidt D. , Epilepsy Res. (1.998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Genetisk lydfølsomme hannmus eller hunnmus (14-28 g; N=10) stammende fra en DBA-stamme som opprinnelig ble utvalgt av dr. Lehmann ved Laboratory of Acoustic Physiology i Paris, og som er blitt alt opp ved UCB Pharmas dyreavlsseksjon siden 1978, ble benyttet. I forsøksopplegget ble det benyttet flere grupper, av hvilke én mottok kontrollprøve bestående av bærer, mens de øvrige grupper mottok forskjellige doser av testforbindelsen. Forbindelsene administreres intraperitonealt 60 minutter før de audiogene anfall frembringes. Området av doser som ble admin-istrert, hadde en logaritmisk progresjon, og var vanligvis i området mellom 1,0 x IO"<5> mol/kg og 1,0 x IO"<3> mol/kg, men også lavere eller høyere doser testes om nødvendig.
For testing anbringes dyrene i små bur, én mus pr. bur, i et lyddempet kammer. Etter en orienteringstid på 3 0 sekunder avleveres den akustiske stimulus (90 dB, 10-20 kHz) i 30 sekunder via høyttalere anbrakt over hvert bur. I dette intervall iakttas musene, og forekomst av de 3 faser av anfallsaktivitet, nemlig vill løping, kliniske konvulsjoner og toniske konvulsjoner, registreres. Andelen mus som beskyttes mot henholdsvis vill løping, kloniske konvulsjoner og toniske konvulsjoner, beregnes.
For aktive forbindelser ble en ED50-verdi, dvs. den dose som gir 50% beskyttelse i forhold til kontrollgruppen, sammen med 95% konfidensgrenser, beregnet ved bruk av en Probit-analyse ("SAS/STAT" Software, versjon 6,09, PROBIT-prosedyre) av andelene beskyttede mus for hver av de 3 faser av anfallsaktivitet .
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviste ED50-verdier på l,0E-04 eller lavere verdier. Særlig løfterik aktivitet ble oppvist av forbindelser nr.: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267 AA 1, AA 2, AA 3, AA 4 og AA 5.

