CZ20001055A3

CZ20001055A3 - Nové laktamové inhibitory metaloproteázy

Info

Publication number: CZ20001055A3
Application number: CZ20001055A
Authority: CZ
Inventors: Jinguw Duan; Carl P. Decicco; Zelda R. Wasserman; Thomas P. Maduskuie Jr.
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Předkládané řešení popisuje nové laktamy ajejich deriváty obecného vzorce I, nebojejich farmaceuticky přijatelné soli, kde kruh Bje 4 až 8 členný cyklický amid obsahující 0 až 3 další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje O, N a S, kteréjsou užitečnéjako inhibitory metaloproteázy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových laktamových inhibitorů metaloproteázy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Nyní se zjistilo, že metaloproteinázy (MP) jsou enzymy, které hrají důležitou roli při neřízené destrukci pojivové tkáně včetně proteoglykanu a kolagenu, která vede k resorpci extracelulární matrice. To je znakem mnoha patologických stavů, například kloubního revmatismu a osteoartritidy (zánětu kostí a kloubů), ulcerace rohovky, epidermální ulcerace nebo žaludečních vředů; nádorových metastáz nebo invaze; periodontálních chorob a nemoci kostí. Tyto katabolické enzymy jsou zpravidla mírně regulovány působením specifických inhibitorů, například alfa-2-makroglobulinů TIMP (tkáňového inhibitoru metaloproteinázy), které tvoří s MP inaktivní komplexy, na úrovni své syntézy a rovněž na úrovni extracelulární aktivity.

Osteoartritida a kloubní revmatismus (OA, resp. RA) jsou destruktivní choroby kloubní chrupavky, pro které je charakteristická lokalizovaná eroze povrchu chrupavky. Zjistilo se, že kloubní chrupavka hlavice stehenní kosti u pacientů trpících OA má například v porovnání s kontrolním vzorkem sníženou koncentraci zabudovaného radioaktivně značeného síranu, což naznačuje zvýšenou míru degradace chrupavky v případě OA (Mankin a kol., J. Bone Joint Surg.

52A, 1970, 424 až 434). V savčích buňkách existují čtyři třídy proteinových degradačních enzymů: serinové, cysteinové, aspartové a metaloproteinázy. Z dostupných znalostí vyplývá, že je to právě metaloproteináza, která je odpovědná za

degradaci extracelulární matrice kloubní chrupavky v případě OA a RA. U osteoartritické chrupavky bylo zjištěno zvýšení aktivity kolagenáz a stromelysinu, a tato aktivita korelovala se závažností léze (Mankin a kol., Arthritis Rheum. 21, 1978, 761 až 766, Woessner a kol., Arthritis Rheum. 26, 1983, 63 až 68 a Ibid. 27, 1984, 305 až 312). Kromě toho byla identifikována aggrekanáza (což je nově identifikovaná metaloproteinázová enzymatická aktivita), která představuje specifický štěpný produkt proteoglykanu, nalezeného u pacientů, trpících kloubním revmatismem a osteoartritidou (Lohmander L.S. a kol., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214 až 22) .

Metaloproteinázy (MP) se tedy jako klíčové enzymy podílejí na destrukci savčí chrupavky a kosti. Dá se očekávat, že patogenezi těchto chorob lze úspěšně modifikovat podáním MP inhibitorů a pro tyto účely byla navržena celá řada sloučenin (viz Wahl a kol., Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175, až 184, AP, San Diego, 1990) .

Nádorově nekrotický faktor (TNF) je s buňkou spojený cytokin, který je zpracován z 26kD prekurzorové formy na 17kD aktivní formu. Ukázalo se, že TNF je hlavním mediátorem zánětu, horečky a odezev akutní fáze u lidí a zvířat, které jsou podobné projevům, pozorovaným během akutní infekce a šoku. Nadbytek TNF se ukázal jako smrtelný. Nyní je zcela zřejmé, že blokace účinků TNF pomocí specifických protilátek může být za různých podmínek, zahrnujících autoimunitní choroby, například kloubní revmatismus (Feldman a kol., Lancet, 1994, 344, 1105), neinzulinově dependentní cukrovku (Lohmander L.S. a kol., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214 až 22) a Crohnovu chorobu (Macdonald T. a kol., Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301), úspěšná.

Sloučeniny, které inhibují produkci TNF jsou tedy terapeuticky důležité pro léčení zánětlivých poruch. Nedávno se ukázalo, že matricová metaloproteináza nebo rodina metaloproteináz, později známá jako TNF-konvertázy (TNF-C), a rovněž další MP jsou schopny štěpit TNF z jeho inaktivní formy na aktivní formu (Gearing a kol., Nátuře, 1994, 370, 555) . Předložený vynález popisuje makrocyklické molekuly, které inhibují tuto konverzi a tím vylučují z buněk aktivní TNF-a. Tyto nové molekuly poskytují prostředek mechanizmu, založeného na terapeutickém vměšováni pro choroby, které zahrnují neomezujícím způsobem septický šok, hemodynamický šok, septický syndrom, postischemické reperfúzní poškození, malárii, Crohnovu chorobu, zánětlivé střevní choroby, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrotické poruchy, kachexii, vypuzení štěpu, rakovinu, choroby zahrnující angiogenezi, autoimunitní choroby, kožní zánětlivé choroby, kloubní revmatismus, sklerózu multiplex, poškození způsobená radiací, hyperoxické alveolární poškození HIV a neinzulinově dependentní cukrovku.

Protože u vážných chorobných stavů, které jsou rovněž charakteristické tkáňovou degradací mediovanou pomocí MMP, byla zaznamenána nadbytečná produkce TNF, jsou pro choroby, u kterých probíhají oba mechanizmy, zvláště výhodné sloučeniny, které inhibují jak produkci MMP, tak produkci TNF.

Existuje několik patentů, které popisují MMP inhibitory na bázi hydroxamátů a karboxylátů.

Mezinárodní publikace PCT WO 95/09841 popisuje sloučeniny, kterými jsou deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce cytokinu.

R¹SOn v · · · · • · • · · ·

Evropská patentová přihláška č. 574 758 Al popisuje deriváty kyseliny hydroxamové jako kolagenázové inhibitory obecného vzorce:

HONH

GB 2 268 934 A a WO 94/24140 nárokují hydroxamátové inhibitory MMP jako inhibitory TNF produkce.

Sloučeniny podle vynálezu působí jako inhibitory MMP, zejména aggrekanázy a TNF. Tyto nové molekuly jsou protizánětlivými sloučeninami a terapeutiky chrání chrupavky. Inhibice aggrekanázy, TNF-C a ostatních metaloproteináz molekulami podle vynálezu indikuje, že tyto sloučeniny mají protizánětlivá vlastnosti a mohou být použity k prevenci degragace chrupavek těmito enzymy, čímž zmírňují patologické stavy osteo- a revmatické artritidy.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje nové laktamy, které jsou užitečné jako inhibitory metaloproteinázy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proléčiva.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí farmaceutických kompozic, zahrnujících farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu ošetření zánětlivých chorob, zahrnující podání hostiteli, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva.

Tyto a další předměty které budou zřejmé během následujícího podrobného popisu byly dosaženy na základě objevu vynálezců, že sloučeniny obecného vzorce I:

AR²

R¹

I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, kde A, B, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný dále jsou účinnými inhibitory metaloproteinázy [1] Tak první provedení předkládaného vynálezu poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I:

,R² 'R¹

I nebo její stereoisomer nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde

A je vybráno z COR⁵, -CO₂H, CH₂CO₂H, -CO₂R⁶, -CONHOH,

-CONHOR⁵, -CONHOR⁶, -NHR^a, -N(OH)COR⁵, -SH, -CH2SH, -SO2NHR^a, SN2H₂R^a, PO(OH)₂ a PO(OH)NHR^a;

kruh B je 4 až 8-členný cyklický amid, obsahující 0 až 3 další heteroatomy vybrané z 0, NR^a a S(0) , 0 až 1 další • · to · to to toto toto • · · · · · to • · · · · · toto to karbonylovou skupinu a 0 až 1 dvojnou vazbu;

R¹ je U-X-Y-Z-U^a-X^a-Y^a-Z^a;

U je nepřítomno nebo je vybráno z: 0, NR^a, C(0), C(0)0,

0C(0), C(O)NR^a, NR^aC(0), 0C(0)0, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O,

NR^aC(0)NR^a, S(0)„, SÍOJ^NR³, NR^aS(O)_r>, a NR^aS0,NR^a;

P P P ^z

X je nepřítomno nebo je vybráno z C-j^g alkylenu, Cg-10 alkenylenu a C₂_₁₀ alkinylenu;

Y je nepřítomno nebo je vybráno z 0, NR^a, S(O)p a C(0);

Z je nepřítomno nebo je vybráno ze C₂_₁₂ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^ a 5 až 14 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^⁵;

U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: 0, NR^a, C(0), C(0)0,

0C(0), C(0)NR^a, NR^aC(0), 0C(0)0, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O,

NR^aC(0)NR^a, S(O),-, SÍO^NR³' NR^aS(0)_., a NR^aS0,NR^a;

P P P ^z

X^a je nepřítomno nebo je vybráno z C₁_₁q alkylenu, C₂__1Qalkenylenu a C₂_₁₀ alkinylenu;

Y^a je nepřítomno nebo je vybráno z 0, NR^a, S(O)p a C(0);

Z^a je vybráno ze H, ^C3-13 karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 14 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

R² je vybráno ze souboru, který zahrnuje H Q’>

alkylen-Q', C₂_₁q alkenylen-Q', 0_2-1θ alkinylen-Q', (CRR')_r,O(CRR')_r-Q', (CRR¹)r,NR^a(CRR')r-Q', (CRR')_r,NR^aC(O) (CRR')r~Q', (CRR')r,C(O)NR^a(CRR') r-Q' , (CRR')_r,C(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r,C(O)O(CRR')_r~Q', (CRR')_r,S(O)_p(CRR')_r-Q', (CRR')_r,SO₂NR^a(CRR')_r~Q', (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-Q' , (CRR' ) r,OC(O)NR^a(CRR')r-Q a (CRR')_r,NR^aC(O)O(CRR')_r~Q';

R, je při každém výskytu nezávisle vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, CH=CHCH₃ a CH₂CH=CH₂;

R , při každém výskytu je nezávisle vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃a CH(CH₃)₂;

alternativně, R¹ a R² spolu tvoří C₃_₁₃ karbocyklický zbytek substituovaný R¹ a 0 až 3 R^b nebo 5 až 14 členný heterocyklický systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, O a S a substituované s R¹' a 0 až 3 R^b;

Q' je vybráno z H, C₃_₁₃ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^ a 5 až 14 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R¹ je u^a-X^a-Y^a-Z^a

R³ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q, ^_₁₀ alkylen-Q, C₂__1Q alkenylen-Q, C₂_₁₀ alkinylen-Q, (CRR')_r,O(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)(CRR')_r-Q, (CRR*)_rC(0)0(CRR')_r~Q, (CRR')_r,0C(0)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)NR^a(CRR')_r~Q, (CRR')_r,NR^aC(0)(CRR')_r-Q, (CRR')_r,OC(0)O(CRR')_r~Q, (CRR')_riOC(0)NR^a(CRR')r~Q, (CRR')r,NR^aC(0)O(CRR' ) r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-Q, (CRR*)r,S(0) (CRR')r~Q, (CRR')r,SO2NR^a(CRR')r-Q, (CRR')_r,NR^aSO₂(CRR')_r-Q,

0 0 • 0 0 ♦

0 0 0 (CRR')_r,NR^aSO2NR^a(CRR') r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')_r,,NHQ, (CRR')_riNR^aC(O)(CRR¹)_rNHC(O)OR^a, a (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')_rNHC(O)(CRR')_rNHC(O)OR^a,

Q je je vybráno z H, ^C3-13 karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 14 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R⁴ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₁q alkylen-H, C₂_₁₀ alkenylen-H, C₂_₁₀ alkinylen-H, (CRR')_r,0(CRR')_r-H, (CRR')_r,NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r,C(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r,C(O)O(CRR')_r-H, (CRR')_r,0C(0)(CRR')_r-H, (CRR')_r,C(0)NR^a(CRR')_r~H, (CRR')_riNR^aC(0)(CRR')_r-H, (CRR')_r,OC(0)0(CRR')_r-H, (CRR ' ) _r i OC (0) NR^a (CRR' ) r~H, (CRR' ) r, NR^aC (0) 0 (CRR' ) r-H, (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-H, (CRR')r,S(O) (CRR')r~H, (CRR')r,SO2NR^a(CRR')r-H, (CRR')_r,NR^aSO2(CRR')r~H, a (CRR*)r,NR^aS02NR^a(CRR')_r-H.

alternativně, R³ a R⁴ spolu tvoří C₃_₁₃ karbocyklický zbytek substituovaný R¹ a 0 až 3 R^b nebo 5 až 14 členný heterocyklický systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0 a S a substituované s R¹' a 0 až 3 R^b;

R^a při každém výskytu je nezávisle vybráno z H, C_1-4 alkylu, fenylu a benzylu;

R^a při každém výskytu je nezávisle vybráno z H, C-|__₄ alkylu, fenylu a benzylu;

R^a při každém výskytu je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje Η, 0_1-4 alkyl, benzyl, C₃_₇

karbocyklický zbytek nebo 5 až 6 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, zahrnující N, 0 a S;

alternativně, R^a a R^d spolu s dusíkem, ke kterému jsou vázány tvoří 5 nebo 6 členný kruh obsahující 0 až 1 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S;

R^³ je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C1-g alkyl, 0R^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a', C(O)R^a , C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a', S (0) 2NR^aR^a, S(O)pR^a, CF₃, a CF₂CF₃;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, 0R^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a , C(O)R^a, C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a\ NR^aC (0) NR^aR^a , S(0)2NR^aR^a', S(O)pR^a, CF3, CF₂CF₃, -CH(=N0H), -C(=N0H)CH₃, (CRR¹)s0(CRR¹)g,R^d, (CRR¹)sS(0)p(CRR')s,R^d(CRR¹)gNR^a(CRR¹)g,R^d, fenyl a 4 až 14 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S;

R⁵ je při každém výskytu vybráno z C1_-Lq alkylu substituovaného 0 až 2 R^³, a C1__g alkylu substituovaného 0 až 2 R^d;

R^d je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru který zahrnuje fenyl substituovaný 0 až 3 R^b, bifenyl substituovaný 0 až 2 R¹³, naftyl substituovaný 0 až 3 r'³ a 5 až 10 členný heteroarylový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S a substituovaný 0 až 3 R^³;

R⁶ je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, C₁_₁₀ alkyl fenyl-C-^g alkyl-,

C3-H cykloalkyl, C₁_g alkylkarbonyloxy-C₁_₃ alkyl-,

C-j__g alkoxykarbonyloxy-C-j__β alkyl-, C₂_-]_q alkoxykarbonyl, C₃__g cykloalkylkarbonyloxy-C₁_₃alkyl-, C₃__g cykloalkoxykarbonyloxy-C₁_₃ alkyl-, C₃__gcykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxy-C^_₃ alkyl-, fenylkarbonyloxy-C-^_₃alkyl-, 1-6 alkoxy-C₁__g alkylkarbonyloxy-C₁_₃ alkyl, [5- alkyl) -1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methyl, (5-aryl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyl, “^Cl-10 alkyl-NR⁷R^7a, -CH(R⁸)OC(=0)R⁹, -CH(R⁸)OC(=0)OR⁹, a

A

R^a R⁷ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₁q alkyl,

C₂_g alkenyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₃ alkyl-, a fenyl-C₁__g alkyl-;

R^7a je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₁q alkyl,

C₂__g alkenyl, C₃__g cykloalkyl-C-j__₃ alkyl-, a fenyl-C-_L__g alkyl-;

R⁸ je vybráno z H a lineárního alkylu;

R⁹ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₈ alkyl substituovaný 1 až 2 R^e, C₃_g cykloalkyl substituovaný 1 až 2 R^e a fenyl substituovaný s 0 až 2 R^;

R^e je při každém výskytu vybráno ze souboru, který zahrnuje *“1-4 alkyl/ ^c3-8 cykloalkyl, C_1-5 alkoxy, fenyl substituovaný 0 až 2 R^;

p je při každém výskytu vybráno z 0,1 a 2 • 99 ♦ • 9

9 99

9 9 9

r je při každém výskytu vybráno z 0, 1, 2, 3, 4 a 5;

r' je při každém výskytu vybráno z 0, 1, 2, 3, 4 a 5;

r je při každém výskytu vybráno z 1, 2 a 3;

s je při každém výskytu vybráno z 0, 1, 2 a 3; a s' je při každém výskytu vybráno z 0, 1, 2 a 3.

[2] Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, kde

A je vybráno z COR⁵, -CO₂H, CH₂CO₂H, -CONHOH,

-CONHOR⁵, -CONHOR⁶, -N(OH)COR⁵, -SH, a -CH₂SH;

kruh B je 4 až 7-členný cyklický amid, obsahující 0 až 2 další heteroatomy vybrané z O, NR^a a S(O)p, a 0 až 1 dalších karbonylových skupin a 0 až 1 dvojných vazeb;

U je nepřítomno;

Y je nepřítomno;

Z je nepřítomno nebo je vybráno ze C₅_₁₀ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^ a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího l až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 r'³;

U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: O, NR^a, C(O),

C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)pNR^a a NR^aS(O)_p;

R² je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q', C₁_₅ alkylen-Q', C₂_₅ alkenylen-Q', C₂_₅ alkinylen-Q', • · · · ···· · · * · • · · · · · · · · • · · · · · * · · · ·

(CRR')_r,O(CRR')_r-Q', (CRR')_riNR^a(CRR')_r~Q', (CRR')_r,NR^aC(O) (CRR¹)r~Q', (CRR')r,C(O)NR^a(CRR')r~Q' , (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-Q', (CRR')r,C(O)(CRR¹)r~Q', (CRR')_r,C(O)O(CRR')_r-Q', (CRR')_r,S(O) (CRR')_r~Q' a (CRR')_r,SO₂NR^a(CRR')_r~Q';

Q' je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, fenyl substituovaný 0 až 3 R^ a 5 až 6 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 3 R^b;

R^ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q, C₁_₁q alkylen-Q, C₂-l0 ^alk^enyl^en_Q/ ^c2-l0 ^alkinylen-Q, (CRR')_r,O(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r,C(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(0)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_riNR^aC(0)(CRR')r-Q, (CRR')r,OC(0)NR^a(CRR')r~Q, (CRR')_riNR^aC(0)0(CRR¹)_r-Q, (CRR')_r,NR^aC(0)NR^a(CRR')r~Q, (CRR')r,S(0) (CRR-)r~Q, (CRR')r,S02NR^a(CRR')r-Q, (CRR')_r,NR^aS02(CRR¹)r~Q, a (CRR')_r,NR^aS02NR^a(CRR')r-Q;

R je při každém výskytu nezávisle vybráno z H, CH^ a CH₂CH₃,·

R¹ je při každém výskytu nezávisle vybráno z H a CH₃;

Q je je vybráno z H, ^C3-13 karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R¹³ a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C1_6 alkyl, 0R^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO2, NR^aR^a , C(O)R^a, C(0)0R^a, C(0)NR^aR^a', S(0)2NR^aR^a\ S(O)pR^a, CF3, CF₂CF₃, a 5 až 10 členný heterocyklický • r ··· · systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S;

[3] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, kde

A je vybráno z -CO₂H, -CH₂CO₂H, -C0NH0H, -CONHOR⁵, a -N(OH)COR⁵;

kruh B je 4 až 6-členný cyklický amid, obsahující 0 až 2 další heteroatomy vybrané z O, NR^a a S(O)p, a O až 1 další karbonylové skupiny a O až 1 dvojných vazeb;

Z je nepřítomno nebo je vybráno ze C₅_₆ karbocyklického zbytku substituovaného O až 3 R^ a 5 až 9 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného O až 5 R*⁵;

U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: O, NR^a, C(0),

C(O)NR^a, NR^aC(O), aS(0)_pNR^a;

X^a je nepřítomno nebo je C₁_₁q alkylen;

R² je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C-l_5 alkylen-Q', (CH2)r,O(CH2)r-Q', (CH2)r,NR^a(CH2)_r-Q', (CRR¹)riNR^aC(O)(CRR')r-Q', (CH₂)_r,C(O)NR^a(CH₂)_r-Q', (CRR')_r.NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q', a (CH₂)_r,C(O)(CH₂)_r-Q';

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, 0R^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a , C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a\ S (O) 2NR^aR^a, S(O)pR^a, CF₃, CF₂CF₃, a 5 až 9 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, O, a S;

to· »* »··« ·· *· • to ·«· ···· ·· ·· ··· · · ♦ · • ··· · · · · · · · ·· ·« * · · · · ·*

Q je vybráno ze souboru který zahrnuje H, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 5 R^b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0, S substituovaný 0 až 5 R^b.

[4] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, kde

A je vybráno z -CO₂H, CH₂CO₂H, -C0NH0H, a -C0NH0R⁵;

kruh B je 4 až 5-členný cyklický amid, obsahující 0 až 2 další heteroatomy vybrané z 0, NR^a a S(O)p, a 0 až 1 dalších karbonylových skupin a 0 až 1 dvojných vazeb;

X je nepřítomno nebo je vybráno ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkylen, C₂_₄ alkenylen a C₂_₄ alkinylen;

Z je nepřítomno nebo je vybráno z fenylu substituovaného až 3 R^b a 5 až 9 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 3 R^b;

X^a je nepřítomno nebo C_1-4 alkylen;

Y^a je nepřítomno nebo zahrnuje 0 a NR^a;

Z^a je nepřítomno nebo je vybráno z C₅_₄q karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

R⁴ je vybráno ze souboru, který zahrnuje Η, C-^_4 alkylen-H, (CH2)r,0(CH2)r-H a (CH2)r,NR^a(CH2)_r-H; a • 0 00 ···* *« 0· « 0 00» 0 0 0 0

0 0 0 000 0 0 0 0 «000 0 »00 00 0

00 0 000«

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a , C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)2NR^aR^a, S(O)pR^a, CF3, CF₂CF₃, a 5 až 9 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S.

[5] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje:

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy) fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(methoxyfenyl) -1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(1-methylethoxy)fenyl] - 2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(1,1-dimethylethoxy)fenyl]-N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(cyklohexyloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[4-(1,l-dimethylethyl) fenylmethoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(trans-3-fenyl-2propenyloxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(3-methylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

• · · · ··· · · ·

[1(R) ] -N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(2-propenyloxy)fenyl-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(3-kyanofenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-ce,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-ce,3-dimethyl-3-[4-[(2-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[(3-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[(4-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naftalenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-ce,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(2-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(3-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(2-methylpropyl)fenyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2-oxo-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid;

··· ·· ·· ··· ·· ··

N-hydroxy-2 -oxo-3 -fenyl-1-pyrrolidinacetamid;

(+/-)-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-Q!-methyl-2-oxo-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-3- (4-methoxyfenyl) -Q!-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-cyklohexyl-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-3- (2-fenylethyl) -1-pyrroloidinacetamid;

[1(R)]-3-(2-cyklohexylethyl)-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-of-methyl-2-oxo-3-fenyl-3- (fenylmethyl) -2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3,4,4',5'-tetrahydro-N-hydroxy-a-methyl-2-oxospiro[naftalen-2(1H),3'-[3H]pyrrol]-1'(2'H)acetamid;

[1(R)]-3-[4-[(3,5-dibromfenyl)methoxy]fenyl] -N-hydroxy-ot,3- dimethyl - 2 - oxo -1 -pyrrolidinacetamid ;

[1(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl])methoxy]fenyl]-Nhydroxy-a, 3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3 -[4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(2-methyl-1-naftalenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

• · • ·· ·· ···· ·· • · · · ··· · · · ·· · · ···· · ·· [1(R) ] - 3- [4- [ (3,5-dimethoxyfenyl) methoxy] fenyl] -N-hydroxy-oí , 3 - dimethyl - 2 - oxo-1-pyrrol idinacetamid ;

[1 (R) ] -3 - [4 - [[4-chlor-2-(trifluormethyl)-6-chinolinyl]methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinoacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl]methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [4-([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyoxy)fenyl]-N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-[4-(lH-benzotriazol-l-ylmethoxy)fenyl]-N-hydroxy-oi,3- dimethyl - 2 - oxo-1 -pyrrol idinacetamid ;

[1(R) ]-3 - [4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ]-3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[l(R)]-3-[4-[(2-chlor-6-ethoxy-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]N- hydroxy - οι, 3 - dimethyl - 2 - oxo -1 - pyrrol idinacetamid ;

[1(R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4- (4-chinolinylmethoxy) fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3-[4-[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N19

- hydroxy - οι , 3 - dimethyl - 2 - οχο -1 - pyr rol idinace t amid ;

[1 (R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-3- [4- [ (3-methyl-5-nitrofenyl) methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(3-amino-5-methylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a, 3 -dimethyl - 2 - οχο -1 -pyrrol idinacetamid ;

[1(R) ] -3-[4-[[3-(acetylamino)-5-methylfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a, 3 -dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1,l-dimethylethyl [2-[[3-[[4-[l-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl] -3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl] fenoxy] methyl] -5-methylfenyl] amino] -2-oxoethyl]karbamát;

[1 (R) ] -3-[4-[[3-[(aminoacetyl)amino]-5-methylfenyl]methoxy]fenyl] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1, l-dimethylethyl [2 - [ [2 - [ [3 - [ [4-[1-[2-(hydroxyamino)-1- methyl-2-oxoethyl] -3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl] fenoxy] methyl] -5-methylfenyl] amino] -2-oxoethyl] amino] - 2-oxoethyl]karbamát;

[l(R)]-3-[4-[[3-[[[ (aminoacetyl) amino] acetyl] amino] - 5-methylfenyl] methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N- [3 - [ [4- [1- [2 - (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] -3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl] fenoxy]methyl] -5-methylfenyl] -4-morfolinkarboxamid;

3- [4 - [(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxya,a,3-trimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[1,1'-bifenyl]-4-yl-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-oí, 3-dimethyl-3- (4 ' -methyl [1,1' -bifenyl] -4-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)-3-(3',4'-dimethoxy[1,1¹-bifenyl]-4-yl)-N-hydroxy-a,3dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo- [2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-methylfenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-oí,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-fenoxyfenyl)-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(2-methylfenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(3,5-dichlorfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(3,4-dimethoxyfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinace tamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[3-(1-methylethyl)fenoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-3- [4- (3-met hoxy fenoxy) fenyl] -a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3-thienyloxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-oi, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(1-naftalenyloxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-[4-[3- [ (hydroxyimino)methyl]fenoxy]fenyl]-α,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

[1(R)]-N-hydroxy-3-[4-[4- [1-(hydroxyimino)ethyl]fenoxy]fenyl]-oi, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- ([1,1' -bifenyl] -4-yloxy) fenyl] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

[1 (R) ] -3- [4- (3,5-dibromfenoxy) fenyl] -N-hydroxy-oi, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

[1(R) ] -3-[4-[3-(acetylamino)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-(4-methylfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]fenyl]-N-hydroxy-G!, 3 -dimethyl - 2 - oxo-1 -pyrrolidinacetamid;

• · · ·· [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4- [(4-chinolinyloxy)methyl]efnyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a, 3-dimethyl-3-(4-nitrofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(fenylkarbony1)amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(fenylsulfony1)amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[(1-naftalenylmethyl)amino]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinylmethyl)amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[[3,5-dimethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

3-[4-[3,5-dimethoxyfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-3-methyl-oí- (1-methylethyl) -2-oxo-3- [4- (4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3- [4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy- 3 -methyl -α- (1 -methylethyl) - 2 - oxo -1 -pyrrol idinacetamid ;

[1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy- 3 -methyl -a- (2 -methylpropyl) - 2 - oxo-1 -pyrrol idinacetamid ;

[l(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-methyl-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [4- [ [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-methyl-o!- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [4- [ (3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [3-(fenylmethoxy)propyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ]-N-hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(fenylmethoxy)fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylfenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(2-naftalenylmethoxy)fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-3-methyl-a- (2-methylpropyl) -3- [2-methyl-4- (4-pyrimidinylmethoxy) fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-2-methyl- 24

9« ·9· ·

9*9 fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-3-methyl-ce- [2- (methylthio) ethyl] -2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinoctová kyselina;

[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-o;- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- (3,5-dibromfenoxy) fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-ce-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

N-hydroxy-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]cyklopropankarboxamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-ce- [ (4-hydroxyfenyl)methyl] -3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

00 ·«·♦·· 00 ·· ·· · 0 · · · « · « ·

0· 0 0 0 000 0 0 0 0 00 000 0 000 00 0 000 00 0 0000

000 00 00 000 00 00 [1(R)]-1,l-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino) - 6 -oxohexy1]karbamát;

[1(R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

tl(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-pyridinacetamid;

[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl] -4-morfolinokarboxamid;

[l(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-o;- [4- [ (methylsulfonyl) amino]butyl] -2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)- 6-oxohexyl]karbamát;

[1(R) ] -a-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-a-(4-aminoacetyl)amino]butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

• ·· ·· ···· ·· ·· ·· · ♦ · * · ···· • · · · · *·· · 9 · · • · ··· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99 [1(R)]-α-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [5-[3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]karbamát;

[1(R) ] -a-(4-aminobutyl)-3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinyl]acetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]karbamát;

[1 (R) ] -οι- (2-aminoethyl) -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

[1(R)]-a-[2-(acetylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]karbamát;

[1(R) ] -a-(2-aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

N-[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-3-pyridinkarboxamid;

[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-4- 27

4 44 4 4 4 4	4 4	4 4 4 4	4 4	4 4 4 4 4 4 4 4	44 4 4 4 ·	4 4	44 4 4 4
4 4	4	4	4	4	4 4	4	4
4 4 4 4		4 4		444	4 4		4 4

-morfolinkarboxamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino-2-oxoethyl]karbamát;

[1 (R) ] -oi- [2- [ (aminoacetyl) amino] ethyl] -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino-2-oxoethyl]amino]-2oxoethyl]karbamát;

[1(R)]-a-[2-[[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]ethyl]-3-[4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-a-[(fenylmethoxy)methyl]-3[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl 4-[2-(hydroxyamino)-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboxylát;

[1(R)]-N-hydroxy-a-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-1-(2-furanylkarbonyl)-N-hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[428 • ·· · · 999 9 99 99 · 9 9 9 9 · 9 9 ·

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · > 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99

- (4-chinolinylmethoxy) fenyl] -1-pyrrolidinyl] -4-piperidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl 4- [1- [3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylát;

[1(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3methyl - 2 - oxo-1 -pyrrol idinyl ] -N-hydroxy-4 -piperidinacetamid ;

[1(R)]-methyl 4- [1- [3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] - 3-methyl-2-oxo-1-pyr rol idinyl] -2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylát;

[1 (R) ] -oí- [3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-1- (methylsulfonyl) -4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -1-acetyl-oí- [3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-4piperidinacetamid;

[1 (R) ] - (2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4pyridinyl)methoxy] fenyl] -3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -oí- [3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -3-me thyl - 2 - oxo -1 - pyrrolidinyl ] -N-hydroxy-1 -methyl - 4 -piperidinacetamid;

[1(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-1- (1-methylethyl) -4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -3-amino-N-hydroxy-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [4- (2chinolinylmethoxy) fenyl] -1-pyrrol idinace tamid;

* ·0 00 0000 0« 00 ·· · * ··· e · r 0 • 0 0 0 0000 0 00 0 00 000 0 000 00 0 000 0« 0 0000

000 00 00 000 00 «0 [1(R)]-3~amino-3-[4- [ (3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy] fenyl]-3-[[(ethylamino]karbonyl]amino]-N-hydroxy-a-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-3- [ (methylsulfonyl)amino] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl] -1-[2-(hydroxyamino)-l-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid;

[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1-[2(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridinkarboxamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1- [2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4pyridinkarboxamid;

[1(R) ] - 3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-[[(ethylamino)karbonyl]amino]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1,1-dimethylethyl [2- [ [3- [4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oxoethyl]karbamát;

[1(R)]-3-[(aminoacetyl)amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

• *0 ** «000 0« «« • 0 V 0 000 »·««

0 0 «000 € 0« * 00 «00 0 «00 0« « 00« 00 « 000«

000 «· <· «00 «0 «0 [1 (R) ] -N- [3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridiny!.)methoxy] fenyl] -1- [2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] -2-oxo-3-pyrrolidinyl] -3-pyridinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-Gf-methyl-2-oxo-3- [ [ [ (fenylmethyl) amino] karbonyl] amino] -1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3- [ [ [ (2,4-dimethoxyfenyl)amino]akrbonyl]amino]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-1,1-dimethylethyl [3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[1(R)]-3 -[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-0!-methyl-3- [ [ [ [2- (4-morfolinyl) ethyl] amino] karbonyl]amino]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-1,1-dimethylethyl N-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]glycin;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]-amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-G!-methyl-2-oxo-3- [ [ (4-pyr idinyl amino) karbonyl] -amino]-1-pyrrolidinacetamid;

• · [1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3- [ [ [ (3-hydroxyfenyl) amino] karbonyl] amino] -a-methyl2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[l(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] - 3-[[[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-yl)amino]karbonyl]amino] -N-hydroxy-α-methyl - 2 - oxo-1 -pyrrol idinacetamid ;

[1(R) ] -3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-3- [ [ (2-thiazolylamino) karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] - 3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl] -2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[5(R)]-2-propeny1 [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl] -6-(hydroxyamino)- 6-oxohexyl]karbamát;

[5(R) ] -2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl] -6-(hydroxyamino) - 6 -oxohexyl]karbamát;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-pyridinylamino)karbonyl]-amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-t(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ (trifluoracetyl) ] amino] -1-pyrrolidinacetamid;

[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-Qí- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ [ (2pyridinylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(fenylsulfony1)amino]karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-methyl-5-isothiazolyl)amino]karbonyl]amino]-a-(2methylpropyl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[[lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[[(lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl]amino]-3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [ [ (fenylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ [ (fenylamino) karbonyl] amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1-[1-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-methylbutyl]-Ν,Ν,Ν-trimethyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1pyrrolidinmethanaminium;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4- (4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [4- (2-oxo-2-fenylethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3 -amino-3 - [4- [ (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzothiazolylamino)-2-oxoethoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy] fenyl) -a- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [4- [ (2• · ···· · · · · • · · · · · · • · ··· · ·· · • · · · · ·· ·

-fenyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl] -N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-(hydroxyimino)ethoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methoxy]fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,4-dimethyl-2-(methylthio)-lH-imidazol-5-yl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,5-dimethyl-2-(methylthio)-lH-imidazol-4-yl]methoxy] fenyl] -N-hydroxy-o;- (2-methylpropyl) -2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)methoxy]fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[l(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

i · · · 9 9 9 9 9 9 9 ·♦ • 999 9 9 9 · 9 · ·

9 9 9 9999 9 99 9

999 9 999 99 9

999 99 9 9999

999 99 99 999 99 99 [1(R)]-3-amino-3-[4 - [ (3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-ce- [2- (methyl sul fonyl) ethyl] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -oi- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-ce- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-(aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl-2-oxo-1pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-ce- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ [ [ (2-thiazolylamino)karbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-(aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dihlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl ] -N-hydroxy-ce-methyl - 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-ce-methyl-2-oxo-3- [ [ [ (2-thiazolylamino)karbonyl]amino]methyl] -1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -4- [4- [ (3,5-dimethylfenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-ce,4-dimethyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -ce-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]methyl ethylkarbamát;

···· · · · · • · * · • · · · · · •·· ·· ·· [1(R) ]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinoacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-,3-dimethyl-2-oxo-l-azetidinacetamid;

[1(R) ] -3-[5-[(3,5-dimethylfenoxy)methyl]-2-thiazolyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) -4- [4- [ (3,5-dimethyl fenyl) methoxy] fenyl] - N-hydroxy-oimethyl-2,5-dioxo-4-(2-propenyl)-1-imidazolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-(methylamino)-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinoacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-(methylamino)-a-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4 -chinolinyl)methoxy]fenyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-a,3-dimethyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-a-[3-amino-3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2 - oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R) ]-1,l-dimethylethyl 4-[1-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3- [4 - [ (1,1-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2- 37 •·0 ·· 00

-oxoethyl]-1-piperidinokarboxylát;

[1 (R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -ot- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-1-acetyl-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -ot- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylát;

[1(R)]-methyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylát;

[1 (R) ] -ot- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-l-methyl-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -ot- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-dimethylkarbamyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -ot- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropankarbonyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

• to · · · · · · · · · ·· • to·· to » to ♦ » · » ·· · · ···· to · · * ·· ··· · ··· toto · • toto ·· · ···· ··· ·· ·· to·· ·· ·· [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-l-pyrrolidiacetamid;

[1(R) ] -3-amino-a-cyklohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-amino-α-cyklohexyl-3- [4-[(2,6-dimethyl-4pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

3-amino-a- (1,1-dimethylethyl) -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4pyridinyl) methoxy] fenyl ] -N-hydroxy- 2 - oxo-1 -pyrrol idinace tamid ;

[1(R) ] -3-amino-α-(1,1-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-α-(1,1-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4- [ (2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-[4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -2-oxo-1-pyrrolidinyl] -2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl] -1-piperidin] -4-morfolinkarboxamid;

[1(R) ] -a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-(2-methyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

• 44 *· ···· ·· ·· •4·· 4 « 4 ♦ * · »

4 4 4444 4 · · ·

4 4 4 · · · · · · 4

4 · · 4 4444

444 44 4» ··· ·· 44 [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]- N- hydroxy - a - (4 -me thoxy cykl ohexyl) - 2 - oxo -1 -py r rol idinace t amid ;

[1'(R)]-N-hydroxy-1,2-dihydro-a-(1-methylethyl)-2,2'-dioxo-6-(fenylmethoxy)spiro[3H-indol-3,3'-pyrrolidin]-1'-acetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[3-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[3-[(3-methylfenyl)methoxy]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[3-(1-methylethoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[3-(heptyloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-l,3,4-thiadiazol-2-yl-l, 3-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1,l-dimethylethyl 1-[2-hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-pyrrolidinacetát;

[1(R) ] -1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-pyrrolidinoctová kyselina;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl] -2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy40 • toto ·♦ tototo ·· · · ♦ » to • · · · ···· • · · · · · • · to ·<

• toto ·· ·· ··· toto ·· • toto · • ·· · • ·· to ·· ··

-al-methyl-2-oxo-N3-[2-oxo-N3-2-thiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ]-3- [4- [ (3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-3-[2-(4-morfolinyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-methyl-2 -oxo-N3-2 -thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-methyl-2-oxo-N3-[2-(4-morfolinyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-al -methyl - 2 - oxo -N3 - (4 -pyridinylmethyl )-1,3 -pyrrol ididinacetamid ;

[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-methyl-2 -oxo-N3-2 -thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ] -3 - [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-(3-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nlhydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-(2-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-4-pyridinyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-methyl-N3-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2-oxofe· ···· fefe • ♦ fefefe • fefefe · fefe fefe

-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N3[5-(1,1-dimethylethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-NI-hydroxy-al-methyl-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl 2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-hydroxyamino)-l-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolacetát;

[1(R) ] -2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-ΙΕ 2-hydroxyamino) -l-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazoloctová kyselina;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-methyl-N3- [4- [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -2-thiazolyl] -2-oxo-l, 3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -N-hydroxy-3- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-ylmethyl) -a-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl] -Nl-hydroxy-αΐ-methyl-2-oxo-N3-2 -thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,342

·· · ·♦ · • · · • · · · · • · · ·· ··· ·* ♦ · · · • « · * • · · ·

-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R) ] -al-(cyklohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-al-(cyklohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl) -1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-3-[2-oxo-2-[(4-pyridinylmethyl) amino]ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]karbamát;

[1(R)]-al-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[3-(lH-benzotriazol-l-ylmethoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3,4,4-trimethyl-a-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-2,5-dioxo-l-imidazolidinpropanamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl 1-[(hydroxyamino)karbony1]-3-methylbutyl]-2-oxo-3-[4-(fenyl)]-3-pyrrolidinacetát;

[1(R)]-NI-hydroxy-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

• «

0

Μ ··· · « 0 0 00 00 0

00 * 0 0 0

0 0 ·

0 0 0

00 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3- [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -al- (2-methylpropyl) -2 -oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid,· [1(R)]-3 -[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [3,5-bis (trifluormethyl) fenoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [3,5-bis (trifluormethyl) fenoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N-3-(4-pyridinylmethyl)-1,3pyrrolidindiacetamid;

[1 (R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-fenyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nlhydroxy-N3-methyl-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3 -[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl] -al-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ] -N3- [ (2,6-dimethylamino) ethyl] -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-al-(2-methyipropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid;

• · fcfcfcfc ·· fcfc • · · · · · • fcfcfc · · · · « · » · · « • fc fcfcfc fcfc fcfc [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3- (4-hydroxyfenyl) -cel- (2-methylpropyl) -2-oxo-l,3pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3hydroxy-cel- (2-methylpropyl) -2-oxo-N3-2-thiazolyl-l, 3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3-hydroxy-3- (2-hydroxyethyl) -cel- (2-methylpropyl) -2-oxo-l,3-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3-hydroxy- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -NI-hydroxy-cel- (2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-lH-indazol-5-yl-cel- (2-methylpropyl) -2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid a [1(R)]-3 -[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-cel- (2-methylpropyl) -2-oxo-N3-2-thiazolyl-l, 3-pyrrolidindiacetamid nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

[6] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, kde:

A je vybráno z COR⁵, -CO₂H, CH₂CO₂H, -CONHOH,

-CONHOR⁵, -CONHOR⁶, -N(OH)COR⁵, -SH, a -CH₂SH;

kruh B je 4 až 7-členný cyklický amid, obsahující 0 až 3 další heteroatomy vybrané z 0, NR^a a S(O)p, a 0 až 1 dalších karbonylových skupin a 0 až 1 dvojných vazeb;

99 99 9499 99 99

9999 999 99 ··

9 9 9 9 999 9 9 9 ·

999 99 9 9999

999 99 99 999 99 99

R¹ a R² spolu tvoří ^C5-14 karbocyklický zbytek substituovaný R¹' a 0 až 3 R¹³ nebo 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, a S a substituovaný R¹ a 0 až 3 R^b;

Z^a je vybráno z H, C₅_₁₀ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

R³ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q, C-_L_₁₀ alkylen-Q, C₂_₁q alkenylen-Q, C₂_₁₀ alkinylen-Q, (CRR')_r,O(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r.C(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r,C(O)NR^a(CRR¹)_r-Q, (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')r-Q, (CRR ' ) r , OC (O) NR^a (CRR' ) r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)O(CRR')_r~Q, (CRR¹)r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-Q, (CRR')_r,S(O) (CRR')_r-Q, (CRR')_r,SO₂NR^a(CRR')r-Q, (CRR')r,NR^aSO2(CRR')_r~Q, a (CRR')_r,NR^aSO2NR^a(CRR')r-Q;

R je při každém výskytu nezávisle vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, CH=CHCH₃ a CH₂CH=CH₂;

R' je při každém výskytu nezávisle vbráno z H, CH₃, CH₂CH₃ a CH(CH₃)₂;

Q je je vybráno z H, C₃__1Q karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 r'³ a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R⁴ je vybráno z H;

• 00 00 0000 00 00 00 · 0 0·· 000·

0 · ♦ 000 · ·· · 00 0 0 0 0 0 0 0 00 0 000 00 0 0000

000 00 0* 000 00 00

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a , C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)2NR^aR^a', S(O)pR^a, CF3, CF₂CF₃, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S;

[7] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce II,

II kde:

A je vybráno z -CO₂H, CH₂CO₂H, -CONHOH a -CONHOR⁵;

kruh C je kondenzovaný k G a je fenylový kruh nebo 5 až 6 členný aromatický heterocykl obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z 0, N a S(0)_. a kruh C je i - ^p substituován s 1 R ;

kruh G je 4 až 8 členný karbocyklický kruh substituovaný 0 až 1 karbonylovými skupinami;

alternativně, kruh G je 4 až 8 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z 0, NR^a a substituovaný 0 až 2 karbonylovými skupinami a 0 až 1 dvoj nými vazbami ,U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: 0, NR^a, C(0), C(0)NR^a, NR^aC(0) a S(0)pNR^a;

X^a je nepřítomno nebo je C_1-4 alkylen;

00 00 ··*· ·· 00 • 0 · 9 · · · 0···

0 0 0 0 09 0 0 00 0 • 9 990 0 090 00 0

900 00 * 0000

000 00 00 000 ·0 ·0

Y^a je nepřítomno nebo je vybráno z O a NR^a;

Z^a je nepřítomno nebo je vybráno z H, fenylu substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 9 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

Q je je vybráno z H, C₅_g karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 6 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, 0R^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a' , C(O)R^a, C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a', S(O)2NR^aR^a, S(O)pR^a, CF₃, CF₂CF₃, a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S.

Ve třetím proveden předkládaný vynález poskytuje novou farmaceutickou kompozici, zahrnující: terapeuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Ve čtvrtém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nebo prevence zánětlivé choroby, zahrnující: podání pacientovi, v případě potřeby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V pátém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření stavu nebo nemoci zprostředkované MPS, TNF nebo aggrekánázou nebo jejich kombinaci u savce, zahrnující: podání savci, v případě potřeby takového ošetření

9 • ·

9

9999

9

99 9 terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V šestém provedení předkládaný vynález poskytuje nový způsob ošetření stavu nebo nemoci, kde stav nebo nemoc jsou vztaženy k revmatické artritidě, osteoartritidě, periodontitidě, gingivitidě, korenální ulceraci, růstu pevných nádorů a invazi nádoru sekundárními metastázami, neovaskulárního glaukomu, násobné skleróze nebo psoriáze u savce, zahrnující: podání savci, v případě potřeby takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce

I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V sedmém provedení předkládaný vynález poskytuje nový způsob ošetření stavu nebo nemoci, kde nemoc nebo stav jsou vztaženy k horečce, kardiovasklulárním účinkům, koagulaci, kachexii, anorexii, alkoholismu, akutní fázové odezvy, akutní infekci, rejekci transplantátu, autoimunní nemoci nebo infekci HIV u savce zahrnující podání savci, v případě potřeby takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Sloučeniny podle vynálezu obsahující asymetricky substituované atomy mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Způsoby přípravy opticky aktivních forem jsou dobře známé v tomto oboru. Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Popsané sloučeniny mohoutaké zahrnovat mnoho geometrických izomerů vznikajících na olefinické vazbě, C=N dvojné vazbě apod., a všechny takto odvozené stabilní izomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jsou popsány cis a trans optické izomery sloučenin podle předkládaného vynálezu a mohou být izolovány jako směsi izomerů nebo jako oddělené izomerní formy. Pokud není ve vzorci či názvu specificky vyznačena stereochemie, rozumí se,

4 4 4 »4* · 4 · 4·

V 4 4 4 4 4 4 » ·

4 4 4444 4 44 4

4 4 · « 4*4 « · «

44 4 4444 • 44 4# *44 ·4 44 že pod tento vzorec či název spadají všechny chirální, diastereomerické nebo racemické formy a všechny geometrické izomerické formy popsané struktury.

Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému substituentu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takovým způsobem nahrazeny dva atomy vodíku. Jestliže se uvádí, že kruhový systém (napříkald karbocyklický enbo heterocyklický) je substituován karbonylovou skupinou nebo dvojnou vazbou, má se za to, že karbonylová skupina nebo dvojná vazba jsou součástí kruhu.

Jestliže se některá z proměnných (například R^b) vyskytuje vícekrát než jednou v jakékoliv složce nebo vzorci sloučeniny, její definice je v každém výskytu nezávislá. Tak například, jestliže se uvádí, že skupina je substituována 0 až 2 R⁶, pak uvedená skupina může být případně substituována až dvěma skupinami R^, přičemž R^ je v každém výskytu nezávisle vybráno z definice R^. Jsou rovněž přípustné kombinace substituentů a/nebo proměnných, ovšem za předpokladu, že vedou ke stabilním sloučeninám.

Pokud vazba k substituentu křižuje vazbu spojující dva atomy v kruhu, potom může být substituent vázán ke kterémukoliv atomu kruhu. Pokud se neuvádí u substituentu atom, kterým je vázán ke zbytku sloučeniny daného vzorce, potom může být takový substituent vázán kterýmkoliv atomem substituentu. Jsou rovněž přípustné kombinace substituentů a/nebo proměnných, ovšem za předpokladu, že vedou ke stabilním sloučeninám.

• ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · ···· • · · · · ··· · · · · toto toto· · ··· ·· · • · · · < · · · ··· ·· ·· to·· ·· ··

Pod pojmem alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným, které obsahují uvedený počet atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl a s-pentyl. Haloalkyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající uvedený počet atomů uhlíku, která je substituována 1 nebo více halogeny (například -C_VF_W, kde V=laž3aw=laž (2v+l)). Příklady haloalkylu zahrnují, nikoliv však s omezením, trifluormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl a pentachlorethyl. Alkoxy znamená alkylovou skupinu jak je definována shora s určitým počtem atomů uhlíku vázanou přes kyslíkový můstek. Příklady alkoxyskupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy a sek.pentoxy. Cykloalkyl znamená nasycenou cyklickou skupinu, jako je cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl. Alkenyl zahrnuje uhlovodíkové řetězce přímé nebo rozvětvené konfigurace a jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík, která se může nacházet v kterémkoliv stabilním místě řetězce, například ethenyl nebo propenyl. Alkinyl zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík a která se může nacházet na kterémkoliv stabilním místě řetězce, jako je ethinyl a propinyl.

Pod pojmem halogen jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod a pojmu protiion se používá pro označení malého, negativně nabitého zbytku, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.

Pod pojmem karbocykl nebo karbocyklický zbytek jak se zde používá se rozumí kterýkoliv stabilní 3- až 7-členný monocyklický nebo nebo 7- až 13-členný bicyklický nebo tricyklický kruh, přičemž kterýkoliv z nich může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický. Příklady

- 51 zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl; [3.3.0]bicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan (dekalin), [2.2.2]bicyklooktan, fluorfenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl nebo tetrahydronaftyl (tetralin).

Pod pojmem heterocyklus nebo heterocyklický systém se rozumí stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický, nebo 7- až 14-členný bicyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají bicyklické skupiny, v nichž je některý z výše definovaných kruhů přikondenzován k benzenovému kruhu. V takových skupinách mohou být dusíkové a sírové heteroatomy oxidovány. Heterocyklický kruh může být připojen ke své pendantní skupině na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, který umožní vznik stabilní struktury. Výše uvedené heterocyklické kruhy mohou být substituovány na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu, za předpokladu, že vzniknou stabilní sloučeniny. Atom dusíku může být případně kvarternizován. Je výhodné, když celkový počet atomů síry a kyslíku je větší než 1 a když jsou tyto heteroatomy navzájem nesousední.

Pod pojmem aromatický heterocyklický systém se rozumí stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický, nebo 7- až 14-členný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Je výhodné, když celkový počet atomů S a 0 v aromatickém heterocyklu není větší než 1.

Příklady heterocyklů zahrnují, nikoliv však s omezením, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl,

benzothiofuranyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isochinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, me thylendioxyfenyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridothiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl,

6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl,

1.2.4- thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiantrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl,

1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl,

1.3.4- triazolyl a xantenyl. Výhodné heterocykly zahrnují, nikoliv však s omezením, pyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, lH-indazolyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl nebo isatinoyl.

Jsou rovněž zahrnuty kondenzované kruhové a spiro sloučeniny obsahující například shora uvedené heterocykly.

Výraz aminokyselina, jak se zde používá, označuje

organickou sloučeninu obsahující jak bázickou aminoskupinu, tak kyselinovou karboxylovou skupinu. Tento výraz zahrnuje také přírodní aminokyseliny (například L-amino kyseliny), modifikované a neobvyklé aminokyseliny (například D-amino kyseliny) a stejně tak aminokyseliny, o nichž je známo, že se biologicky vyskytují ve volné nebo kombinované formě, ale zpravidla se nevyskytují v proteinech. Do rozsahu tohoto výrazu rovněž spadají modifikované a neobvyklé kyseliny, které například popsal Roberts a Vellacio v publikaci The Peptides. 5: 342 až 429, (1983). Přírodní v proteinech se vyskytují aminokyseliny zahrnují, nikoliv však s omezením, alanin, arginin, asparagin, kyselinu aspartovou, cystein, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, serin, threonin, tyrosin, triptofan, prolin a valin. Přírodní neproteinové aminokyseliny zahrnují, nikoliv však s omezením, kyselinu argininjantarovou, citrullin, cystein sulfinovou kyselinu,

3.4- dihydroxyfenylalanin, homocystein, homoserin, ornitin,

3- monojodtyrosin, 3,5-dijodtyrosin, 3,5,5'-trijodthyronin a 3,3',5,5'-tetrajodthyronin. Modifikované nebo neobvyklé aminokyseliny, které lze použít v rámci vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem D-aminokyseliny, hydroxylysin,

4- hydroxyprolin, N-Cbz-chráněnou aminokyselinu, kyselinu

2.4- diaminobutyrovou, homoarginin, norleucin, kyselinu N-methylaminobutyrovou, naftylalanin, fenylglycin, β-fenylprolin, terč.-leucin, 4-aminocyklohexylalanin,

N-methyl-norleucin, 3,4-dehydroprolin,

N,N-dimethylaminoglycin, N-methylaminoglycin, 4-aminopiperidin-4-karboxylovou kyselinu, 6-aminokapronovou kyselinu, trans-4-(aminomethyl)-cyklohexankarboxylovou kyselinu, 2-, 3-, a 4-(aminomethyl)-benzoovou kyselinu,

1-aminocyklopentankarboxylovou kyselinu,

1-aminocyklopropankarboxylovou kyselinu, a 2-benzyl-5-aminopentanovou kyselinu.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelný se zde rozumí • ·· ·· ···· ·· ···· · · · ··· • · · · · · · · · · · sloučeniny, materiály, prostředky a/nebo dávkové formy, které jsou, v rozsahu zdraví z lékařského hlediska, vhodné pro použití s tkáněmi lidských bytostí a zvířat bez nadměrné toxicity, podráždění, alergické odezvy nebo dalších problémů nebo komplikací za zachování přiměřeného poměru užitek/riziko.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou modifikovány vytvořením jejich solí s kyselinami nebo bázemi. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, minerální nebo organické soli bázických zbytků, jako jsou aminy; nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků jako jsou soli karboxylových kyselin apod. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují konvenční netoxické soli kvarterních amoniových solí mateřských sloučenin, například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Například takové konvenční soli zahrnují takové deriváty anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná apod.; a takové soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethansulfonová, šúavelová, isethionová apod.

Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možné vyrábět syntézou z mateřské sloučeniny, která obsahuje bázický nebo kyselý zbytek, konvenčními chemickými postupy. Obecně se soli připravují tak, že se volná báze nebo kyselina nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo nadbytkem požadované solitvorné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo v jejich směsích. Obecně, je vhodné nevodné prostředí, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol • «· · · ···· ·· · · • · · · · · · ···· • · · · ···· · ·· · nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je uveden v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uváděné j ako odkaz.

Jelikož je známo že proléčiva zvyšují řadu požadovaných vlastností farmaceutických látek (například rozpustnost, biologickou dostupnost, přípravu atd.), sloučeniny podle vynálezu mohou být dodávány ve formě proléčiva. Tak předkládaný vynález rovněž zahrnuje proléčiva sloučenin podle vynálezu, způsob jejich dodávání a kompozice které je obsahují. Pod označením proléčiva se rozumějí struktury vzniklé kovalentním připojením účinného mateřského léčiva k nosiči, z něhož je mateřské léčivo uvolněno in vivo, když je proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin podle vynálezu se připravují modifikací funkčních skupin přítomných v těchto léčivech, aby ke štěpení takových modifikací, za vzniku mateřské sloučeniny, došlo při rutinní manipulaci nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny podle vynálezu, v nichž je hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina připojená k jiné skupině, která se po podání savčímu subjektu znovu odštěpí za vzniku volné hydroxyskupiny, volné aminoskupiny nebo volné sulfhydrylové skupiny. Jako neomezující příklady proléčiv se uvádějí acetáty, formiáty a benzoáty vytvořené na alkoholické nebo aminové funkční skupině sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby zůstala zachována při izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi a formulaci do účinného terapeutického činidla.

Syntézy

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou • · · · « připravit řadou různých způsobů, které jsou známé odborníkům v oboru organické syntézy. Sloučeniny podle vynálezu je možno syntetizovat dále popsanými způsoby a syntetickými postupy známými z oboru organické chemie. Také lze použít různých variací dále uvedených či popsaných postupů. Výhodné postupy zahrnují, nikoliv však s omezením, ty, které jsou popsány dále. Všechny odkazy zde citované jsou zde uváděny jako odkaz.

Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit za použití reakcí a technik této sekce. Reakce se provádějí ve vhodném rozpouštědle vůči reakčním složkám a použitým materiálům a vhodné pro účinnou transformaci. Rovněž v popise postupů přípravy popsaných dále je třeba vzít v úvahu, že všechny navržené reakční podmínky, zahrnující výběr rozpouštědel, atmosféru reakce, reakční teplotu, trvání experimentu a pracovní postupy jsou vybrány tak, aby byly podmínky standardní pro reakci, což může být snadno určeno odborníkem. Je třeba brát v úvahu, aby funkční skupiny přítomné v molekule byly kompatibilní s reakčními složkami a navrženými reakcemi. Taková omezení substituentů, které jsou kompatibilní s reakčními podmínkami bude odborníkům zřejmé a někdy bude nutné použít alternativní metody.

Řada gama-laktamů vzorce 10 se připraví způsoby popsanými ve schématu 1 a 2. R¹-substituovaný methylacetát 1 se deprotektuje za vzniku enolátu použitím báze, jako je bis(trimethylsilyl) amid, N,N-diisopropylamid litný a hydrid sodný. Alkylace R²-X poskytuje 2. Další alkylace s allylbromidem při stejných bázických podmínkách poskytuje 3. Olefinová vazba v 3 se potom rozštěpí ozonlýzou nebo dihydroxylací (0s0₄/NM0) následovanou štěpením diolu (NaI0₄) za získání aldehydu 4. Zpracováním aldehydu 4 a D-aminokyseliny 5 zinkem v kyselině octové za zvýšené teploty vede k reduktivní aminaci a laktamizaci za získání gama-laktamu. Gama-laktamizace poskytuje směs dvou diastereomerů epimerických na kvarterním centru.

Diastereomery 7 se buď oddělí nebo se převedeou do dalšího stupně jako směs.

Alternativně se aldehyd 4 převede na laktam stupňovou sekvencí. Kondenzací 4 s aminoesterem 5 reduktivní aminací poskytuje sekundární amin 6. Reduktivní aminace se může provést reakčními činidly, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Amin 6 se převede na 7 termálně indukovanou laktamizací nebo hydrolýzou metyhlesteru následující tvorbou amidové vazby za požití reakčních činidel, jako je BOP.

Laktam 7 se také může připravit z esteru 3 přes karboxylovou kyselinu 8. Kyselina 8 a aminoester 5 mohou být kopulovány za použití standardních peptidových kopulačních činidel dobře známých v literatuře, jako DCC, BOP a TBTU (Bodanzsky, M. v Peptide Chemistry A Practical textbook, 2.vydání,

Springer-Verlag, New York, 1993). Olefinová degradace (O₃/PPh₃ nebo OsO₄/NaIO₄) a deoxygenace (EtgSiH/CFgCOOH) poskytuje laktam 7.

Řada derivátů D-aminokyseliny je komerčně dostupná nebo se může připravit z komerčního materiálu jednoduchými manipulacemi pro chránící skupiny. Další jsou syntetizovány z glycinu za použití Myersovy metody (Myers, A. G.; Gleason, J. L.; Yoon, T. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8488) ze šeřinu za použití Mitsunobu-ovy reakce (Cherney, R. J.; Wang, L. J.

Org. Chem. 1996, 61, 2544) nebo použitím Evans-ových elektrofilních azidací (Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011).

Schéma 1 o

JL^r¹

MeO^^

NaHMDS

R₂-X

O

JL.R¹

MsO J R²

NaHMDS ·>

Methylester 7 (R¹¹=Me) se převede na kyselinu hydroxamovou 10 zpracováním s hydroxylaminem při bázických podmínkách (KOH nebo NaOMe) v methanolu (schéma 2). Methylester 7 (R¹¹=Me) se může převést na benzyl chráněnou hydroxamovou kyselinu s O-benzylhydroxylaminem za použití Weinreb-ových trimethylaluminových podmínek (Levin, J. I.; Turos, E.; Weinreb, S. M. Syn. Commun. 1982, 12, 989) nebo Roskamp-ova bis [bis(trimethylsilyl)amido]cínového činidla (Wang, W. B.; Roskamp, E. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 6101). Hydrogenolýza potom poskytuje kyselinu hydroxamovou 10. Alternativně se

může 10 připravit přes karboxylický meziprodukt 11. Kyselina karboxylová 11 se převede na 10 přes kopulaci s hydroxylaminem nebo NH₂0Bn a následuje odstranění chránící skupiny.

Schéma 2

NH₂OH, KOH, MeOH

nebo

R=z-Bu

CFjCOOH, CH₂CI₂

Řada etherů 4-hydroxyfenyllaktamu 13 se připraví za použití meziproduktu 7, kde R¹ je benzyloxyfenylová skupina (schéma 3). Odstranění benzylová chránící skupiny je následováno alkylací s R⁴-X za vzniku 13. Alkylace se může provést bází, jako je K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH a terc.BuOK. Ester 13 se může převést na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

• ·· ·· ··♦· 99 99 · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99

Schéma 3

Další série fenyllaktamů vzorce 15 se připraví podle sekvence uvedené ve schématu 4. Vychází se ze 7, kde R¹ je methylová skupina a radikálovou bromací s N-bromsukcinimidem se získá bromid 14. Alkylací 14 s R-OH při bázických podmínkách se získá 15. Ester 15 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

Schéma 4

• 0« 0« 00·0 ·· ·· • 0 · · · · « · · · 9 ·· 0 · 0 0 0 0 0 00 ·

000 00

000 00 00

Další série fenyllaktamů vzorce 17 se připraví podle sekvence uvedené ve schématu 5. Reakce 12 s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové poskytuje triflát 16. Palladiem zprostředkovaná kopulace 16 při Stille-ovych nebo Szuki-ových podmínkách poskytuje 17. Alternativně, 16 reaguje se solemi mědi v různém oxidačním stupni za vzniku 17. Ester 17 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

Schéma 5

Suzukiho kopulace R⁴-B(OH)₂ nebo

-r—*

Stilleho kopulace R⁴-SnBu₃ nebo

R⁴-Cu

Řada heterocyklických substituovaných laktamů se připraví ze 7, kde R¹ je karbobenzyloxyskupina. Jako reprezentativní příklad, schéma 6 ilustruje syntézu benzimidazolové série.

Po hydrogenolýze 7 se vzniklá kyselina 18 kopuluje s diaminem 19 s kopulačním činidlem jako je BOP-C1. Po zahřívání 20 v kyselině octové se tvoří benzimidazol 21. Ester 21 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2 .

•4 4444 • 4 4

4 4 4

44

Schéma 6

Řada isoxazol-substituovaných laktamů vzorce 26 se připraví za použití obecného meziproduktu podle sekvence uvedené ve schématu 7. Karboxylová kyselina 18 se převede na aldehyd 23 hydroborací a Swern-ovou oxidací. Tvorba oximu, in šitu oxidace a [3+2] dipolární adice s acetylenem 25 poskytuje isoxazol 26. Ester 26 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

Schéma 7

==-R⁴

-»NaOCl

» 00 000· 00 00 00 «0 000 0 0 0 »

0 0 0000 0 0» 0

000 00 0 0000 »00 0« 00 0»· 00 »0

Další série laktamů vzorce 30 s oxadiazolovým substituentem v poloze a se připraví za použití obecného meziproduktu 18 podle sekvence uvedené ve schématu 8. Kyselina 18 se nejprve kopuluje s hydrazinem za vzniku 27. Kondenzace s aldehydem 28 a oxidační cyklizací s PhI(OAc)₂ poskytuje oxadiazol 30 (Yang, R. Y; Dai, L. X. J. Org. Chem. 1993, 58, 3381). Ester 30 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

Schéma 8

Další série laktamů vzorce 38 s aminothiazolovým substituentem v poloze a se připraví podle sekvence uvedené ve schématu 9. Konsekutivní alkylace s dimethylacetalem bromacetaldehydu a R²-X poskytuje 33. Reakcí 33 s D-aminokyselinou 5 za použití zinku v kyselině octové poskytuje laktam 34. Bromketon 36 se získá z 34 Wacker-ovou oxidací a bromací. Zpracování bromketonu 36 s thiomočovinou produkuje aminothiazol 37 (Markees, D. G.; Burger, A. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3329). Alkylace s R⁴-X potom poskytuje 38. Ester 38 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

- 64 * 99 9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 999

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9- 9 9 f.

99

9 9 »’ • « 9 9

9 9 9

99

Schéma 9

BrCH₂CH(OMe)₂

NaHMDS

R²-X

OMe 32 (^naPř- Mel, Etl nebo BnBr)

O₂,PdCl₂,CuCl₂->.

O

Další série laktamů vzorce 42 s imidazolovým substituentem a se připraví podle sekvence uvedené ve schématu 10. Konsekutivní alkylací s dimethylacetalem bromacetaldehydu a R²-X dává 41. Reakce 41 s D-aminokyselinou 5 za použití zinku v kyselině octové poskytuje laktam 42. Ester 42 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

• ·

9 9 99

Schéma 10

OMe

Série sukcinimidů vzorce 45 se připraví z meziproduktu 4 (schéma 11). Syntéza vyžaduje oxidaci na kyselinu karboxylovou 43, kopulaci s aminokyselinou 5 a tvorbu sukcinimidu. Ester 45 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

Schéma 11

Série spirolaktamů vzorce 49 se připraví z 46 (schéma 12) . Syntetická sekvence je analogická strategii uvedené ve schématu 1. Ester 49 se převede na kyselinu hydroxamovou

podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

Řada sloučenin obecného vzorce I, kde R² je NHR se může připravit metodami popsanými ve schématu 13. Kyselina p-hydroxyglycinová se převede na methylester za použití methanolu a HC1 a získá se sloučenina 51, která se převede na N-Boc chráněnou aminokyselinu 52 podle postupů popsaných v literatuře, p-benzyloxyfenylglycinová sloučenina 53 se připraví reakcí fenolové sloučeniny 52 s benzylbromidem v acetonu s bází, jako je uhličitan draselný. Sloučenina 2-allylfenyloctové kyseliny 54 se připraví zpracováním sloučeniny 53 s LDA (2 ekv.) a allylbromidem. Olefinová sloučenina 54 se oxiduje na aldehydovou sloučeninu 55 za použití ozonu a trifenylfosfinu, potom se reakcí s vhodným aminem získá imin, který se může redukovat s reakčním činidlem podobným triacetoxyborohydridu sodnému a získá se aminová sloučenina 56. Gama-1aktamová sloučenina 57 se připraví zahříváním aminové sloučeniny 56 ve vhodném rozpouštědle jako je toluen. Benzylether se odstraní metodami velmi dobře známými v literatuře jako je hydrogenace za použití palladia na uhlíku s vodíkem za získání sloučeniny 58. Sloučenina 59 se připraví reakcí fenolu 58 s vhodným • · · • · · • ·· · · ···· • · · · · · ·

6Ί substituovaným halogenidem nebo pod. v acetonu s bází, jako je uhličitan draselný. Sloučenina hydroxamové kyseliny 61 se připraví ze sloučeniny 59 metodami velmi dobře známými v literatuře pro odstranění skupin N-Boc a konverzí dříve popsaného methylesteru. Alternativně se aminová sloučenina 60 může zpracovat s vhodně substituovaným acidchloridem, isokyanátem, karboxylovou kyselinou s kopulačním činidlem, jako je karbonyldiimidazol nebo pod., které jsou velmi dobře známé v literatuře pro přípravu amidových vazeb. Alternativně se aminová sloučenina 60 může převést na isokyanát různými způsoby známými v literatuře za použití fosgenu a báze, jako je uhličitan sodný a reakcí vzniklé sloučeniny s příslušně substituovaným aminem za vzniku sloučeniny 62. Hydroxámová kyselina se připraví metodami popsanými shora.

- 68 Schéma 13 • ·

Benzylbromid

K2CO3

Aceton

1,2-dichlorethan

DIEA

Triacetoxyborohydrid sodný

r⁵z

Z= X. COOH, C(O)CI N=C=O

HO'

Jt⁴

Řada sloučenin obecného vzorce I, kde laktam je šestičlenný kruh se může připravit metodami popsanými ve schématu 14. Esterová sloučenina 64 se převede na kyselinovou sloučeninu 65 metodami velmi známými v literatuře, jako je hydroxid litný v methanolové vodě, potom kopulace na příslušně substituovaný amin metodami velmi dobře popsanými v literatuře pro přípravu amidových vazeb, jako je TBTU a N-methylmorfolin v DMF za poskytnutí sloučeniny 66. Hydroxysloučenina 67 se připraví z

olefinové sloučeniny 66 redukci s 9-BBN a oxidačním zpracováním s peroxidem vodíku, δ-laktam 69 se připraví konverzí hydroxysloučeniny 67 na odcházející skupinu metodami velmi dobře známými v literatuře, jako je bromid uhličitý a trifenylfosfin v methylenchloridu. Bromidová sloučenina 68 reaguje s bází, jako je hydrid sodný v THF a vznikne δ-laktam 69. Sloučenina kyseliny hydroxamové 70 se připraví metodami popsanými dříve.

Schéma 14

Řada sloučenin obecného vzorce I, kde laktam je čtyřčlenný kruh se může připravit způsobem popsaným ve schématu 15. Esterová sloučenina 71 se převede na sloučeninu kyseliny 72 a kopuluje se na příslušně substituovaný amin metodami, které jsou velmi dobře známé v literatuře a popsané dříve, β-laktam 75 se připraví konverzí hydroxyskupiny u sloučeniny 73 na odštěpující se skupinu metodami velmi dobře známými v literatuře, jako je použití methansulfonylchloridu a uhličitanu draselného v pyridinu. Methansulfonátová sloučenina 74 reaguje z bází, jako je uhličitan draselný a získá se β-laktam 75. Sloučenina kyseliny hydroxamové 77 se připraví metodami popsanými dříve.

Schéma 15

hydantoinovým kruhem se může popsat metodami popsanými ve schématu 16. Aminová sloučenina 78 se připraví z N-boc sloučeniny 54 metodami dříve popsanými pro odstranění chránících skupin Boc. Močovinová sloučenina 79 se připraví konverzí aminové sloučeniny 78 na kyanátovou sloučeninu metodami velmi dobře známými v literatuře a dříve popsanými, jako je použití trifosgenu a DIEA v methylenchloridu a reakcí s vhodně substituovaným aminem. Alternativně, amin 78 může reagovat s isokyanátem, který je komerčně dostupný nebo se může připravit jak je popsáno shora. Hydantoinová sloučenina 80 se může připravit reakcí močovinová sloučeniny 79 s uhličitanem draselným v acetonu. Finální sloučenina kyseliny hydroxamové 81 se připraví metodami dobře dokumentovanými dříve.

» 9 · · · · • 9 9 9 99

Schéma 16

K₂CO,

Aceton

Řada sloučenin obecného vzorce I, kde aminomethylenovým laktamovým kruhem se může připravit metodami popsanými ve schématu 17. Sloučenina diaminové kyseliny 84 se připraví z 2-methyl fenylglycinové sloučeniny 82 hydrolýzou na kyselinu a kopulací na vhodně substituovaný amin, jak je dobře popsáno v literatuře. Skupina N-Boc se odstraní metodami popsanými dříve za získání aminové sloučeniny 85. Heterocyklická sloučenina 86 se připraví reakcí aminové sloučeniny 85 s paraformaldehydem v toluenu při zvýšené teplotě. Finální sloučenina kyseliny hydroxamové 87 se připraví metodami velmi dobře dokumentovanými dříve.

• ·· toto ···· ·· ·· • ••to ·«· · ♦ ♦ · • to to · ···· · ·· * ·· ··· · ··· ·· to ··· ·· to ···· ··· ·· ·· ··· ·· ··

Schéma 17

Rada sloučenin obecného vzorce I, kde R je CH₂NHR se může připravit metodami popsanými ve schématu 18. Kyanoacetátová sloučenina 89 se připraví reakcí p-hydroxyfenylacetonitrilu s benzylbromidem v acetonu s uhličitanem draselným za vzniku sloučeniny 88, která zase reaguje s ethoxidem sodným a diethylkarbonátem v toluenu při zvýšené teplotě.

Alylkyanoacetátová sloučenina 90 se připraví z kyanoacetátové sloučeniny 89 generováním anionu s bází, jako je hydrid sodný a dále reakcí s allylbromidem v DMF. Nitrillaktamová sloučenina 94 se připraví řadou stupňů popsaných dříve v několika ostatních schématech. N-Boc methylenaminová sloučenina 96 se připraví redukcí nitriilaktamové sloučeniny 94 za použití palladia na uhlíku s HCI v methanolu a získá se aminová sloučenina 95, která se potom chrání konvenčními metodami s Boc skupinou za získání sloučeniny 96. Finální sloučeniny kyseliny hydroxamové 99 a 101 se připraví metodami popsanými dříve.

- 73 • ·· 94 ···· ·· ·· • · 4 · · 4 · 4 9 9 4

4 4 4 4 4 44 4 4 9 4

Schéma 18

NC

(t-BuiOl.CO

DMF

TEA

HO'

MeO.

H

N—Boc

0<^R,

Řada sloučenin obecného vzorce I, kde R² je CH₂OH se může připravit metodami popsanými ve schématu 19. Allylová sloučenina 104 se připraví z p-hydroxyfenylacetátu reakcí s benzylbromidem a uhličitanem draselným v acetonu, jak bylo popsáno dříve a potom zpracováním benzyloxyfenylacetátové sloučeniny 103 s LDA a allylbromidem v THF.

Methylenhydroxylová sloučenina 105 se připraví zpracováním benzyloxyfenylacetátové sloučeniny 103 s paraformaldehydem a ·· 0« 0000 00 00 00 000 0000 0 0 0 0000 0 00 · methoxidem sodným v DMSO. Hydrolýza esteru a kopulace karboxylové kyseliny na vhodně substituovaný amin byla popsána dříve a poskytuje sloučeninu 107. Chráněná 0-silylová sloučenina 108 se připraví metodami dobře popsanými v literatuře a potom se oxiduje na aldehydovou sloučeninu 109 s ozonem jak bylo popsáno dříve. Laktamová sloučenina 110 se připraví z aldehydové sloučeniny 109 zpracováním s triethylsialnem a TFA v methylenchloridu při teplotě okolí. Finální sloučenina kyseliny hydroxamové 112 se připraví metodami popsanými dříve.

Schéma 19

Acelow K.CO, MeO_v

LDA Allvl Br Mei

TBTU

H

MeO^X

LiOH

106

105

O R,

O,. CHiCb . 1

Ph₃P ' ^MeO>A_N-► j* H

Sit-But(Me)₂ (Et)jSiH TFA Me' CHO O^R,

110

O R,

HO^X

NMM .-DMF

CT^R,

TBTU

NH2OH

112

- 75 4 4 44 · ·

44 • · · 4 4 4 4 ···

4 4 4 4 444 4 4 4

444 4 444 44

4 · 4 4 4 444

444 44 44 44· ·· ··

Rada sloučenin obecného vzorce I, kde R je heterocyklus, jako je thiofen se může připravit metodami popsanými ve schématu 20. Thiofenová substituovaná sloučenina 115 se připraví zpracováním thiofenacetátové sloučeniny 113 s LDA a allylbromidem za získání sloučeniny 114 a následně s LDA a methyljodidem v THF. Thiofenová sloučenina 117 se připraví metodami popsanými dříve pro hydrolýzu esteru na kyselinu a kopulací karboxylové kyseliny na amin. Oxidace olefinové sloučeniny 117 na aldehydovou sloučeninu 118 se provede působením oxidu osmičelého a NMMO za získání diolu a potom zpracováním s NaI0₄. Tvorba laktamového kruhu sloučeniny 119 byla popsána dříve za použití triethylsilanu v TFA v methylenchloridu. Aldehydová thiofenová sloučenina 120 se připraví chemickým postupem popsaným dříve v literatuře za použití oxychloridu fosforečného v DMF. Aldehydová sloučenina 120 reaguje s borohydridem sodným v methanolu za získání alkoholové sloučeniny 121, která reaguje s bromidem uhličitým a trifenylfosfinem za vzniku bromidové sloučeniny 122. Bromid se zpracuje s fenolem a uhličitanem draselným v acetonu za získání fenyletherové sloučeniny 123. Finální sloučenina kyseliny hydroxamové 124 se připraví metodami popsanými dříve.

• fe • · • · fe fefe·· fefe fefe fefe fefefefe • fefefe · · · · • fefefe fefe · fe · fefefefe • fefefe fefe fefe

Schéma 20

Další série laktamů vzorce 135 se připraví podle sekvence uvedené ve schématu 21. Ester 124 se alkyluje s terč.butylbromacetátem za vzniku 126. Ester 126 se převede na 132 podle dříve popsané sekvence. Odstranění terč.butylové skupiny a kopulace s NH₂R se provede podle známých podmínek a získá se 134. Ester 134 se převede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

· 99 » · 9 99 9 ·· • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

Schéma 21

Další série spirolaktamů vzorce 140 se připraví podle sekvence uvedené ve schématu 22. Reakcí 136 s dimethylmalonátem přes ^sNAr ^nahrazení poskytuje diester 137. Aldehyd 139 se připraví ze 137 alkylací a ozonolýzou. Reakcí aldehydu 139 s 5 se získá při reduktivních aminačních podmínkách sekundární amin. Zpracování se zinkem v kyselině octové při zpětném toku způsobí nitroredukci a spirocyklizaci v jedné nádobě a • 0 00 0000 00 00

0 0 0 0000

0 0 0 000 0 0 0 0

000 00 « 0000 900 99 90 000 »« 0· poskytuje 140. Ester 140 se přvede na kyselinu hydroxamovou podle sekvencí uvedených ve schématu 2.

Schéma 22

Jeden diastereomer sloučeniny obecného vzorce I může může vykazovat, ve srovnání s ostatními, vynikající účinky. Tak jsou následující stereochemie považovány za součást předkládaného vynálezu.

Ia Ib Ic Id

Pokud je to žádoucí, rozdělení racemického materiálu se může provést HPLC za použití chirální kolony nebo rozštěpením za použití štěpícího činidla, jako je chlorid kyseliny kafrové, jak uvádí Steven D. Young a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 2602-2605. Chirální sloučenina obecného vzorce I může být také přímo syntetizována za použití chirálního katalyzátoru nebo chirálního ligandu, jak uvádí například Andrew S. Thompson a kol., Tet. lett., 1995, 36,

0		0000	00	0 0
·· * 0	0 0	0	•	•	•	0
0 0 0	0 0	000	0	0	0	•
						0
• · ·	« 0	0	0	0	0	•
• •0 00	00	0 00	00		• 0

8937-8940) .

Další rysy předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu, a příkladů provedení, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezuj i rozsah vynálezu.

Zkratky uvedené v příkladech mají následující význam: 1 x znamená jedenkrát, 2 x znamená dvakrát, 3 x znamená třikrát, ° C znamená stupně Celsia, ekv. znamená ekvivalent nebo ekvivalenty, g znamená gram nebo gramy, mg znamená miligram nebo miligramy, ml znamená mililitr nebo mililitry, 1H znamená proton, hod znamená hodinu nebo hodiny, M znamená molární, min znamená minutu nebo minuty, MHz znamená megahertz, MS znamená hmotovou spektroskopii, NMR znamená jaderné magnetické rezonanční spektrum, tm znamená teplotu místnosti, tle znamená chromatografií na tenké vrstvě, objem/objem znamená poměr objemu k objemu, α, β, R a S znamenají stereochemické označení, které je odborníkům známé.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 [1 (R) ]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (la) 1,0 M tetrahydrofuranový roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (254 ml, 1,3 ekv.) se přidá při -78 °C během 1 hod. k methyl 4-benzyloxyfenylacetátu (50,00 g, 195 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml). Po 1 hod. se při -768 °C přidá jodmethan (18,2 ml, 1,5 ekv.). Po 2 hod. se při -20 °C přidá nasycený chlorid amonný (400 ml), voda (600 ml), ether (500 ml) a hexan (500 ml). Obě fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje směsí etheru a hexanu 1:1 (objem/objem) (2 x 650

ml). Spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou (2 x 500 ml) , solankou (400 ml) a suší se (MgSO₄) . Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá žádaný produkt (49,58 g, 94 %) jako žlutý viskózní olej. MS nalezeno (M+NH₄)⁺ = 288.