Claims (29)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori X er -CA^R5!*6 eller -CA^R8; A<1> og A<2> er uavhengig oksygen, svovel eller -NR<9>; R<1> er hydrogen, C^-alkyl, aryl eller -CH2-R<la>, hvor R<la >er aryl, heterosyklyl, halogen, hydroksy, amino, nitro eller cyan ; R<3> er hydrogen, halogen, tiol, nitro, nitrooksy, cyan, azido, karboksy, amido, sulfonsyre, sulfonamid, Cj.jo-alkyl, alkenyl, alkynyl, ester, eter, aryl, heterosyklyl, alkynyloksy, acyloksy, oksyester, oksyamido, alkylsulfonyloksy, alkylsulfin-yloksy, arylsulfonyloksy, arylsulfinyloksy, aryloksy, aralkoksy, heterosyklooksy eller et tioderivat, acylderivat, sulfonylderivat eller sulfinylderivat; R<3a> er hydrogen, halogen, C^Q-alkyl, alkenyl, alkynyl eller aryl; R<5>, R6 og R<9> er like eller forskjellige og hver er uav-engig hydrogen, hydroksy, C^o-alkyl, aryl, heterosyklyl eller et oksyderivat; og R<8> er hydrogen, hydroksy, tiol, halogen, C^o-alkyl, aryl, heterosyklyl eller et tioderivat; hver alkyl kan uavhengig eventuelt være substituert med 1 til 5 halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, tiocyanato, acyl, acyloksy, sulfonylderivat, sulfinylderivat, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, azido, sykloalkyl, sulfonsyre, sulfonamid, tioderivat, oksyester, oksyamido, heterosyklyl, vinyl, Ci.g-alkoksy, C6_10-aryloksy eller C6_10-aryl; hver aryl kan uavhengig eventuelt være substituert med 1 til 5 halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, acyl, acyloksy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, azido, sulfonsyre, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyltio, oksyester, oksyamido, aryl, C-^-alkoksy, Cfi_10-aryloksy, C^-alkyl, C1.6-halogenalkyl; hver heterosyklyl kan uavhengig eventuelt være substituert med én eller flere alkyl, halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, tiocyanato, acyl, acyloksy, sulfonylderivat, sulfinylderivat, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, azido, sykloalkyl, sulfonsyre, sulfonamid, tioderivat, oksyester, oksyamido, heterosyklyl, vinyl, C^-alkoksy, C6.10-aryloksy eller C6.10-aryl ; hver alkenyl og alkynyl kan uavhengig eventuelt være substituert med minst ett halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, aryl eller heterosyklyl; forutsatt at minst én av R<3> og R<3a> er forskjellig fra hydrogen; og at når forbindelsen er en blanding av alle mulige isomerer, X er -CONR<5>R<s>, A<2> er oksygen og R<1> er hydrogen, metyl, etyl eller propyl, er substitusjonen på pyrrolidinringen forskjellig fra mono-, di-metyl eller mono-etyl; og at når R1 og R<3a >begge er hydrogen, A<2> er oksygen og X er -CONR<5>R<6>, er R<3> forskjellig fra karboksy, ester, amido, substituert oksopyrrolidin, metyl, naftyl, fenyl eventuelt substituert med oksyderivater eller i parastilling med et halogenatom.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X betegner en substituentgruppe valgt fra a) -CONR<s>R<6>; b) -CONR5R6, hvori R<5> og R6 er hydrogen, C^-alkyl, fenyl eller alkylfenyl; c) -CONR5R<6>, hvori R5 og R<6> er uavhengig hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2-dimetylpropyl; d) -CONRsR6, hvori Rs og R<6> er uavhengig hydrogen eller metyl; e) -CONRsR<6>, hvori minst én av R<5> og R6 er hydrogen eller begge er hydrogen; eller f) -CONH2.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en substituentgruppe valgt fra a) hydrogen, C^o-alkyl eller aryl; b) hydrogen, C^u-alkyl eller aryl; c) hydrogen, lavere alkyl eller fenyl; d) metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl, hver eventuelt bundet via en metylenbro eller den samme substituert med minst ett halogenatom; eller e) etyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3a> er en substituentgruppe valgt fra a) hydrogen, C^o-alkyl, aryl eller aralkyl; b) hydrogen, metyl, etyl, fenyl eller benzyl; c) hydrogen, halogen eller metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller den samme substituert med minst ett halogenatom.