(lb) Podle postupu analogického k la se materiál z la (48,66 g, 180 mmol) zpracuje s při -78 °C 1,0 M tetrahydrofuranovým roztokem bis (trimethylsilyl) amidu sodného (234 ml, 1,3 ekv.) a alkyluje se při -20 °C allylbromidem (23,4 ml, 1,5 ekv.). Zpracováním a koncentrací se získá žádaný produkt (54,77 g,

%) jako světle žlutá pevná látka. MS nalezeno: (M+H)⁺ =

311, (M+NH₄)⁺ = 328.

(lc) Roztokem olefinů z lb (54,0 g, 174 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se při -78 °C probublává ozon, dokud nezmizí výchozí materiál (TLC). Směs se propláchne dusíkem a zpracuje se trifenylfosfinem (54,77 g, 1,2 ekv.). Po jedné hod. při okolní teplotě se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí na krátké koloně silikagelu (směs ethylacetátu a hexanu, 2:80) a získá se žádaný aldehyd (44,65 g, 82 %) jako bílá pevná látka. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 313, (M+NH₄)⁺ = 330.

(ld) Zinkový prášek (93,74 g, 10 ekv.) se přidá v několika dávkách při teplotě 5 až 10 °C k aldehydu z lc (44,73 g, 143 mmol) a hydrochloridu methylesteru D-alaninu (22,00 g, 1,1 ekv.) v kyselině octové (1 1). Směs se zahřívá při teoplotě zpětného toku 4 hod. a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po přidání chloroformu (11) se směs filtruje a pevný zbytek se promyje směsí ethanolu a chloroformu 1:1 (500 ml) . Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se přidá ethylacetát (11) a sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje a čistí chromatografií na siliakgelu (směs ethylacetátu a hexanu 35:65 a potom 40:60) a získá se směs laktamů 1:1 (42,30 g, 81 %). Směs se rozdělí opakovanou gelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 368.

(le) Příprava roztoku hydroxylamin/hydroxid draselný: Roztok hydroxidu draselného (2,81 g, 1,5 ekv.) v methanolu (7 ml) se přidá k horkému roztoku hydroxylaminhydrochloridu (2,34 g, ·· ·· · ··· ·· ·· · · · · 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 · 0 · · • · · · 0 · 0 · · · 0 0 0 00 ·· · · · ·· ··

33,7 mmol) v methanolu (12 ml). Směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se použije čerstvý a předpokládaná koncentrace hydroxylaminu je 1,76 M.

Čerstvě připravený 1,76 M roztok hydroxylaminu (2,3 ml, 4 ekv.) se přidá při teplotě místnosti k méně polárnímu izomeru z ld (369,2 g, 1,00 mmol) v methanolu. Po hod. při téže teplotě se přidá stejná dávka hydroxylaminu a směs se míchá dalších 30 minut. Po okyselení na pH 4 až 5 s 1 N HCI se žádaná kyselina hydroxamová vysráží. Produkt se sebere filtrací a promyje se vodou (3 x) a získá se bílá pevná látka (322,6 mg, 87 %) . MS nalezeno (M-H) = 367.

(lf) Podle postupu analogického k le polárnější izomer z ld (378,6 mg, 1,03 mmol) reaguje s hydroxylaminem. Po úpravě pH na 4 pomocí 1 N HCI se methanol odstraní ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografii (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95 a potom 10:90) se získá žádaná kyselina hydroxamová (84,0 g, 22 %) jako bílá pevná látka. MS nalezeno (M-H)^_ = 367.

Příklad 2 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(methoxyfenyl)-1-pyrrolidinacetamid (2a) 1,0 M tetrahydrofuranový roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (139 ml, 1,1 ekv.) a methyl 4-methoxyfenylacetát (20,0 ml, 126 mmol) se přidá postupně při -78 °C k tetrahydrofuranu (500 ml). Po 1 hod. se přidá při -78 °C allylbromid (16,4 ml, 1,5 ekv.). Po 1,5 hod. při -78 °C se chladící lázeň odstaví a směs se míchá při okolní teplotě 1 hodinu. Následuje přidání nasyceného chloridu amonného (200 ml), vody (800 ml) a hexanu (1000 ml), obě fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje hexanem (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou (2 x 100 ml),

- 82 solankou (100 ml), suší se (MgS0₄) a koncentrací se získá produkt (28,0 g) jako žlutá kapalina. Tento materiál se použije bez dalšího čištění v následující reakci.

(2b) Podle postupu analogického k la, surový materiál z 2a (8,20 g) reaguje s bis(trimethylsilyl)amidem draselným a jodmethanem a získá se žádaný produkt (8,50 g, 97 %) jako žlutý olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 235, (M+NH₄)⁺ = 252.

(2c) Roztokem olefinu z 2b (8,40 g, 35,85 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se při -78 °C probublává ozon, dokud se roztok nestane modrým. Směs se propláchne dusíkem, zpracuje se dimethyl sulfidem (13,1 ml, 5 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Koncentrací ve vakuu se získá surový aldehyd (10,65 g). Materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(2d) Podle postupu analogického k ld reaguje aldehyd z 2c (6,36 g) hydrochloridem methylesteru D-alaninu. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 35:65 a potom 40:60) se získá méně polární laktam (630 mg), polárnější laktam (1,12 g) a směs 5:3 obou izomerů (1,17 g) . Celkový výtěžek obou izomerů je 2,92 g (47 % pro oba stupně). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 292.

(2e) Podle postupu analogického k le reaguje méně polární izomer z 2d (226,8 mg, 0,778 mmol) s hydroxylaminem. Preparativní chromatografií na tenké vrstvě (směs methanolu a dichlormethanu, 10:90) se získá kyselina hydroxámová (183,3 mg, 81 %) jako světle žlutý prášek. MS nalezeno: (M-H) =

291.

(2f) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer z 2d (197,0 mg, 0,67 mmol) s hydroxylaminem. Preparativní chromatografie na tenké vrstvě (směs methanolu a dichlormethanu, 10:90) poskytuje kyselinu hydroxamovou (158,4 mg, 80 %) jako světle žlutý prášek. MS nalezeno: (M-H)^- =

291) .

Příklad 3 • ·

- 83 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4-(1-methylethoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (3a) Směs 1:1 benzyletheru z (ld) (16,26 g, 44,25 mmol), 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (3,0 g) a methanolu (500 ml) se míchá pod tlakem vodíku demižonu po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje a získá se fenol (11,87 g, 97 %) jako směs dvou izomerů. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 278.

(3b) Směs fenolu z 3a (460 mg, 1,66 mmol) a N,N'-dimethyl-0-isopropylmočoviny (5 ml) se zahřívá na 70 °C po dobu 4 hod. a potom se ochladí na teplotu místnosti. Následuje přidání kyseliny octové (2 ml) a dichlormethanu (2 ml) a směs se míchá 30 minut. Směs se potom filtruje přes polštářek silikagelu a filtrační koláč se promyje směsí ethylacetátu a hexanu (40:60). Filtrát se koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60) a získá se isopropylether (123,2 mg, 23 %) jako směs 1:1 dvou izomerů.

MS nalezeno: (M+H)⁺ = 320.

(3c) Podle postupu analogického k le reaguje isopropylether z 3b (99,1 mg, 0,310 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamové (29,1 mg, 29 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M-H)⁺ = 319.

Příklad 4 [1(R)]-3-[4-(1,1-dimethylethoxy)fenyl]-N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (4a) Podle postupu analogického k 3b reaguje fenol z 3a (270 mg, 0,97 mmol) s N,Ν'-dimethyl-O-terc.butylisomočovinou. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 20:80) se získá terč.butylether (50,2 mg, 15 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 334.

(4b) Podle postupu analogického k le reaguje terč.butylether • ·· · · ···· «· · · ···· ··· ·«·· • · * · ···· · ·· · • · ··« · ··· · · 9 ··» · · · · · · · ·· · ·· ·· ·♦« · · ·· z 4a (45 mg, 0,135 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (26,1 mg, 58 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M-H) = 333.

Příklad 5 [1(R)]-3-[4-(cyklohexyloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (5a) Podle postupu analogického k 3b reaguje fenol z 3a (350 mg, 1,26 mmol) s Ν,Ν'-dimethyl-O-cyklohexylisomočovinou. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60) se získá cyklohexylether (70 mg, 15 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 360.

(5b) Podle postupu analogického k le reaguje cyklohexylether z 5a (61,5 mg, 0,171 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (39,5 mg, 64 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M-H)“ = 359.

Příklad 6 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)fenylmethoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (6a) Podle postupu analogickém k 3a se méně polární izomer z ld (2,35 g, 6,40 mmol) hydrogenolýzuje za získání fenolu (1,77 g, 100 %) jako bezbarvý viskózní olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 278.

(6b) Uhličitan česný (225 mg, 1,8 ekv.) se přidá k roztoku fenolu z 6a (106,3 mg, 0,383 mmol) a p-terc.butylbenzylbromidu (174 mg, 2 ekv.) v methylsulfoxidu (2 ml). Po 1,5 hod. při teplotě místnosti se přidá nasycený chlorid amonný (3 ml) a ethylacetát (100 ml). Směs se promyje vodou (2x5 ml), solankou (5 ml), suší se (MgSO₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 30:70 a potom 35:75) se získá ether (149,5 mg, 92 %) jako • fc· fcfc fcfcfcfc fcfc ·· fcfcfcfc fcfcfc fcfcfcfc • · · · fcfcfcfc · fcfc · • fcfc fcfc · fcfcfc • fcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfc bezbarvý olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 424.

(6c) Podle postupu analogického k If reaguje ester z 6b (142,0 mg, 0,335 mmol) s hydroxy1aminem. Po neutralizaci a odstranění methanolu ve vakuu se produkt vysráží. Sraženina se sebere filtrací a promyje se několikrát vodou a získá se kyselina hydroxamové (113,3 mg, 80 %) jako bílý prášek. MS nalezeno: (M-H)^- = 423.

Příklad 7 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(trans-3-fenyl-2propenyloxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (7a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 3a (510 mg, 1,84 mmol) s cinnamylbromidem a uhličitanem draselným v N,N-dimethylformamidu. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 30:70 a potom 40:60) se získá méně polární izomer (87 mg), polárnější izomer (102 mg) a směs 1:1 dvou izomerů (300 mg) . Celkový výtěžek je 489 mg (68 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 394.

(7b) Podle postupu analogického k le reaguje méně polární izomer z 7a (82 mg, 0,208 mmol) s hydroxy1aminem.

Silkagelovou chromatografií (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamové (37 mg, 45 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H)^- = 393.

(7c) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer ze 7a (97 mg, 0,247 mmol) s hydroxylaminem. Silikagelovou chromatografií (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamové (52 mg,

%) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H)^- = 393.

Příklad 8 [1 (R) ] -3- [4- [ (3-methylfenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-o;, 3-dimethyl-2-οχο-1-pyrrolidinacetamid ·· fefefefe fefe · ·• * · * · » fefe·· » · · fe • · · · fefe · • · · · · * • fe ·· fefe fefe (8a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 3a (277,6 mg, 1,00 mmol) s α-brom-m-xylenem a uhličitanem česným v N,N-dimethylformamidu. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 30:70 a potom 40:60) se získá méně polární izomer (53 mg), polárnější izomer (50,8 mg) a směs 1:1 dvou izomerů (40,0 mg). Celkový výtěžek je 143,8 mg (38 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 382.

(8b) Podle postupu analogického k le reaguje méně polární izomer z 8a (53 mg, 0,139 mmol) s hydroxylaminem.

Silkagelovou chromatografií (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamová (31,7 mg, 60 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H)~ = 381.

(8c) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer ze 8a (50,8 mg, 0,133 mmol) s hydroxylaminem. Silikagelovou chromatografií (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamová (33,7 mg, 66 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H)^- = 381.

Příklad 9 [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (9a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 3a (450 mg, 1,62 mmol) s α-brommesitylenem a uhličitanem česným v N,N-dimethylformamidu. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 30:70 a potom 40:60) se získá méně polární izomer (130,8 mg), polárnější izomer (125,0 mg) a směs 1:1 dvou izomerů (73,7 mg) . Celkový výtěžek je 329,5 mg (51 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 396.

(9b) Podle postupu analogického k le reaguje méně polární izomer z 9a (50 mg, 0,126 mmol) s hydroxylaminem.

Silkagelovou chromatografií (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamová (37,6 mg, 75 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H) = 395.

(9c) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer ze 9a (46,0 mg, 0,116 mmol) s hydroxylaminem. Silikagelovou chromatografii (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamová (25,0 mg, 54 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H) = 395.

Příklad 10 [1 (R) ] -N-hydroxy-οι, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4- (2-propenyloxy) fenyl-1-pyrrolidinacetamid (10a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 3a (480 mg, 1,73 mmol) s allylbromidem a uhličitanem draselným v N,N-dimethylformamidu. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu, 30:70 a potom 40:60) se získá méně polární izomer (111 mg), polárnější izomer (57 mg) a směs 5:6 dvou izomerů (45,6 mg). Celkový výtěžek je 213,6 mg (39 %). MS nalezeno: (Μ+Ή)⁺ = 318.

(10b) Podle postupu analogického k le reaguje méně polární izomer z 10a (110 mg, 0,347 mmol) s hydroxylaminem. Silkagelovou chromatografii (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamová (68 mg, 62 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H)” = 317.

(10c) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer z 10a (57 mg, 0,18 mmol) s hydroxyl aminem. Silikagelovou chromatografii (směs methanolu a dichlormethanu, 5:95) se získá kyselina hydroxamová (51 mg, 89 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H)” = 317.

Příklad 11 [1 (R) ] -3- [4- [ (3-kyanofenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (11a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 6a (99,7 mg, 0,360 mmol) s ce-brom-m-tolunitrilem. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60 a potom • 4 44 • · ·

4 4 • ·» * · 4 · · • 4 » 4 4 · 4 · · 4 4444 • 44 44 44 444

50:50) se získá ether (130,2 mg, 92 %) jako bezbarvé sklo. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 393.

(11b) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 11a (56,9 mg, 0,145 mmol) s hydroxy1aminem. Silkagelovou chromatografii (směs methanolu a dichlormethanu, 8:92 a potom 15:85) se získá kyselina hydroxamová (24 mg, 42 %) jako viskózní olej. MS nalezeno: (M-Ή) = 392.

Příklad 12 [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(2-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (12a) Podle postupu analogického k 5b reaguje fenol z 5a (93,0 mg, 0,355 mmol) s o-nitrobenzylbromidem. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60) se získá produkt (130 mg, 94 %) jako bezbarvé sklo. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 413.

(12b) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 12a (110 mg, 0,267 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (106,6 mg, 97 %) jako pevné látky. MS nalezeno: (M-H) = 412.

Příklad 13 [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(3-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (13a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 6a (95,2 mg, 0,343 mmol) s m-nitrobenzylbromidem. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60) se získá žádaný produkt (57,6 mg, 41 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 413. (13b) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 13a (50 mg, 0,121 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (44,3 mg, 89 %) jako pevné látky. MS nalezeno: (M-H)“ = 412.

•· ···· ·· ·· • · ♦ ♦ · · • · · · · » · 0 ♦ · ··* • · <»

Příklad 14 [1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[(4-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (14a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 6a (93,0 mg, 0,326 mmol) s p-nitrobenzylbromidem. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60 a potom 50:50) se získá žádaný produkt (126,7 mg, 94 %) jako žluté sklo. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 413.

(14b) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 14a (120 mg, 0,291 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (108,0 mg, 90 %) jako pevné látky. MS nalezeno: (M-H) = 412.

Příklad 15 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[(1-naftalenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (15a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 6a (115,6 mg, 0,417 mmol) s 2-brommethylnaftalenem a uhličitanem česným. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 35:65 a potom 45:55) se získá žádaný produkt (168,5 mg, 97 %) jako bílá pevná látka. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 418.

(15b) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 15a (162,4 mg, 0,389 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (140,1 mg, 86 %) jako bílý prášek. MS nalezeno: (M-H)’ = 417.

Příklad 16 [1 (R) ] -N-hydroxy-3- (4-hydroxyfenyl) -ot, 3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid • <♦ to* ···· «· toto ♦·»· · ♦♦ to • to · to ···· · ♦· · ·» to·* * tototo ·* · ·*· ·· to ···· •toto «· toto toto* toto toto (16a) Směs kyseliny hydroxamové z le (163,3 mg, 0,44 mmol), 20% hydroxidu palladia na uhlíku (40,8 mg) a methanolu (6 ml) se míchá pod tlakem demižonu s vodíkem po dobu 1 hodiny. Filtrací a koncentrací filtrátu se získá kyselina hydroxamová (117 mg, 95 %) jako bílá pevná látka. MS nalezeno: (M-H)^- = 277.

(16b) Podle postupu analogického k 16a se produkt z lf (45,2 mg, 123 mmol) hydrogenolýzuje za vzniku kyseliny hydroxamové (34,1 mg, 100 %), jako bílé pevné látky. MS nalezeno: (M-H) = 277.

Příklad 17 [1 (R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-3 - [4- [ (2-pyridinyl) methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (17a) Uhličitan česný (306 mg, 2,8 ekv.) se přidá k fenolu z 6a (92,8 mg, 0,335 mmol) a hydrochloridu 2-pikolylchloridu (110 mg, 2 ekv.) v methylsulfoxidu (2 ml). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se přidají stejné dávky uhličitanu česného a 2-pikolylchloridu. Po 1 hod. se při 50 °C přidá nasycený chlorid amonný (6 ml) a ethylacetát (100 ml) . Směs se promyje vodou (6 ml), solankou (6 ml), suší se (MgS0₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 80:20 a potom 100:0) se získá žádaný produkt (112,7 mg, 91 %) jako bezbarvý olej. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 369.

(17b) Podle postupu analogického k le reaguje ester ze 17a (106,6 mg, 0,289 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (86,4 mg, 81 %) jako bílé pevné látky. MS nalezeno: (M-H)^- = 368.

Příklad 18 [1 (R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4- [ (3-pyridinyl) methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid • *

- 91 • « 0 0 0 * • 0 0

(18a) Uhličitan česný (311 mg, 2,8 ekv.) se přidá k fenolu z 6a (94,7 mg, 0,341 mmol) a hydrochloridu 3-pikolylchloridu (112 mg, 2 ekv.) v methylsulfoxidu (2 ml). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se přidají stejné dávky uhličitanu česného a hydrochloridu 3-pikolylchloridu. Po 2 hod. se při 75 °C přidá nasycený chlorid amonný (6 ml) a ethylacetát (100 ml). Směs se promyje vodou (6 ml), solankou (6 ml), suší se (MgS0₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu 80:20 a potom 100:0) se získá žádaný produkt (99,8 mg, 79 %) jako bezbarvý olej. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 369.

(18b) Podle postupu analogického k le reaguje ester ze 18a (94,5 mg, 0,256 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (90,1 mg, 95 %) jako bílé pevné látky. MS nalezeno: (M-H)“ = 368.

Příklad 19 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (19a) Uhličitan česný (331 mg, 2,8 ekv.) se přidá k fenolu ze 7a (100,7 mg, 0,363 mmol) a hydrochloridu 4-pikolylchloridu (119 mg, 2 ekv.) v methylsulfoxidu (2 ml). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se přidají stejné dávky uhličitanu česného a hydrochloridu 4-pikolylchloridu. Po 30 minutách se při 75 °C přidá nasycený chlorid amonný (6 ml) a ethylacetát (100 ml). Směs se promyje vodou (6 ml), solankou (6 ml), suší se (MgSO₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografii (ethylacetát) se získá žádaný produkt (106,7 mg, 80 %) jako bezbarvý olej. Protonová NMR indikuje směs izomerů 4,5:1 v důsledku částečné epimerizace na alaninovém chirálním centru. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 369.

(19b) Podle postupu analogického k le reaguje ester ze 19a (99,8 mg, 0,271 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny « to* »··♦ ♦ · *·

9 9 9 9 9 *999 · · · · · * · ·· * tr toto· · ·♦· toto · 9 9 9 toto · tototo· tototo ·· ♦· ··· toto ··

- 92 hydroxamové (81,2 mg, 81 %) jako bílé pevné látky. MS nalezeno.· (M-H) = 368.

Příklad 20 [1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(2-methylpropyl)f enyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (20a) Jodmethan (3,82 ml, 2,5 ekv.) se přidá ke směsi ibuprofenu (4,97 g, 24,1 mmol), 1,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enu (4,32 ml, 1,2 ekv.) a benzenu (100 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Následuje přidání hexanu (100 ml) a směs se filtruje přes silikagelový polštářek a filtrační koláč se promyje směsí etheru a hexanu (1:1, objem/objem) dokud neobsahuje produkt. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se methylester jako bezbarvá kapalina (5,12 g, 96 %) .

(20b) Podle postupu analogického k la reaguje methylester ibuprofenu 20a (4,655 g) s bis(trimethylsilyl)amidem sodným a allylbromidem a získá se surový produkt (6,39 g) jako žlutá kapalina. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(20c) Podle postupu analogického k lc se surový materiál z 20b (6,19 g) ozonolýzuje za vzniku surového aldehydu (6,53 g) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(2Od) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 20 c (2,05 g) s hydrochloridem methylesteru D-alaninu. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 20:80 a potom 30:70) se získá méně polární izomer (371,8 mg), polárnější izomer (289,6 mg) a směs 1:3 dvou izomerů (337,8 mg). Celkový výtěžek je 999,2 mg (49 % pro tři stupně). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 318.

(20e) Podle postupu analogického k le, méně polární izomer z 20d (210 mg, 0,660 mmol) reaguje s hydroxyl aminem a získá se kyselina hydroxámová (186,7 mg, 89 %). MS nalezeno: (M-H) =

• ··	00	0 0 0 0	00	00
• · 0	•	•		•	0	0	0	0	0
• 0	•	•		0	0 0 0	0	0	0	0
									0
• 0	•	0		0	0	0	0	0	•
00 0	• 0		00		000	0 0		00

317 .

(20f) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer z 20d (200 mg, 0,630 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (167,2 mg, 83 %) jako bílá pevná látka. MS nalezeno: (M-H) = 317.

Příklad 21 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid (21a) Podle postupu analogického k 20a reaguje

2-fenylpropionová kyselina (10,0 g, 66,5 mmol) s jodmethanem a 1,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enem a získá se ester (9,57 g, 88 %) jako bezbarvá kapalina.

(21b) Podle postupu analogického k la reaguje methylester z 21a (9,28 g, 56,5 mmol) s bis(trimethylsilyl)amidem sodným a allylbromidem a získá se surový produkt (11,96 g) jako žlutá kapalina. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(21c) Podle postupu analogického k lc se surový materiál z 21b (6,76 g) ozonolýzuje za vzniku surového aldehydu (8,53 g) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(2ld) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 21 c (1,93 g) s hydrochloridem methylesteru D-alaninu. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu 30:70 a potom 40:60) se získá méně polární izomer (230 mg), polárnější izomer (270 mg) a směs 3:2 dvou izomerů (380 mg). Celkový výtěžek je 880 mg (47 % pro tři stupně). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 262.

(21e) Podle postupu analogického k le, méně polární izomer z 21d (141,1 mg, 0,540 mmol) reaguje s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (141,5 mg, 100 %) jako tuhá látka. MS nalezeno: (M-H) = 261.

(21f) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější

fe	fefe		»9		fefefefe	• fe		fefe
• · fe	fe	fe		•	•	•	•	•	•
• fe	fe	•		♦	fefefe	•	•	•	fe
• *	•	fe		fe	•	•	•	•	•
fefefe	• fe		fefe		• fefe	• fe		fe ·

izomer z 21d (165,2 mg, 0,632 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (149,6 mg, 90 %) jako pevná látka.

MS nalezeno: (M-H)^- = 317.

Příklad 22

N-hydroxy-2 -oxo-3-f enyl-1-pyrrolidinacetamid (22a) Podle postupu analogického k la reaguje methylfenylacetát (10,0 ml, 69,2 mmol) s bis(trimethylsilyl)amidem sodným za vzniku žádané látky (13,10 g, 100 %) jako bezbarvé kapaliny. (22b) Podle postupu analogického k lc se materiál z 22a (7,06 g, 36,8 mmol) ozonolýzuje za vzniku surového aldehydu (9,00 g), jako žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(22c) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 22b (2,00 g) s hydrochloridem glycinmethylesteru. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 50:50) se získá žádaný laktam (1,05 g, 55 % pro dva stupně). (22d) Podle postupu analogického k le reaguje laktam z 22c (433,8 mg, 1,86 mmol) s hydroxylaminem za získání kyseliny hydroxamové (261 mg, 60 %) jako žlutý prášek. MS nalezeno:

(M-H) = 233.

Příklad 23 (+/-)-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-3-f enyl-1-pyrrolidinacetamid (23a) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 21c (2,19 g) s hydrochloridem glycinmethylesteru. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 35:65) se získá žádaný laktam (650 mg, 32 % pro tři stupně) jako bezbarvý olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 248.

(23b) Podle postupu analogického k le reaguje laktam z 23a (433,8 mg, 1,86 mmol) s hydroxylaminem za získání kyseliny hydroxamové (261 mg, 90 %) jako bílý prášek. MS nalezeno:

• 44

4444 ·· *« • ♦ · · · · i • · Μ· · · · · • · 444 4· ·

4 4 « 4 4 · ·*· ··♦ ·· (M-H)’ = 247.

Příklad 24 [1(R) ] -N-hydroxy-o!-methyl-2-oxo-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid (24a) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 22b (2,00 g) s hydrochloridem methylesteru D-alaninu. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu 30:70, potom 40:60 a potom 50:50) se získá méně polární izomer (309,3 mg), polárnější izomer (347,2 mg) a směs 1:1 dvou izomerů (163,4 mg) . Celkový výtěžek je 819,9 mg (41 % pro dva stupně). MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 248.

(24b) Podle postupu analogického k le, méně polární izomer z 24a (243,7 mg, 0,985 mmol) reaguje s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (210 mg, 86 %) jako bílá pevná látka. MS nalezeno: (M-H)^- =247.

(24c) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer z 24a (202,8 mg, 0,820 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (180 mg, 88 %) jako bílá pevná látka.

MS nalezeno: (M-H)^- = 247.

Příklad 25 [1(R) ] -N-hydroxy-3- (4-methoxyfenyl) -Qf-methyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamid (25a) Podle postupu analogického k lc se surový materiál z 2a (8,22 g) ozonolýzuje za vzniku surového aldehydu (8,22 g) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(25b) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 25a (2,21 g) s hydrochloridem methylesteru D-alaninu.

Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu

45:55 a potom 50:50) se získá méně polární izomer (215,8 mg), polárnější izomer (181,1 mg) a směs 1:1 dvou izomerů (623 « ·

0

0 • 00

- 96 mg). Celkový výtěžek je 1,020 g (49 % pro tři stupně). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 278.

(25c) Podle postupu analogického k le, méně polární izomer z 25b (154,6 mg, 0,557 mmol) reaguje s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (120,4 mg, 78 %) jako viskózní olej. MS nalezeno: (M-H)^- = 277.

(25d) Podle postupu analogického k le reaguje polárnější izomer z 25b (130,3 mg, 0,470 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (117,9 mg, 90 %) jako pevná látka.

MS nalezeno: (M-H)~ = 277.

Příklad 26 [1(R)]-3-cyklohexyl-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (26a) Směs polárnějšího izomerů z 24a (36,5 mg, 0,14 mmol), rhodia na alumině (17 mg), 4 N dioxanového roztoku chlorovodíku (2 kapky) a methanolu (2 ml) se hydrogenuje při tlaku 0,31 MPa přes noc. Směs se filtruje přes polštářek celitu a filtrační koláč se promyje směsí ethylacetátu a hexanu (40:60) . Filtrát se koncentruje a získá se žádaný produkt (37,4 mg, 100 %) jako bezbarvá kapalina. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 268.

(26b) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 26a (52,4 mg, 0,196 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (25,2 mg, 48 %) jako pevná látka. MS nalezeno: (M-H) = 267.

Příklad 27 [1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-(2-fenylethyl)-1-pyrroloidinacetamid (27a) 2,5 M hexanový roztok n-butyllithia (5,12 ml, 1,1 ekv.) se přidá po kapkách při teplotě 0 °C k diisopropylaminu (1,80 • 9

9

- 97 • 99 • * * • 9 999

9 9

999 *· ·>···

99

9 9 · • 9 9 ·

9 9 9

99 ml, 1,1 ekv.) v tetrahydrofuranu (50 ml). Vzniklá směs se míchá 20 minut při 0 °C a ochladí se na -78 °C. Potom se přidá roztok ethyl 2-methyl-4-pentenoátu (1,90 ml, 11,7 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Směs se míchá při -78 °C po dobu 30 minut a ohřeje se na 0 °C. Po kapkách se přidá 2-fenylethylbromid (1,71 ml, 1,5 ekv.) v tetrahydrofuranu (25 ml) . Po dalších 2 hod. se přidá při 0 °C nasycený chlorid amonný (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) .

Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 0:100 a potom 5:95) se získá žádaný produkt (1,95 g,

%) jako kapalina. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 247.

(27b) Podle postupu analogického k lc se olefin z 27a (1,86 g, 7,55 mmol) ozonolýzuje. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 10:90) se získá žádaný aldehyd (1,67 g, 89 %) jako bezbarvý olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 249.

(27c) Podle postupu analogického k ld reaguje aldehyd z 27b (1,66 g, 6,68 mmol) s hydrochloridem methylesteru D-alaninu Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 35:65 a potom 40:60) se získá laktam (1,32 g, 68 %) jako směs 1:1 dvou diastereomerů. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 290.

(27d) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 27c (52,4 mg, 0,196 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (226,6 mg, 96 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M-H)^- = 289.

Příklad 28 [1(R) ] -3- (2-cyklohexylethyl) -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (28a) Podle postupu analogického k 26 a se hydrogenuje ester z 27c (180 mg, 0,622 mmol) za získání žádaného produktu (184 mg, 100 %) jako bezbarvý olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 296. (28b) Podle postupu analogického k le reaguje ester z 28a (160 mg, 0,542 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny * · · · to··· · · · * • to ··· · ··· ·· · ··· ·· · ··♦· ··· ·· ·· ··♦ ·· ··

- 98 hydroxamové (158 mg, 98 %) jako směs 1:1 dvou izomerú. MS nalezeno: (M-H)^- = 295.

Příklad 29 [1(R)]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-3-fenyl-3-(fenylmethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (29a) Podle postupu analogického k 20a reaguje

2,3-difenyloctová kyselina (10,26 g, 45,34 mmol) s jodmethanem a 1,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enem a získá se ester (10,86 g, 100 %) jako bezbarvá kapalina. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 241.

(29b) Podle postupu analogického k la reaguje ester z 29a (10,56 g, 43,9 mmol) s bis(trimethylsilyl)amidem sodným a allylbromidem a získá se surový produkt (13,13 g) jako světle žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(29c) Podle postupu analogického k lc se surový materiál z 29b (6,07 g) ozonolýzuje za vzniku surového aldehydu (7,10 g) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(29d) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 29 c (2,08 g) s methylesterem D-alaninu. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 20:80 a potom 30:70) se získá směs laktamů (1,07 g, 53 % pro tři stupně) jako bezbarvý viskózní olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 338.

(29e) Podle postupu analogického k le, reaguje ester z 29d (980 mg, 2,90 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová jako směs 1:1 dvou izomerú. MS nalezeno: (M-H) = 337.

Příklad 30 [1(R) ] -3,4,4',5'-tetrahydro-N-hydroxy-a-methyl-2-oxospiro[naftalen-2(1H),3'-[3H]pyrrol]-1¹(2¹H)acetamid

- 99 ·« fcfcfcfc « * • fcfcfc • fc fcfcfc fcfc fcfc • fcfc fc • fcfc · • · fcfc · • fcfc · fcfc fcfc (30a) Podle postupu analogického k 20a reaguje 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoová kyselina (4,50 g, 25,5 mmol) s jodmethanem a 1,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enem a získá se ester (4,62 g, 95 %) jako světle žlutá kapalina. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 191.

(30b) Podle postupu analogického k la reaguje ester z 30a (4,52 g) s bis (trimethylsilyl) amidem sodným a allylbromidem a získá se surový produkt (5,20 g) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(30c) Podle postupu analogického k lc se surový olefin z 30b (5,00 g) ozonolýzuje za vzniku surového aldehydu (5,83 g) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v následující reakci bez čištění.

(3Od) Podle postupu analogického k ld reaguje surový aldehyd z 30 c (2,03 g) s hydrochloridem methylesterů D-alaninu. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 30:70 a potom 40:60) se získá směs laktamů (732,1 mg, 34 % pro tři stupně). MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 288.

(30e) Podle postupu analogického k le, reaguje ester z 30d (510,7 mg, 1,788 mmol) s hydroxyl aminem a získá se kyselina hydroxamové (431 mg, 84 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M-H)^- = 287.

Příklad 31 [1 (R) ]-3-[4-[(3,5-dibromfenyl)methoxy] fenyl]-N-hydroxy- α, 3 -dimethyl -2 -oxo- 1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,5-dibrombenzylbromidu se sloučenina příkladu 31 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 523.

Příklad 32 [1 (R) ]-3- [4- [ [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl])methoxy]fenyl]-N·· ·· ·· • · • · • « • · • · • · ·' • ·* ·· ···· • · · • · · ·· • · * · • · · ·*· ·· *·

100 hydroxy-α,3 -dimethy1-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,5-bis (trifluormethyl)benzylbromidu se sloučenina příkladu 32 připraví analogickou sérií k reakcí 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)“ = 503.

Příklad 33 [1(R) ] -3-[4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,5-dichlorbenzylbromidu se sloučenina příkladu 33 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 435.

Příklad 34 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4- [ (2-methyl-1-naftalenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 1-chlořmethyl-2-methylnaftalenu se sloučenina příkladu 34 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 455.

Příklad 35 [1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy- οι, 3 - dimethyl - 2 - oxo -1 -pyrrol idinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,5-dimethoxybenzylbromidu se sloučenina příkladu 35 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 427.

Příklad 36 [1(R)]-3-[4-[[4-chlor-2-(trifluormethyl)-6-chinolinyl] -

- 101 methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinoacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 6-brommethyl-4-chlor-2-trifluormethylchinolinu se sloučenina příkladu 36 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H) = 520.

Příklad 37 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4- [ [4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl]methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 4-(4-brommethylfenyl)-1,2,3 thiadiazolu se sloučenina příkladu 37 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 451.

Příklad 38 [1(R) ] -3-[4-([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 2-fenylbenzylbromidu se sloučenina příkladu 38 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H) = 483.

Příklad 39 [1(R)]-3-[4-[2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinu se sloučenina příkladu 39 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H) = 436.

Příklad 40

102 [1 (R) ] -3- [4- (ΙΗ-benzotriazol-l-ylmethoxy) fenyl] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 1-chlormethylbenzotriazolu se sloučenina příkladu 40 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H) = 408.

Příklad 41 [1(R)]-3 -[4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 2-chlormethyl-4,6-dimethylpyrimidinu (Sakamoto a kol., Heterocycles 1997, 6, 525) se sloučenina příkladu 41 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 397.

Příklad 42 [1 (R) ] -3- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy) fenyl] -N-hydroxy-a,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,4-methylendioxybenzylchloridu se sloučenina příkladu 42 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 411.

Příklad 43 [1(R)]-3-[4-[(2-chlor-6-ethoxy-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 4-brommethyl-2-chlor-6-ethoxypyridinu se sloučenina příkladu 43 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 446.

Příklad 44

• ·

- 103 [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy) fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 4-chlormethylchinolinu se sloučenina příkladu 44 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)^- = 420.

Příklad 45 [l(R)]-3-[4-[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 2-brommethyl-4,4-dimethylthiazolu se sloučenina příkladu 45 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M-H)“ = 402.

Příklad 46

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-lpyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z fenolu z 6a a 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu se sloučenina příkladu 46 připraví analogickou sérií reakcí k 6b a 6c. MS nalezeno: (M+H)“ = 398.

Příklad 47 [1 (R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(3-methyl-5-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (47a) Podle postupu analogického k 6b reaguje fenol z 6a (500 mg, 1,80 mmol) s 5-methyl-3-nitrobenzylbromidem a získá se žádaný ether (690 mg, 90 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 449.

(47b) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z

0 0 0 ···· 0 0 • · 0 0000 · 0 ·

104

47a (67,4 mg, 0,158 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (48,7 mg, 72 %) . MS nalezeno: (M-H)“ = 426.

Příklad 48 [1(R)]—3 — [4 — [(3-amino-5-methylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacet amid (48a) Zinkový prášek (2,5 g) se přidá k esteru z 47a (670 mg, 1,57 mmol) v kyselině octové (10 ml) a směs se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Pevná látka se odstraní filtrací a promyje se ethylacetátem. Filtrát se koncentruje, zpracuje se solankou (15 ml) a 1 N NaOH (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x) . Spojené extrakty se suší (MgS0₄) a koncentrují. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu 45:55 a potom 55:45) se získá žádaný anilin (610 mg, 98 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 397.

(48b) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z 48a (80 mg, 0,202 mol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (63 mg, 79 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 396.

Příklad 49 [1(R)]-3-[4-[[3-(acetylamino)-5-methylfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (49a) Hunigova báze (74 mg, 5 ekv.) a acetylchlorid (23 mg, 2 ekv.) se při 0 °C přidají postupně k anilinu z 48 (58 mg, 0,146 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Po 30 minutách při této teplotě se přidá nasycený NaHC0₃ (5 ml) a ethylacetát (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se solankou (5 ml) a suší se (MgSO₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu 70:30) se získá acetamid (45 mg, 78 %). MS nalezeno (M+Na)⁺ = 461.

(49b) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z

- 105 49a (40 mg, 0,091 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (27 mg, 67 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 438.

Příklad 50 [1(R)]-1,l-dimethylethyl [2- [ [3- [ [4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]fenoxy]methyl]-5-methylfenyl]amino]-2-oxoethyl]karbamát (50a) Směs anilinu z 48a (100 mg, 0,252 mmol),

N-(terč.butoxykarbonyl)glycinu (53 mg, 1,2 ekv.), BOP-C1 (70,6 mg, 1,1 ekv.), NMM (76,5 mg, 3 ekv.) a THF (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Následuje přidání vody (15 ml) a nasyceného K₂CO₃ a THF se odstraní ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO₄) a koncentrují.

Silikagelovou chromatografií (směs MeOH a CH₂C1₂ 5:95) se získá žádaný amid (130 mg, 93 %) . MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 576. (50b) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z 50 a (120 mg, 0,217 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (100 mg, 83 %). MS nalezeno: (M-H)^- =

553 .

Příklad 51

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3- [4- [ [3-[(amnoacetyl)amino]-5-methylfenyl] methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Kyselina hydroxamová z 50b (60 mg, 0,108 mmol) se míchá s trifluoroctovou kyselinou (1 ml) a CH₂C1₂ (1 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a koncentrací se získá TFA sůl (58 mg, 94 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 455.

Příklad 52 • · · ·· 00·· ·· • · · · · · · ··· «0 0 · 0··· · ··

0·0 00 0 · · · 0 · ·

106 [1 (R)]-1,1-dimethylethyl [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1 -methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]fenoxy]methyl]-5-methylfenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]karbamát

Vycházejíce z anilinu ze 48a a BOC-Gly-Gly-OH, sloučenina příkladu 52 se připraví analogickou sérií reakcí 50a a 50b.

MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 634.