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atR<3a> betegner en substituentgruppe valgt fra a) hydrogen eller C^Q-alkyl; b) hydrogen eller lavere alkyl; eller c) hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er en substituentgruppe valgt fra a) hydrogen, C^-^-alkyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyan, tiocyanato eller alkoksy og bundet til ringen enten direkte eller via en tio-, sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl- eller oksy-karbonylgruppe og eventuelt en C^-alkylenbro; C2.6-alkenyl eller -alkynyl, hver eventuelt substituert med én eller flere halogener; azido; cyan; amido; karboksy; triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl, tiomorfolinyl, benzodioksolyl, furyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl eller piperazinyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, C^g-alkyl og fenyl og bundet til ringen enten direkte eller via en karbonylgruppe eller en C^-alkylen-bro; naftyl; eller fenyl, fenylalkyl eller fenylalkenyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, C^.j-alkyl, C^.g-halogenalkyl, C^-alkoksy, C^g-alkyltio, amino, azido, fenyl og.nitro og hver bundet til ringen enten direkte eller via en oksy-, sulfonyl-, sulfonyloksy-, karbonyl- eller karbonyloksygruppe og eventuelt en C-^-alkylenbro; b) som a) , bortsett fra at enhver alkyl er C^g-alkyl og enhver C-^-alkylenbro er metylen; c) C^.g-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, tiocyanato, azido, alkoksy, alkyltio, fenylsulfonyl; nitrooksy; C2_3-alkenyl eller -alkynyl hver eventuelt substituert med én eller flere halogener eller med acetyl; tetrazolyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl eller tienyl; eller fenyl eller fenylalkyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, C^.g-alkyl, Ci.g-halogenalkyl, C^-alkoksy, amino, azido, fenyl og nitro og hver bundet til ringen enten direkte eller via en sulfonyloksy og, eventuelt, en C^-alkylenbro, i særdeleshet metylen; d) som c), bortsett fra at enhver C^-alkylenbro er metylen; e) hydrogen, halogen eller metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller den samme substituert med minst ett halogenatom; f) C^-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, tiocyanato eller azido; C2.5-alkenyl eller -alkynyl, hver eventuelt substituert med én eller flere halogener; tienyl; eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, C^g-alkyl, Ci.g-halogenalkyl eller azido; eller g) Ci.g-alkyl og C2.6-halogenalkenyl.
7. Forbindelse ifølge, krav 1, karakterisert ved at R<8> er en substituentgruppe valgt fra a) hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl, fenyl, benzyl eller den samme substituert med minst ett halogenatom; eller b) hydrogen eller metyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A<2> er oksygen; X er -CONR<5>R<6> eller -CO-R<8>; R<1> er hydrogen eller C^j,,-alkyl, aryl, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyan; R3 er hydrogen eller halogen, nitro, cyan, acyl, acyloksy, et sulfonylderivat, et sulfinylderivat, karboksy, ester, eter, amido, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, et tioderivat, Ci.jQ-alkyl, oksyester, oksyamido, aryl, alkynyloksy, acyloksy, oksyester, oksyamido, alkylsulfonyloksy, alkylsulfin-yloksy, arylsulfonyloksy, arylsulfinyloksy, aryloksy, aralkoksy, heterosyklooksy, heterosyklyl, vinyl og R<3> kan eventuelt betegne C2.5-alkenyl, C2.5-alkynyl eller azido, hver eventuelt substituert med én eller flere halogen, cyan, tiocyan, azido, syklopropyl, acyl og/eller fenyl; eller fenylsulfonyloksy, hvorved enhver fenylgruppe kan være substituert med én eller flere halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, nitro, amino og/eller fenyl; R<3a> er hydrogen; R<5> og R<6> er like eller forskjellige, og hver er uavhengig hydrogen, hydroksy, C^Q-alkyl, aryl, heterosyklyl eller oksyderivat; og R<8> er hydrogen, hydroksy, tiol, halogen, C^Q-alkyl, aryl, heterosyklyl, alkyltio eller tioderivat.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<1> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl; R3 er C^s-alkyl, C2_s-alkenyl, C2.5-alkynyl, syklopropyl, azido, hver eventuelt substituert med én eller flere halogen, cyan, tiocyan, azido, alkyltio, syklopropyl, acyl og/eller fenyl; fenyl; fenylsulfonyl; fenylsulfonyloksy, tetrazol, tiazol, tienyl, furyl, pyrrol, pyridin, hvorved enhver fenylgruppe kan være substituert med én eller flere halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, nitro, amino, og/eller fenyl; mest foretrukket metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl; og X er -COOH eller -CONH2.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R<1> er metyl, etyl eller n-propyl; og X er -CONH2.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -CA1^, -CA^Ctt, eller -CA<1>N(CH3)2; R<1> er <C>j^.ao-alkyl eller fenyl; R<3> er 20-alkyl, alkenyl, alkynyl, cyan, isotiocyanato, eter, karboksyl, amido, aryl, heterosyklyl; eller R<3> er CH2R<10>, hvori R<10> er hydrogen, sykloalkyl, oksyester, oksyalkylsulfonyl, oksyarylsulfonyl, aminoalkylsulfonyl, aminoarylsulfonyl, nitrooksy, cyano, isotiocyanato, azido, alkyltio, aryltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, heterosyklyl, aryloksy, alkoksy eller trifluoretyl; R<3a> er hydrogen, C^Q-alkyl eller aryl; eller R3 og R3<a> danner en sykloalkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er C^ao-alkyl; R<3a> er hydrogen; R<3> er hydrogen; C^-^-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyan, tiocyanato eller alkoksy og bundet til ringen enten direkte eller via en tio-, sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl- eller oksy-karbonylgruppe og eventuelt en C^-alkylenbro; C2.6-alkenyl eller -alkynyl, hver eventuelt substituert med én eller flere halogener; azido; cyan; amido; karboksy; triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl, tiomorfolinyl, benzodioksolyl, furyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl eller piperazinyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, C^g-alkyl og fenyl og bundet til ringen enten direkte eller via en karbonylgruppe eller en C^.,,-alkylenbro; naftyl; eller fenyl, fenylalkyl eller fenylalkenyl hver eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, C^g-alkyl, C^g-halogenalkyl, Ci.g-alkoksy, C^g-alkyltio, amino, azido, fenyl og nitro og hver bundet til ringen enten direkte eller via en oksy-, sulfonyl-, sulfonyloksy-, karbonyl- eller karbonyloksygruppe og eventuelt ytterligere en C^-alkylenbro;
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R<1> er en substituentgruppe valgt fra a) Ci.12-alkyl; b) Cx.g-alkyl; eller c) etyl; og enhver C^-alkylenbro som er til stede, er metylen.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i racemisk form, og hvori, når X er -CONR5R6 og R<1> er hydrogen, metyl, etyl eller propyl, er substitusjonen på pyrrolidinringen forskjellig fra mono-, di-metyl eller mono-etyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i racemisk form, og hvori, når X er -CONR5R6 og R<1> er hydrogen eller C^g-alkyl, C2.6-alkenyl eller -alkynyl eller sykloalkyl, hver usubstituert, er substitusjonen i ringen forskjellig frå alkyl, alkenyl eller alkynyl, h<y>er usubstituert.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -CA1^; R<1> er hydrogen; R<3> er azidometyl, jodmetyl, C2.6-alkyl eventuelt substituert med 1-5 halogenatomer, vinyl eventuelt substituert med én eller to metylgrupper, og/eller 1-3 halogenatomer, acetylen eventuelt substituert med C^-alkyl, fenyl eller halogen; og R<3a> er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis fluor; som deres racemater eller i enantiomerisk anriket form, fortrinnsvis de rene enantiomerer.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -CA^Hj,- R<1> er H; R<3> er Ci.<g>-alkyl, C2.6-alkenyl eller C2.6-alkynyl eventuelt substituert med azido, oksynitro, 1-6 halogenatomer; og R3a er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis fluor; som deres racemater eller i enantiomerisk anriket form, fortrinnsvis de rene enantiomerer.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A<2> er oksygen; R<1> er etyl; X er -CONH2; R<3> er n-propyl eller 2,2-difluorvinyl; og R<3a> er hydrogen.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel AA-II: hvori X, R<1>, R3 og R3<a> er som definert i krav 1, og Q<1> sammen med oksygenet til hvilket den er bundet, er en forlatende gruppe.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at Q<1> er en substituentgruppe valgt fra a) ci-2o~alkyl; eller b) lineær eller forgrenet C^-alkyl.
21. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den er en ren enantiomer.