Příklad 53

Monotrifluoracetát [1 (R) ] -3-[4-[[3-[[[(aminoacetyl) amino] acetyl]amino]-5-methylfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z kyseliny hydroxamové z příkladu 52, sloučenina příkladu 53 se připraví podle postupu analogického příkladu 51. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 512.

Příklad 54 [1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]fenoxy]methyl]-5-methylfenyl]-4-morfolinkarboxamid

Vycházejíce z anilinu z 48a a 4-morfolinkarbonylchloridu, sloučenina příkladu 54 se připraví analogickou sérií reakcí k příkladu 49. MS nalezeno: (M-H)^- = 509.

Příklad 55

3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxyα,a,3-trimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (55a) podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (1,50 g, 4,81 mmol) s hydrochloridem methylesteru

107 a-aminoisobutanové kyseliny za vzniku laktamu (396 mg, 22 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 382.

(55b) Podle postupu analogického ke stupni 3a se laktam z 55a (378 mg, 992 mmol) hydrogenolýzuje za vzniku fenolu (270 mg, 9'3 %) . MS nalezeno (M-H) ^- = 290.

(55c) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol z 55b (128 mg, 0,440 mmol) s 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinem za vzniku pikolyletheru (153 mg, 77 %). MS nalezeno: (M+Na) = 473 .

(55d) Ester z 55c se míchá v THF (3 ml) a 1 N NaOH (10 ml) při teplotě místnosti přes noc. Směs se okyselí na pH 4 pomocí 1 N HC1 a THF se odstraní ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrací se získá karboxylová kyselina (137 mg, 94 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 435.

(55e) Hunigova báze (148 mg, 4 ekv.), hydrochlorid hydroxylaminu (40 mg, 2 ekv.) a BOP (152 mg, 1,2 ekv.) se přidají při 0 °C ke kyselině z 55d (125 mg, 0,286 mmol) v DMF (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin a při 60 °C po dobu 3 hodin. Přidá se nasycený chlorid amonný a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x). Extrakty se promyjí nasyceným NaHCO₃, vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují. Silikagelovou chromatografii (směs methanolu a chloroformu 8:92) se získá kyselina hydroxamová (50 mg, 39 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 479.

Příklad 56 [1(R) ] -3-[1,1¹-bifenyl]-4-yl-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (56a) Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,45 ml,

2,2 ekv.) se přidá po kapkách při 0 °C k roztoku fenolu z 6a (1,09 g, 3,93 mmol) a 2,6-lutidinu (1,01 ml, 2,2 ekv.) v 0Η₂01₂. Po 10 minutách při této teplotě se přidá hexan (200 ml). Směs se filtruje přes polštářek silikagelu • ·· · # ··*· ·· ·· * · · · ·«· ···« ♦ · · · · ··· · · · « • · · · · « « · · · • · 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9

108 a filtrační koláč se promyje směsí ethylacetátu a hexanu 1:1 dokud obsahuje produkt. Filtrát se koncentruje a získá se triflát (1,49 g, 93 %) . MS nalezeno: (M-H) = 408.

(56b) Směs triflátu z 56a (150 mg, 0,366 mmol), kyseliny benzenboronové (89,3 mg, 2 ekv.), trifenylfosfinu (96 mg, 1 ekv.), uhličitanu draselného (202 mg, ekv.) a bezvodého toluenu (10 ml) se odčerpá a potom se naplní v 10 cyklech vodíkem k odstranění kyslíku. Rychle se přidá octan palladnatý (16,4 mg, 0,2 ekv.) a nádoba se opět v 10 cyklech deoxygenuje. Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Následuje přidání ethylacetátu a směs se promyje vodou (2 x), solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 25:75 a potom 50:50) se získá bifenyl (118 mg, 96 %) . MS nalezeno: (M+Na) = 360.

(56c) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z 56b (100 mg, 0,297 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamové (52 mg, 52 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 339.

Příklad 57 [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-(2¹-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z triflátu z 56a a 2-methylbenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 57 připraví analogickou sérií reakcí k 56b a 56c. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 353.

Příklad 58 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-(4'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z triflátu z 56a a 4-methylbenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 58 připraví analogickou sérií reakcí k 56b a 56c. MS nalezeno: (M+H)⁺ =

353.

109

Příklad 59 [1(R)-3- (3 ' ,4'-dimethoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)-N-hydroxy-a,3dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z triflátu z 56a a 3,4-dimethoxybenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 59 připraví analogickou sérií reakcí k 56b a 56c. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 397.

Příklad 60 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-[2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z triflátu z 56a a 2-trifluormethylbenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 58 připraví analogickou sérií reakcí k 56b a 56c. MS nalezeno: (M-H)^- = 405.

Příklad 61 [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-methylfenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (61a) Monohydrát octanu měďnatého (108 mg, 1 ekv.), p-toluenboronová kyselina (147 mg, 1 ekv.) a molekulární síta 4A (400 mg) se přidají postupně k fenolu z 6a (150 mg, 0,541 mmol) a pyridinu (0,219 ml, 5 ekv.) v dichlormethanu.

Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti otevřená k přístupu vzduchu po dobu 20 hodin. Směs se filtruje přes polštářek silikagelu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem dokud obsahuje produkt. Filtrát se koncentruje a čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanu 30:70 a potom 40:60) a získá se fenylether (167,4 mg, 84 %) . MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 390.

(61b) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z

fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc • fcfcfc fc fcfc · • · fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfc fcfc

110

61a (154 mg, 0,419 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (144 mg, 93 %). MS nalezeno: (M-H)” = 367.

Příklad 62 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-fenoxyfenyl) -1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a benzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 62 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 353.

Příklad 63 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4-(2-methylfenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 2-methylbenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 63 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 367.

Příklad 64 [1(R) ] -3-[4-(3,5-dichlorfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,5-dichlorbenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 64 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 421.

Příklad 65 [1(R) ]-3-[4-(3,4-dimethoxyfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,4-dimethoxybenzenboronové *0 ·«»· 00 0 0 « * 0 0 0«

0000 0 00 0

000 00 00 000 00 00

111 kyseliny se sloučenina příkladu 65 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 413.

Příklad 66 [1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,4-methylendioxybenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 66 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 397.

Příklad 67 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[3-(1-methylethyl)fenoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3-isopropylbenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 67 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 395.

Příklad 68 [1(R)]-N-hydroxy-3- [4-(3-methoxyfenoxy)fenyl]-a, 3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3-methoxybenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 68 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 383.

Příklad 69 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3-thienyloxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a thiofen-3-boronové kyseliny se

112 sloučenina příkladu 69 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 359.

Příklad 70 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,4,5-trimethoxybenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 70 připraví analogickou sérií k reakcí 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 443.

Příklad 71 [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy] fenyl]-N-hydroxy-oi, 3 -dimethyl - 2 - oxo-1 -pyrrol idinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,5-bis(trifluormethyl)benzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 71 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 491.

Příklad 72 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(1-naftalenyloxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 1-naftalenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 72 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 405.

Příklad 73 [1(R)]-N-hydroxy-3-[4-[3-[(hydroxyimino)methyl]fenoxy]fenyl]- oí , 3 - dimethyl - 2 - oxo - 1-pyrrol idinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3-formylbenzenboronové kyseliny se

- 113 • *0 ······ 0· ·« • 0 0 0 0 0 0 0 0 · « • 0 · · · · · · · 0 0 · •0 0 0 0 0 0·· ·· · • · · · 0 · ···«

000 0« 00 000 00 ·· sloučenina příkladu 73 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 398.

Příklad 74 [1 (R) ]-N-hydroxy-3-[4-[4-[1-(hydroxyimino)ethyl]fenoxy]fenyl]-a, 3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 4-acetylbenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 74 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M-H)^- = 410.

Příklad 75 [1 (R)]-3-[4-([1,1'-bifenyl]-4-yloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 4-bifenylboronové kyseliny se sloučenina příkladu 75 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 431.

Příklad 76 [1(R)]-3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3,5-dibrombenzenboronové kyseliny se sloučenina příkladu 76 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 510.

Příklad 77 [1 (R) ] -3- [4- [3- (acetylamino) fenoxy] fenyl] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 6a a 3-acetamidobenzenboronové kyseliny se

- 114 • «· ····»· >· 99 ••toto 999 9 9 9 9 • · · · · 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99 sloučenina příkladu 77 připraví analogickou sérií reakcí k 61a a 61b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 412.

Příklad 78 [1 (R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (78a) Uhličitan česný (254 mg, 1,8 ekv.) se přidá k fenolu z 6a (120 mg, 0,433 mmol) a 1-fluor-4-nitrobenzenu (122 mg, 2 ekv.) v DMSO (2 ml). Po 1 hodině při teplotě místnosti se přidá chlorid amonný (3 ml) a ethylacetát (100 ml). Směs se promyje vodou (2 x 5 ml), solankou (5 ml), suší se (MgSO₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 50:50) se získá fenylether (139,7 mg, 81 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 399.

(78b) Podle postupu analogického se stupněm lf reaguje ester ze 78a (125 mg, 0,314 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxámová (80,6 mg, 64 %). MS nalezeno: (M-H)^- 398.

Příklad 79 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-(4-methylfenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z methyl (4-methylfenyl)acetátu se sloučenina příkladu 79 připraví analogickou sérií reakcí k příkladu 1. MS nalezeno: (M-H)^- = 275.

Příklad 80

Mono(trifluoracetát) [1 (R) ]-3- [4- [ [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl] fenyl] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (80a-d). Vycházejíce z methyl (4-methylfenyl)acetátu se •

« 0

0 0 000 00

0000 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0

000 *0 0 0 0 0

0 0 1

0 0 0 *0 00

115 připraví methyl (R)-a,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-methylfenyl)-1-pyrrolidinacetát analogickou sérií reakcí k la-d. Oba izomery se oddělí chromatografii na silikagelu (směs ethylacetátu 20:80, potom 20:75). Polárnější izomer se použije v následujících reakcích. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 276.

(80e) N-bromsukcinimid (1,45 g, 1,05 ekv.) a benzoylperoxid (28,2 mg, 0,015 ekv.) se přidají k polárnějšímu esteru z 80d (2,14 g, 7,77 mmol) v chloridu uhličitém. Suspenze se míchá pod 250 W lampou po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a čistí chromatografii na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanu 20:80, potom 30:70) a získá se bromid (1,74 g, 65 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 354.

(80f) Uhličitan česný (199 mg, 1,8 ekv.) se přidá k bromidu z 80e (120 mg, 0,339 mmol) a 2,6-dimethyl-4-fenolu (83 mg, 2 ekv.) v DMSO (4 ml). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se přidá nasycený chlorid amonný. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují. Chromatografii na silikagelu (směs methanolu a chloroformu 7:93) se získá pyridinylether (35 mg, 26 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 397.

(80g) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z 80f (30 mg, 0,0758 mmol) s hydroxylaminem. Kyselina hydroxamová se izoluje jako TFA sůl (15 mg, 39 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 398.

Příklad 81

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinyloxy)methyl]fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z bromidu z 80e a 4-hydroxychinolinu se sloučenina z příkladu 81 připraví analogickou sérií reakcí 80f a 80g. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 420.

Příklad 82

- 116 • 99 ·· 9999 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·9 99 99 9 99 99 99 [1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3 -(4-nitrofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (82a) DBU (25,3 ml, 1,1 ekv.) se přidá po kapkách ke směsi

2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (30,00 g, 154 mmol) a jodmethanu (10,55 ml, 1,1 ekv.) v toluenu (250 ml). Po 30 minutách při teplotě místnosti se, přidá ether (200 ml) . Směs se filtruje přes polštářek silikagelu a filtrační koláč se promyje směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) dokud rozpouštědlo neobsahuje produkt. Spojené filtráty se koncentrují a získá se ester (25,85 g, 80 %). MS nalezeno: M = 209⁺.

(82b) Hydrid sodný (2,76 g, 1,2 ekv., 60% v minerálním oleji) se přidá při 0 °C k esteru z 82a (12,00 g, 57,4 mmol) a allylbromidu (9,93 ml, 2 ekv.) v DMF (200 ml). Po 30 minutách při teplotě místnosti se přidá nasycený NH₄C1 (200 ml) a směs se koncentruje do sucha ve vakuu. Pevná látka se zpracuje vodou (200 ml) a extrahuje se etherem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují. Surový materiál se použije v dalším stupni bez čištění.

(82c) 1 N roztok NaOH (100 ml) se přidá k polovině surového materiálu 82b v methanolu (200 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom při· zpětném toku 1 hodinu. Po odstranění methanolu ve vakuu se vodný zbytek promyje hexanem (2 x 100 ml) k odstranění minerálního oleje. Spojené hexanové promývací kapaliny se zpětně extrahují 1 N NaOH (30 ml) . Spojené vodné vrstvy se okyselí 1 N HC1 (180 ml), nasytí se pevným NaCl a extrahují se ethylacetátem (3 x 250 ml) .

Spojené organické extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší se (MgS0₄) a koncentrací se získá karboxylová kyselina (6,38 g, 94 % pro 2 stupně).

(82d) HATU (11,17 g, 1,1 ekv.) a NMM (10,27 ml, 3,5 ekv.) se přidají ke kyselině z 82c (6,28 g, 26,7 mmol) a přidá se hydrochlorid methylesteru D-alaninu (4,10 g, 1,1 ekv.) v DMF (50 ml). Po dvou hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylacetát (750 ml). Směs se promyje 1 N HC1 (3 x 50 ml),

117 vodou (50 ml) , nasyceným NaHCO-^ (2 x 50 ml) , vodou (50 ml) a solankou (50 ml), suší se (MgSO₄) a koncentruje. Surový materiál se použije v dalším stupni bez čištění. MS nalezeno:

(M+H) ⁺ = 321.

(82e) Ozon se probublává přes roztok surového olefinu z 82d v dichlormethanu (200 ml) a methanolu (100 ml) při teplotě -78 °C dokud se výchozí materiál nespotřebuje. Směs se propláchne kyslíkem a zpracuje se trifenylfosfinem (7,00 g, 1,0 ekv.).

Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs koncentruje. Surový materiál se použije bez dalšího čištění.

(82f) Triethylsilan (42,6 ml, 10 ekv.) a kyselina trifluoroctové (20,6 ml, 10 ekv.) se přidají při 0 °C postupně k surovému aldehydu z 82e v dichlormethanu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se směs koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu, toluenu a hexanu 20:10:70, potom 25:10:65, potom 30:10:60 a potom 35:10:55) se získá méně polární laktam (2,211 mg), polárnější laktam (2,184 g) a směs 1:1 dvou izomerů (0,44 g). Celkový výtěžek dvou izomerů je 4,835 (59 % pro tři stupně). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 307.

(82g) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje polárnější ester z 82 f (100 mg, 0,326 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamové (93,8 mg, 94 %). (M-H)^- =

306.

Příklad 83 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(fenylkarbonyl) amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (83a) Polárnější izomer z 82f (1,97 g, 6,43 mmol) a 10% Pd na uhlíku (0,5 g) v methanolu (50 ml) a chloroformu (50 ml) se míchají pod tlakem vodíku v demižonu po dobu 2 hodin. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát koncentruje a získá se anilin (1,83 g, 100 %). MS nalezeno (M+H) = 277.

(83b) Podle postupu analogického k 49a reaguje anilin z 83a

····· ····· ·· tt·

118 (100 mg, 0,362 mmol) s benzoylchloridem a získá se benzamid (124 mg, 90 %) . MS nalezeno: (M+Na) = 403.

(83c) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje benzamid z 83b (110 mg, 0,289 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (100 mg, 91 %). MS nalezeno: (M-H)“ = 380.

Příklad 84 [1 (R) ] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4- [ (fenyl sul fonyl) amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z anilinu z 83b a benzensulfonylchloridu se připraví sloučenina z příkladu 84 analogickou sérií reakcí 49a a lf. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 440.

Příklad 85 [1 (R) ] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4 - [ [ (fenylamino) karbonyl]amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z anilinu z 83b a fenylisokyanátu se připraví sloučenina z příkladu 85 analogickou sérií reakcí 49a a lf.

MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 419.

Příklad 86 [1 (R) ] -N-hydroxy-ce, 3-dimethyl-3- [4- [ (1-naftalenylmethyl) amino]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (86a) Hunigova báze (0,13 ml, 2 ekv.), 1-naftaldehyd (62,2 mg, 1,1 ekv.) a molekulární síta 4A (300 mg) se přidají k anilinu z 83a (100 mg, 0,362 mmol) v dichlormethanu (3 ml).

Po 30 minutách při teplotě místnosti se přidá NaBH(0Ac)₃ (230 mg, 3 ekv.) a směs se míchá 36 hodin. Sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje a čistí mžikovou • · ·· · · · · · fe fefe ·· fe · · · ' · · · • · · ···· · · · · • fe·· · fefefe fefe ·

119 • fefe fefe ····· fefe fefe chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanu 50:50) a získá se sekundární amin (117 mg, 78 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 439.

(86b) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester z 86a (108 mg, 0,260 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (75,4 mg, 70 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 440.

Příklad 87 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(chinolinylmethyl)amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z anilinu z 83b a chinolin-4-karboxaldehydu se připraví sloučenina z příkladu 87 analogickou sérií reakcí k 86a a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 419.

Příklad 88 [1(R)]-3-[4-[[3,5-dimethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z anilinu z 83b a 3,5-dimethoxybenzaldehydu se připraví sloučenina z příkladu 88 analogickou sérií reakcí k 86a a lf. MS nalezeno: (M-H)^- = 426.

Příklad 89

3- [4- [3,5-dimethoxyfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z aldehydu z lc a hydrochloridu methylesteru glycinu se připraví sloučenina příkladu 89 v analogické sérii reakcí k ld, 3a, 6b a lf, ale ve stupni 6b se použije 3,5-dimethylbenzylbromid. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 405.

Příklad 90

120 ···· ·· · · • · · · * • · · · · · · ····· · · · · · <·· ··

3- [4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z aldehydu z lc a hydrochloridu methylesteru glycinu se připraví sloučenina příkladu 90 v analogické sérii reakcí k ld, 3a, 6b a lf, ale ve stupni 6b se použije

4- brommethyl-2,6-dichlorpyridin. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 424.

Příklad 91

3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z aldehydu z lc a hydrochloridu methylesteru glycinu se připraví sloučenina příkladu 91 v analogické sérii reakcí k ld, 3a, 6b a lf, ale ve stupni 6b se použije

4- brommethyl-2,6-dimethylpyridin. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 424.

Příklad 92

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl) -2-ΟΧΟ-3- [4- (4-chinolinylmethoxy) fenyl] -1-pyrrolidinacetamidu (92a) Podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (3,00 g, 9,61 mmol) s hydrochloridem methylesteru D-valinu a získá se laktam jako směs izomerú. Silikagelovou chromatografií (směs etheru a hexanu 50:50 a potom 85:15) se získá méně polární izomer (1,25 g, 30 %). MS nalezeno:

(M+Na)⁺ = 418.

(92b) Podle postupu analogického ke stupni 3a se méně polární laktam z 92a (1,25 g, 3,18 mmol) hydrogenolýzuje za vzniku fenolu (0,915 g, 94 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 300.

(92c) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol z 92b (106 mg, 0,348 mmol) s 4-chlormethylchinolinem za vzniku

- 121 fenyletheru (134 mg, 86 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 447.

(92d) 1,76 M roztok NH₂OH/KOH v methanolu se připraví čerstvý podle postupu popsaném v le. Ester z 92c (134 mg, 0,300 mmol) se zpracuje hydroxylaminovým roztokem (3,4 ml, 20 ekv.). Po 20 minutách, 40 minutách a 1,5 hod. se přidá další hydroxylamin (2 ml, 0,5 ml a 2 ml). Po celkem 2 hodinách se smě neutralizuje na pH 7 pomocí 1 N HCl a koncentruje se. Čištěním HPLC (směs acetonitrilu, vody a TFA 15:85:0,1 až 50:50:0,1) se získá kyselina hydroxamová jako TFA sůl (69 mg, 41 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 446.

Příklad 93 [1 (R) ] -N-hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje méně polární laktam z 92a s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová. MS nalezeno: (M-H)^- = 395.

Příklad 94 [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-methyl-oí- (1-methylethyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 92b a 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu se připraví sloučenina z příkladu 94 analogickou sérií reakcí 6b a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 426.

Příklad 95 [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (95a) Podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (3,00 g, 9,61 mmol) s hydrochloridem methylesteru • ·

- 122 • · · · · ·

D-leucinu a získá se laktam jako směs izomerů. Silikagelovou chromatografii (směs etheru a toluenu 10:90) se získá méně polární izomer (1,20 g, 31 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 432.

(95b) Podle postupu analogického ke stupni 3a se méně polární laktam z 95a (1,20 g, 2,93 mmol) hydrogenolýzuje za vzniku fenolu (0,94 g, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 320.

(95c) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol z 95b (155 mg, 0,486 mmol) s 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinem za vzniku fenyletheru (191 mg, 90 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ =

439.

(95d) Podle postupu analogickém ke stupni lf reaguje ester z 95c (140 mg, 0,320 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamová (115 mg, 82 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 440.

Příklad 96 [1(R)]-3 -[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 95b a 4-brommethyl-2,6-dichlorpyrimidinu se připraví sloučenina příkladu 96 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M-H) = 479.

Příklad 97 [1(R)]-3-[4-[ [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu z 95b a 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu se připraví sloučenina příkladu 97 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M-H) = 454.

Příklad 98 [1(R)]-3-[4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

- 123 • toto · toto·* ·· · to • <ί · to · · · · · · • to to to · · · · · · ·

Vycházejíce z fenolu z 95b a 3,5-dichlorbenzylbromidu se připraví sloučenina příkladu 98 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 479.

Příklad 99 [1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[3- (fenylmethoxy)propyl]-1-pyrrolidinacetamid (99a) Podle postupu analogického ke stupni la reaguje ethyl 2-methyl-4-pentenoát (3,00 g, 21,1 mmol) s 3-benzyloxy-1-brompropanem za vzniku surového esteru. MS nalezeno:

(M+NH₄)⁺ = 308.

(99b) Podle postupu analogického ke stupni lc se surový ester z 99a ozonolýzuje za vzniku aldehdu (5,19 g, 84 % pro 2 stupně). MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 310.

(99c) Podle postupu analogického k ld reaguje aldehyd z 99b (5,06 g, 17,3 mmol) s hydrochloridem methylesteru D-leucinu za vzniku laktamu jako směs dvou izomerů. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 20:80, potom 25:75 a potom 30:70) se získá méně polární izomer (1,94 g), polárnější izomer (1,66 g) a směs 1:1,1 obou izomerů (1,86 g) . Celkový výtěžek obou izomerů je 5,46 g (84 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 376.

(99d) Podle postupu analogického je stupni lf reaguje méně polární laktam z 99c (100 mg, 0,266 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (80,6 mg, 80 %). MS nalezeno:

(M-H) = 375.

(99e) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje polárnější laktam z 99c (100 mg, 0,266 mmol) s hydroxylaminem za vzniku hydroxamové kyseliny (81,8 mg, 82 %). MS nalezeno: (M-H)“ = 375.

Příklad 101

124 [1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(fenylmethoxy)fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (101a) Podle postupu analogického ke stupni la reaguje methyl (4-benzyloxy-2-methylfenyl)acetát (5,00 g, 18,5 mmol) s jodmethanem za vzniku surového esteru. MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 302 .

(101b) Podle postupu analogického ke stupni lb reaguje surový materiál ze 101a s allylbromidem za vzniku surového esteru.

MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 342.

(101c) Podle postupu analogického ke stupni lc se surový ester ze 101b ozonolýzuje za vzniku aldehydu (5,42 g, 90 % pro 3 stupně). MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 344.

(lOld) Podle postupu analogického k ld reaguje aldehyd ze 101c (5,28 g, 16,2 mmol) s hydrochloridem methylesterů D-leucinu za vzniku laktamu jako směs dvou izomerů. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 20:80) se získá méně polární izomer (1,363 g) a polárnější izomer (1,412 g). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 446.

(lOle) Podle postupu analogického je stupni lf reaguje méně polární laktam ze lOld (100 mg, 0,262 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (65,2 mg, 65 %). MS nalezeno:

(M-H) = 423.

Příklad 102 [1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylfenyl] -N-hydroxy-3-methyl-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (102a) Podle postupu analogického ke stupni 3a se méně polární laktam ze lOld (1,05 g, 2,48 mmol) hydrogenolýzuje za vzniku fenolu (731 mg, 88 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 332.

(102b) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol ze 102a (100 mg, 0,300 mmol) s 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinem za vzniku pikolyletheru (116 mg, 78 %). MS

- 125 -

··· · · · · · · · • 9 9 · · · · · ·· ··· 99 99 nalezeno: (M+Na) ⁺ = 515.

(102c) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester ze 102b (105 mg, 0,213 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydoxamové (70,2 mg, 67 %). MS nalezeno: (M-H) = 492 .

Příklad 103 [1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(2-naftalenylmethoxy)fenyl] -ot- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 102a 1-brommethylnaftalenu se připraví žádaný produkt v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 475.

Příklad 104 [l(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-3-[2-methyl-4-(4-pyrimidinylmethoxy)fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 102a a 4-chlormethylpyridinu se připraví sloučenina příkladu 104 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 426.

Příklad 105 [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylfěnyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 102a a 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu se připraví sloučenina příkladu 105 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 454.

Příklad 106

126 [1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylthio)ethyl]-2-oxo-3- [4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (106a) Podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (4,19 g, 13,4 mmol) s hydrochloridem methylesteru D-methioninu za vzniku laktamu jako směsi 1:1 dvou izomerů (4,39 g, 77 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 428.

(106b) Podle postupu analogického ze stupně lf reaguje laktam ze 106a (144 mg, 0,337 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamová (90,7 mg, 63 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 427.

Příklad 107 [1 (R) ] -3 - [4- (3,5 -dibromfenoxy) fenyl] -3-methyl-a- [2 - (methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinoctová kyselina (107a) Oxon (19,0 g, 3 ekv.) ve vodě (100 ml) se přidá při 0 °C k laktamu ze 106a (8,80 g, 20,6 mmol) v methanolu (100 ml). Po 30 minutách při 0 °C a při teplotě místnosti 4 hodiny se odstraní ve vakuu methanol. Vodný zbytek se zředí vodou (300 ml) a extrahuje se s chloroformem (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (50 ml) a solankou (50 ml), suší se (MgSO₄) a koncentrují. Silikagelovou chriomatografií (směs ethylacetátu a hexanu 60:40, potom 70:30 a potom 100:0) se získá polárnější sulfon (2,88 g, 30 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 482.

(107b) Podle postupu analogického ke stupni 3a se hydrogenolýzuje sulfon ze 107a (2,88 g, 6,27 mmol) za vzniku fenolu (2,15 g, 93 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 370.

(107c) Podle postupu analogického ke stupni 61a reaguje fenol ze 107b (120 mg, 0,325 mmol) s 3,5-dibrombenzenboronovou kyselinou za vzniku fenyletheru (150 mg, 77 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 604.

(107d) 1 N roztok LiOH (0,28 ml, 1,3 ekv.) se přidá při 0 °C k esteru ze 107c (128 mg, 0,212 mmol) v THF (1,5 ml) . Po 30

- 127 • 0 ··*· • 0 00 0 0 · 0 0 0

0 · 0 0 00 0 • · 0 · 0 0 0 • · 0 0 0 0

000 00 00 minutách při této teplotě se směs okyselí na pH 2 až 3. Směs se koncentruje do sucha, zpracuje se ethylacetátem (100 ml) a filtruje. Filtrát se koncentruje a získá se karboxylová kyselina (121 mg, 97 %). MS nalezeno: (M-H)“ = 492.

Příklad 108 [1 (R) ] -3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 107b a 3,5-bis(trifluormethyl)benzenboronové kyseliny se připraví sloučenina příkladu 108 v analogické sérii reakcí k 61a a lf. MS nalezeno: (M-H) = 581.

Příklad 109 [1(R) ] -3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje laktam ze 107c (156 mg, 0,259 mmol) s hydroxylaminem a získá se hydroxamová kyselina (110 mg, 70 %). MS nalezeno: (M-H)“ =

603 .

Příklad 110 [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -3-methyl-G!- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 107b a 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinu se připraví sloučenina příkladu 110 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M-H) = 528.

• 4

- 128 • 4 4444 44

4 4 4

Příklad 111 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 107b a 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu se připraví sloučenina příkladu 111 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 490.

Příklad 112

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl] -1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 107b a hydrochloridu 4-chlořmethylchinolinu pyridinu se připraví sloučenina příkladu 112 v analogické sérii reakcí k 6b a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 512.

Příklad 113

N-hydroxy-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]cyklopropankarboxamid (113a) Podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (400 mg, 1,28 mmol) s hydrochloridem methylesteru 1-aminocyklopropan-l-karboxylové kyseliny za vzniku laktamu (280 mg, 58 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 380.

(113b) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester ze 113a (100 mg, 0,264 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (76 mg, 76 %). MS nalezeno: (M-H)^- =

379.

Příklad 114

- 129 -

• fefe fefefefe fefe fefe • · fefefefe • fefefe · fefe · • fefefe fefe · • fe fefefefe • fefe fefe fefe [1(R)]-N-hydroxy-α-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z aldehydu lc a hydrochloridu methylesteru D-tyrosinu se připraví sloučenina příkladu 114 v analogické sérii reakcí k ld a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 395.

Příklad 115 [1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy -a-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (115a) Směs D-homoserinu (25,00 g, 210 mmol), 35 až 37% kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a vody (200 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá hydrochlorid aminolaktonu (27,68 g, 96 %). MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 119.

(115b) Podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (3,00 g, 9,60 mmol) s hydrochloridem aminolaktonu ze 115 a (1,45 g, 1,1 ekv.) a získá se laktam jako směs dvou izomerů. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 20:80) se získá méně polární izomer (1,51 g) a polárnější izomer (1,45 g). MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 383.

(115c) Podle postupu analogického ke stupni 3a se polárnější laktam ze 115b (1,40 g, 3,83 mmol) hydrogenolýzuje za vzniku fenolu (1,06 g, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 276.

(115d) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol ze 115c (1,03 g, 3,74 mmol) s 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinem za vzniku pikolyletheru (1,36 g, 84 %). MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 435.

(115e) Podle postupu analogického stupni lf reaguje ester ze 115d (71,0 mg, 0,163 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (59,1 mg, 77 %) jako směsi 85:15 v důsledku částečné epimerizace. MS nalezeno: (M-H)“ = 466.

0

- 130 >0 ·· 0000 00 00 000 000 0 0 0 «000 0 00 0 0 00« 0 000 00 · 00 00 0 0000 0 0« 00 000 00 00

Příklad 116 [1(R)]-1,l-dimethylethyl [5 - [3 - [4 - [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino )-6 -oxohexyl]karbamát (116a) Podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (5,05 g, 16,2 mmol) s hydrochloridem H-D-Lys(BOC)-OMe (5,28 g, 1,1 ekv.) za vzniku surového laktamů a směsi dvou izomerů. BOC chránící skupina se odstraní během cyklizace.

(116b) Surový materiál ze 116a v methylenchloridu (100 ml) a DMF (10 ml) se zpracuje po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti s Hunigovou bází (12,0 ml, 2 ekv.) a di-terc.butyldikarbonátem (8,33 g, 1,2 ekv.). Následuje přidání nasyceného roztoku chloridu amonného (50 ml) a ethylacetátu (800 ml), směs se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml), suší se (MgSO₄) a koncentruje.

Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu 40:60 a potom 50:50) se získají BOC chráněné laktamy (5,49 g, 65 % pro 2 stupně) jako směs 1:1. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 547. (116c) Podle postupu analogického ke stupni 3a se laktam ze 116b (5,40 g, 10,3 mmol) hydrogenolýzuje. Silikagelovou chromatografii (směs isopropanolu a chloroformu 3:97 a potom 5:95) se získá polárnější fenol (1,29 g), směs 1:1 obou izomerů (1,46 g) a rovněž méně polární izomer. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 457.

(116d) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje polárnější fenol ze 116c (300 mg, 0,690 mmol) s 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinem za vzniku pikolyletheru (360 mg, 88 %) . MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 616.

(116e) Podle postupu analogického ke stupni lf reaguje ester ze 116d (152 mg, 0,256 mmol) s hydroxylaminem za vzniku kyseliny hydroxamové (71,0 mg, 47 %). M nalezeno: (M-H)^- = 593.

131 • ·· ·· ···* ·· ·· • to·· ··· ··»· ·· · · ···» · » * · ·· ··· · ··· · · · ·«· ·· · ···· to·· ·· ·· ··· »· ··

Příklad 117

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Kyselina hydroxamová z příkladu 116 (39 mg, 0,065 mmol) se míchá s kyselinou trifluoroctovou (0,5 ml) a CH₂C1₂ (2 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom se koncentruje a získá se sloučenina příkladu 117 (40 mg, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ =495.

Příklad 118 [1(R) ] -a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (118a) Pikolylether ze 116d (351 mg, 0,590 mmol) se míchá s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) a CH₂1 (8 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se koncentruje a získá se trifluoracetát v kvantitativním výtěžku. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 494.

(118b) Vycházejíce z aminu ze 118a a acetylchloridu se připraví sloučenina 118 v analogické sérii reakcí 49a a lf.

MS nalezeno: (M-H)“ = 535.

Příklad 119 [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-pyridinacetamid

Vycházejíce z aminu ze 118a a nikotinoylchloridu se připraví sloučenina 119 v analogické sérii reakcí k 49a a lf.

MS nalezeno: (M+H)⁺ = 600.

to

- 132 • · to « ·· • · toto to ·· to· ··

Přiklad 120 [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-morfolinokarboxamid

Vycházejíce z aminu ze 118a a 4-morfolinokarbonylchloridu se připraví sloučenina 120 v analogické sérii reakcí k 49a a lf. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 630.

Příklad 121 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[4-[(methylsulfonyl)amino]butyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z aminu ze 118a a methansulfonyllchloridu se připraví sloučenina 121 v analogické sérii reakcí k 49a a lf. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 595.

Příklad 122 [1(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (122a) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje polárnější fenol ze 116c (1,00 g, 2,30 mmol) s 4-brommethyl-2,6-dimethylpyridinem a získá se pikolylether (1,00 g, 79 %). MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 554.

(122b) Podle postupu analogického ke stupni 118a se u pikolyletheru ze 122a (1,00 g, 1,81 mmol) odstraní chránící skupina s kyselinou trifluoroctovou a získá se amin trifluoracetát (1,28 g, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 454. (122c) Vycházejíce z aminu ze 122b a acetylchloridu se připraví sloučenina z příkladu 122 analogickou sérií reakcí

9 9 9 • · · · ···· • · 9 9 9

9 9 9999

9 9 9 · ·

133 k 49a a lf. MS nalezeno: (M--H)⁺ = 497.

Příklad 123 [1(R)]-1,l-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)

- 6 -oxohexyl]karbamát

Vycházejíce z pikolyletheru ze 122a se připraví sloučenina 123 v analogické sérii reakcí k 55d a 55e. MS nalezeno: (M+H)⁺= 555.

Příklad 124

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-«-(4-aminobutyl)-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z kyseliny hydroxamové z příkladu 123 se připraví sloučenina příkladu 124 postupem, který je analogický postupu příkladu 117. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 455.

Příklad 125

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-«-(4-aminoacetyl)amino]butyl]-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z aminu z příkladu 122b a N-(terč.butoxykarbonyl)glycinu se připraví sloučenina příkladu 125 analogickou sérií reakcí k 50a, le a příkladu 51. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 512.

Příklad 126 [1(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)

- 134 fenyl]methoxy] fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z polárnějšího fenolu ze 116c a 3,5-bis(trifluormethyl) benzylbromidu se připraví sloučenina příkladu 126 analogickou sérií reakcí k 6b, 118a, 49a a lf. MS nalezeno·. (M+Na)⁺ = 626.

Příklad 127 [1 (R) ] -1, l-dimethylethyl [5-[3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]karbamát

Vycházejíce z polárnějšího fenolu ze 116c a 3,5-dibrombenzenboronové kyseliny se připraví sloučenina příkladu 127 analogickou sérií reakcí k 61a a lf. MS nalezeno: (M-H)^- = 668

Příklad 128

Mono (trifluoracetát) [1 (R) ] -ot- (4-aminobutyl) -3- [4- (3,5dibromfenoxy) fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -acetamidu

Vycházejíce z kyseliny hydroxamové z příkladu 127 se připraví sloučenina příkladu 128 postupem, který je analogický příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 570.

Příklad 129 [1(R) ] -1,l-dimethylethyl [3 - [3 - [4 - [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl] -4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]karbamát (129a) Jodbenzendiacetát (38,6 g, 1,2 ekv.) se přidá při 5 až 10 °C ke směsi Z-D-Gln-OH (28,1 g, 100 mmol), ethylacetátu

135 (134 ml), acetonitrilu (134 ml) a vody (67 ml). Po 30 minutách při 10 °C a 4 hodinách při 16 °C se odstraní organické rozpouštědlo ve vakuu. Vodný zbytek se promyje ethylacetátem (2 x 20 ml) a koncentruje se na malý objem. Produkt se vysráží přidáním ethylacetátu (100 ml). Filtrací a promytím ethylacetátem (50 ml) se získá diaminokyselina (16,3 g, 64,5 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 253.

(129b) Podle postupu analogického k 82a se diaminokyselina ze 129a (5,40 g, 21,4 mmol) cyklizuje s činidlem BOP a získá se laktam (2,33 g, 47 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 257.

(129c) Podle postupu analogického k 3a se laktam ze 129b (9,10 g, 38,8 mmol) hydrogenolýzuje a získá se hydrochlorid volného aminolaktamu (5,33 g, 100 %). MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 118 .

(129d) Podle postupu analogického k ld se aldehyd z lc (2,39 g, 7,65 mmol) a laktam ze 129c (1,3 ekv.) převedou na laktam (2,29 g, 82 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno:

(M+Na)⁺ = 387.

(129e) Podle postupu analogického k 3a se laktam ze 129d (2,23 g, 6,12 mmol) hydrogenolýzuje a získá se fenol (1,60 g, 95 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 275.

(129f) Podle postupu analogického k 6b se fenol ze 129e (1,51 g, 5,50 mmol) kopuluje s 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinem a získá se pikolylether (1,03 g, 43 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 456 .

(129g) Triethylamin (0,32 ml, 1 ekv.), (BOC)20 (1,00 g, 2 ekv.) a DMAP (0,281 g, 1 ekv.) se přidají k laktamu ze 129f (1,00 g, 2,30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a směs se čistí chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanu, 40:60, potom 50:50 a potom 60:40) a získá se méně polární izomer (380 mg) a polárnější izomer (310 mg). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 556.

(129h) Podle postupu analogického k lf se polárnější laktam ze 129g (102 mg, 0,191 mmol) převede na kyselinu hydroxamovou (50,0 mg, 50 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 565.

136

Příklad 130

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-a-(2-aminoethyl)-3-[4- [(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z kyseliny hydroxamové z příkladu 129 se připraví sloučenina z příkladu 130 postupem, který je analogický postupu příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 467.

Příklad 131 [1(R)]-a-[2-(acetylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (131a) Chlortrimethylsilan (0,20 ml, 10 ekv.) se přidá při teplotě místnosti k polárnějšímu laktamu ze 129g (90,0 mg, 0,168 mmol) v methanolu. Po 12 hodinách při zpětném toku se přidá chlortrimethylsilan (10 ekv.) a směs se udržuje při zpětném toku dalších 24 hodin. Koncentrací a čištěním chromatografii na silikagelu (směs methanolu a dichlormethanu 5:95 a potom 10:90) se získá aminoester (70 mg, 89 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 466.

(131b) Podle postupu analogického k 49a se aminoester ze 131a (64 mg, 0,137 mmol) konvertuje na acetamid (70 mg, 100 %) . MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 630.

(131c) Podle postupu analogického k lf se acetamid ze 131b (65 mg, 0,128 mmol) převede na kyselinu hydroxamovou (15 mg, 23 %). MS nalezeno: (M-H)^- = 508.

Příklad 132

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-1,1-dimethylethyl [3-[3-[4-[ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1- 137 -

-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]karbamátu (132a) Podle postupu analogického ke 129 se laktamová směs ze

129d (6,36 g, 17,4 mmol) konvertuje na BOC chráněný laktam. Silikagelovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu 40:60, potom 50:50 a potom 60:40) se získá méně polární izomer (3,70 g) a polárnější izomer (3,19 g). Celkový výtěžek je 85 %. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 487.