22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at når karbonatomet til hvilket R<1> er bundet, er asymmetrisk, er den i "S"-konfigurasjon.
23. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra (2S)-2-[4-(brommetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-(2-okso-4-fenyl-1- pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[4-(klormetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid; {l-[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinyl)metyl-4-metylbenzensulfonat; (2S)-2-[(4R)-4-(azidometyl)-2- oksopyrrolidinyl]butanamid; 2-(4-(2,2-dibromvinyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; {l-[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]-5-okso-3-pyrrolidinyl}metylnitrat; (2S)-2-[2-okso-4-(lH-tetrazol-1- ylmetyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-okso-4-vinyl-l-pyrro-1idinyl)butanamid; 2-{2-okso-4-[(fenylsulfonyl)metyl]-1-pyrrolidinyl }butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromvinyl)-2-oksopyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromvinyl)-2-oksopyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[4-(isotiocyanatometyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2- [2-okso-4-(1,3-tiazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(2-tienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(2-metoksyfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(3-metoksyfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(4-azidofenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3-tienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2- [4-(3-azidofenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3-tienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-vinylpyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-vinylpyrroli-dinyl]butanamid; 2-[4-(2-bromfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[2-okso-4-(3-pyridinyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2- [4-(1,1'-bifenyl)-4-yl-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-{4-[(metylsulfanyl)metyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]pentanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetyl)-2-oksopyrrolidinyl]propanamid; 2-(2-okso-4-propyl-1-pyrrolidinyl)propanamid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)-butanamid; 2-(2-okso-4-pentyl-1-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmetyl)-2-oksopyrrolidinyl]-N-metylbutanamid; (2S)-2-(4-neopentyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-(4-etyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(2,2-difluorvinyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-[4-(2,2-difluoretyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-propylpyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-propylpyrrolidinyl]butanamid; 2-{4-[(Z)-2-fluoretenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl}butanamid; 2- [4-(2-metyl-l-propenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(4-butyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(syklopropyImetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-(4-isobutyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-butanamid; 2-[4-(4-klorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3-klorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-{2-okso-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1-pyrrolidinyl}butanamid; 2- [4- (2-fluorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3-metyl-fenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(2-fenyletyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(3-bromfenyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]butanamid; 2-{4-[3,5-bis(trifluormetyl)-fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl}butanamid; 2-[4-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(2,4-diklorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2- [4-(2-furyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3-fenylpropyl)-1-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S)-2-[4-(3,5-dibromfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid; 