(132b) Podle postupu analogického k příkladu 117 se u polárnějšího izomerů ze 132a (3,13 g, 8,59 mol) odstraní chránící skupina a získá se laktam (1,70 g, 69 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 365.

(132c) Podle postupu analogického k 3a se laktam ze 132b (1,68 g, 4,61 mmol) hydrogenolýzuje a získá se fenol (1,23 g,

%) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 275.

(132d) Podle postupu analogického k 6b se fenol ze 132c (1,20 g, 4,37 mmol) kopuluje s 4-brommethyl-2,6-dimethylpyridinem a získá se pikolylether (1,63 g, 95 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 394 .

(132e) Podle postupu analogického ke 131a se laktam ze 132d (1,58 g, 4,02 mmol) konvertuje na bis(hydrochlorid) methylesterů (2,00 g, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 426.

(132f) Podle postupu analogického k 49a reaguje aminoester ze 132e (100 mg, 0,183 mmol) s (BOC)20 a získá se terč.butylkarbamát (70 mg, 60 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 526. (132g) Podle postupu analogického k lf se ester ze 132f (65 mg, 0,124 mmol) převede na kyselinu hydroxamovou (23,5 mg, 30 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 527.

Příklad 133

Bis(trifluoracetát) [l(R)]-a-(2-aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z hydroxamové kyseliny z příkladu 132, sloučenina

138 příkladu 133 se připraví postupem, který je analogický postupu příkladu 117. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 427.

Příklad 134

N-[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-3-pyridinkarboxamid

Vycházejíce z aminu z 132e a nikotinoylchloridu se připraví sloučenina příkladu 134 analogickou sérií reakcí 49a a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 523.

Příklad 135

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-4-morfolinkarboxamidu

Vycházejíce z aminu ze 132e a 4-morfolinkarbolinchloridu se připraví sloučenina příkladu 135 analogickou sérií reakcí k 49a a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 540.

Příklad 136

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-1,1-dimethylethyl [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-lpyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino-2oxoethyl]karbamátu

Vycházejíce z aminu ze 132e a N-(terč.butoxykarbomnyl)glycinu se připraví sloučenina příkladu 136 analogickou sérií reakcí k 50a a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 584.

Příklad 137

• · · · · · ·

139

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[2-[(aminoacetyl)amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z kyseliny hydroxamové z příkladu 136 se připraví sloučenina příkladu 137 postupem, který je analogický k příkladu 117. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 484.

Příklad 138

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-1,1-dimethylethyl [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridyl)methoxy]fenyl] -3-methyl-2-oxo-1pyrrolidinyl]-4- (hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino-2oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]karbamátu

Vycházejíce z aminu ze 132e a BOC-Gly-Gly-OH se připraví sloučenina příkladu 138 analogickou sérií reakcí k 50a a lf. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 641.

Příklad 139

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[2-[[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházejíce z hydroxamové kyseliny z příkladu 138 se připraví sloučenina příkladu 139 postupem, který je analogický postupu příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 541.

Příklad 140 [1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-a-[(fenylmethoxy) methyl]-3[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z aldehydu z lc a (D)-Ser(OBn)-OMe se připraví sloučenina příkladu 140 analogickou sérií rakcí k ld a le. MS

140 nalezeno: (M-H)^- = 473.

Přiklad 141 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]genyl]-N-hydroxy-α-(hydroxymethyl)-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid

Vycházejíce z aldehydu z lc a (D)-Ser(OBn)-OMe se připraví sloučenina příkladu 141 analogickou sérií rakcí k ld, 3a, 6b a le. MS nalezeno: (M-H)^- = 437.

Příklad 142

Mono(trifluoracetát) [1 (R)]-1,l-dimethylethyl 4-[2-(hydroxyamino) -1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylátu (142a) K 2-(R)-azido-2-(N-terc.BOC-4-piperidinyl)octové kyselině (50,0 g, 213 mmol, Ciba-Geigy, EP 606046 1994) v methanolu (125 ml) a benzenu (500 ml) se přidá 2 M hexanový roztok trimethylsilyldiazomethanu (110 ml, 1,03 ekv.). Po 10 minutách při teplotě místnosti se směs koncentruje. Silikagelovou chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu 10:90 a potom 20:80) se získá methylester (36,8 g, 58 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 299.

(142b) Směs azidoesteru ze 142a (36,8 g, 123 mmol), 10% Pd na uhlíku (8,0 g) ve vodě (600 ml), THF (600 ml) a kyselině octové (200 ml) se míchá pod tlakem vodíku demižonu při teplotě místnosti přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje a získá se aminoester (29,5 g, 88 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 273.

(142c) Podle postupu analogického ke stupni ld reaguje aldehyd z lc (2,00 g, 6,40 mmol) s aminoesterem ze 142b (2,09 g, 1 ekv.) a získá se surový laktam jako směs dvou izomerů.

BOC chránící skupina se odstraní během cyklizace. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 437.

141 (142d) Podle postupu analogického ke stupni 116b reaguje surový materiál ze 142c s (BOC)₂0 za vzniku karbamátu (2,13 g, 62 %) jako směs 1:1. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 559.

(142e) Podle postupu analogického ke stupni 3a se hydrogenolýzuje laktam ze 142d (2,13 g, 3,97 mmol) za získání fenolu (1,72 g, 97 %). MS nalezeno: (M-H)“ = 445.

(142f) Podle postupu analogického ke stupni 6(b) reaguje fenol ze 142e (700 mg, 1,57 mmol) s hydrochloridem 4-chlormethylchinolinu za vzniku etheru (744 mg, 81 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 558.

(142g) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester ze 142f (160 mg, 0,272 mmol) s hydroxylaminem. Produkt se čistí HPLC s obrácenými fázemi na Dynamax C-18 semiprep koloně eluováním s gradientem acetonitril:voda:TFA a získá se rychle postupující izomer (61,5 mg) a pomalu postupující izomer (53,0 mg). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 589.

Příklad 143

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl] -4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z pomalu postupujícího izomerů z příkladu 142 se připraví sloučenina příkladu 143 postupem, který je analogický příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 489.

Příklad 144

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-hydroxy-a-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(methylsulf onyl) -4-piperidinacetamidu (144a) Podle postupu analogického příkladu 117 reaguje laktam · 9

9 9

9 9 ·* 9999

142 ze 142f (553 mg, 0,941 mmol) s TFA a získá se piperidin mono(trifluoracetát) (1,04 g, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 488.

(144b) Podle postupu analogického k 49a reaguje piperidin ze 144a (200 mg, 0,278 mmol) s MsCl a získá se sulfonamid (112 mg, 78 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 566.

(144c) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester ze 144b (112 mg, 0,198 mmol) s hydroxylaminem. Produkt se čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Dynamax C-18 semiprep eluováním s gradientem acetonitril:voda:TFA a získá se rychle postupující izomer (14,0 mg) a pomalu postupující izomer (13,5 mg). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 567.

Příklad 145

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-1-(2-furanylkarbonyl)-N-hydroxy-a- [3-methyl-2-oxo-3- [4- (4-chinolinylmethoxy) fenyl] -1pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z piperidinu ze 144a a 2-furcové kyseliny se připraví sloučenina příkladu 145 analogickou sérií reakcí k 50a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 583

Příklad 146

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-1,1-dimethylethyl 4-[l-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylátu (146a) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol ze 142e (1,07 g, 2,40 mmol) s hydrochloridem 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu a získá se pikolylether (1,15 g, 85 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 588.

(146b) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester ze 146a (124 mg, 0,219 mmol) s hydroxylaminem. Produkt se toto ·· tototo • to to to to • · to to toto· ·· ··· • to toto • · · 9 • · · · • · · · • · · · ·· to*

143 čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Dynamax C-18 semiprep eluováním s gradientem acetonitril:voda:TFA a získá se rychle postupující izomer (40,0 mg) a pomalu postupující izomer (30,0 mg). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 567.

Příklad 147

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z pomalu postupujícího izomerú z příkladu 146 se sloučenina příkladu 147 připraví postupem, který je analogický postupu příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 467.

Příklad 148

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-methyl 4-[1-[3-[4-[ (2,6-dimethyl -4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylátu (148a) Podle postupu analogického k příkladu 117 reaguje směs 1:1 laktamů ze 146a (1,01 g, 1,79 mmol) s TFA a získá se piperidin mono(trifluoracetát) (1,22 g, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 466.

(148b) Podle postupu analogického k 49a reaguje piperidin ze 148a (75,4 mg, 0,109 mmol) s methylchlorformiátem a získá se surový karbamát. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 524.

(148c) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester ze 148b s hydroxylaminem. Diastereomerní směs se čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Dynamax C-18 semiprep eluováním s gradientem acetonitril:voda:TFA a získá se pomalu postupující izomer (14,1 mg). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 525.

Příklad 149

144 ···· 9« ·· • 0 9 9 9 9

9 9 0 9 · · 0

9 9 9 0 9 · · 9 9 9 9

999 90 90

Mono(trifluoracetát) [1 (R) ]-a- [3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-1- (methyl sul fonyl) -4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z piperidinu ze 148a a methansulfonylchloridu se připraví sloučenina příkladu 149 analogickou sérií reakcí k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 545.

Příklad 150

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-l-acetyl-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z piperidinu ze 148a a acetylchloridu se připraví sloučenina příkladu 150 analogickou sérií reakcí k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 509.

Příklad 151

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-a-[3[4- [(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z piperidinu ze 148a a trimethylacetylchloridu se připraví sloučenina příkladu 151 analogickou sérií reakcí k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 551.

Příklad 152

Bis(trifluoracetát) [1 (R) ]-a- [3- [4- [ (2,6-dimethyl-4- pyridinyl) methoxy] fenyl] -3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z piperidinu ze 148a a formaldehydu se

- 145

• to · toto ·

• · • to toto· • to ·· • ·· to • ·· · • toto · • ·· · ♦ · ·· připraví sloučenina příkladu 152 analogickou sérií reakcí k 86a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 481.

Příklad 153

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-4-piperidinacetamidu

Vycházejíce z piperidinu ze 148a a kyanborohydridu sodného a acetonu se připraví sloučenina příkladu 153 analogickou sérií reakcí k 86a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ =

510.

- 146

·· MM

Příklad 300

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl) -2-ΟΧΟ-3-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu (300a) p-hydroxyfenylglycin (74,0 g, 442 mmol) se suspenduje v methanolu (500 ml), ochladí se v ledové lázni a reakční směsí se probublává po dobu 20 minut plynný HCI až se získá čirý roztok. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin, koncentruje se ve vakuu a získá se olej, který se trituruje s ethyletherem a získá se methylester p-hydroxyfenylglycinu (95,8 g, 99 %) jako bílý prášek. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 182.

(300b) Di-terc.butyldikarbonát (105,0 g, 484 mmol) rozpuštěný v DMF (100 ml) se pomalu přidá k ledem chlazenému roztoku methylesteru p-hydroxyfenylglycinu (95,8 g, 440 mmol), triethylaminu (101 ml) a DMF (800 ml) . Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se 5 hodin, rozdělí se mezi ethylacetát a IN HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se produkt N-Boc (123,0 g, 100 %) jako jantarový olej. MS (M-H)^- = 280.

(300c) Methylester N-Boc p-hydroxyfenylglycinu ze stupně 300a (123,0 g, 440 mmol) se spojí pod atmosférou dusíku s benzylbromidem (90,3 g, 528 mmol), uhličitanem draselným (182 g, 1,3 mol) a acetonem (800 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin a nechá se ochladit na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (800 ml), filtruje se k odstranění pevných látek a koncentruje se ve vakuu a získá se polotuhý zbytek. Produkt se krystaluje z ethyletheru a získá se methylester N-Boc p-benzyloxyfenylglycinu (106,7 g, 65 %) jako bílý prášek. MS (M+H)⁺ = 372, (M+NH₄)⁺ = 389.

(300d) LDA (148,1 ml, 296,2 mmol) se přidá pomalu k roztoku methylesteru N-Boc p-benzyloxyfenylglycinu ze stupně 300c (55,0 g, 148,1 mmol) v THF (500 ml) ochlazeném na -78 °C a

• 0 ···· 00 ··

0 0 0

0 0·0 0 0 · ♦ • 0 0 000 00 ·

0 0 0 · 0 · ·· 000 00 00

- 147 pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 1 hodinu a přidá se allylbromid (17,9 g, 148,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na 0 °C a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a 1 N HC1. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu na olej. Produkt se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 85:15 objem./objem.) a získá se olefin (50,1 g, 82 %) . MS (M+Na)⁺ = 434.

(300e) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni lc se oxiduje olefin z 300d (5,0 g, 11,37 mmol) na aldehyd. Produkt se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 70:30, objem/objem) a získá se žádaný aldehyd (4,6 g, 98 %). MS (M+N)⁺ = 436.

(300f) Aldehyd z 300e (4,0 g, 9,67 mmol) se spojí při teplotě místnosti s hydrochloridem methylesteru leucinu (2,1 g, 11,6 mmol) a DIEA (1,49 g, 11,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu a míchá se 1 hodinu. K tomuto roztoku se přidá triacetoxyborohydrid sodný (3,1 g, 14,5 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny, zředí se methylenchloridem, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se amin (5,2 g, 100 %) jako čirý olej. MS (M+H)⁺ = 543.

(300g) Amin z 300f (5,2 g, 9,67 mmol) se rozpustí v toluenu (100 ml) pod atmosférou dusíku a zahřívá se na 90 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se ve vakuu a získá se surový olej, který se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 85:15, objem./objem.) a získá se žádaný laktam, jako dva oddělené diastereomery (4,8 g, 97 %) jako sklo. MS (M+H)⁺ = 511.

(300h) Laktam z 300 g (2,6 g, 3,9 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml), odplyní se dusíkem, přidá se 10% Pd/C a působí se tlakem vodíku 0,3515 MPa. Reakční směs se třepe 3 hodiny, filtruje se přes celit k odstranění katalyzátoru, koncentruje se ve vakuu a získá se fenolový produkt (1,6 g, 100 %) jako bílá pěna. MS (M+H)⁺ = 421, MS (M+Na)⁺ = 443. (300i) Fenolový produkt z 300h (0,15 g, 0,35 mmol) se přidá k •4 ····

- 148

2-chlormethylchinolinu (0,15 g, 0,71 mmol), uhličitanu česnému (3 ekv.) a jodidu sodnému v acetonu (15 ml) a potom se směs zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny, ochladí se, zředí se ethylacetátem, filtruje se k odstranění pevných látek a koncentruje se ve vakuu a získá se surový olej. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs methylenchloridu a ethylacetátu 80:20, objem./objem.) a získá se žádaný laktamový produkt (0,15 g,

%) jako bílá pěna. MS (M+H)⁺ = 562 (M-NH₂)⁺ = 445.

(300j) N-Boc laktam z 300i (0,14 g, 0,25 mmol) se rozpustí pod atmosférou dusíku v methylenchloridu (2 ml) a TFA (2 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny, koncentruje se ve vakuu a získá se aminolaktam (0,14 g, 100 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 462. (M-NH₂)⁺ = 445.

(300k) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni lf se methylester aminolaktamového produktu z 300j (0,14 g, 0,30 mmol) převede na surovou kyselinu hydroxamovou, která se čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluváním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,085 g, 49 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 463, (M-NH₂)⁺ = 466.

Příklad 301

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl) methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (301a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale za použití methylesteru alaninu ve stupni 300f a 3,5-dimethylbenzylbromidu ve stupni 300i se připraví surová kyselina hydroxamová. Produkt se čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,021 g, 42 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 398, (M-NH₂)⁺ =

381.

0 *

- 149

0 0 0 •0 0000 « 0 0 0 0» • 00 • 0 »»

0 0 0 · · *

0· 0

0· ·

V· 0·

Příklad 302 [1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-3-[[(ethylamino] karbonyl] amino]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (302a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale za použití methylesteru alaninu ve stupni 300f a 3,5-dimethylbenzylbromidu ve stupni 300i se připraví methylester aminolaktamu ze stupně j, který se čistí krystalizaci z ethyletheru (0,28 g, 40 %) . MS (M+Na)⁺ = 419, (M-NH₂)⁺ = 380.

(302b) Ethylisokyanát (0,0035 g, 0,05 mmol) se přidá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti k roztoku methylesteru aminolaktamu 302a (0,025 g, 0,05 mmol), methylenchloridu (1 ml) a N-methylmorfolinu (2 ekv.). směs se míchá 1 hodinu, potom se koncentruje ve vakuu a získá se ethylmočovina (0,023 g, 98 %) jako viskózní olej. MS (M+H)⁺ = 468 .

(302c) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni lf se produkt reakce mezi ethylmočovinou a metyhlesterem laktamu z 302b (0,023 g, 0,049 mmol) převede na surovou kyselinu hydroxamovou, která se čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,015 g, 64 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 491.

Příklad 303 [1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylaminofenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-3 -[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (303a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 302, ale použitím methansulfonylchloridu ve stupni 302b se připraví surová kyselina hydroxamová. Produkt se čistí HPLC s obrácenými • ·· ♦ 0 0 0 • · · • « · • · · ··· 00 • ·

- 150 ·· 0000 • · • 00» • * • 0 « • 0 000

00

0 0 · • 0 · · • · · 0 ·

0 0 0 • 0 0» fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,010 g, 35 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 498.

Příklad 304

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamidu (304a) Methylester aminolaktamu 302a (0,05 g, 0,098 mmol) se spojí při teplotě místnosti a pod dusíkem s 3-pyridinyloctovou kyselinou (0,026 g, 0,15 mmol), HATU (0,057 g, 0,15 mmol), NMM (3 ekv.) a DMF (1 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin a rozdělí se mezi ethylacetát a 1 N HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací ve vakuu se získá amidový produkt jako surový olej. MS (M+H)⁺ = 515, MS (M+Na)⁺ = 538.

(304b) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni lf se methylester laktamů pyridinylacetamidu ze stupně 304a (0,05 g, 0,098 mmol) převede na surovou kyselinu hydroxamovou, která se čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,025 g, 49 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 517.

Příklad 305

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridinkarboxamidu (305a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 302, ale použitím • ·

isonikotinoylchloridu ve stupni 302b se připraví surová kyselina hydroxámová. Produkt se čistí HPLC s obrácenými fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,035 g, 71 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 503.

Příklad 306

Bis(trifluoracetát) [1 (R) ]-3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (306a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a 3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i se připraví surová kyselina hydroxámová. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,045 g, 33 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M-H)“ = 437, 439.

Příklad 307

Bis(trifluoracetát) [1 (R) ]-N- [3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -1- [2- (hydroxyamino) -l-methyl-2-oxoethyl] -2-oxo-3-pyrrolidinyl] -4-pyridinkarboxamid (307a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s isonikotinoylchloridem stejným způsobem jako v příkladu 305a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí

152 acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,02 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 544, 546.

Příklad 308

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-[[(ethylamino)karbonyl]amino]-N-hydroxy-Q!-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (308a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s isokyanátem stejným způsobem jako v příkladu 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,04 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 532,534.

Příklad 309

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-1,1-dimethylethyl [2-[ [3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oxoethyl] karbamátu (309a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s N-boc glycinovou kyselinou stejným způsobem jako v příkladu 304a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí

153 acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,02 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na) ⁺ = 618,620.

Příklad 310

Bis(trifluoracetát) [l(R)]-3-[(aminoacetyl)amino]-3 -[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (310a) N-Boc glycinová sloučenina příkladu 309 se rozpustí při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku v methylenchloridu (0,5 ml) a TFA (0,5 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu, koncentruje se ve vakuu a získá se zbytek, který se trituruje s ethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,01 g, 82 %) jako bílá pevná látka. MS (M+H)⁺ = 496,498.

Příklad 311

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo -3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamidu (311a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesterů alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 3-pyridinyl octovou kyselinou stejným způsobem jako v příkladu 304a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,045 g, 23 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 558,560.

····· ·· ··· · · ··

154

Příklad 312 [1 (R) ]-3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy

-a-methyl-2-oXo-3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid (312a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s benzylisokyanátem stejným způsobem jako v příkladu 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,05 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 594,596.

Příklad 313 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3- t [ [ (2,4-dimethoxyfenyl)amino]akrbonyl]amino]-N-hydroxy-a-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (313a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2,4-dimethoxyfenylisokyanátem stejným způsobem jako v příkladu 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,035 g, 27 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 640,642.

Příklad 314

155 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-G!-methyl-2-oxo-3- [ [ (fenylamino) karbony 1] amino] -1-pyrrolidinacetamid (314a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s fenylisokyanátem stejným způsobem jako v příkladu 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,016 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 580,582.

Příklad 315 [1(R)]-1,1-dimethylethyl [3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]karbamát (315a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester N-Boc aminolaktamu ze stupně i reaguje s hydroxylaminhydrochloridem stejným způsobem jako v příkladu lf a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,04 g, 42 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 561,563.

Příklad 316 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N156 • · · · * ·<·· · · · · • · · · · to · · · · ·

-hydroxy-a-methyl-3-[[[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (316a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j (0,10 g, 0,18 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 ml), ochladí se na 0 °C, přidá se roztok fosgenu v toluenu a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 15 minut. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se na olej. Olej se přenese do methylenchloridu (2 ml) a přidá se aminoethylmorfolin (0,047 g, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a koncentruje se na močovinu (0,09 g, 84 %) jako surový produkt. MS (M+H)⁺ = 594,596.

(316b) Methylester laktamů močoviny ze stupně 316a reaguje s hydrochloridem hydroxylaminu stejným způsobem jako v příkladu lf a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 28 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 595,597.

Příklad 317 [1(R)]-1,1-dimethylethyl N- [ [ [3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]glycin (317a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

- 157 3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s esterem terč.butylglycinu stejným postupem jako ve stupních 316a a 316b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,04 g, 37 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 618, 620.

Příklad 318 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -N-hydroxy-o;-methyl-2-oxo-3- [ [ (2-thiazolylamino) karbonyl] amino]-1-pyrrolidinacetamid (318a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminothiazolem stejným postupem jako ve stupních 316a a 316b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,045 g, 44 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 565, 567.

Příklad 319

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-3-[[(pyridinylamino) karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (319a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu «000 0 0 0

158

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje 4-aminopyridinem stejným způsobem jako ve stupních 316a a 316b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,035 g, 32 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 581, 583.

Příklad 320 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -N-hydroxy-3- [ [ [ (3-hydroxyfenyl) amino] karbonyl] amino] -a-methyl2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (320a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

3,5-dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 3-hydroxyanilínem stejným způsobem jako ve stupních 316a a 316b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,011 g, 14 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 596,598.

Příklad 321 [1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -3- [ [ [ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-yl) amino] karbonyl] amino] -N-hydroxy-a-methyl-2-oxo- 1-pyrrolidinacetamid (321a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru alaninu ve stupni 300f a hydrochloridu

159 • 44 44 4··· 44 44

444 4 444 444 4

4 4 4444 4 44 4 • 4 4*4 4 444 44 4

444 44 » 4444

444 44 44 444 44 44

3.5- dichlor-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 5-amino-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onem stejným způsobem jako ve stupních 316a a 316b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,02 g, 22 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 636,638.

Příklad 322

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (322a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f se sulfid ze stupně g oxiduje (2,6 g, 5,10 mmol) Oxonem (12,55 g, 20,5 mmol) v methanolovém vodném roztoku při teplotě místnosti. Methanol se odstraní ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x) . Spojená organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se sulfon (2,6 g, 91 %) jako bílá pěna. MS (M+Na)⁺ = 583.

(322b) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 300 (stupně h až k), ale použitím sulfidové sloučeniny ze stupně 322 a hydrochloridu

3.5- dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 30 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 532,533.

Příklad 323

- 160 0 *0 ♦ · 0000 00 00 • 0* 0 000 · 00·

0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 000 0 000 00 · i

000 00 · 0000

000 0« »0 000 00 ··

Mono(trifluoracetát) [1(R) ] -3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl) ethyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (323a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f, oxidací shodnou s příkladem 322a a použitím hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,035 g, 35 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 491.

Příklad 324 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy

-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid (324a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny přikladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f, oxidací shodnou s příkladem 322a a použitím hydrochloridu 3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminothiazolem stejným způsobem jako v příkladu 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,054 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 657, 659.

Příklad 325

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo» · · · · · · • 9 · · • · · · · · • · · · · ·

161

-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (325a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f, oxidací shodnou s příkladem 322a a použitím hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminothiazolem stejným způsobem jako v příkladu 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,055 g, 40 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 617.

Příklad 326

Mono(trifluoracetát) [5(R)]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]karbamátu (326a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru g-N-Alloc lysinu ve stupni 300f a použitím hydrochloridu

3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,012 g, 18 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 580, 582.

Příklad 327

Bis(trifluoracetát) [5 (R)]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl] -6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]karbamátu • · · ·

162 (327a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesterů g-N-Alloc lysinu ve stupni 300f a použitím hydrochloridu

3.5- dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,025 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 562.

Příklad 328

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (328a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3.5- dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 35 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 481, 483.

Příklad 329 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid (329a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminothiazolem stejným způsobem jako ve stupni 316a • toto ·· to to to to · · · to • to · · ··· · · · · • to · · ···· · ·· · ·· · · to · ··* ·· · ··· ·· · ···· ··· ·· · · ··· ·· ··

163 a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,01 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 629, 631.

Příklad 330

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [ [ (2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (330a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminothiazolem stejným způsobem jako ve stupni 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,01 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 567.

Příklad 331

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [ [ (2-pyridinylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (331a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminopyridinem stejným způsobem jako ve stupni 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním • fefefe • ·

- 164

s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,02 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 623, 625.

Příklad 332

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[(trifluoracetyl)]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (332a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s anhydridem kyseliny trifluoroctové stejným způsobem jako ve stupni 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,051 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 537.

Příklad 333

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3 - [ [ (2pyridinylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (333a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminopyridinem stejným způsobem jako ve stupni 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 25 %) jako bílá amorfní

165 pevná látka. MS (M+H) ⁺ = 561.

Příklad 334 [1 (R) ]-3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -Nhydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid (334a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s benzensulfonylisokyanátem stejným způsobem jako ve stupni 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,025 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 686, 688.

Příklad 335

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (335a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s benzensulfonylisokyanátem stejným způsobem jako ve stupni 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,035 g, 30 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 624.

• · 9 9 9 9 9 9 · · · ·

9 · · · ···· • 9 · 9 9 9 9 9 ·· 9 • 99« 9 999 99 9

999 99 99 9 99 99 99

166

Příklad 336 [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-methyl-5-isothiazolyl)amino]karbonyl]amino]-a-(2methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (336a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 5-amino-3-methylisothiazolem stejným způsobem jako ve stupni 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,01 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H) ⁺ = 621, 623.

Příklad 337 [1(R) ] -3-[[(lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (337a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminobenzimidazolem stejným způsobem jako ve stupni 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,005 g, 5 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 640, 642.

Příklad 338 • 0

- 167 -

00 • · · · • 0 · 0

0 0 0 0 • 0 0 0 ··

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3 -[[lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (338a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s 2-aminobenzimidazolem stejným způsobem jako ve stupni 316a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,015 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 600.

Příklad 339

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [ [ (fenylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamidu (339a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s benzenisokyanátem stejným způsobem jako ve stupni 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,02 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 560.

Příklad 340 [1 (R) ]-3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a;- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ [ (fenylamino) karbonyl] • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 ·· 9 99 9 9 99

168 amino]-1-pyrrolidinacetamid (340a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s benzenisokyanátem stejným způsobem jako ve stupni 302b a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,015 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 622, 624.

Příklad 341

Trifluoracetát [1(R)]-1-[1-[(hydroxyamino)karbonyl] -3-methylbutyl]-N,N,N-trimethyl-2-oxo-3- [4-(fenylmethoxy)fenyl] -1pyrrolidinmethanaminia (341a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím benzylbromidu ve stupni 300i, methylester aminolaktamu ze stupně j reaguje s methyljodidem a triethylaminem v DMSO při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá olej. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se trimethylaminolaktamovy produkt (0,025 g, 61 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 453.

(341b) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě ve stupni lf se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,01 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ =

454 .

• »0 · 0 0 ·· · ·· 0 0 • · · · «00 » 0 · · • · 0 t 0000 0 00 0

00« 00 · 0000 000 00 »0 0 0« 00 00

169

Přiklad 342

Mono(trifluoracetát) [1 (R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu (342a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 4-chlormethyl-chinolinu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,075 g, 52 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 463, (M-NH₂)⁺ = 446.

Příklad 343

Mono (trifluoracetát) [1 (R) ] -3-amino-N-hydroxy-o;- (2methylpropyl)-2-oxo-3- [4-(2-oxo-2-fenylethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu (343a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím 2-bromacetofenonu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,075 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 455.

Příklad 344

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu • 44 44 4444 44 44

4444 444 4444

4 4 4444 4 44 4

170

444 44 4 4444

444 44 44 444 44 44 (344a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím 4-(chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazolu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,075 g, 53 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 431, MS (M-NH)⁺ = 414.

Příklad 345

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (345a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,160 g, 55 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 441.

Příklad 346

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzothiazolylamino)-2-oxoethoxy]fenyl] -N-hydroxy-a-(2methylpropyl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (346a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím 2-chlor-N-(2-benzothiazol)acetamidu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny • fcfc »· · · · · ·· ·· • · · · · · · »494

4 4 9 4 9 49 4 4 4 4

4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 9 4 9 4

444 49 49 444 4» 44

171 hydroxamové (0,08 g, 56 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 512, MS (M-NH₂)⁺ = 495.

Příklad 347

Mono(trifluoracetát) [l(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2methoxy-4-chinolinyl)methoxy] fenyl) -ce- (2-methylpropyl) -2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (347a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím 2-methoxy-4-brommethylchinolinu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 493, MS (M-NH₂)⁺ = 476.

Příklad 348

Mono (trifluoracetát) [1 (R) ] -3-amino-N-hydr oxy-ce- (2methylpropyl)-2-oxo-3- [4- [ (2-fenyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu (348a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 2-fenyl-4-chlormethylchinolinu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 539.

Příklad 349

Mono(trifluoracetát) [1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-

• fe ···· ·· ·9 • fefe fefefefe fe fefefefe fe 9 · 9 • 9 9 · 9 «9 · • · fe fefefefe fefe fefefe fefe fefe

172

-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (349a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu

2,6-dimethyl-4-chlormethylchinolinu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 491.

Příklad 350

Mono(trifluoracetát) [1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (350a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 2-chlor-4-(chlormethyl)chinolinu ve stupni 300i se získá sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 497, 499.

Příklad 351

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2,5-dimethoxy-fenyl)-2-(hydroxyimino)ethoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (351a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím 2-brom-2',5'-dimethoxyacetofenonu ve stupni 300i se získá sloučenina

J

• · ···· ·· ·· • 0 · · 0 0 9

9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99

173 uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,00 g, %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 515.

Příklad 352

Mono(trifluoracetát) [l(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methoxy]fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (352a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, se fenol ze stupně 300h (0,15 g, 0,35 mmol) smísí při teplotě místnosti s 3-hydroxymethyl-2-methylimidazoylpyridinem (0,086 g, 0,53 mmol), DEAD, trifenylfosfinem a benzenem. Reakční směs se míchá 2 hodiny, rozdělí se mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá olej. Produkt se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním ethylacetátem a získá se alkylovaný produkt (0,088 g, 44 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 565.

(352b) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300 a stupně lf reaguje sloučenina ze stupně 352a za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,065 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 466.

Příklad 353

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,4-dimethyl-2-(methylthio)-lH-imidazol-5-yl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a- (2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu

174 • · · • lt ·· • to toto to to toto toto • · · · · · · to ···* · · · · • to ··«··· ·· « · · · · • to ··« toto «· (353a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, se fenol ze stupně h zpracuje s 2-thiomethyl-3N-5-dimethyl-4-hydroxymethylimidazolem jako ve stupni 352a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,09 g, 44 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H) ⁺ = 476.

Příklad 354

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,5-dimethyl-2- (methylthio)-lH-imidazol-5-yl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (354a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, se fenol ze stupně h zpracuje s 2-thiomethyl-3N-5-dimethyl-4-hydroxymethylimidazolem jako ve stupni 352a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,04 g, 45 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 476.

Příklad 355

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)methoxy]fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinacetamidu (355a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, se fenol ze stupně h zpracuje s 2,4-dimethyl-5-hydroxymethylthiazolem stejným způsobem jako ve stupni 352a a získá se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně

175 • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · · • · · ·· · · · ♦ · ··· ·· 99 999 99 99

Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,150 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 447.

Příklad 356

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (356a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím hydrochloridu 2-methyl-4-chlormethylchinoliu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,055 g, 70 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 477.

Příklad 357

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (357a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f, oxidačními způsoby stejnými jako v příkladu 322a a hydrochloridu 2-chlor-4-chlormethylchinolinu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu.

Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 547, 549, MS (M-NH₂)⁺ 530, 532.

• 00 00 ···· 00 00 • · · · · · · 0··· ·· 0 0 <000 0 00 0 • 0 000 0 000 00 0 • 0 · 00 · 0000

00· 00 00 0«0 00 00

176

Příklad 358

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (358a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f, oxidačními způsoby stejnými jako v příkladu 322a a hydrochloridu 2-chlor-4-chlormethylchinolinu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu.

Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 527.

Příklad 359

Mono(trifluoracetát) [1 (R) ]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (359a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f, oxidačními způsoby stejnými jako v příkladu 322a a 3,5-dimethoxybenzylbromidu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 522, MS (M-NH₂)⁺ = 505.

Příklad 360

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -a- [2- (methylsulfonyl) • ·» 99 9 994 99 99

99 999 9999

9 9 999« 9 99 9

9 999 9 999 99 9

999 99 9 9999

999 99 99 999 99 99

177 ethyl] - 2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (360a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru methioninu ve stupni 300f, 2-methoxy-4-brommethylchinolinu ve stupni 300i a oxidací stejně jako v 322a se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 543, MS (M-NH₂)⁺ = 526.

Příklad 361

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (361a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím 3,5-dimethoxybenzylbromidu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M-NH₂)⁺ = 455.

Příklad 362

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-[4-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (362a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím 2-methoxy-5-nitrobenzylbromidu ve stupni 300i se připraví • 0

- 178 • β ···· 99 ·«

9 9 · 9 » · • 9··· · 9 9 * • · 9 * 9 9 9 · • 9 · 9 9 9 9 ·· 9·· 99 »9 sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,065 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M-NH₂)⁺ = 470.

Příklad 363

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-[4-[(5-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (363a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím

5-chlormethylchinolinu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,055 g, 50 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M-NH₂)⁺ = 446.

Příklad 364

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4- [ (2-methoxy-5-nitrofenyl)methoxy] fenyl] -ot- [2- (methylsulfonyl) ethyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (364a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methioninmethylesteru ve stupni 300f,

2-methoxy-5-nitrobenzylbromidu ve stupni 300i a oxidací jako ve stupni 322a se připraví sloučenina uvedená v názvu.

Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,17 g, 60 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M-NH₂)⁺ = 520.

- 179 -

Příklad 365

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-nitro-4,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-a-[2-(methylsulfonyl) ethyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (365a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methioninmethylesteru ve stupni 300f,

2-nitro-4,5-dimethoxybenzylbromidu ve stupni 300i a oxidací jako ve stupni 322a se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,075 g, 42 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 567, MS (M-NH₂)⁺ = 550.

Příklad 366

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-fenyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (366a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methioninmethylesteru ve stupni 300f,

2-fenyl-4-brommethylchinolinu ve stupni 300i a oxidací jako ve stupni 322a se připraví sloučenina uvedená v názvu.

Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,07 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 589.

Příklad 367

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(3,5-

- 180 ···· ·· ·· • · · · · · ···· · ·· · • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · *·

-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy]fenyl] -a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (367a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methioninmethylesteru ve stupni 300f,

4-(chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazolu ve stupni 300i a oxidací jako ve stupni 322a se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g,

%) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 481, MS (M-NH₂)⁺ = 464.

Příklad 368

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(fenyl)methoxy]fenyl] N-hydroxy-α- [ (4-hydroxyfenyl)methyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (368a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím tyrosinmethylesteru ve stupni 300f, se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,10 g, 50 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 462, MS (M-NH₂)⁺ = 445.

Příklad 369

Mono(trifluoracetát) [1 (R) ]-3-amino-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (369a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru

- 181 » · · <

O-methyltyrosinu ve stupni 300f a 2-methyl-4-brommethylchinolinu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu.

Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,075 g, 53 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 541, MS (M-NH₂)⁺ = 524.

Příklad 370

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a- [ (4-methoxyfenyl)methyl] -2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (370a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru O-methyltyrosinu ve stupni 300f a 2,6-dimethyl-4-brommethylpyridinu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,095 g, 77 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 505, MS (M-NH₂)⁺ = 488.

Příklad 371

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(fenyl) methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a- [ (4-methoxyfenyl)methyl] -2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (371a) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale použitím methylesteru O-methyltyrosinu ve stupni 300f se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny « · ·· 4444

- 182 hydroxamové (0,051 g, 25 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 476, MS (M-NH₂)⁺ = 459.

Příklad 450

Bis(trifluoracetát) [1 (R)]-3-(aminomethyl)-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-α- (2-methylpropyl -2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu (450a) 4-Hydroxybenzylkyanid (2,5 g, 18,77 mmol), benzylbromid (3,8 g, 22,5 mmol) a uhličitan draselný (45 mmol) se smíchají v acetonu (50 ml) a zahřívají se při zpětném toku 8 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a filtruje se k odstranění pevných látek. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a získá se olej. Surový benzylether se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (90:10, objem:objem) a získá se

4-benzyloxybenzylkyanid (4,0 g, 95 %) který tuhne. MS (M+NH₄)⁺ = 241.

(450b) 4-Benzyloxybenzylkyanid ze stupně 450a (3,2 g, 14,33 mmol), ethoxid sodný (1,07 g, 15,7 mmol) a diethylkarbonát (2,23 g, 18,9 mmol) se smíchají v toluenu (100 ml), zahřívají se při zpětném toku po dobu 3 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a 1 N HC1. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí ethylacetátu (80:20, objem:objem) a získá se ethyl 2-(4-benzyloxyfenyl)kyanoacetát (4,2 g, 99 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 313.

(450c) Ethyl 2-(4-benzyloxyfenyl)kyanoacetát ze stupně 450b (3,7 g, 12,5 mmol) v DMF (20 ml) se přidá k suspenzi hexanu promytém hydridem sodným (0,36 g, 15,0 mmol) v DMF (35 ml) ochlazeném v ledové lázni po dusíkem. Reakce se nechá míchat 1 hodinu a přidá se allylbromid (2,9 g, 24,0 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a 1 N HC1. Organická vrstva

- 183 se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se na olej. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (90:10), objem:objem) a získá se ethyl 2-(4-benzyloxyfenyl)-2-allyl kyanoacetát (4,0 g, 95 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 353.

(450d) Hydrát hydroxidu litného (1,13 g, 26,8 mmol) ve vodě (20 ml) se přidá při teplotě místnosti k roztoku ethyl 2-(4-benzyloxyfenyl)-2-allyl kyanoacetátu ze stupně 450c (4,5 g, 13,42 mmol) v methanolu (100 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin, rozdělí se mezi ethylacetát a 1 N HCI.

Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým, koncentruje se a získá se 2-(4-benzyloxyfenyl)-2-allyl kyanoctová kyselina (4,1 g, 100 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 325.

(450e) 2-(4-Benzyloxyfenyl)-2-allyl kyanoctová kyselina ze stupně 450d (2,34 g, 12,88 mmol), TBTU (5,17 g, 16,11 mmol), NMM (4 ekv.) a DMF (50 ml) se smíchají a míchají se po dobu 15 minut a potom se přidá methylester leucinu (2,34 g, 12,86 mmol). Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti 18 hodin, rozdělí se mezi ethylacetát a 1 N HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací se získá olej. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (80:20, objem:objem) a získá se amid (1,9 g, 34 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 452.