2-[4-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(3-klor-fenyl) -2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(4-etynyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(2-fluorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-[4-(2-fluorfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S)-2-[4-(syklopropylmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-butanamid; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(3,3,3-trifluorpropyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3-metylfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2- [4-(syklopropylmetyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-[2-okso-4-(lH-pyrrol-l-yl)-1-pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-(4-allyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[4-(2 -jodpropy1)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S) -2- (4-allyl-2-okso-l-pyrrolidinyl) butanamid; (2S) -2- t2-okso-4-(2-oksopropyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(2-brom-lH-pyrrol-l-yl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-(4-metyl-2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2R)-2- [4-(2,2-diklor-vinyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(brometynyl)-2-okso-1-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[(4S)-4-(2,2-difluorpropyl)-2-oksopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(brometynyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2- (2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)-pentanamid; 3-syklopropyl-2-(2-okso-4-propyl-1-pyrrolidinyl)-propanamid; 2-(2-okso-4-propyl-1-pyrrolidinyl)-3-(1,3-tiazol-4-yl)propanamid; 2-(2-okso-4-propyl-l-pyrrolidinyl)-4-pentenamid; etyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]amino}metyl)heksanoat-hydroklorid, 2-(1-adamantyl)etyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)-propyl]amino}metyl)heksanoat-hydroklorid; butyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]amino}metyl)heksanoat-hydroklorid og isopropyl-3-({[(IS)-1-(aminokarbonyl)propyl]amino}metyl)-heksanoat-hydroklorid, innbefattende alle isomeriske former og blandinger derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
25. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av et medikament for behandling av epilepsi, epileptogenese, anfallssykdommer, konvulsjoner og andre nevrologiske forstyrrelser innbefattende bipolare forstyrrelser, mani, depresjon, angst, migrene, trigeminal og andre nevralgier, kronisk smerte, nevropatisk smerte, cerebral iskemi, hjertearytmi, myotoni, kokainmisbruk, slag, myoklonus, essensiell tremor og andre bevegelsesforstyrrelser, neonatal cerebral blødning, amyotrofisk lateralsklerose, spastisitet, Parkinsons sykdom og andre degenerative sykdommer, bronkial astma, astmatisk status og allergisk bronkitt, astmatisk syndrom, bronkial hyperreaktivitet og bronkospastiske syndromer, så vel som allergisk og vasomotorisk rhinitt og rhinokonjunktivitt.
26. Farmasøytisk preparat for behandling av epilepsi, epileptogenese, anfallsforstyrrelser, konvulsjoner og andre nevrologiske forstyrrelser innbefattende bipolare forstyrrelser, mani, depresjon, angst, migrene, trigeminal og andre nevralgier, kronisk smerte, nevropatisk smerte, cerebral iskemi, hjertearytmi, myotoni, kokainmisbruk, slag, myoklonus, essensiell tremor og andre bevegelsesforstyrrelser, neonatal cerebral blødning, amyotrofisk lateralsklerose, spastisitet, Parkinsons sykdom og andre degenerative sykdommer, bronkial astma, astmatisk status og allergisk bronkitt, astmatisk syndrom, bronkial hyperreaktivitet og bronkospastiske syndromer, så vel som allergisk og vasomotorisk rhinitt og rhinokonjunktivitt, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk dose av minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
27. Anvendelse ifølge krav 25 hvori forbindelsen av formel I er en forbindelse ifølge krav 23.
28. Farmasøytisk preparat ifølge krav 26, hvori forbindelsen av formel I er en forbindelse ifølge krav 23.
29. Anvendelse ifølge krav 25 eller 27 av preparatet ifølge krav 26 eller 28, hvori den tilstand som skal behandles, er epilepsi, nevropatisk smerte, bipolar forstyrrelse eller migrene.
NO20023997A 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament NO324485B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023997D0 NO20023997D0 (no) 2002-08-22
NO20023997L NO20023997L (no) 2002-10-22
NO324485B1 true NO324485B1 (no) 2007-10-29