(450f) Ozon se probublává roztokem amidu ze stupně 450e (1,9 g, 4,37 mmol) a methylenchloridu ochlazeném na -78 °C. Po 20 minutách reakční směs zmodrá, potom se probublává reakční směsí kyslík a potom dusík. Přidá se trifenylfosfin (1,15 g, 4,37 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a získá se olej. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním ethyletherem (100 %) a získá se aldehyd (1,9 g, 100 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 459.

(450g) Aldehyd ze stupně 450f (1,9 g, 4,37 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti a pod dusíkem v methylenchloridu (15 ml) • · · · • · • · · ·

- 184 triethylsilanu (5 ml) a TFA. Reakční směs se míchá 4 hodiny a koncentruje se ve vakuu a získá se olej. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (70:30, objem:objem) a získá se kyanolaktam (1,55 g, 68 %) jako olej. MS (M+NH₄) = 438.

(450h) Kyanolaktam ze stupně 450g (1,55 g, 3,68 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) odplyněném dusíkem a potom se přidá HCI (konc.) (5 kapek) a 10% Pd/C, a reakce se protřepává pod 0,35 MPa vodíku po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odstraní na celitu a organická vrstva se koncentruje ve vakuu a získá se aminomethyllaktam (1,2 g, 97 %) jako pěna. MS (M+Na) ⁺ = 335.

(450i) Di-terc.butyldikarbonát (0,85 g, 3,88 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku aminomethyllaktamu ze stupně 450h (1,2 g, 3,24 mmol) a TFA (4 ekv.) v DMF (20 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny, rozdělí se mezi ethylacetát a 1 N HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se a získá se olej. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (50:50, objem:objem) a získá se N-Boc aminomethyllaktam (0,9 g, 64 %) jako pěna. MS (M+Na)⁺ = 457. (450j) Podle postupu analogického k postupu použitém při přípravě sloučeniny příkladu 300, ale za použití hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-pikolylchloridu ve stupni 300i a odstraněním N-Boc chránící skupiny postupem shodným se stupněm 300j se sloučenina ze 450i převede na methylester aminomethyllaktamu (0,64 g, 100 %), izolovaný jako olej. MS (M+H)⁺ = 454.

(450k) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu lf se methylester aminomethyllaktamu ze stupně 450j (0,10 g, 0,146 mmol) převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 30 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ =

455.

• · fefe » · · <

» · · » fefe '

- 185 • fe

Příklad 451

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[ [ [ (2-thiazolylamino)karbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamidu (451a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 450 reaguje methylester aminomethyllaktamu ze stupně 450j s 2-isokyanothiazolem stejně jako ve stupni 302b a připraví se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,075 g, 60 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 581.

Příklad 452

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-(aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dihlor4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (452a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 450, ale použitím metyhlesteru alaninu ve stupni 450e a 3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 450j se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,035 g, 35 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 453, 455.

Příklad 453 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -a-methyl-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid • · ·

- 186 (453a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 450, ale použitím metyhlesteru alaninu ve stupni 450e a 3,5-dichlor-4-pikolylchloridu ve stupni 450j, methylester aminomethyllaktamu stejný jako ve stupni 450j reaguje s 2-isokyanothiazolem stejné jako ve stupni 302b a připraví se sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 47 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 579, 581.

Příklad 454

Mono(trifluoracetát) [1(R)] -4- [4- [ (3 ,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,4-dimethyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamidu (454a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 300, ale za použití 3,5-dimethylbenzylbromidu ve stupni 300c a methyljodidu ve stupni 300d se připraví methylester 4-(3,5-dimethylbenzyloxy) fenylglycinu (1,65 g, 80 %) jako olej. MS (M+H, -terc.but.)⁺ = 357.

(454b) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu 450d, se metyhlester ze stupně 454a převede na 4-(3,5-dimethylbenzyloxy)fenylglycínovou kyselinu (1,5 g, 97 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 422.

(454c) Podle postupu analogického k postupu použitém pro stupeň 450e, ale za použití methylesteru alaninu se 4-(3,5-dimethylbenzyloxy) fenylglycinová kyselina ze stupně 454b (1,5 g, 97 %) převede na diaminovou kyselinu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (75:25. objem:objem) a získá se alanin-fenyl glycinová sloučenina (1,4 g, 75 %) jako pěna. MS (M+H)⁺ =

485.

- 187 (454d) Podle stejného postupu jako postupu použitém pro stupeň 300j se odstraní N-Boc skupina alanin-fenylglycinové sloučeniny ze stupně 454c a získá se aminosloučenina (1,2 g, 97 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 385, MS (M-NH₂)⁺ = 368.

(454e) Paraformaldehyd (0,006 g, 0,2 mmol) se přidá k roztoku aminosloučeniny ze stupně 454d v toluenu (5 ml) a NMM (2 ekv.) a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a získá se cyklická sloučenina (0,1 g, 100 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 397.

(454f) Podle stejného postupu jako postupu použitém pro stupeň lf, ale použitím cyklické sloučeniny ze stupně 454e se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,015 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 398.

Příklad 455 [1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (455a) Methyl 4-hydroxyfenylacetát (8,0 g, 48,0 mmol),

3,5-dimethylbenzylbromid (12,0 g, 60,0 mmol) a uhličitan draselný (8,0 g, 58,0 mmol) se smíchají v acetonu (120 ml) a zahřívají se při zpětném toku 8 hodin. Reakční směs se nechá ochladit, zředí se ethylacetátem a filtruje se k odstranění pevných látek. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se olej. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (95:5, objem:objem) a získá se methyl 4-(2,5-dimethylbenzyloxy)fenylacetátová sloučenina (13,58 g, 99 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 302.

(455b) LDA (2,0 M v hexanu, 3,5 ml, 7,0 mmol) se přidá k roztoku methyl 4-(2,5-dimethylbenzyloxyfenylacetátové sloučeniny ze stupně 455a (2,0 g, 7,0 mmol) v THF (75 ml) ·· ·· • · · · « · 9 ·

9 9 *

188 ochlazeném na -78 °C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 40 minut a přidá se allylbromid (0,73 ml, 8,4 mmol) . Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 5 hodin, nechá se přes noc ohřát na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a IN HCl. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (93:2, objem:objem) a získá se methyl 2-allyl-[4-(2,5-dimethylbenzyloxy)fenyl]acetátová sloučenina (1,2 g, 53 %) jako olej. MS (M+NH₄ ⁺) = 342.

(455c) Methoxid sodný (25% v metahnolu, 0,08 ml, 0,35 mmol) se přidá po kapkách a při teplotě místnosti k roztoku 2-allylfenylacetátu ze stupně 455b (1,2 g, 3,7 mmol) a parafórmaldehydu (0,135 g, 4,5 mmol) v DMSO (20 ml).

Reakční směs se zředí vodou, okyselí se IN HCl a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-hydroxymethylen-2-allylfenylacetát (0,91 g, 68 %) jako olej. MS (M+NH₄-OCH₃)⁺ = 342.

(455d) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni 450d se methylester ze stupně 455c konvertuje na 2-hydroxymethylen-2-allylfenyloctovou kyselinu (0,45 g, 53 %) jako olej.

(455e) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni 450e, ale za použití methylesteru alaninu se převede 2-hydroxymethylen-2-allylfenyloctová kyselina ze stupně 455d (0,4 g, 1,2 mmol) na diaminokyselinu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (75:25, objem:objem) a získá se hydroxymetyhlenfenylacetamidová sloučenina (0,36 g, 71 %) jako olej. MS (M-H) = 339.

(455f) Hydroxymethylenová sloučenina ze stupně 455e (0,35 g, 0,82 mmol) se smíchá při teplotě místnosti s TEA (1,3 ekv.), DMAP (0,025 g, 0,2 mmol) a terč.butyldimethylchlorsilanem (0,136 g, 0,90 mmol) v DMF. Reakční směs se míchá 48 hodin, zředí se ethylacetátem, promyje se nasyceným chloridem

4 ·

·

- 189 amonným, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se na olej. Surový produkt se čistí chromatografií na siliakgelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (75:25, objem:objem) a získá se O-terc.butyldimethylsilyl hydroxymethylenová sloučenina (0,16 g, 36 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 539.

(455g) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni 450f, ale použitím fenylacetamidu ze stupně 455f (0,4 g, 0,74 mmol) se připraví aldehyd. Surový produkt se čistí chromatografií na siliakgelu eluováním směsí hexanu a ethyletheru (95:5, objem:objem) a získá se aldehyd fenylacetamidová sloučenina (0,35 g, 87 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 564.

(455h) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni 450g, ale použitím aldehyd fenylacetamidové sloučeniny ze stupně 455 g (0,35 g, 0,65 mmol) se připraví hydroxymethylenlaktam. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu a methanolu (99:1, objem:objem) a získá se hydroxymethylenlaktamová sloučenina (0,185 g, 69 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 412.

(455i) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni 450d, ale použitím methylesteru hydroxymethylenlaktamu ze stupně 455h (0,35 g, 0,65 mmol) se připraví hydroxymethylenlaktamová kyselina (0,18 g, 100 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 420.

(455j) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni 450e, ale použitím hydrochloridu hydroxylaminu a hydroxymethylenlaktamové kyseliny ze stupně 455i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,055 g, 30 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 435.

Příklad 456 [1(R)]-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1- [2• 0 00 • 0 0

0 0

0 0 « 0 0 0 ·· ·· 0 · · ·

190 • 0 0 · 0 0·· • 0 · 0 · · ··· 0· ·0 00·

-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl] methyl ethylkarbamát (456a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu ve stupni 302b, ale použitím ethylisokyanátu hydroxymethylenlaktamu ze stupně 455h se připraví methylester laktamkarbamátu (0,058 g, 100 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 505. (456b) Podle postupu stejného k postupu použitém pro stupeň lf, ale použitím laktamkarbamátu ze stupně 456a se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,019 g, 36 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 506.

Příklad 457

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinoacetamidu (457a) Podle postupu analogického k postupu použitém k přípravě ve stupni 300h, ale za použití hydroxymethylenlaktamu ze stupně 455h a hydrochloridu 3,5-dichlor-4-pikolylbromidu jako ve stupni 300i a postupu stejného jako ve stupních 455i a 455j se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 18 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 476, 478.

Příklad 458 [1 (R) ]-3- [4- [ (3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3 -dimethyl-2-oxo-1-azetidinacetamid

0«

0 0 0

0 · *

0 0 ·

00

191 • 0* Μ ··♦· «00 0 · * · • 0 · 0 0 000

0 0 0 0 · • 00 00 00 ··* (458a) Podle postupu analogického k postupu použitém k přípravě v příkladu 455, ale za použití methyljodidu ve stupni 455b methylester hydroxymethylenacetamidu (0,10 g,

0,25 mmol) ze stupně (e) reaguje s methansulfonylchloridem (0,025 ml, 0,32 mmol) v pyridinu při teplotě místnosti a získá se methansulfonylmethylacetamid (0,1 g, 84 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 500.

(458b) Metansulfonylmethylacetamid (0,1 g, 0,21 mmol) ze stupně 458a se smíchá s uhličitanem draselným (0,125 g, 0,9 mmol) v acetonu (3 ml) a zahřívá se při zpětném toku 6 hodin a potom Se nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, filtruje se k odstranění pevných látek a koncentrací se získá olej. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (80:20, objem:objem) a získá se betalaktamová sloučenina (0,05 g, 63 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 382.

(458c) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupních 455i a 455j, ale použitím betalaktamové sloučeniny ze stupně 455b se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,03 g, 80 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 381.

Příklad 459 [1(R)]-3-[5-[(3,5-dimethylfenoxy)methyl] -2-thiazolyl] -N-hydroxy-a, 3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (459a) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni 300a, ale použitím thiofenoctové kyseliny (7,5 g, 52,7 mmol) se připraví methylester. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (90:10, objem:objem) se získá methylthiofenacetát (7,5 g, 92 %) jako pěna. MS (M+H)⁺ = 157.

(459b) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni

192 to toto · *··· toto ·*· toto toto

455b, ale použitím methylthiofenacetátu ze stupně 459a se připraví methyl 2-allyl thiofenacetát. Surový ester se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (95:5, objem:objem) a získá se methylallylthiofenacetát (5,9 g, 73 %) jako pěna. MS (M+H)⁺ = 197.

(459c) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni 455b, ale použitím methylthiofenacetátu ze stupně 459a se připraví methyl 2-allylthiofenacetát. Surový ester se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (95:5, objem:objem) a získá se allylthiofenacetát (5,9 g, 73 %) jako pěna. MS (M+H)⁺ = 197. (459c) Podle postupu stejného s postupem použitým pro stupeň 455b, ale použitím methyljodidu a methylallylthiofenacetátu ze stupně 459b se připraví methyl 2-allyl-2-methylthiofenacetát. Surový ester se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (95:5, objem:objem) a získá se methyl 2-allyl-2-methylthiofenacetát (5,6 g, 89 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 228.

(459d) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni 450d, ale použitím methyl 2-allyl-2-methylthiofenacetátu ze stupně 459c se připraví 2-allyl-2-methylthiofenoctová kyselina. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (60:40:2, objem:objem:objem) a získá se thiofenoctová kyselina (2,5 g, 99 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 214.

(459e) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni 450e, ale použitím 2-allyl-2-methylthiofenoctové kyseliny ze stupně 459e a methylesteru alaninu se připraví thiofenacetamidová sloučenina. Surový ester se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (80:20, objem:objem) a získá se thiofenacetamid (1,5 g, 83 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 299.

(459f) Oxid osmičelý (katalytický) se přidá při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku k roztoku thiofenacetamidové sloučeniny ze stupně 459e (1,5 g, 5,3 mmol), N-methylmorfolin-N-oxidu (1,25 g, 10,6 mmol), THF (25

- 193 toto • to ·· • · · · to · · · ·· · · · • · · · ·♦ ·· ml) a vody (2 ml). Reakční směs se míchá přes noc, vlije se do 10% NaHSO₃ a IN HCI (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací se získá olej. Surový olej se rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a vodě (5 ml). Přidá se NaIO₄ (2,28 g, 10,6 mmol) a reakční směs se míchá intenzivně 4 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací se získá aldehyd (1,5 g, 99 %) jako olej (M+H-H₂0)⁺ = 266.

(459g) Podle postupu stejného s postupem použitým pro stupeň

450g, ale použitím aldehyd thiofenacetamidu ze stupně 459 se připraví laktamová sloučenina. Surový ester se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (70:30, objem:objem) a získá se laktam thiofenu (1,1 g, 77 %) jako olej. MS (m+H)⁺ = 268.

(459h) Oxychloríd fosforečný (0,95 g, 6,17 mmol) se přidá pomalu k roztoku laktamu thiofenu ze stupně 451g (1,1 g, 4,11 mmol) v DMF (0,45 g, 6,17 mmol) a zahřívá se na 85 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá ochladit a rozdělí se mezi ethylacetát a ledovou vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se aldehyd thiofenu (0,75 g, 62 %) jako olej. (459j) Borohydrid sodný (0,059 g, 1,69 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku aldehydu thiofenu ze stupně 459h (0,05 g, 1,69 mmol) rozpuštěný v THF (5 ml) a methanolu (l ml). Reakční směs se míchá 20 minut a rozdělí se mezi ethylacetát a IN HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá 5-hydroxymethylen-thiofen (0,5 g, 100 %) jako olej. (459j) 5-Hydroxymethylen-thiofen ze stupně 459i (5,0 g, 1,69 mmol) se smíchá při teplotě místnosti s bromidem uhličitým (0,67 g, 2,03 mmol) a trifenylfosfinem (0,53 g, 2,03 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny a roztok ztmavne. Ten se potom rozdělí mezi methylenchlorid a IN HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se tmavý

194 * *· »9 4 9 4 • * · ·

9 9 4 9

4 » *

444 44

94 • 4 4 4

4 4 4

4 9 » « · · 9

44 olej. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (50:50, objem:objem) a získá se 5-brommethylenthiofen (0,15 g, 25 %) jako olej. MS (M+H-Br+0CH₃)⁺ = 312.

(459k) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni 300i, ale použitím 5-brommethylenthiofenu ze stupně 459j a 3,5-dimethylfenolu se připraví laktamthiofenová sloučenina. Surový ester se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu a ethylacetátu (95:5, objem:objem) a získá se laktamthiofen (0,08 g, 47 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 419.

(4591) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni lf, ale použitím laktamthiofenové sloučeniny ze stupně 459k se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,015 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 425.

Příklad 460 [1(R)-4-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl -2,5-dioxo-4-(2-propenyl)-1-imidazolidinacetamid (460a) Podle postupu stejného s postupem použitým pro stupeň 300j, ale použitím N-Boc fenylglycinu ze stupně 300c (0,5 g,

1,13 mmol) se připraví fenylglycinová sloučenina s odstraněnou chránící skupinou (0,51 g, 99 %) jako olej.

(460b) Roztok methylesterů alaninu (0,046 g, 0,33 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a DIEA (0,130 ml) se přidá pomalu při teplotě místnosti k roztoku trifosgenu (0,098 g, 0,33 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny a přidá se roztok fenylglycinové sloučeniny s odstraněnou chránící skupinou ze stupně 460a v methylenchloridu (1 ml) a DIEA (0,13 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny a rozdělí se mezi ethylacetát a IN HCI. Organická vrstva se promyje • * ···· • to • to • · • ·

195 ·♦ ·♦ ♦ * toto· ·* toto solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá olej. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu a ethylacetátu (90:10, objem:objem) a získá se směsná močovina (0,035 g, 23 %) jako Olej. MS (M+NH₄-OCH₃)⁺ = 454.

(460c) Suspenze směsné močoviny ze stupně 460b (0,035 g,

0,075 mmol) a uhličitanu draselného (3 ekv.) v acetonu (5 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit, zředí se ethylacetátem a filtruje se k odstranění pevných látek, promyje se solankou a koncentruje a získá se hydantoinová sloučenina (0,025 g, 76 %) jako olej. MS (M+NH₄)⁺ = 454.

(460d) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupni lf, ale použitím hydantoinové sloučeniny ze stupně 460c se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,015 g, 60 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 460.

Příklad 461 [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]-1-pyrrolidinacetamid (461a) Trifenylfosfin (3,67 g, 14,0 mmol) a bromid uhličitý (4,46 g, 14,0 mmol) se přidá k roztoku 4-benzyloxybenzylalkoholu (2,0 g, 9,3 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0 °C.

Směs se zahřívá na teplotu místnosti 2,5 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se trituruje s etherem a pevné látky se odfiltrují. Filtrát se koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanů,

5:95, objem:objem). Zbytek z chromatografie se čistí dále zpracováním s etherem a filtrací pevných látek. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný bromid (2,34 g, 90 %) jako bílá pevná látka. MS nalezeno: (M-Br)⁺ = 197.

(461b) 2,0 M THF roztok lithiumdiisopropylamidu (2,6 ml, 1,15 • · » • ·

- 196 fe « fefe · · · · fe · • » * · · ··· ·» ·· ··· ekv.) se přidá při teplotě -78 °C během 10 minut k roztoku ethyl 2-methyl-4-pentenoátu (0,75 ml, 4,6 mmol) v THF (18 ml). Směs se zahřívá na -55 °C po dobu 40 minut a potom se ochladí na -78 °C. K chladné směsi se přidá během 5 minut roztok bromidové sloučeniny ze stupně 461a (1,92 g, 6,9 mmol) v THF.

Po 1 hodině při -78 °C se směs zahřeje na teplotu místnosti a přidá se 1 M HCI (30 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí postupně IN HCI (20 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), vodou (20 ml), solankou (20 ml) a suší se (MgS0₄) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (hexan, potom ethylacetát:hexanům 2:98, objem:objem) a získá se žádaný produkt (950 mg, 60 %) jako čirý olej. MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 356.

(461c) Ozon se probublává při teplotě -78 °C přes roztok sloučeniny 461b (0,90 g, 2,6 mmol) v dichlormethanu (30 ml), dokud trvá modré zbarvení roztoku. Směs se propláchne kyslíkem a zpracuje se trifenylfosfinem (0,84 g, 3,2 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (hexan, potom směs ethylacetátu a hexanu 6:94, objem:objem) a získá se žádaný aldehyd (0,70 g, 75 %) jako čirý olej. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 341.

(461d) Podle postupu stejného s postupem použitým ve stupních ld, le a lf, ale za použití aldehydové sloučeniny ze stupně 461c (650 mg, 1,9 mmol) se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,065 g, 20 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na) ⁺ = 405.

Příklad 462

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3- (methylamino)-a-(2-methylpropyl)-2197 • *» ·9 9999 ·· ·*

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 · 999 9 · · ·

9 9 9 9 · 9 » 9 9· 9

999 99 4 9999

111 99 ·♦ 994 ·· 49 oxo-1-pyrrolidinoacetamid (462a) Podle postupu analogického k postupu použitém k přípravě sloučeniny příkladu 300 se N-boc fenylglycinová sloučenina ze stupně 300d (3,59 g, 8,72 mmol) zpracuje při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny hydridem sodným (0,42 g, 17,45 mmol) v DMF (25 ml). Potom se přidá methyljodid (2,47 g,

17,45 mmol) a reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a rozdělí se mezi ethylacetát a IN HCI. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se a získá se N-methyl-N-Boc fenylglycin (3,6 g, 97 %) jako olej. MS (M+Na)⁺ = 448.

(462b) Podle postupu analogického k postupu použitém k přípravě sloučeniny příkladu 300, ale za použití N-methyl-N-Boc fenylglycinové sloučeniny ze stupně 462 a použitím hydrochloridu 2,6-dimethylpikolylchloridu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ = 455.

Příklad 463

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-N-hydroxy-3-(methylamino)-a-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (463a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny v příkladu 462, ale použitím hydrochloridu 2-methyl-4-chlormethylchinolinuu ve stupni 300i se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,12 g, 34 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+H)⁺ =

491.

198 « ·· ·* »· · · ·· *♦ ···· ··· »·»· • » « · · ··· » · · · • 00 00 000 00 *·

Příklad 464 [1 (R) ] -οι, 3-dimethyl-N-hydroxy-2-oxo-3- [4- (fenylmethoxy) fenyl]

-1-piperidinacetamid (464a) Podle postupu analogického k postupu použitém pro přípravu sloučeniny příkladu 1 se ester ze stupně lb zpracuje hydroxidem litným stejně jako ve stupni 450d a získá se karboxylová kyselina, která se kopuluje na methylester alaninu stejně jako ve stupni 450e a získá se diaminokyselina alanyl-fenylglycinu jako olej. MS (M+H)⁺ = 382.

(464b) 9-BBN (5,0 ekv.) se přidá pod atmosférou dusíku k roztoku olefinů ze stupně 464a (0,45 g, 1,18 mmol) v THF (10 ml) ochlazeném na 0 °C. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se voda (2 ml). Reakční směs se míchá 20 minut a potom se postupně přidá octan sodný (1 g, ve 2 ml vody) a H₂O₂ (30%, 2,5 ml) . Směs se potom míchá 40 minut, koncentruje se ve vakuu, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se alkohol. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním směs methylenchloridu a ethylacetátu (1:1, objem:objem) a získá se alkohol (0,41 g, 87 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 400.

(464c) Podle postupu stejného s postupem použitém pro přípravu sloučeniny ve stupni 459j, ale za použití alkoholu ze stupně 464b se připraví bromid. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu (2:1, objem:objem) se získá bromid (0,145 g, 71 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 462, 464.

(464d) Bromid ze stupně 464c (0,145 g, 0,313 mmol) se zpracuje pod dusíkem hydridem sodným (0,019 g, 0,47 mmol) v THF (10 ml) ochlazeném na 0 °C. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny a rozdělí se mezi ethylacetát a IN HCI. Organická

9009 • 0 «0 00

- 199 •

• 9

0 • 9 • 00 • 0' 90 • «9 9 · 9 · · · · • 0 9 0 • 0 99 vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se laktam (0,105 g, 84 %) jako olej. MS (M+H)⁺ = 382.

(464e) Podle postupu analogického k postupu použitém ve stupni lf, ale za použití laktamu ze stupně 464d se připraví sloučenina uvedená v názvu. Produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Vydac C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se produkt kyseliny hydroxamové (0,062 g, 60 %) jako bílá amorfní pevná látka. MS (M+Na)⁺ = 405.

Příklad 501

Tris(trifluoracetát) [1 (R) ]-a- [3-amino-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid (501a) Podle postupu analogického k postupu 300g se kopuluje aldehyd z 300e (2,80 g, 6,77 mmol) a aminoester ze 142b (2,42 g, 1,1 ekv.) a získá se sekundární amin jako surový materiál.

MS nalezeno: (M+H)⁺ = 670.

(501b) Podle postupu analogického k postupu 300g se surový amin z 501a konvertuje na laktam. Silikagelová chromatografie (ethylacetát-hexan, 20:80 a potom 30:70) poskytuje méně polární izomer (1,40 g) a polárnější izomer (1,30 g) Celkový výtěžek je 63 % pro oba stupně. MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 660. (501c) Podle postupu analogického ke stupni 3a, se méně polární laktam z 501b (1,30 g, 2,04 mmol) hydrogenolýzuje a získá se fenol (1,10 g, 98 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 548.

(501d) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol z 501c (100 mg, 0,183 mmol) s hydrochloridem 4-chlormethylchinolinu a získá se ether (75,5 mg, 60 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 689.

(50le) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester z 501d (69,0 mg, 0,100 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (36,0 mg, 52 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ =

200

• ··	··	····		··
·· ·	•	•	•	•	•	•	•	•
• ·	•	•	•	···	•	•	•	•
• ·	•	•	•	•	•	•	•	•
··· ··		··		···		··	··

690.

(501f) Podle postupu analogického k příkladu 117, kyselina hydroxámová z 501e (30,0 mg, 0,0362 mmol) reaguje s kyselinou trifluoroctovou a získá se tris(trifluoracetát) kyseliny hydroxamové (40,0 mg, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 490.

Příklad 502

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c a 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinu se připraví sloučenina příkladu 502 analogickými sériemi reakcí k 6b a 92d příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 508.

Příklad 503

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-1,1-dimethylethyl 4-[1-[3-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[4-[(1,1-dimethyl-4-pyridinyl) methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinokarboxylátu (503a) Podle postupu analogického k postupu ve stupni 6b reaguje fenol z 501c (1,67 g, 3,05 mmol) s hydrochloridem 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu a získá se pikolylether (1,576 g, 77 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 667.

(503b) Podle postupu analogického k postupu ve stupni 92d reaguje ester z 501d (76,0 mg, 0,114 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxámová (32,6 mg, 37 %). MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 668.

Příklad 504

Tris(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-

201

-piperidinacetamidu

Vycházeje z kyseliny hydroxamové z příkladu 503, sloučenina příkladu 504 se připraví postupem analogickým k příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 468.

Příklad 505

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamidu (505a) Podle postupu analogického k příkladu 117, laktam z

503a (624 mg, 0,936 mmol) reaguje s TFA a získá se piperidin tris(trifluoracetát) (750 mg, 99 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ =

467 .

(505b) Podle postupu analogickho k 49a, reaguje piperidin ze

148a (125 mg, 0,155 mmol) s methylsulfonylchloridem a získá se monosulfonamid (67,0 mg, 80 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ =

567.

(505c) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje surový ester z 505b s hydroxylaminem. Směs se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Dynamax C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se bis(trifluoracetát) kyseliny hydroxamové (45,0 mg, 52 %). MS (M+H)⁺ = 546.

Příklad 506

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-1-acetyl-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z piperidinu z 505a a acetylchloridu se připraví sloučenina příkladu 506 sériemi reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ =

510.

202

Příklad 507

Bis(trifluoracetát) [l(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z piperidinu z 505a a trimethylacetylchloridu se připraví sloučenina příkladu 507 sérieirii reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 552.

Příklad 508

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-1,1-dimethyl 4-[1-[3-amino-3-[4[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylátu

Vycházeje z piperidinu z 505a a di-terc.butyldikarbonátu se připraví sloučenina příkladu 508 sériemi reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 568.

Příklad 509

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-methyl 4-[1-[3-amino-3-[4[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylátu

Vycházeje z piperidinu z 505a a methylchlorformiátu se připraví sloučenina příkladu 509 sériemi reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 526.

Příklad 510

Tris(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamidu

203

Vycházeje z piperidinu z 505a a formaldehydu se připraví sloučenina příkladu 510 sériemi reakcí analogickými k 86a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 482.

Příklad 511

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-dimethylkarbamyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z piperidinu z 505a a dimethylkarbamoylchloridu se připraví sloučenina příkladu 511 sériemi reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 539.

Příklad 512

Bis(trifluoracetát) [l(R)]-a- [3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropankarbonyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z piperidinu z 505a a cyklopropankarbonylchloridu se připraví sloučenina příkladu 512 sériemi reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 536.

Příklad 513

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl] -1pyrrolidinacetamidu (513a) Podle postupu analogického k postupu 300f se kopuluje aldehyd z 300e (8,00 g, 19,3 mmol) a D-Val-OMe a získá se sekundární amin jako surový materiál. MS nalezeno·. (M+H)⁺ =

529.

- 204 (513b) Podle postupu analogického k postupu 300g se surový amin z 513a převede na laktam. Silikagelovou chromatografií (ethylacetát-hexan, 20:80 a potom 25:75) se získá méně polární izomer (4,60 g) a polárnější izomer (3,60 g). Celkový výtěžek je 85 % pro oba stupně.

(513c) Podle postupu analogického ke stupni 3a se méně polární laktam z 513b (4,10 g, 8,27 mmol) hydrogenolýzuje a získá se fenol (3,30 g, 98 %). MS nalezeno: (M+Na) = 429. (513d) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol z 513c (500 mg, 1,23 mmol) s hydrochloridem chlořmethylchinolinu a získá se ether (575 mg, 85 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 570.

(513e) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester z 513d (575 mg, 1,05 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (380 mg, 66 %). MS nalezeno (M-H) =

547 .

(513f) Podle postupu analogického k příkladu 117 reaguje kyselina hydroxamová z 513e (380 mg, 0,693 mol) s trifluoroctovou kyselinou. Materiál se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Dynamax C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se bis(trifluoracetát) kyseliny hydroxamové (268 mg, 57 %). MS (M+H)⁺ = 469.

Příklad 514

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidiacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c a hydrochloridu 4-chlormethyl-2,6dimethylpyridinu se připraví sloučenina příkladu 514 sériemi reakcí analogickými k 6b, 92d a příkladu 117. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 427.

Příklad 515 • · 9 · • ·

*· · ··

205

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-cyklohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z aldehydu z 300e a hydrochloridu methylesteru D-cyklohexylglycinu se připraví sloučenina příkladu 515 sériemi reakcí analogickými k příkladu 513. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 589.

Příklad 516

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -3-amino-Q!-cyklohexyl-3- [4- [(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2-oxo-lpyrrolidinacetamidu

Vycházeje z aldehydu z 300e a hydrochloridu methylesteru D-cyklohexylglycinu se připraví sloučenina příkladu 516 sériemi reakcí analogickými k příkladu 513. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 467.

Příklad 517

Bis(trifluoracetát) 3-amino-a-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (517a) Podle postupu analogického k 300f se kopuluje aldehyd z 300e (8,40 g, 20,3 mmol) a D-t-Leu-OMe a získá se sekundární amin jako surový materiál. MS nalezeno: (M+H)⁺ =

543 .

(517b) Podle postupu analogického k 300g se surový amin z 517a převede na laktam. Silikagelovou chromatografií (ethylacetát-hexan, 15:85 a potom 20:80) se získá méně polární izomer (4,60 g, 45 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 511.

(517c) Podle postupu analogického ke stupni 3a se méně polární laktam z 517b (4,50 g, 8,80 mmol) hydrogenolýzuje za • ·· ·* ···· ·· ·· ···· ··· ···· • « · 0 0 000 · 0 < · ·· ♦ · 0 0 · · · 00 0 • · · ·· 0 ····

000 00 00 0·· «· ··

206 získání fenolu (3,62 g, 98 %). MS nalezeno: (M+Na) ⁺ = 443. (517d) podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol z 517c (210 mg, 0,500 mmol) s hydrochloridem 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu a získá se ether (240 mg, 89 %) . MS nalezeno: (M+H)⁺ = 540.

(517e) Ester z 517d (220 mg, 0,408 mmol) v koncentrované HC1 (5 ml) a HOAc (7,5 ml) se zahřívá na 100 °C přes noc a koncentrací se získá surová karboxylová kyselina. MS nalezeno: (M-H)^- = 424.

(517f) Karboxylová kyselina z 517e, hydrochlorid hydroxylaminu (160 mg, 5,6 ekv.), NMM (0,5 ml), BOP (300 mg,

1,7 ekv.) v DMF (8 ml) se míchají při teplotě místnosti 4 hodiny. Potom se přidá nasycený NH₄C1 (25 ml) , a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se čistí HPLC s reverzními fázemi na koloně Dynamax C-18 semiprep eluováním s gradientem směsí acetonitrilu, vody a TFA a získá se bis(trifluoracetát) kyseliny hydroxamové (140 mg, 51 % pro 2 stupně). MS (M+H)⁺ = 441.

Příklad 518

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,1-dimethylethyl)-Nhydroxy-2-oxo-3- [4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl] -1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 517c a hydrochloridu 4-chlormethylchinolinu se připraví sloučenina příkladu 518 sériemi reakcí analogickými k 6b, 517e a 517f. MS nalezeno: (M-H)^- = 461.

Příklad 519

Bis(trifluoracetát) [1 (R)]-3-amino-a-(1,1-dimethylethyl)-Nhydroxy-2-oxo-3- [4- [ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 517c a hydrochloridu 4-chlormethyl-2fc fcfc • · ·

fc · · · • fc fcfc

207

-methylchinolinu se připraví sloučenina příkladu 519 sériemi reakcí analogickými k 6b, 517e a 517f. MS nalezeno: (M-H) = 477.

Příklad 520

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c a hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methylchinolinu se připraví sloučenina příkladu 520 sériemi reakcí analogickými k 6b, 92d a příkladu 117. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 463.

Příklad 521

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c a hydrochloridu 4-chlormethyl-2,6-dimethylchinolinu se připraví sloučenina příkladu 521 sériemi reakcí analogickými k 6b, 92d a příkladu 117. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 477.

Příklad 522

Bis(trifluoracetát) [1 (R) ]-N- [4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidin] -4-morfolinkarboxamidu

Vycházeje z piperidinu z 505a a 4-morfolinkarbonylchloridu se připraví sloučenina příkladu 522 sériemi analogickými k reakcím 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ =

581.

• · • · ·

9 9 • ·· 9 4 4 99 4 ·· · · · · ·

9 · · · ···

208

Příklad 523

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1- (2-methyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z piperidinů z 505a a isobutyrylchloridu se připraví sloučenina příkladu 523 sériemi analogickými k reakcím 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 538.

Příklad 524

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a- (4-methoxycyklohexyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (524a) Uhličitan sodný (6,13 g, 2 ekv.) a (BOC)20 (6,30 g, 1 ekv.), se postupně přidají k D-4-hydroxycyklohexylglycinu (5,00 g, 28,9 mmol, Ciba-Geigy, WO9722587, 1994) ve vodě (120 ml) a dioxanu (60 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se upraví pomocí 6 N HCI pH na 5 až 6. Následuje odstarnění dioxanu a směs se zředí vodou (150 ml), okyselí se na pH 2 až 3, nasytí se NaCl a extrahuje se ethylacetátem (3 x 250 ml) . Spojené extrakty se suší (MgS0₄) a koncentrací se získá BOC-chráněná aminokyselina (7,80 g, 99 %) . MS nalezeno: (M-H) = 272.

(524b) 2,0 M hexanový roztok trimethylsilyldiazomethanu (18,3 ml, 1,3 ekv.) se přidá ke kyselině z 524a (7,70 g, 28,8 mmol) v methanolu (50 ml) a benzenu (200 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se koncentruje. Silikagelovou chromatografií (ethylacetát-hexan, 50:50) se získá ester (7,40 g, 91 %) . MS nalezeno: (M+Na)⁺ - 310.

(524c) Ester z 524b (7,20 g, 25,2 mmol) se míchá v 4 N dioxanovém roztoku chlorovodíku (200 ml) po dobu 30 minut a potom se koncentruje a získá se hydrochlorid aminoesteru (5,70 g, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ =

188.

0 09 *0 0

0 0 ·

- 209

0« «0 0000

0 9 0 0 • · 0 00·«

0 0 0 « « « « 0 « 0 «0 «0 ♦♦· (524d) Podle postupu analogického k 300 f se kopuluje aldehyd z 300e (2,00 g, 4,83 mmol) a hydrochlorid methylesteru z 525c a získá se sekundární amin jako surový materiál. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 585.

(524e) Podle postupu analogického k 300g se surový amin z

525d cyklizuje a získá se laktam jako surový materiál (2,71 g). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 575.

(524f) Protonová houba (1,16 g, 3 ekv.) a trimethyloxoniumtetrafluorborát (803 mg, 3 ekv.) se přidají k surovému materiálu z 524d (1,00 g) v dichlormethanu (20 ml). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se přidá ethylacetát (200 ml). Směs se promyje vodou (2 x 25 ml), solankou (25 ml), suší se (MgSO₄) a koncentruje. Silikagelovou chromatografii (35:65, potom 40:60 a potom 45:55) se získá žádaný methylester (628 mg, 62 % pro 3 stupně). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 589.

(524g) Podle postupu analogického ke stupni 3a se laktam z 524f (838 mg, 1,48 mmol) hydrogenolýzuje a získá se fenol (643,2 mg, 91 %). MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 499.

(524h) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol z 524g (200 mg, 0,420 mmol) s hydrochloridem 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu a získá se ether (197,4 mg, 79 %) . MS nalezeno: (M+Na)⁺ = 619.

(524i) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester z 524h (185,4 mg, 0,311 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (vrchní izomer: 67,3 mg; spodní izomer: 60,1 mg). celkový výtěžek je 127,4 mg (69 %). MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 597.

(524j) Podle postupu analogického ke stupni 117 reaguje spodní izomer kyseliny hydroxamové z 524i (56,1 mg, 0,094 mmol) s TFA a získá se kyselina hydroxamová zbavená ochranných skupin (68,1 mg, 100 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ =

497 .

Příklad 525 [1' (R) ] -N-hydroxy-1,2-dihydro-a- (1-methylethyl) -2,2' -dioxo4 4 4

- 210

4« 44·· • 4 · • 4 4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 4

4· ·44

-6-(fenylmethoxy)spiro[3H-indol-3,3'-pyrrolidin]-1'-acetamid (525a) Uhličitan česný (8,86 g, 2 ekv.) se přidá při teplotě místnosti k roztoku dimethyl [4-(benzyloxy)-2-nitrofenyl]malonátu (4,87 g, 13,6 mmol; Warpehosski, a kol. J. Med. Chem. 1988,

31, 590) a allylbromidu (3,53 ml, 3 ekv.) v DMSO. Po 1 hodině se při této teplotě přidá ether (800 ml) a nasycený chlorid amonný (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (3 x 50 ml) solankou (50 ml), suší se (MgSO₄) a koncentruje, silikagelovou chromatografii (ethylacetát-hexan, 15:85, potom 20:80) se získá allylovaný produkt (5,28 g, 97 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 400.

(525b) Podle postupu analogického ke stupni lc se degraduje olefin z 219a (5,18 g, 13,0 mmol) ozonolýzou. Silikagelovou chromatografii (ethylacetát-hexan, 20:80, potom 30:70, potom 35:65 a potom 40:60) se získá aldehyd (4,96 g, 95 %). MS nalezeno: (M+NH₄)⁺ = 419.

(525c) Podle postupu analogického k 300f se kopuluje aldehyd z 525b (510 mg, 1,27 mmol) a hydrochlorid methylesteru D-valinu a získá se sekundární amin jako surový materiál.

(525d) Podle postupu analogického k ld se surový materiál z 525c zpracuje při zpětném toku se zinkem v kyselině octové.

Surový spirolaktam se čistí silikagelovou chromatografii (ethylacetát-hexan, 40:60, potom 50:50) a získá se méně polární izomer (180 mg) a polárnější izomer. Celkový výtěžek pro 2 stupně je 310 mg (58 %) . MS nalezeno: (M-H) = 421.