Family

ID=9886259

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023995A NO324051B1 (no) 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av dem
NO20023997A NO324485B1 (no) 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
NO20053644A NO20053644L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl ]butanamid og farmasoytisk preparat
NO20053645A NO20053645L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (4R)- og (4S)-diastereoisomerer av (2S)-2-[ 2-oksy-4-propylpyrrolidinyl]butanamid og farmasoytisk preparat inneholdende disse
NO2016005C NO2016005I1 (no) 2000-02-23 2016-03-08 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023995A NO324051B1 (no) 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av dem

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20053644A NO20053644L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl ]butanamid og farmasoytisk preparat
NO20053645A NO20053645L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (4R)- og (4S)-diastereoisomerer av (2S)-2-[ 2-oksy-4-propylpyrrolidinyl]butanamid og farmasoytisk preparat inneholdende disse
NO2016005C NO2016005I1 (no) 2000-02-23 2016-03-08 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (no)
EP (8) EP1265862B1 (no)
JP (5) JP4081275B2 (no)
KR (4) KR100759145B1 (no)
CN (5) CN1740150A (no)
AT (5) ATE445597T1 (no)
AU (5) AU5214401A (no)
BE (1) BE2016C012I2 (no)
BG (4) BG65923B1 (no)
BR (2) BR0108657A (no)
CA (2) CA2401033C (no)
CO (2) CO5271667A1 (no)
CU (2) CU23293B7 (no)
CY (3) CY1105517T1 (no)
CZ (3) CZ304702B6 (no)
DE (5) DE60113514T2 (no)
DK (3) DK1452524T3 (no)
EG (1) EG24375A (no)
ES (5) ES2264060T3 (no)
FR (1) FR16C1001I2 (no)
GB (1) GB0004297D0 (no)
HK (2) HK1052516B (no)
HU (4) HU230270B1 (no)
IL (5) IL150842A0 (no)
IS (8) IS2119B (no)
LT (1) LTC1265862I2 (no)
LU (1) LU92993I2 (no)
ME (1) MEP6109A (no)
MX (2) MXPA02008206A (no)
MY (4) MY140593A (no)
NL (1) NL300815I2 (no)
NO (5) NO324051B1 (no)
NZ (1) NZ520448A (no)
PL (3) PL212197B1 (no)
PT (2) PT1452524E (no)
RO (2) RO121597B1 (no)
RS (2) RS50455B (no)
RU (5) RU2355680C2 (no)
SA (2) SA01220027B1 (no)
SI (1) SI1265862T1 (no)
TW (2) TW200626545A (no)
WO (2) WO2001062726A2 (no)
ZA (2) ZA200205671B (no)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
EP1419144B1 (en) * 2001-08-10 2008-10-08 UCB Pharma S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
RU2340600C2 (ru) 2001-10-16 2008-12-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
EP1587620B1 (en) * 2003-01-13 2009-09-09 UCB Pharma, S.A. Hydrogenation catalysts
WO2004069796A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
EP1613590A2 (en) 2003-04-16 2006-01-11 Memory Pharmaceutical Corporation 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
EA010306B1 (ru) * 2003-09-24 2008-08-29 Юсб, С.А. Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
BRPI0511956A (pt) * 2004-06-11 2008-01-22 Ucb Sa processo para a preparação dos compostos, e, intermediários de sìntese
ES2336014T3 (es) * 2004-06-21 2010-04-07 Warner-Lambert Company Llc Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
CN101166737A (zh) 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
WO2006128693A2 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2 -oxo-i -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
NZ566240A (en) * 2005-09-15 2011-05-27 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
CA2632453A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
US8211936B2 (en) 2006-06-08 2012-07-03 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
TWI397417B (zh) 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
PT2076508E (pt) * 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
JP2011513360A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 医薬溶液、調製方法及び治療的使用
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
EP2349335B1 (en) * 2008-10-24 2013-08-07 ARK Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
PL2358360T3 (pl) * 2008-11-18 2017-02-28 Ucb Biopharma Sprl Preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierające pochodną 2-okso-1-pirolidyny
WO2010057869A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
WO2011015349A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Ucb Pharma, S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
TW201118103A (en) * 2009-10-23 2011-06-01 Ucb Pharma Sa 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
BR112012019923A2 (pt) 2010-02-09 2016-08-09 Univ Johns Hopkins métodos e composições para melhorar a função cognitiva
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
EP2640391B1 (en) 2010-11-15 2015-11-11 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
RS54487B1 (en) 2011-04-18 2016-06-30 Ucb Biopharma Sprl 2-OXO-1-IMIDAZOLIDINIL DERIVATIVES IMIDAZOTIADIAZOL
WO2012167127A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Cirrus Logic, Inc. Control data determination from primary-side sensing of a secondary-side voltage in a switching power converter
CN107353316B (zh) 2011-09-30 2020-08-18 塔夫斯大学 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
WO2013100566A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
US9913855B2 (en) 2012-09-28 2018-03-13 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3406594A1 (en) 2012-12-07 2018-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
US9970929B2 (en) 2013-01-18 2018-05-15 Ark Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
EP3449925B1 (en) 2013-03-13 2021-08-04 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
WO2015095783A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CA2984832A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Esteve Quimica S.A. Processes to produce brivaracetam
JP6987384B2 (ja) 2015-06-19 2021-12-22 エージンバイオ， インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法
ES2909486T3 (es) 2015-06-19 2022-05-06 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco
PL3371150T3 (pl) 2015-11-03 2022-01-17 UCB Biopharma SRL Sposób wytwarzania briwaracetamu
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
BR112018012870A2 (pt) 2015-12-30 2018-12-04 Adamas Pharmaceuticals Inc métodos e composições para o tratamento de transtornos relacionados à crise
WO2017192665A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA3050255A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
CA3060715A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
PT3717503T (pt) 2017-11-30 2024-01-16 Ladrx Corp Profármacos de ligação a albumina de derivados de auristatina e
CN111712263A (zh) 2017-11-30 2020-09-25 森托瑞恩生物制药公司 基于美登木素生物碱的药物递送系统
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
CN112088160B (zh) 2018-05-08 2023-07-04 Ucb生物制药有限责任公司 1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物
BR112020026062B1 (pt) 2018-06-19 2023-04-04 Agenebio, Inc Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
WO2020023917A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 California Institute Of Technology Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
MX2021006243A (es) 2018-12-04 2021-08-11 Metys Pharmaceuticals AG Composiciones sinergicas que comprenden (r)-2-(2-oxopirrolidin-1-i l)butanamida y (s)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporcion no racemica.
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
KR20220023330A (ko) 2019-03-25 2022-03-02 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 Prmt5 억제제 및 이의 용도
WO2020247445A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
WO2021216781A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 President And Fellows Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230271918A1 (en) 2020-08-10 2023-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022087433A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
JP2024504512A (ja) 2020-12-21 2024-01-31 コーネル・ユニバーシティー ペプチド連結薬物送達系
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (no)
DE92031C (no) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
SU731892A3 (ru) 1974-10-15 1980-04-30 Монсанто Компани (Фирма) Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
AR020115A1 (es) * 1998-08-06 2002-04-10 Daiichi Seiyaku Co Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
EP1244456B1 (en) 1999-12-01 2007-05-09 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative for treatment of chronic or neuropathic pain
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1303066C (zh) 2007-03-07
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
HU229514B1 (en) 2014-01-28
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
US6911461B2 (en) 2005-06-28
ME00595B (me) 2011-12-20
NO20053644L (no) 2002-10-22
IS7918A (is) 2005-06-29
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
CN1208319C (zh) 2005-06-29
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
EG24375A (en) 2009-03-19
MY127149A (en) 2006-11-30
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
AU5214401A (en) 2001-09-03
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
AU778510B2 (en) 2004-12-09
CA2401033C (en) 2008-07-29
MY140593A (en) 2009-12-31
IS2119B (is) 2006-06-15
BG109297A (en) 2006-06-30
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
US6858740B2 (en) 2005-02-22
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
MY138966A (en) 2009-08-28
IL150842A0 (en) 2003-02-12
BR0108657A (pt) 2003-04-29
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
US7692028B2 (en) 2010-04-06
IL150842A (en) 2008-06-05
CN1179944C (zh) 2004-12-15
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
BG107016A (en) 2003-04-30
IL166768A (en) 2010-04-15
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
IS7923A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
RS50454B (sr) 2010-03-02
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
IS7921A (is) 2005-06-29
IS7922A (is) 2005-06-29
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
IS2176B (is) 2006-12-15
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
IS7920A (is) 2005-06-29
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
CU23201A3 (es) 2007-04-06
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
YU63202A (sh) 2005-09-19
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
CA2401048C (en) 2009-01-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
IS2754B (is) 2011-09-15
IS6481A (is) 2002-07-23
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
NO20023995L (no) 2002-10-21
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
IL170181A (en) 2010-11-30
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
YU63102A (sh) 2005-09-19
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
HK1052516B (zh) 2006-02-10
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
CU23293B7 (es) 2008-06-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
NO324051B1 (no) 2007-08-06
BE2016C012I2 (no) 2020-01-30
CN1680314A (zh) 2005-10-12
CN1740150A (zh) 2006-03-01
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US8034958B2 (en) 2011-10-11
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
MEP6109A (en) 2011-12-20
US6806287B2 (en) 2004-10-19
IS7919A (is) 2005-06-29
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
NO20053645L (no) 2002-10-22
US6713635B2 (en) 2004-03-30
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
BR0108664A (pt) 2003-04-29
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
US6784197B2 (en) 2004-08-31
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
CN1404470A (zh) 2003-03-19
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
MY139420A (en) 2009-09-30
PL365159A1 (en) 2004-12-27
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
RS50455B (sr) 2010-03-02
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IS6472A (is) 2002-07-16
PL359388A1 (en) 2004-08-23
NL300815I2 (no) 2016-07-27
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
CN1740151A (zh) 2006-03-01
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
US6969770B2 (en) 2005-11-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
IL150757A0 (en) 2003-02-12
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
AU7389601A (en) 2001-09-12
PT1452524E (pt) 2010-01-18
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
ZA200205837B (en) 2003-11-04
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
US7217826B2 (en) 2007-05-15
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
ZA200205671B (en) 2003-11-10
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
NO20023997L (no) 2002-10-22
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
EP1604979A1 (en) 2005-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324485B1 (no) 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203276B2 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
TWI295286B (en) (2s)-2-[(2-oxo-4-propylpyrrolidinyl)butanamides and their uses
TWI297682B (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BRIVIACT; REG. NO/DATE: EU/1/15/1073 20160121

Spc suppl protection certif: 2016005

Filing date: 20160308

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: UCB BIOPHARMA SPRL, BE

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BRIVARACETAM; REG. NO/DATE: EU/1/15/1073 20160121

Spc suppl protection certif: 2016005

Filing date: 20160308

Extension date: 20260221

MK1K Patent expired
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BRIVARACETAM - FORLENGELSE; REG. NO/DATE: EU/1/15/1073 20160121

Spc suppl protection certif: 2023025

Filing date: 20230620