(525e) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester z 525d (25,5 mg, 0,060 mmol) s hydroxylaminem a získá se kyselina hydroxamová (15,2 mg, 60 %) . MS nalezeno: (M-H)^- =

422 .

Příklad 526

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(fenylkarbonyl)-4-piperidinacetamidu

ti ttit

211

Vycházeje z piperidinu z 505a a benzoylchloridu se připraví sloučenina příkladu 526 sériemi reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 572.

Příklad 527

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -ot- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-1-(oxopropyl)-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z piperidinu z 505a a propionylchloridu se připraví sloučenina příkladu 527 sériemi reakcí analogickými k 49a a 92d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 524.

Příklad 528

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -ot- [3-amino-2-oxo-3- [4- (2-methyl-4-chinolinylmethoxy) fenyl] -1-pyrrolidinyl] -1-acetyl-N-hydroxy 4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 546.

Příklad 529

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -ot- [3-amino-2-oxo-3- [4- (2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 6b a methansulfonylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = • · ·

- 212 • to · ·· · to· ·* · · to to to·· « toto • · · · ·· • ·· · · to · ·· · toto ·« • to

582 .

Příklad 530

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -ot- [3-amino-2-oxo-3- [4- (2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d za použití 4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 6b a pivaloylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 588.

Příklad 531

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -ot- [3-amino-2-oxo-3- [4- (4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethylchinolinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 532.

Příklad 532

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -ot- [3-amino-2-oxo-3- [4- (4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethylchinolinu ve stupni 6b a methansulfonylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 568.

213 • ·· «· · ·· · · · 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99

Příklad 533

Trifluoracetát [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 3,5-dimethoxybenzylbromidu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 541.

Příklad 534

Trifluoracetát [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-[(5-methyl-3nitrofenyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 5-methyl-3-nitrobenzylbromidu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 540.

Příklad 535

Trifluoracetát [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 61a, 117, 49a a 92d, ale za použití 3,5-bis(trifluormethyl)benzen boronové kyseliny ve stupni 61a a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 603.

Příklad 536 • ·

- 214

fe· fe·· · • · • fefefe • · fe ·

Trifluoracetát [1(R)]-a- [3-amino-2-oxo-3-[4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 3,5-dichlorbenzylbromidu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H) ⁺ = 549.

Příklad 537

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a- [3-amino-2-oxo-3-[4-(6-fluor-2methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl] -1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-6-fluor-2-methylchinolinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 564.

Příklad 538

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(7-chlor-2methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-7-chlor-2-methylchinolinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ =580.

Příklad 539

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(6-chlor-2methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

215 ·· >··* ·· ·· • ··· to·*· • · · ··· · to · to • to· · ··· ·· · • to· · ···· •to toto£ ·* toto

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-6-chlor-2-methylchinolinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 580.

Příklad 540

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(6-methoxy-2methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-6-methoxy-2-methylchinolinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 576.

Příklad 541

Tris(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(2,7dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117 a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-2,7-dimethylchinolinu ve stupni 6b.

MS nalezeno: (M+H)⁺ = 518.

Příklad 542

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(2,7dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl] -1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale

216

• 49			«9		9949		99	99
99 9	•	•		•	•	•	9	4 4
• 9	•	•		•	• 99	9	•	9 9

• ·	•	*		•	9	9	9	9 9
4 94 94			··		499		• 4	94

za použití 4-chlormethyl-2,7-dimethylchinolinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 560.

Příklad 543

Tris(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(2-methoxy-4-chinolinylmethoxy) fenyl] -1-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117 a 92d, ale za použití 4-brommethyl-2-metoxychinolinu ve stupni 6b.

MS nalezeno: (M+H)⁺ = 520.

Příklad 544

Bis (trifluoracetát) [1 (R) ] -cn- [3-amino-2-oxo-3- [4- (3,5-dimethoxy fenyl)methoxy] fenyl] -1-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117 a 92d, ale za použití 3,5-dimethoxybenzylbromidu ve stupni 6b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 499.

Příklad 545

Tris (trifluoracetát) [1 (R) ] -οι- [3-amino-3 - [4- [ (2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl] -N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117 a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-2,6-diethylpyridinu (připraven z 2,6-dichlor-4-hydroxymethylpyridinu podle postupu který popsal Tamao, a kol. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958

217 a následným zpracováním s thionylchloridem) ve stupni 6b.

(M+H) ⁺ = 496.

Příklad 546

Tris(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117, 49a a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-2,6-diethylpyridinu ve stupni 6b a acetylchloridu ve stupni 49a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 538.

Příklad 547

Tris(trifluoracetát) [1(R)]-a-[3-amino-2-oxo-3-[4-(7-methyl-4-chinolylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 501c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 117 a 92d, ale za použití 4-chlormethyl-7-methylchinolinu ve stupni 6b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 504.

Příklad 548

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-α-(4-methoxycyklohexyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolylmethoxy)fenyl] -1-pyrro1idinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 524g se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 6b, 92d a 117, ale za použití 4-chlormethylchinolinu ve stupni 6b. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 519.

• · ·· ···· • · · · · • · · fcfcfcfc • · · · · ·

218

Příklad 549

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,l-dimethylethyl)-3[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl]-N-hydroxy-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 517c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 517d-f, ale za použití 4-chlormethyl-2,6-dimethylchinolinu ve stupni 517d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 491.

Příklad 550

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3- [4- [ (2,6-dimethyl-l-oxido-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu (550a) Vycházeje z fenolu 6a se připraví pikolylether reakcí analogickou k 6b, ale za použití 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 397.

(550b) Směs pikolyletheru z 550a (100 mg, 0,252 mmol), mCPBA (100 mg, 2 ekv.) a 40% vodné HF (0,015 ml), DMF (2 ml) a methanolu (0,56 ml) se míchá při teplotě místnosti podobu 2 hodin. Směs se ochladí nasyceným NaHSO₃ (1 ml) a nasyceným Na₂CO₃ a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí Na₂CO₃ (2x) solankou (2x), suší se (MgS0₄) a koncentrací se získá pyridin N-oxid (90 mg, 86 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 413.

(550c) Podle postupu analogického k 92d se materiál z 550b převede na kyselinu hydroxamovou. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 414.

Příklad 551

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,l-dimethylethyl)-3- [4- [ (7-chlor-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu • · · · · · • · · · • · · · · · • · · · ·

219

Vycházeje z fenolu z 517c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 517d-f, ale za použití 7-chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 517d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 511.

Příklad 552

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,1-dimethylethyl)-3- [4- [(6-fluor-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 517c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 517d-f, ale za použití 4-chlor-6-fluor-2-methylchinolinu ve stupni 517d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 495.

Příklad 553

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(6-chlor-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 517c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 517d-f, ale za použití

6-chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 517d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 511.

Příklad 554

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(6-methoxy-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu

220 • ·· ·· ···· ·· • 444 · · · ·

4 4 · · ··· ·

444 4 444

4 4 4 4 · 4

444 44 4 4.4*· ··

4-chlormethyl-6-methoxy-2-methylchinolinu ve stupni 517d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 507.

Příklad 555

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,l-dimethylethyl)-3-[4-[(2,7-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 517c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 517d-f, ale za použití 4-chlormethyl-2,7-dimethylchinolinu ve stupni 517d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 491.

Příklad 556

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-(1,l-dimethylethyl)-3-[4-[(7-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 517c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 517d-f, ale za použití 4-chlormethyl-7-methylchinolinu ve stupni 517d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 477.

Příklad 557

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-a-cyklohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z aldehydu z 300e se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513a-f, ale za použití hydrochloridu methylesteru D-cyklohexylglycinu ve stupni 513a a 4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ =

503.

221

Příklad 558

Bis(trifluoracetát) fl(R)]-3-amino-α-cyklohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(2,6-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z aldehydu z 300e se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513a-f, ale za použití hydrochloridu methylesteru D-cyklohexylglycinu ve stupni 513a a 4-chlormethyi-2,6-dimethylchinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 517.

Příklad 559

Trifluoracetát [1(R)]-3-amino-3-[4-[(5-methyl-3-nitrofenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-cx- (1-methylethyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513d-f, ale za použití 5-methyl-3-nitrobenzylbromidu ve stupni 513d. MS nalezeno:

(M+H)⁺ = 457.

Příklad 560

Trifluoracetát [1(R)]-3-amino-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 61a a 513e-f, ale za použití

3,5-bis(trifluormethyl)benzenboronové kyseliny ve stupni 61a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 518.

Přiklad 561 • · • 0 · 0 0 0 • · 0 0 0 • · · · 0 0 ·

0 0 0 0 0

222

Trifluoracetát [1(R)]-3-amino-3 -[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513d-f, ale za použití

3.5- bis(trifluormethyl)benzylbromidu ve stupni 513d. MS nalezeno (M+H)⁺ = 534.

Příklad 562

Trifluoracetát [1(R)]-3-amino-3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 61a a 513d-f, ale za použití

3.5- dibrombenzenboronové kyseliny ve stupni 61a. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 523.

Příklad 563

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-OXO-3-[4-(6-fluor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513d-f, ale za použití 4-chlormethyl-6-fluor-2-methylchinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 481.

Příklad 564

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-OXO-3-[4-(6-methoxy-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu • · · · • ·

·· · to toto » • « to · · to • · · · · »· · · · toto

- 223 Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513d-f, ale za použití 4-chlormethyl-6-methoxy-2-methylchinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 493.

Příklad 565

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-OXO-3-[4-(7-chlor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl] -1-pyrrolidinacetamidu

7-chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 497.

Příklad 566

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-OXO-3-[4-(6-chlor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl] -1-pyrrolidinacetamidu

6-chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 497.

Příklad 567

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-ΟΧΟ-3-[4-(2-methoxy-4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513d-f, ale za použití ·· ·· ··♦· ·· ·· • · ··· · to · · • to · · to to to · toto · • · · to » ♦·· ·· *

224

4-brommethyl-2-methoxychinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 479.

Příklad 568

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl] -1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513d-f, ale za použití 4-chlormethyl-2,7-dimethylchinolinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 477.

Příklad 569

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamidu

Vycházeje z fenolu z 513c se připraví sloučenina uvedená v názvu sériemi reakcí analogickými k 513d-f, ale za použití 4-chlormethyl-2,6-diethylpyridinu ve stupni 513d. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 455.

Příklad 700 [1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid (700a) K 0,061 g methylesteru, získaném způsobem analogickým k příkladu la-d ve 4 ml bezvodého methanolu se přidá 0,116 g hydroxylaminhydrochloridu a 0,135 g methoxidu sodného.

Reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc a potom se ochladí kyselinou octovou a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se čistí HPLC s reverzními

225 fázemi za použití C18 a získá se kyselina hydroxamová 700. LRMS nalezeno (M-H)^- = 367.

Příklad 701 [1(R)]-3-[3-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (701a) Podle postupů analogických k příkladům la-d, 3a, 6b a 700a se získá kyselina hydroxamová 701. LRMS nalezeno (M+H)⁺= 397, (M-H)^- = 395.

Příklad 702 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[3-[(3-methylfenyl)methoxy]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid (702a) Podle postupů analogických k příkladům la-d, 3a, 6b a 700a se získá kyselina hydroxamová 702. LRMS nalezeno (M-H) = 381.

Příklad 703 [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[3-(1-methylethoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (703a) Podle postupů analogických k příkladům la-d, 3a, 6b a 700a se získá kyselina hydroxamová 703. LRMS nalezeno (2M+Na)⁺ = 663.

Příklad 704 [1(R)]-3-[3-(heptyloxy)fenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (704a) Podle postupů analogických k příkladům la-d, 3a, 6b a

226 • fefe »····· fefe ·· • fefefe fefefe ···♦ fefefe fefefefefe ···· • fe fefefe fe fefefe fefe · • fefe fefe fefe fefefe fe· fefe

700a se získá kyselina hydroxamová 704. LRMS nalezeno (M-H) = 375.

Příklad 705 [1(R)]-3-[4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-o;l-methyl-2-oxo-N3-l_í 3,4-thiadiazol-2-yl-l, 3-pyrrolidindiacetamid (705a) K míchanému chladnému (-78 °C) roztoku 5 g methylesteru 705 se přidá během 10 minut 1,2 ekv. lithiumdiisopropylamidu. Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a během 5 minut se přidá

1,7 ml allylbromidu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se zředí ethylacetátem a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou.

Vodná fáze se extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se chromatografuje na silikagelu eluováním 5% ethylacetátem v hexanu a získá se 4,9 g 705a jako bílá pevná látka. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 297.

(705b) K míchanému chladnému (-78 °C) roztoku 5 g (705a) se přidá během 10 minut 1,02 ekv. lithiumdiisopropylamidu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a během 5 minut se přidá 2,55 ml terč.butylbromacetátu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se zředí ethylacetátem a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou.

Vodná vrstva se extrahuje dále třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se chromatografuje na silikagelu eluováním 5% ethylacetátem v hexanu a získá se 5 g 705b jako bílá pevná

0« 00 • 0 · · « 0 0 · • ·0 0

0 · ·

0 00 > ·0· · • 0 • 00*

227 látka. LRMS (M+Na)⁺ = 433.

(705c) K 55 g methylesteru 705b v 600 ml dimethylsulfoxidu,

400 ml vody a 1000 ml methanolu se přidá 55 g monohydrátu hydroxidu litného. Reakční směs se míchá při 79 °C po dobu 3 hodin. Směs se koncentruje na okolo polovinu původního objemu a vlije se do ledu. Směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se čtyřikrát diethyletherem. Spojené etherové extrakty se promyjí třikrát vodou, dvakrát solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se rekrystaluje ze směsi acetonu a hexanu a získá se 45 g kyseliny 705c jako bílá pevná látka. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 419 .

(705d) K 1,3 g kyseliny 705c v 20 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 1,44 ml 4-methylmorfolinu a 1,44 g 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátu. Směs se míchá 30 minut a přidá se 0,46 g hydrochloridu methylesteru D-alaninu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a 45 minut při teplotě 60 °C. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se rozdělí v ethylacetátu a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou nasycenou chloridem sodným. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se chromatografuje na silikagelu eluováním 25% ethylacetátem v hexanu a získá se

1,6 g 705d. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 504.

(705e) Míchaným, chladným (-78 °C) roztokem 0,90 g 705d v 20 ml dichlormethanu se probublává ozon, dokud směs nedosáhne modré barvy. Ozon se přidává dalších 10 minut a potom směs proplachuje 15 minut kyslíkem. K tomuto materiálu se přidá 0,54 g trifenylfosfinu a reakční směs se nechá pomalu ohřát za míchání během 48 hodin na teplotu místnosti. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se chromatografuje na silikagelu eluováním s gradientem 25%

228 • ·· ·· ·♦*· ·· ·♦ ·· * · ♦·· ·♦·· • · · · · ·>· to · · <

·· ··· to ··· ♦· · ·#· ·· to · · · · ··· ·· ·· ··· ·♦ toto ethylacetát v hexanu až 50% ethylacetát v hexanu a získá se 0,620 g 705e jako viskózní olej. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 506. (705f) K míchanému, chladnému (-20 °C: chlorid uhličitý/suchý led) roztoku 14,1 g 705e v 500 ml dichlormethanu se přidá 23,3 ml triethylsilanu a 11,2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se alkalizuje přidáním nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a rozdělí se chloroformem. Vodná vrstva se extrahuje 3 krát chloroformem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 11,3 g 705f. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 490. (705g) K 3 g 705f v 20 ml methanolu se přidá 0,30 g 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se míchá 3 hodiny pod vodíkem (demižon). Katalyzátor se odfiltruje přes 0,45uM PTFE filtr a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 2,4 g fenolu 705g. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 400.

(705h) K 1,2 g 705g v 20 ml DMSO se přidá 1,54 g 3-brommethyl 2,5-dichlorpyridinu a 2,32 g uhličitanu česného. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a reakční směs se zředí diethyletherem a promyje se solankou. Vodná fáze se extrahuje třikrát etherem. Všechny organické podíly se spojí a promyjí se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se chromatografuje na silikagelu eluováním 2% methanolem v chloroformu a získá se 1,1 g 705h. LRMS nalezeno (M+H)⁺ =

481.

(705i) K 1,1 g 705h v 50 ml dichlormethanu se přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 3 hodiny a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 1 g 705i. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 503.

(705j) K 0,50 g 705i v 20 ml N,N-dimethylformaidu se přidá 0,46 ml 4-methylmorfolinu, 0,315 g 2-amino-l,3,4-thiadiazolu a 0,474 g O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátu. Směs se míchá 10 hodin při teplotě

- 229 • to··

to ·· ·· • to· >

to ·· · • ·> to • ·· · ♦ · ·« místnosti a reakční směs se zahřívá na 60 °C po dobu 45 minut. Těkavé podíly se se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se zředí ethylacetátem a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou nasycenou chloridem sodným. Vodné vrstvy se extrahují třikrát ethylacetátem a všechny organické vrstvy se spojí a extrahují se solankou, nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,60 g 705j. LRMS nalezeno (M-H)^- = 562.

(705k) K 0,55 g 705j v 20 ml směsi tetrahydrofuranu a vody 1:1 se přidá 0,12 g monohydrátu hydroxidu litného. Směs se míchá při okolní teplotě 3 hodiny a reakční objem se redukuje na polovinu za sníženého tlaku, zředí se vodou a promyje se dvakrát diethyletherem. Etherové fáze se spojí a extrahují se dvakrát s vodou. Všechny vodné fáze se spojí, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se třikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,52 g 705k. LRMS nalezeno (M-H)^- = 548.

(7051) K 0,40 g 705k v 20 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,8 ml 4-methylmorfolinu, 0,202 g hydroxylaminhydrochloridu a 0,354 g benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu. Směs se míchá při teplotě okolí přes noc, těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se rozdělí HPLC s reverzními fázemi na C18 a získá se 0,18 g rychlejšího izomerů 7051. LRMS nalezeno (M-H)^- = 563 .

Příklad 706 [1(R)]-1,1-dimethylethyl 1- [2-hydroxyamino)-l-methyl-2-oxoethyl] -2-oxo-3- [4- (fenylmethoxy) fenyl] -3-pyrrolidinacetát (706a) Podle postupu analogického k příkladu 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová a izoluje se jako rychlejší izomer

- 230 44 ··· ·

4·

4 » 4 4 4 4 4 · 4 4 • 4 4 · 4 44* · 4 4 · • 4 · · · 4 ·44 44 ·

4 4 44 4 ·♦·♦ • 44 ·· ·· ·4· 4· ··

HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M-H) = 467, (M+H)⁺ = 469.

Příklad 707 [1(R) ] -1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-pyrrolidinoctová kyselina (707a) K 0,015 hydroxamové kyseliny 706 ve 3 ml dichlormethanu se přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,009 g 707. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 435, (M-H)“ = 411.

Příklad 708 [1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-al-methyl-N3- [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid (708a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 708 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 533.

Příklad 709 [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-[2-oxo-N3-2-thiazolyl-l, 3-pyrrolidindiacetamid (709a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 709 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M-H) ~ = 521.

Příklad 710

- 231 [1 (R) ] -3- [4- [ (3,5-dimethylfenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a-methyl-3-[2-(4-morfolinyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (710a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 710 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 532.

Příklad 711

Mono(trifluoracetát) [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamidu (711a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 711 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 564.

Příklad 712

Bis(trifluoracetát) [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-o;l-methyl-2-oxo-N3- [2- (4-morfolinyl) ethyl]-l,3-pyrrolidinacetamidu (712a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 712 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 594.

Příklad 713

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamidu (713a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 713 a izoluje se jako rychlejší ·· 00

0

- 232 «0 000 0 • β •

·· • 0 « • · 0 • 9 · 0 9 · • 0 · 0 9 • 9 0 ·· »00 • * 0 • 0 · · 0 • 0 ·

0» izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+Na) ⁺ = 594.

Příklad 714

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-Q!l-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamidu (714a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 714 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 524.

Příklad 715

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor~4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-(3-pyridinylmethyl) -1,3-pyrrolidinacetamidu (715a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 715 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 594.

Příklad 716

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-Q!l-methyl-2-oxo-N3- (2-pyridinylmethyl) -1,3-pyrrolidindiacetamidu (716a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 716 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 572.

Příklad 717

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-4-pyridinyl9

- 233 Η 44*9

9

9 9

9

44 « 4 9 <449

4 4

4 9 «4 444

44 • 4 9 9

9 4 9 * 9 4 4 4

4 9 9

44

-1,3-pyrrolidindiacetamidu (717a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j a 700a se získá kyselina hydroxamová 717 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H) ⁺ = 558.

Příklad 718 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-methyl-N3-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid (718a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-l se získá kyselina hydroxamová 718 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M-H)= 576.

Příklad 719 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3[5-(1,l-dimethylethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid (719a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-l se získá kyselina hydroxamová 719 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M-H)“= 619.

Příklad 720 [1(R)]-1,l-dimethylethyl 2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-hydroxyamino)-l-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolacetát (720a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-l se získá kyselina hydroxamová 720 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M-H)~= 676.

234

Příklad 721 [1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl] acetyl]amino]-4-thiazoloctová kyselina (721a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-l a 707a se získá kyselina hydroxámová 721 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M-H)= 620.

Příklad 722 [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-N3-[4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-thiazolyl]-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid (722a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-j, 707a, 705j-l se získá kyselina hydroxámová 722 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+Na)⁺= 657.

Příklad 723 [1(R)]-3-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (723a) K 0,20 g kyseliny získané postupy analogickými k 705a-i v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,18 ml 4-methylmorfolinu, 0,135 g fenyldiaminu a 0,173 g 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolí, těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se promyje solankou a 1 ml 10% kyseliny citrónové. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí solankou, nasyceným vodným roztokem • ·· ······ 00 ·· • 0 · 0 0 · 0 · · » · • · · 0 · 000 0 0 0 ·

000 0 000 00 0

235 • 00 00 00 000 «· 00 hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 723a. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 571.

(723b) 0,20 g 723a ve 40 ml směsi tetrahydrofuranu a kyseliny octové 1:1 se zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 hodiny. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,17 g 723b. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 553.

(723c) K 0,15 g 723b v 6 ml směsi tetrahydrofuranu a vody 1:1 se přidá 0,065 g monohydrátu hydroxidu litného. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý materiál se rozpustí v ethylacetátu a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a těkavé materiály se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,11 g 723c. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 539.

(723d) Podle postupu analogického k 751 se získá kyselina hydroxamová 723 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi na koloně C18. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 554.

Příklad 724 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (724a) Podle postupů analogických k příkladům 723a-d se získá kyselina hydroxamová 724 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 555.

Příklad 725

236 [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2 -oxo-N3-2 -thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid (725a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-g, 61a a

705Í-1 se získá kyselina hydroxamová 725 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M-H) = 615.

Příklad 726

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid (726a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-g, 61a a

705Í-1 se získá kyselina hydroxamová 726 a izoluje se jako rychlejší izomer HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 625.

Příklad 780 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid (780a) 1,0 M tetrahydrofuranový roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (192,5 ml, 1,1 ekv.) se přidá při teplotě -78 °C v průběhu 30 minut k 4-benzyloxyfenylacetátu (44,95 g,

175 mmol) v tetrahydrofuranu (900 ml). Po 1 hodině se při -78 °C přidá v průběhu 15 minut DMPU (52,9 ml, 2,5 ekv.).

Chladící lázeň se nahradí lázní s vodou a ledem a po kapkách se přidá 2-benzyloxyethyljodid (50,45 g, 1,1 ekv.) v THF (40 ml). Po 2 hodinách se při 0 °C přidá nasycených chlorid amonný (500 ml). Následuje odstranění THF ve vakuu a extrakce

237 • ·· ·· ··· · fefe · · • fefefe ··· · · fe · • · · · · fefefe · fefe fe ·· fefefe · fefefe fefe · • fefe fefe · fefefefe • fefe fefe fefe fefefe fefe fefe směsí 1:2 etheru a hexanu (3 x 500 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (2 x 100 ml), solankou (100 ml), suší se (MgS0₄) a koncentrují se. Zbytek se filtruje přes silikagelový polštářek a filtrační koláč se promývá směsí ethylacetátu a hexanu (20:80) k úplnému vymytí produktu. Filtrát se koncentruje a použije se v dalším stupni bez čištění. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 391.

(780b) Podle postupu analogického k la reaguje surový materiál ze 780 a s allylbromidem. Surový materiál se použije v dalším stupni bez čištění. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 431.

(780c) Podle postupu analogického k lc se surový materiál ze 780b ozonolýzuje. Silikagelovou chromatografií (ethylacetát-hexan, 15:85, potom 20:80 a potom 25:75) se získá žádaný aldehyd (43,27 g, 57 % pro tři stupně). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 433.

(780d) Podle postupu analogického k ld se aldehyd ze 780c (3,00 g, 6,94 mmol) a hydrochlorid ethylesteru D-valinu kondenzuje za poskytnutí laktamu (2,50 g, 68 %) jako směs 1:1 dvou izomerů. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 530.

(780e) Podle postupu analogického ke stupni 3a se laktam ze 780d (4,50 g, 8,51 mmol) hydrogenolýzuje za vzniku fenolu (2,30 g, 77 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 350.

(780f) Podle postupu analogického ke stupni 6b reaguje fenol ze 780e (975 mg, 2,79 mmol) s hydrochloridem 4-chlormethyl-2,6-dimethylpyridinu a získá se pikolylether (818 mg, 62 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 455.

(780g) Monohydrát chloridu ruthenia (18 mg, 0,05 ekv.) se přidá ke směsi pikolyletheru ze 780f (790 mg, 1,69 mmol), jodistanu sodného (1,44 g, 4 ekv.), acetonitrilu (2 ml), chloridu uhličitého (2 ml) a vody (3 ml). Po 5 hodinách při teplotě místnosti se směs extrahuje chloroformem (3x). Extrakty se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrují a získá se surová kyselina karboxylová (710 mg). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 469.

(780h) Podle postupu analogického ke stupni 705j se karboxylová kyselina ze 780g (218 mg, 0,452 mmol) kopuluje s ·· · ·

238

4-pikolylaminem a získá se amid (179 mg, 69 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 573.

(780i) Podle postupu analogického ke stupni 92d reaguje ester ze 780h s hydroxylaminem za vzniku žádané kyseliny hydroxamové (40 mg, 23 %). MS nalezeno: (M+H)⁺ = 560.

Příklad 781 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid

Vycházejíce z fenolu ze 780e a 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinu se připraví sloučenina příkladu 781 analogickými sériemi reakcí k 780f-i. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 600.

Příklad 782 [1(R)]-al-(cyklohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid

Vycházejíce z aldehydu z 780c a methylesteru D-cyklohexylmethylglycinu se připraví sloučenina příkladu 782 analogickými sériemi reakcí k 780d-i. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 614.

Příklad 783 [1(R)]-al-(cyklohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl) -1,3-pyrrolidindiacetamid

Vycházejíce z aldehydu z 780c a methylesteru D-cyklohexylmethylglycinu a za použití 4-brommethyl-2,6-dichlorpyridinu místo 4-chlormethyl-2,β-dimethylpyridinu se připraví • ·· · · ···· · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·

239 • · · ·· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·· sloučenina příkladu 783 analogickými sériemi reakcí k 780d-i. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 654.

Příklad 784 [1(R)]-1,1-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl) methoxy]fenyl]-2-oxo-3-[2-oxo-2-[(4-pyridinylmethyl) amino]ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]karbamát

Podle sekvence analogické k příkladu 705 se připraví sloučenina 784. MS nalezeno: (M+H)⁺ = 689.

Příklad 785

Tris(trifluoracetát) [1(R)]-al-(4-aminobutyl)-3 -[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamidu

Sloučenina příkladu 785 se připraví ze sloučeniny příkladu 784 podle postupu stejném jako v příkladu 117. MS nalezeno: (M+2H)²⁺ .= 590.

Příklad 800 [1(R)]-3-[3-(ΙΗ-benzotriazol-l-ylmethoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (800a) K 0,090 g methylesteru získaného způsobem analogickým k příkladu la-d, v 1 ml bezvodého methanolu se přidá 0,153 g hydroxylaminhydrochloridu a 0,18 g methoxidu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se ochladí kyselinou chlorovodíkovou a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se čistí HPLC s reverzními fázemi a získá se kyselina hydroxamová 800. LRMS nalezeno (M-H)^- = 408.

• · · ·· · · · ♦ ·· · · • · · · · · · ···· • · · · · ··· · · · · • · ··· · · · · · e · • · · · · * · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··

240

Příklad 801 [1(R)]-N-hydroxy-3,4,4-trimethyl-a-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-2,5-dioxo-l-imidazolidinpropanamid (801a) Podle postupů analogických k příkladům la-d, 6b a 800a se získá kyselina hydroxamová 801. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 509 (M-H) = 507 (M+Na)⁺ = 531.

Příklad 802 [1(R) ] -1,1-dimethylethyl 1-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-methylbutyl]-2-oxo-3-[4-(fenyl)]-3-pyrrolidinacetát (802a) Podle postupu analogického k příkladům 705a-f a le se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi: LRMS nalezeno (M-H)^- = 509, (M+H)⁺ = 511, (M+Na)⁺ =

533 .

Příklad 803 [1(R)]-NI-hydroxy-3- [4- [ (3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid (803a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-j a le se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+Na)⁺ = 533, (M-H)^- = 551, (M+H)⁺ =

553 .

Příklad 804 [1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3- [2- (methylamino) - 2-oxoethyl] -al - (2-methylpropyl) -2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid

- 241 (804a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-j a le se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ - 595.

Příklad 805 [1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid (805a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-j a le se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 607, (M-H) = 605.

Příklad 806 [1 (R) ] -3- [4- [3,5-bis (trifluormethyl) fenoxy] fenyl] -Nl-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid (806a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-g, 61a, 705i, 705j a le se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 647, (M-H) = 645, (M+Na)⁺ = 669.

Příklad 807

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-(2-methylpropyl)-2-oxo-N-3- (4pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamidu (806a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-g, 61a, 705i, 705j a le se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 667.

242

• 0 0	9 9	9 90 0	9 9	9 0
• 0 · 0	0	•	9	9		9	9	9
• 0 ·	9	0	0 0 9	9		9	9	1
								<
• · 0	•	0	9	9		0	9	0
• 09 00	0	9	909		0·		00

Příklad 808 [1 (R) ]-3- [4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]- NI-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-fenyl-l,3-pyrrolidindiacetamid (808a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H) ⁺ = 600.

Příklad 809

Mono(trifluoracetát) [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -NI-hydroxy-N3-methyl-al- (2-methylpropyl) -2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamidu (809a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 497.

Příklad 810

Bis(trifluoracetát) [1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamidu (810a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 577.

Příklad 811

Bis(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3- [1- (fenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-pyrrolidindiacetamidu

243 • 44 ·· 4444 44 44 • · · · 4 4 4 4*4«

4 · 4 · 444 · ♦ · ·

444 4 4 4 4 44 4

444 »4 4 4444

444 44 44 444 44 44 (811a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 656.

Příklad 812

Bis(trifluoracetát) [1 (R)]-N3-[2-(dimethylamino)ethyl] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-al-(2methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamidu (812a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 554.

Příklad 813

Mono(trifluoracetát) [1 (R) ]-3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -NI-hydroxy-N3- (4-hydroxyfenyl) -al- (2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamidu (813a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 575.

Příklad 814

Mono(trifluoracetát) [1 (R) ]-3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-N3-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamidu (814a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 566.

Příklad 815

244 ·· 000000 ·· 00 . • 0 00 ·00 0000 • 00 00 000 0000

000 0 000 00 0 • 00 00 0 0000

000 »· 00 000 00 00

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-al-(2methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidinacetamidu (815a) Podle postupů analogických k příkladům 780 se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 470.

Příklad 816

Mono(trifluoracetát) [1 (R)]-3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3-hydroxy-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-Nl-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamidu (816a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 594.

Příklad 817

Mono(trifluoracetát) [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-lH-indazol-5-yl-al-(2-methylpropyl)-2 -oxo-1,3-pyrrolidindiacetamidu (817a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-l se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ = 599.

Příklad 818 [1(R)]-3-[4- [3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-ai-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamidu (818a) Podle postupů analogických k příkladům 705a-g, 61a a 705Ϊ-1 se připraví kyselina hydroxamová a izoluje se HPLC s reverzními fázemi. LRMS nalezeno (M+H)⁺ =

659.

• · ·

245 ♦ fefe · fe fe* fefefefe • · • fefefe fe · • · · fefe fefefe • fe fefe • fefe · • fefe fe • fefe · fe fefe · ♦ fe fefe

Tabulka 1

HC/

Př.	R¹	R²	Ř³	MS
1	Me	Me	4-(fenylmethoxy)fenyl	367
2	Me	Me	4-methoxyfenyl	291
3	Me	Me	4-( 1 -isopropoxy)fenyl	319
4	Me	Me	4-(terc. butoxy)fenyl	333
5	Me	Me	4-cyklohexyloxyfenyl	359
6	Me	Me	4-[r4-terc.butyl)fenyllmethoxylfenyl	423
7	Me	Me	4-F(3-fenyl-2-propen-1-yl)oxylfenyl	393
8	Me	Me	4-r(3-methylfenyl)methoxylfenyl	381
9	Me	Me	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxylfenyl	395
10	Me	Me	4-allyloxyfenyl	317
11	Me	Me	4-[(3-kyanofenyl)methoxy]fenyl	392
12	Me	Me	4-[(2-nitrófenyl)methoxy]fenyl	412
13	Me	Me	4-[(4-nitrofenyl)methoxy]fenyl	412
14	Me	Me	4-[(3-nitrofenyl)methoxy]fenyl	412
15	Me	Me	4-[(2-naftalenyl)methoxy]fenyl	417
16	Me	Me	4-hydroxyfenyl	277
17	Me	Me	4-[(2-pyridinyl)methoxylfenyl	368
18	Me	Me	4-[(3-pyridinyl)methoxy]fenyl	368
19	Me	Me	4-Γ (4-pyridinyl)methoxy]fenyl	368
20	Me	Me	4-(i-Bu)fenyl	317
21	Me	Me	fenyl	261
22	Me	Me	fenyl	263
23	H	H	fenyl	247
24	H	Me	fenyl	247
25	Me	Me	4-methoxyfenyl	277
26	Me	Me	cyklohexyl	267
27	Me	Me	2-fenylethyl	289
28	Me	Me	2-cyklohexylethyl	295
29	Me	Me	fenyl	337
30	Me	Me	viz strukturu dole	287
31	Me	Me	4-[(3,5-dibromfenyl)methoxy]fenyl	523
32	Me	Me	4-[[3,5- bis(trifluormethyl)fenyl]methoxylfenyl	503
33	Me	Me	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	435
34	Me	Me	4-[(2-methyl-1-naftalenyl)methoxylfenyl	455
35	Me	Me	4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl	427
36	Me	Me	4-[[4-chlor-2-(trifluormethyl)-6- chinolinyllmethoxy]fenyl	520
37	Me	Me	4-[[4-(1,2,3-thiadiazol-4yl)fenyl]methoxy]fenyl	451
38	Me	Me	4-([ 1,1 '-bifenyl]-2-ylmethoxy)fenyl	443
39	Me	Me	4-](2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxylfenyl	436
40	Me	Me	4-(1H-benzotriazol-1-ylmethoxy)fenyl	408

• · · »· ··· · • · • 4 • · · ·* ··· ·· ·· • * · · • ♦ · 9

11 1

11

246

41	Me	Me	4-[(4,6-dimethyl-2- pyrimidinyl)methoxy]fenyl	397
42	Me	Me	4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)fenyl	411
43	Me	Me	4-[(2-chlor-6-ethoxy-4- pyridinyl)methoxy]fenyl	446
44	Me	Me	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	420
45	Me	Me	4-[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxylfenyl	402
46	Me	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	398
47	Me	Me	4-[(3-methyl-5-nitrofenyl)methoxy]fenyl	426
48	Me	Me	4-[(3-amino-5-methylfenyl)methoxylfenyl	396
49	Me	Me	4-[[3-(acetylamino)-5- methylfenyl]methoxy]fenyl	438
50	Me	Me	4-[[3- [[[[(terc.butoxy)karbonyl]amino]acetyl]ami no]-5-methylfenyl]methoxy]fenyl	553
51	Me	Me	4-[[3-[(aminoacetyl)amino]-5- methylfenyl]methoxy]fenyl	455
52	Me	Me	4-[[3- [[[[[[(terc.butoxy)karbonyl]amino]acetyl]a mino]acetyl]amino]-5- methylfenyljmethoxylfenyl	634
53	Me	Me	4-[[3- [[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-5- methylfenyljmethoxylfenyl	512
54	Me	Me	4-[[3-[[(4-morfolinyl)karbonyl]amino]-5methylfenyl] methoxyjf eny 1	509
55	Me	Me	viz strukturu dole	479
56	Me	Me	[1,1'-bifenyl]-4-yl	339
57	Me	Me	2 '-methylf 1,1 '-bifenyll-4-yl	353
58	Me	Me	4'-methylf 1,1 '-bifenyl]-4-yl	353
59	Me	Me	3', 4'-dimethoxy [1,1'-bifenyl]-4-yl	397
60	Me	Me	2'-(trifluormethyl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl	405
61	Me	Me	4-(4-methylefnoxy)fenyl	367
62	Me	Me	4-fenoxyfenyl	353
63	Me	Me	4-(2-methylfenoxy)fenyl	367
64	Me	Me	4-(3,5-dichlorfenoxy)fenyl	421
65	Me	Me	4-(3,4-dimethoxyfenoxy)fenyl	413
66	Me	Me	4-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl	397
67	Me	Me	4-[3-(i-Pr)fenoxy]fenyl	395
68	Me	Me	4-(3-methoxyfenoxy)fenyl	383
69	Me	Me	4-(3-thinyloxy)fenyl	359
70	Me	Me	4-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)fenyl	443
71	Me	Me	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxylfenyl	491
72	Me	Me	4-(1-naftalenyloxy)fenyl	405
73	Me	Me	4-[3-r(hydroxyimino)methyllfenoxylfenyl	398
74	Me	Me	4-[4-[1-(hydroxyimino)ethyllfenoxylfenyl	410
75	Me	Me	4-([1,1 '-bifenyll-4-yloxy)fenyl	431
76	Me	Me	4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl	510
η	Me	Me	4-[3-(acetylamino)fenoxylfenyl	412
78	Me	Me	4-(4-nitrofenoxy)fenyl	398
79	Me	Me	4-methylfenyl	275

• to · • · toto·· * · • ··· to· toto • toto · • to · · ·· ·· · • ·· · «· ··

247 « · ·

80	Me	Me	4-[[(2,6-dimethyl-4- pyridinyl)oxylmethyl]fenyl	398
81	Me	Me	4-[(4-chinolinyloxy)methyllfenyl	420
82	Me	Me	4-nitrofenyl	306
83	Me	Me	4-[(fenylkarbonyl)amino]fenyl	380
84	Me	Me	4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl	440
85	Me	Me	4-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl	419
86	Me	Me	4-[(1-naftalenylmethyl)amino]fenyl	440
87	Me	Me	4-[(4-chinolinylmethyl)amino]fenyl	419
88	Me	Me	4-[[(3,5- dimethoxyfenyl)methyl]aminolfenyl	426
89	H	Me	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxylfenyl	405
90	H	Me	4-1(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	424
91	H	Me	4-[(2,6-dímethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	384
92	i-Pr	Me	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	446
93	i-Pr	Me	4-(fenylmethoxy)fenyl	395
94	i-Pr	Me	4-r(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	426
95	i-Bu	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	440
96	i-Bu	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxylfenyl	479
97	l-Bu	Me	4-[[3,5- bis(trifiuormethyl)fenyl]methoxy]fenyl	454
98	i-Bu	Me	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	479
99	i-Bu	Me	3-(fenylmethoxy)propyl	375
101	i-Bu	Me	2-methyl-4-(fenylmethoxy)fenyl	423
102	i-Bu	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]-2- methylfenyl	492
103	i-Bu	Me	2-methyl-4-(2-naftalenylmethoxy)fenyl	475
104	i-Bu	Me	2-methyl-4-(4-pyridinylmethoxy)fenyl	426
105	i-Bu	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-2- methylfenyl	454
106	ch₃sch₂ch₂	Me	4-(fenylmethoxyfenyl)	427
107			viz strukturu dole	492
108	ch₃so₂- ch₂ch₂	Me	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl	581
109	ch₃so₂- ch₂ch₂	Me	4- (3,5-d i bromf enoxy)f enyl	603
110	ch₃so₂- ch₂ch₂	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	528
111	ch₃so₂- ch₂ch₂	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	490
112	ch₃so₂- ch₂ch₂	Me	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	512
113			viz strukturu dole	379
114	(4-HO- fenyl)CH₂	Me	4-(fenylmethoxy)fenyl	395
115	HOCH₂CH₂	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxylfenyl	466
116	4-[(CH₃)₃CO- C(O)NH₂] butyl	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	593
117	4-aminobutyl	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy\|fenyl	495
118	4-(acetyl- amino)	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	535

• fcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc·· ··· fcfcfcfc ·· · · fcfcfcfc · fcfc »

248 • fcfc fcfc · fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfc

	butyl
119	4-[3-pyridinyl- C(O)NH] butyl	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	600
120	4-[4-morfolinyl C(O)NH] butyl	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	630
121	4-[CH₃SO₂- amino] butyl	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	595
122	4-(acetyl- amino)butyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	497
123	4-[(CH₃)₃CO- C(O)NH] butyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	555
124	4-aminobutyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyrídinyl)methoxy]fenyl	455
125	4-[H₂NCH₂ C(O)NH]butyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	512
126	4-(acetyl- amino)butyl	Me	4-[[3,5- bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl	626
127	4-[(CH₃)₃CO- C(O)NH] butyl	Me	4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl	668
128	4-aminobutyl	Me	4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl	570
129	2-[(CH₃)₃CO- C(O)NH] ethyl	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	565
130	2-aminoethyl	Me	4-[(2,6-díchlor-4-pyridinyl)methoxylfenyl	467
131	2-(acetyl- amino) ethyl	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	508
132	2-[(CH₃)₃CO- C(O)NH] ethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	527
133	2-aminoethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	427
134	2-[3-pyridinyl- C(O)NH] ethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	523
135	2-[4-morfolinyl C(O)NH] ethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	540
136	2-[(CH₃)₃CO- C(O)NHCH₂- C(O)NHlethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	584
137	2-[H₂NCH₂C(O) -NHlethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	484
138	2-[(CH₃)₃CO- C(O)NHCH₂- C(O)NHlethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	641
139	2-[H₂NCH₂C(O) -NHCH₂C(O)- NH]ethyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	541

249 • to toto t»·· ·· ·· ·· · · · totototo • · to ···» « ·· · to to»· · · · ♦ «· · • to ·· · ···· ·· ·* · · to toto toto

140	fenyl-CH₂OCH₂	Me	4-(fenylmethoxy)fenyl	473
141	HOCH₂	Me	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	437
142	1-[(CH₃)₃CO- C(O)]-4- piperidinyl	Me	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	589
143	4-piperidinyl	Me	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	489
144	1-(CH₃SO₂)- 4-piperidinyl	Me	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	567
145	1-[(2-furanyl) C(O)]-4- piperidinyl	Me	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	583
146	1-[(CH₃)₃CO- C(O)]-4- piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	567
147	4-piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	467
148	1-(CH₃C(O))-4- piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyriďinyl)methoxy]fenyl	525
149	1-(CH₃SO₂)-4- piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	545
150	1-acetyl-4- piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	509
151	1-(2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)-4- piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	551
152	1-methyl-4- piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	481
153	1-(i-Pr)-4- piperidinyl	Me	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	510
300	i-Bu	amino	4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl	463
301	Me	amino	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxylfenyl	398
302	Me	EtNHC(O)NH	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	491
303	Me	ch₃so₂nh	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxylfenyl	498
304	Me	[(3-pyridinyl) acetyl] NH	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	517
305	Me	4-pyriďinyl -C(O)NH	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	503
306	Me	amino	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	437
307	Me	4-pyridinyl -C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	544
308	Me	EtNHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	532
309	Me	(CH₃)CO- C(O)NHCH₂- C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	618
310	Me	H₂NCH₂- C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	496
311	Me	(3-pyridinyl) CH₂-C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	558
312	Me	fenylCH₂NH C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	594
313	Me	[[(2,4- dimethoxy- fenyl) NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	640

250 • toto ·· to··· toto toto ·· · to · · · · · · · to · ii · · <·· · ·· · • to ··· t toto· ·· · ··· toto · ··*· to·· ·· ·· ··· ·· ··

314	Me	fenyl- NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	580
315	Me	(CH₃)₃CO- C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	561
316	Me	[2-(4-morfo- linyl)ethyl] NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	595
317	Me	(CH₃)₃CO- C(O)NHCH₂ C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	618
318	Me	(2-thiazolyiNH C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	565
319	Me	(4-pyridinylNH C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	581
320	Me	(3-OH- fenyl)NH C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	596
321	Me	(2,3-dihydro2-oxo-l Hbenzimidazol5- yl)NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	636
322	CH₃SO₂CH₂- ch₂	amino	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	532
323	ch₃so₂ch₂- ch₂	amino	4-[3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	491
324	ch₃so₂ch₂- ch₂	[(2-thiazolyl- NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	657
325	ch₃so₂ch₂- ch₂	[(2-thíazolyl- NHC(O)NH	4-[3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	617
326	4-[(2-propenyl) OC(O)NHlbutyl	amino	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	580
327	4-[(2-propenyl) OC(O)NHlbutyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	562
328	i-Bu	amino	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxý\|fenyl	481
329	i-Bu	[(2-thiazolyl- NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	629
330	i-Bu	[(2-thiazolyl- NHC(O)NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	567
331	i-Bu	[(2- pyridinylNH C(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	623
332	i-Bu	CF₃CH₂C(O)- NHC(O)NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	537
333	i-Bu	[(2- pyridinylNH C(O)NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyi	561
334	i-Bu	fenylSO₂- NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	686
335	i-Bu	fenylSO₂- NHC(O)NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	624
336	i-Bu	[[(3-Me-5- isothiazolyl)	4-[(2,6-díchlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	621

·:>=

251

		NHC(O)NH
337	i-Bu	1H- benzimidazol- 2- ylNHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	640
338	i-Bu	1H- benzimidazol- 2- ylNHC(O)NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	600
339	i-Bu	fenylNH- C(O)NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	560
340	i-Bu	fenyl NHC(O)NH	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	622
341	i-Bu	(CH₃)₃N⁺	(fenylmethoxy)fenyl	454
342	i-Bu	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	446
343	i-Bu	amino	4-(2-oxo-2-fenylethoxy)fenyl	455
344	i-Bu	amino	4-[(3,5-dimethyl-4- isoxazolyl)methoxy]fenyl	431
345	i-Bu	amino	4-[(2,6-dimethyI-4-pyridinyl)methoxylfenyl	441
346	i-Bu	amino	4-[2-(2-benzothiazolylamino)-2- oxoethoxylfenyl	512
347	i-Bu	amino	4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxylfenyl	476
348	i-Bu	amino	4-[(2-fenyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl	539
349	i-Bu	amino	4-[(2,6-dimethyl-4- chinolinyl)methoxy]fenyl	491
350	i-Bu	amino	4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl	497
351	i-Bu	amino	4-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2- (hidroxyimino)ethoxy]fenyl	515
352	i-Bu	amino	4-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3- yl)methoxy]fenyl	466
353	i-Bu	amino	4-[[1,4-dimethyl-2-(methylthio)-1 Himidazol-5-yl]methoxy]fenyl	476
354	i-Bu	amino	4-[[1,5-dimethyl-2-(methylthio)-1 Himidazol-4-yl]methoxy]fenyl	476
355	i-Bu	amino	4-[(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)methoxylfenyl	447
356	i-Bu	amino	4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxylfenyl	477
357	CH₃SO₂CH₂ ch₂	amino	4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl	547
358	ch₃so₂ch₂ ch₂	amino	4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl	527
359	ch₃so₂ch₂ ch₂	amino	4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl	522
360	ch₃so₂ch₂ ch₂	amino	4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]fenyI	526
361	i-Bu	amino	4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxylfenyl	455
362	i-Bu	amino	4-[(2-CH₃O-5-nitrofenyl)methoxylfenyl	470
363	i-Bu	amino	4-[(5-chinolinyl)methoxylfenyl	446
364	2-(CH₃SO₂)- ethyl	amino	4-[(2-CH₃0-5-nitrofenyl)methoxy]fenyl	520
365	2-(CH₃SO₂)- ethyl	amino	4-[(2-nitro-4,5- dimethoxyfenyl)methoxylfenyl	567
366	2-(CH₃SO₂)-	amino	4-[(2-fenyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl	589

• ·

252

	ethyl
367	2-(CH₃SO₂)- ethyl	amino	4-[(3,5-dimethyl-4- isoxazolyl)methoxy]fenyl	481
368	(4-HO-fenyl)- methyl	amino	4-[(fenyl)methoxy]fenyl	462
369	(4-CH₃O-fenyl)- methyl	amino	4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl	541
370	(4-CH₃O-fenyl)- methyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	505
371	(4-CH₃O-fenyl)- methyl	amino	4-[(fenyl)methoxy]fenyl	476
450	i-Bu	aminomethyl	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	455
451	i-Bu	2-thiazolylNH C(O)NHCH₂	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	581
452	Me	aminomethyl	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxylfenyl	453
453	Me	2-thiazolylNH C(O)NHCH₂	4-[(2,6-díchlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	579
454			viz strukturu dole	398
455	Me	hoch₂	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	435
456	Me	ch₃ch₂nh- C(O)OCH₂	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	506
457	Me	hoch₂	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	476
458			viz strukturu dole	381
459	Me	Me	5-[(3,5-dimethylfenoxy)methyl]-2-thienyl	425
460			viz strukturu dole	460
461	Me	Me	[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl	405
462	i-Bu	CH₃NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	455
463	i-Bu	ch₃nh	4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxylfenyl	491
464			viz strukturu dole	405
501	4-piperidinyl	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	490
502	4-piperidinyl	amino	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxylfenyl	508
503	1-[(CH₃)₃CO- C(O)]-4- piperidinyl	(CH₃)₃CO- C(O)NH	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	668
504	4-piperidinyl	amino	4-[(2,6-dímethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	468
505	1-(CH₃SO₂)-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	546
506	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	510
507	1-(2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	552
508	1-[(CH₃)₃CO- C(O)]-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	568
509	1-(CH₃OC(O))- 4-piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxyJfenyl	526
510	1-methyl-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	482
511	1-dimethyl- karbamyl-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	539

253

512	1-cycPr-C(O)- 4-piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	536
513	i-Pr	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	449
514	l-Pr	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	427
515	cyklohexyl	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	589
516	cyklohexyl	amino	4-[(2,6-dímethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	467
517	t-Bu	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	441
518	t-Bu	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	461
519	t-Bu	amino	4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	477
520	i-Pr	amino	4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	463
521	i-Pr	amino	4-[(2,6-dimethyl-4- chinolinyl)methoxylfenyl	477
522	1-(4-morfolino- (C(O))-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	581
523	1-(2-methyl-1- oxopropyl)-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	538
524	4-CH₃0cycHex	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	497
525		amino	viz strukturu dole	422
526	1-(fenyl-C(O)-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	572
527	1-(1- oxopropyl)-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	524
528	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	546
529	1-(CH₃SO₂)-4- piperidinyl	amino	4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	582
530	1-(2,2-di-CH₃-1- oxopropyl)-4- piperidinyl	amino	4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	588
531	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	532
532	1-(CH₃SO₂)-4- piperidinyl	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	568
533	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl	541
534	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-[(5-methyl-3-nitrofenyl)methoxy]fenyl	540
535	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl	603
536	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	549
537	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-(6-fluor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	564
538	1-acetyl-4- píperidinyl	amino	4-(7-chlor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	580
539	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-(6-chlor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	580
540	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-(6-methoxy-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	576
541	4-piperidinyl	amino	4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	518

254

542	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	560
543	4-piperidinyl	amino	4-(2-CH₃O-4-chinolinylmethoxy)fenyl	520
544	4-piperidinyl	amino	4-f(3,5-dimethoxyfenyl)methoxylfenyl	499
545	4-piperidinyl	amino	4-[(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy1fenyl	496
546	1-acetyl-4- piperidinyl	amino	4-[(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	538
547	4-piperidinyl	amino	4-(7-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	504
548	4-methoxy- cycHex	amino	4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl	519
549	t-Bu	amino	4-[(2,6-dimethyl-4- chinolinyl)methoxy]fenyl	491
550	methyl	methyl	4-[(2,6-dimethyl-1-oxido-4- pyridinyl)methoxy]fenyl	414
551	t-Bu	amino	4-(7-chlor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	511
552	t-Bu	amino	4- (6-f I u or-2-m ethy I-4chinolinylmethoxy)fenyl	495
553	t-Bu	amino	4-(6-chlor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	511
554	t-Bu	amino	4-(6-methoxy-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	507
555	t-Bu	amino	4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	491
556	t-Bu	amino	4-(7-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	477
557	cycHex	amino	4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	503
558	cycHex	amino	4-(2,6-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	517
559	i-Pr	amino	4-[(5-methyl-3-nitrofenyl)methoxylfenyl	457
560	i-Pr	amino	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl	518
561	i-Pr	amino	4-[[3,5- bis(trifluormethyl)fenyl]methoxylfenyl	534
562	i-Pr	amino	4-(3,5-d ibromfenoxy)f enyl	523
563	i-Pr	amino	4-(6-fluor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	481
564	i-Pr	amino	4-(6-CH₃O-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	493
565	i-Pr	amino	4-(7-chlor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	497
566	i-Pr	amino	4-(6-chlor-2-methyl-4- chinolinylmethoxy)fenyl	497
567	i-Pr	amino	4-(2-CH₃O-4-chinolinylmethoxy)fenyl	479
568	i-Pr	amino	4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)fenyl	477
569	i-Pr	amino	4-[(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	455
700	Me	Me	3-(fenylmethoxy)fenyl	367
701	Me	Me	3-[(3,5-dimethylfenyl)methoxylfenyl	395
702	Me	Me	3-f (3-methylfenyl)methoxy]fenyl	381
703	Me	Me	3-(1-methylethoxy)fenyl	663
704	Me	Me	3-heptyloxyfenyl	375
705	Me	2-OXO-2- [(1,3,4- thiadiazol-2- yl)NHlethyl	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	563
706	Me	2-((CH₃)₃CO)-	4-(fenylmethoxy)fenyl	467

·· · · ···· ·» • · · · · ··· • · · ···· · ·· • · · · · ··· ··

255

		2-oxoethyl
707	Me	2-HO-2- oxoethyl	4-(fenylmethoxy)fenyl	411
708	Me	2-[2-(CH₃NH)- 2- oxoethylJNH]- 2-oxoethyl	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	533
709	Me	2-oxo-2-[(2- thiazolyl)NH] ethyl	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	521
710	Me	2-(4-morfolin- yl)-2-oxoethyl	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	532
711	Me	2-oxo-2-[(2- thiazolyl)NH] ethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	564
712	Me	2-[2-[(4- morfolinyl)- ethyl]NH]-2- oxoethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	594
713	Me	2-oxo-2-[(4- pyridinyl)CH₂ NHlethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	594
714	Me	2-oxo-2-[(2- thiazolyI)NH] ethyl	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	524
715	Me	2-oxo-2-[(3- pyridinyl)CH₂ NH]ethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	594
716	Me	2-oxo-2-[[(2- pyridinyl) CH₂NH]ethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	⁵⁷²
717	Me	2-oxo-2-[(4- pyridinyl)NH ethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	558
718	Me	2-[(3-Me-5- isothiazolyl)N Hl-2-oxoethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	576
719	Me	2-[[5-(t-Bu)- 1,3,4- thiadiazol-2- yl]NH]-2- oxoethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	619
720	Me	2-[[4-[2-(t- Butoxyethoxy) -2-oxoethyl]- 2- thiazolyl]NH]- 2-oxoethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	676
721	Me	2-[[4-(2-OH-2- oxoethyl)-2- thiazolyl]NH]- 2-oxoethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	620

fe fefe fefe fefefefe • fefe · · · · • · · · fefefefe

256

722	Me	2-[[4-(2- CH₃NH-2- oxoethyl)-2- thiazolyl]NH]- 2-oxoethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	657
723	Me	1H- benzimidazo l-2-ylmethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	554
724	Me	3H- imidazo[4,5-c] pyridin-2- ylmethyl	4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy]fenyl	555
725	Me	2-oxo-2-(2- thiazolyl)NH- ethyl	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyloxy]fenyl	615
726	Me	2-oxo-2-(4- pyridinyl)CH₂ NH-ethyl	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyloxy]fenyl	625
780	i-Pr	2-oxo-2-(4- pyridin-yl CH₂)NH-ethyl	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	560
781	i-Pr	2-oxo-2-(4- pyridinyl CH₂)NH-ethyl	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	600
782	cyklohexylmeth y!	2-oxo-2-(4- pyridinyl CH₂)NH-ethyl	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	614
783	cyklohexylmeth yi	2-oxo-2-(4- pyridinyl CH₂)NH-ethyl	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	654
784	4-[(CH₃)₃CO- C(O)NH]butyl	2-oxo-2-(4- pyridinyl CH₂)NH-ethyl	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	689
785	4-aminobutyl	2-oxo-2-(4- pyridin-yl CH₂)NH-ethyl	4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	590
800	methyl	methyl	3-(1H-benzotriazol-1-ylmethoxy)fenyl	408
801	(3,4,4-tri-Me- 2,5-dioxo-1- imidazolinyl) ch₂	methyl	4-(fenylmethoxy)fenyl	509
802	i-Bu	2-(t-butoxy)-2- oxoethyl	4-(fenylmethoxy)fenyl	509
803	i-Bu	2-[2-(CH₃NH)- 2- oxoethyl]NH]- 2-oxoethyl	4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl	533
804	i-Bu	2-[2-(CH₃NH)- 2- oxoethyl]NH]- 2-oxoethyl	4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	595
805	i-Bu	2-oxo-2-(2- thiazolyl)NH- ethyl	4-[(2,6-dÍchlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	607

« · • fc · · • fcfc fc · • · · · fcfc β

257

806	i-Bu	2-[2-(CH₃NH)- 2- oxoethyl]NH- 2-oxoethyl	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyloxy]fenyl	647
807	i-Bu	2-oxo-2-[(4- pyridinyl)CH₂] NH-ethyl	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyloxy]fenyl	667
808	i-Bu	2-oxo-2(fenyl- NH)ethyl	4-((2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	600
809	i-Bu	2-oxo-2-(CH₃- NH)ethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	497
810	i-Bu	2-(2-(1 Himidazol-4yl)ethyl]NH -2-oxoethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	577
811	i-Bu	2-2-(1- (fenylCH₂)-4- piperidínylNH] -2-oxoethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	656
812	i-Bu	2-[2- (dímethylamin o)ethyl]NH-2- oxoethyl	4-((2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	554
813	i-Bu	2-[(4-HO- fenyl)NH]-2- oxoethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	575
814	i-Bu	2-oxo-2-(2- thiazolyl)NH- ethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	566
815	i-Bu	2HO-ethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxylfenyl	470
816	i-Bu	2-((4,5- dimethyl-2- thiazolyl)NH]- 2-oxoethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	594
817	i-Bu	2-((1 Hindazol-5yl)NH]-2oxoethyl	4-((2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl	599
818	i-Bu	2-oxo-2-[(2- thiazolyl)NH]- ethyl	4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyloxy]fenyl	659

·· ♦ · 000 • · 0 0 0 * 0 0 0 0 0 0

258

00 00 ···

Následující tabulky obsahují reprezentativní příklady předkládaného yvnálezu. Každá položka v každé tabulce má být chápána, že je spárována s každým vzorcem na začátku tabulky. Například v tabulce 2, příklad 1 je chápán, že je spárován s každým vzorcem A1 až FF3.

0 • 0

259

Tabulka 2 ·* 0000 0 0 • ···

D3 (R2=OH)

OMe

Q3 (R²=OH) R3 (R*=OH) si (R^=Me) R^,u TI (R^Me) (R^NHj) T2 (R^NHi) <R2=OH) T3 (R^OH) ·· ·· ····

260

to · to · • ·· to «to·· to · • · ·· to·· ·· to· • · to to • ·· to • to· · to ·· · • to ··

(R²=OH)

Příklad	Ř
1	H
2	methyl
3	methoxy
4	1-methylethyl
5	1-methylethoxy
6	fenyl
7	[1,1'-bifenyl]-4-yl
8	fenoxy
9	2-fenylethyl
10	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
11	1-(2,6-dimethylfenyl)ethyl
12	2-fenylethenyl
13	fenoxymethyl
14	(2-methylfenyl)methoxy

♦ 0 00 • 0

00

261

0· ·· • · 0 *

0 0 0 • 0 0 0

0 0 0 • 0 «0

15	(3-methylfenyl)methoxy
16	3-methylfenoxy
17	2,6-dimethylfenoxy
18	(2,6-dimethylfenyl)methoxy
19	3,5-dimethylfenoxy
20	(3,5-dimethylfenyl)methoxy
21	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
22	2-(3,5-dimethylfenyl)ethenyl
23	(3-amino-5-methylfenyl)methoxy
24	(2-amino-6-methylfenyl)methoxy
25	(3-kyano-5-methylfenyl)methoxy
26	(3-kyano-5-methylfenoxy)methyl
27	(3-kyano-5-nitrofenyl)methoxy
28	(3,5-diethoxyfenyl)methoxy
29	(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy
30	3,5-dimethoxyfenoxy
31	2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl
32	1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethoxy
33	(3,5-dichlorfenyl)methoxy
34	(2,6-dichlorfenyl)methoxy
35	(3,5-dibromfenyl)methoxy
36	3,5-dibromfenoxy
37	(3-amino-5-kyanofenyl)methoxy
38	[2,6-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy
39	2.6-bis(trifluormethyl)fenoxy
40	(3-aminokarbonyl-5-methylfenyl)methoxy
41	([1,1 '-bifenyl]-2-yl)methoxy
42	([1,1 '-bifenyll-3-yl)methoxy
43	[5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenyl]methoxy
44	5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenoxy
45	(2-pyridinyl)methoxy
46	(4-pyridinyl)methoxy
47	(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy
48	2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy
49	1-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)ethoxy
50	(3,5-dimethyl-4-pyridinyi)methoxy
51	(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy
52	(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy
53	(2,6-dimethoxy-4-pyridinyl)methoxy
54	(2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)methoxy
55	(2-chlor-6-methoxy-4-pyridinyl)methoxy
56	(2-methoxy-6-methyl-4-pyridinyl)methoxy
57	(l-naftalenyl)methoxy
58	1-naftalenyloxy
59	(2-naftalenyl)methoxy
60	(2-methyl-1 -naftalenyl)methoxy
61	(4-methyl-2-naftalenyl)methoxy
62	(4-chinolinyl)methoxy
63	1 -(4-chinolinyl)ethoxy
64	4-chinolinyloxy
65	(4-chinolinyloxy)methyl
66	2-(4-chinolinyl)ethyI

► 994 • ·

994

9 9

262

67	(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy
68	2-methyl-4-chinolinyloxy
69	2-chlor-4-chinolinyl)methoxy
70	(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy
71	(2-hydroxy-4-chinolinyl)methoxy
72	(2-trifluormethyl-4-chinolinyl)methoxy
73	(2-fenyl-4-chinolinyl)methoxy
74	(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy
75	(2,7-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy
76	(5-chinolinyl)methoxy
77	(7-methyl-5-chinolinyl)methoxy
78	(7-methoxy-5-chinolinyl)methoxy
79	(8-chinolinyl)methoxy
80	2-( 1,2,3-benzotriazol-1 -yl) ethyl
81	(2-benzimidazolyl)methoxy
82	(1,4-dimethyl-5-imidazolyl)methoxy
83	(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy
84	(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methoxy
85	(2,5-dimethyl-4-thiazolyl)methoxy
86	(3,5-dimethyl-1-pyrazolyl)ethyl
87	(1,3-benzodioxo-4-yl)methoxy
88	(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)methoxy
89	(2₁6-dimethyl-4-pyrimidínyl)methoxy
90	(4,5-dimethyl-2-furanyl)methoxy
91	(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy
92	2-(2-oxazolyl)ethyl

Μ 9990 • 9 99 » «0 4

I 0 · 1

I 0 0 ·

Β 0 0 « · 09

d10

Al (X=linkerX) ^H

A2 (X=linkerA) A3 (X=linker4>) A4 (X=linkerfi) A5 fX=tinker Π.) A6 (X=linker'F) A7 (X=linkerA)

E4 (X=linkerfi) ES (XHinkerTl) E6 (X=l:nker'F) E7 (X=linker Λ)

(X=linker Ω) (X=linker Π) (X=linker'ť) (X=linkerA)

263

Tabulka 3

B4 (X=linkerG) BS (X=linker Π) B6 (XslinkerY) B7 (X=linkerA)

F4 (X=linker Ω) F5 (X-linkeríl) F6 (X=linker Ψ) F7 (X=linker Λ)

J2 (X=linkerA) J3 (X=linker<t>) J4 (X=linkerG) J5 (X=linkern) J6 (Χ=ΐΗϋί£Γψ) J7 (X=!inkerA)

C4 (X=linker Ω) C5 fX=linker Π) C6 (X=linker Ψ) C7 (X=linkerA)

V

G4 (X=linkern) G5 (X=linker Π) G6 (X=linker Ψ) G7 (X=linkerA)

K3 (X=linker<J>) K4 (X=linkerH) KS (X=linkerri) K6 (X=linker>F) K7 (X=linkerA)

D3 (X=linker<l>) D4 (X=linkern> DS (X=!inkern) D6 (X=linker>F) D7 (X=IinkerA)

H4 (X=linker Ω) H5 (X=linker Π) H6 (X=linker Ψ) H7 (X=linker Λ)

L4 (X=linke^) LS (X=linkern) L6 (X=linker Ψ) L7 (X=linkerA) ··

264 •to ···· • · • ··· to···· ··· *· « · · ···· ♦ ·· ·♦ ♦·· ·· ·« • · • to

Příklad	R²	Ř™
1	amino	methoxy
2	amino	1-methylethyl
3	amino	1 -methylethoxy
4	amino	fenyl
5	amino	fenoxy
6	amino	2-fenylethyl
7	amino	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
8	amino	2-fenylethenyl
9	amino	fenoxymethyl
10	amino	3,5-dimethylfenoxy
11	amino	(3,5-dimethylfenyl)methoxy
12	amino	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
13	amino	2-(3,5-dimethylfenyl)ethenyl
14	amino	(3-amino-5-methylfenyl)methoxy
15	amino	(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy
16	amino	3,5-dimethoxyfenoxy
17	amino	2-(3,5-dimethoxyefnyl)ethyl
18	amino	(3,5-dichlorfenyl)methoxy
19	amino	3,5-dibromfenoxy
20	amino	[2,6-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy
21	amino	2,6-bis(trifluormethyl)fenoxy
22	amino	[5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenyl]methoxy
23	amino	5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenoxy
24	amino	(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy
25	amino	2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy
26	amino	(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy
27	amino	(2-methoxy-6-methyl-4-pyridinyl)methoxy
28	amino	(l-naftalenyl)methoxy
29	amino	1-naftalenyloxy
30	amino	(2-naftalenyl)methoxy

265

·· 0000 00 00 * · * · 0 0 0

0 000 · 0 0 0 • · 000 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 ·*· 00 00

31	amino	(2-methyl-1-naftalenyl) methoxy
32	amino	(4-methyl-2-naftalenyl)methoxy
33	amino	(4-chinolinyl)methoxy
34	amino	1 -(4-chinolinyl)ethoxy
35	amino	4-chinolinyloxy
36	amino	(4-chinolinyloxy)methyl
37	amino	(2-methyl-4-chinolionyl)methoxy
38	amino	2-methyl-4-chinolinyloxy
39	amino	(2-m ethoxy-4-ch inol i ny I) m ethoxy
40	amino	2-(1,2,3-benzotriazol-1-yl)ethyl
41	amino	(2-benzimidazolyl)methoxy
42	amino	(1,4-dimethyl-5-imidazolyl)methoxy
43	amino	(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy
44	amino	(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methoxy
45	amino	(2,5-dimethyl-4-thiazolyl)methoxy
46	amino	(3,5-dimethyl-1-pyrazolyl)ethyl
47	amino	(1,3-benzodioxo-4-yl)methoxy
48	amino	(1,3,5-trimethyl-4-py razolyl)methoxy
49	amino	(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methoxy
50	amino	(4,5-dimethyl-2-furanyl)methoxy
51	amino	(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy
52	amino	2-(2-oxazolyl)ethyl
53	methyl	methoxy
54	methyl	1-methylethyl
55	methyl	1-methylethoxy
56	methyl	fenyl
57	methyl	fenoxy
58	methyl	2-fenylethyl
59	methyl	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
60	methyl	2-fenylethenyl
61	methyl	fenoxymethyl
62	methyl	3,5-dimethylfenoxy
63	methyl	(3,5-dimethylfenyl)methoxy
64	methyl	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
65	methyl	2-(3,5-dimethylfenyl)ethenyl
66	methyl	(3-amino-5-methylfenyl)methoxy
67	methyl	(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy
68	methyl	3,5-dimethoxyfenoxy
69	methyl	2-(3,5-dimethoxyefnyl)ethyl
70	methyl	(3,5-dichlorfenyl)methoxy
71	methyl	3,5-dibromfenoxy
72	methyl	[2,6-bis(trifluormethyl)fenyllmethoxy
73	methyl	2,6-bis(trifluormethyl)fenoxy
74	methyl	[5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenyl]methoxy
75	methyl	5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenoxy
76	methyl	(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy
77	methyl	2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy
78	methyl	(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy
79	methyl	(2-methoxy-6-methyl-4-pyridinyl)methoxy
80	methyl	(l-naftalenyl)methoxy
81	methyl	1-naftalenyloxy
82	methyl	(2-naftalenyl)methoxy
83	methyl	(2-methyl-1-naftalenyl)methoxy

266 • to • to t · • toto to · to ·· to* toto·· • to • tototo toto • to ·· • ·· · » toto to ·· ·· · • ·· · toto to·

84	methyl	(4-methyl-2-naftalenyl)methoxy
85	methyl	(4-chinolinyl)methoxy
86	methyl	1 -(4-chinolinyl)ethoxy
87	methyl	4-chinolinyloxy
88	methyl	(4-chinolinyloxy)methyl
89	methyl	(2-methyl-4-chinolionyl)methoxy
90	methyl	2-methyl-4-chinolinyloxy
91	methyl	(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy
92	methyl	2-(1,2,3-benzotriazol-1-yl)ethyl
93	methyl	(2-benzimidazolyl)methoxy
94	methyl	(1,4-dimethyl-5-imidazolyl)methoxy
95	methyl	(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy
96	methyl	(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methoxy
97	methyl	(2,5-dimethyl-4-thiazolyl)methoxy
98	methyl	(3,5-dimethyl-1 -pyrazolyl)ethyl
99	methyl	(1,3-benzodioxo-4-yl)methoxy
100	methyl	(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)methoxy
101	methyl	(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methoxy
102	methyl	(4,5-dimethyl-2-furanyl)methoxy
103	methyl	(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy
104	methyl	2-(2-oxazolyl)ethyl

267

Tabulka 4

A1 (X=kruh Σ) A2 (X=kruh Δ) A3 (X=kruh φ) A4 (X=kruh Ω)

B1 (X=kruh Σ) B2 (X=kruh Δ) B3 (X=kruh φ) B4 (X=kruh Ω)

C1 (X=kruh Σ) C2 (X=kruh Δ) C3 (X=kruh φ) C4 (X=kruh Ω)

D1 (X=kruh Σ) D2 (X=kruh Δ) D3 (X=kruh φ) D4 (X=kruh Ω)

E1 (X=kruh Σ) E2 (X=kruhA)i E3 (X=kruh φ) E4 (X=kruh Ω)

F1 (X=kruh Σ) F2 (X=kruh Δ) F3 (X=kruh φ) F4 (X=kruh Ω)

G1 (X=kruh Σ) G2 (X=kruh Δ) G3 (X=kruh φ) G4 (X=kruh Ω)

HO'

H1 (X=kruh Σ) H2 (X=kruh Δ) _; H3 (X=kruh φ) ' H4 (X=kruh Ω)

I4 (X=kruh Ω)

J4 (X=kruh Ω)

K4 (X=kruh Ω)

L3 (X=kruh φ) L4 (X=kruh Ω)

HO'

Příklad	R²	R*-
1	amino	methoxy
2	amino	1-methylethyl
3	amino	1-methylethoxy
4	amino	fenyl
5	amino	fenoxy
6	amino	2-fenylethyl
7	amino	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
8	amino	2-fenylethenyl
9	amino	fenoxymethyl
10	amino	3,5-dimethylfenoxy
11	amino	(3,5-dimethylfenyl)methoxy
12	amino	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl

268

13	amino	2-(3,5-dimethylfenyl)ethenyl
14	amino	(3-a min o-5-methy Ifenyl) methoxy
15	amino	(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy
16	amino	3,5-dimethoxyfenoxy
17	amino	2-(3,5-dimethoxyefnyl)ethyl
18	amino	(3,5-dichlorfenyl)methoxy
19	amino	3,5-dibromfenoxy
20	amino	[2,6-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy
21	amino	2,6-bis(trifluormethyl)fenoxy
22	amino	[5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenyllmethoxy
23	amino	5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenoxy
24	amino	(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy
25	amino	2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy
26	amino	(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy
27	amino	(2-methoxy-6-methyl-4-pyridinyl)methoxy
28	amino	(l-naftalenyl)methoxy
29	amino	1-naftalenyloxy
30	amino	(2-naftalenyl)methoxy
31	amino	(2-methyl-1-naftalenyl)methoxy
32	amino	(4-methyl-2-naftalenyl)methoxy
33	amino	(4-chinolinyl)methoxy
34	amino	1-(4-chinolinyl)ethoxy
35	amino	4-chinolinyloxy
36	amino	(4-chinolinyloxy)methyl
37	amino	(2-methyl-4-chinolionyl)methoxy
38	amino	2-methyl-4-chinolinyloxy
39	amino	(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy
40	amino	2-(1,2,3-benzotriazol-1-yl)ethyl
41	amino	(2-benzimidazolyl)methoxy
42	amino	(1,4-dimethyl-5-imidazolyl)methoxy
43	amino	(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy
44	amino	(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methoxy
45	amino	(2,5-dimethyl-4-thiazolyl)methoxy
46	amino	(3,5-dimethyl-1-pyrazolyl)ethyl
47	amino	(1,3-benzodioxo-4-yl)methoxy
48	amino	(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)methoxy
49	amino	(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methoxy
50	amino	(4,5-dímethyl-2-furanyl)methoxy
51	amino	(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy
52	amino	2-(2-oxazolyl)ethyl
53	methyl	methoxy
54	methyl	1-methylethyl
55	methyl	1-methylethoxy
56	methyl	fenyl
57	methyl	fenoxy
58	methyl	2-fenylethyl
59	methyl	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
60	methyl	2-fenylethenyl
61	methyl	fenoxymethyl
62	methyl	3,5-dimethylfenoxy
63	methyl	(3,5-dimethylfenyl)methoxy
64	methyl	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
65	methyl	2-(3,5-dimethylfenyl)ethenyl

• · · ·· ··«· · · · · ···· · · · ···· ·· · · · · · · · ·· ·

269 • · · ·· · ···· ··· ·· ·· ··· ·· ··

66	methyl	(3-amino-5-methylfenyl)methoxy
67	methyl	(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy
68	methyl	3,5-dimethoxyfenoxy
69	methyl	2-(3,5-dimethoxyefnyl)ethyl
70	methyl	(3,5-dichlorfenyl)methoxy
71	methyl	3,5-dibromfenoxy
72	methyl	[2,6-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy
73	methyl	2,6-b is (trif luo rm ethyl)f en oxy
74	methyl	[5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenyllmethoxy
75	methyl	5-methyl-3-(methylsulfonyl)fenoxy
76	methyl	(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy
77	methyl	2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy
78	methyl	(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy
79	methyl	(2-methoxy-6-methyl-4-pyridinyl)methoxy
80	methyl	(l-naftalenyl)methoxy
81	methyl	1-naftalenyloxy
82	methyl	(2-naftalenyl)methoxy
83	methyl	(2-methyl-1-naftalenyl)methoxy
84	methyl	(4-methyl-2-naftalenyl)methoxy
85	methyl	(4-chinolinyl)methoxy
86	methyl	1-(4-chinolinyl)ethoxy
87	methyl	4-chinolinyloxy
88	methyl	(4-chinolinyloxy)methyl
89	methyl	(2-methyl-4-chinolionyl)methoxy
90	methyl	2-methyl-4-chinolinyloxy
91	methyl	(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy
92	methyl	2-(1,2,3-benzotriazol-1-yl)ethyl
93	methyl	(2-benzimidazolyl)methoxy
94	methyl	(1,4-dimethyl-5-imidazolyl)methoxy
95	methyl	(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy
96	methyl	(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methoxy
97	methyl	(2,5-dimethyl-4-thiazolyl)methoxy
98	methyl	(3,5-dimethyl-1-pyrazolyl)ethyl
99	methyl	(1,3-benzodioxo-4-yl)methoxy
100	methyl	(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)methoxy
101	methyl	(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methoxy
102	methyl	(4,5-dimethyl-2-furanyl)methoxy
103	methyl	(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy
104	methyl	2-(2-oxazolyl)ethyl

·· · · ···· ·· • · · · ···· • · ···· · ·· · • · · · ··· ·· ·

270

Tabulka 5

p

• · · • fefefefe

272 ··· fefe fe· fefefe fefe fefe

Příklad	R¹	R²
1	Me	H
2	OH	H
3	nh₂	H
4	Me	methyl
5	OH	methyl
6	nh₂	methyl
7	Me	ethyl
8	OH	ethyl
9	nh₂	ethyl
10	Me	isopropyl
11	OH	isopropyl
12	nh₂	isopropyl
13	Me	fenyl
14	OH	fenyl
15	nh₂	fenyl
16	Me	benzyl
17	OH	benzyl
18	nh₂	benzyl
19	Me	2-fenylethyl
20	OH	2-fenylethyl
21	nh₂	2-fenylethyl
22	Me	2-(2-methylfenyl)ethyl
23	OH	2-(2-methylfenyl)ethyl
24	nh₂	2-(2-methylfenyl)ethyl
25	Me	2-(3-methylfenyl)ethyl
26	OH	2-(3-methylfenyl)ethyl
27	nh₂	2-(3-methylfenyl)ethyl
28	Me	2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl
29	OH	2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl
30	nh₂	2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl
31	Me	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
32	OH	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
33	nh₂	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
34	Me	2-(3-amino-5-methylfenyl)ethyl
35	OH	2-(3-amino-5-methylfenyl)ethyl
36	nh₂	2-(3-amino-5-methylfenyl)ethyl
37	Me	2-(pyridin-4-yl)ethyl
38	OH	2-(pyridin-4-yl)ethyl
39	nh₂	2-(pyridin-4-yl)ethyl
40	Me	2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
41	OH	2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
42	nh₂	2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
43	Me	2-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
44	OH	2-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
45	nh₂	2-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
46	Me	sty ryl
47	OH	styryl
48	,nh₂	styryl
49	Me	hydroxy
50	OH	hydroxy
51	nh₂	hydroxy
52	Me	methoxy
53	OH	methoxy

• ·

273

54	nh₂	methoxy
55	Me	ethoxy
56	OH	ethoxy
57	nh₂	ethoxy
58	Me	isopropyloxy
59	OH	isopropyloxy
60	nh₂	isopropyloxy
61	Me	terc.butoxy
62	OH	terc.butoxy
63	nh₂	terc.butoxy
64	Me	cyklohexyloxy
65	OH	cyklohexyloxy
66	nh₂	cyklohexyloxy
67	Me	fenoxy
68	OH	fenoxy
69	nh₂	fenoxy
70	Me	o-methylfenoxy
71	OH	o-methylfenoxy
72	nh₂	o-methylfenoxy
73	Me	m-methylfenoxy
74	OH	m-methylfenoxy
75	nh₂	m-methylfenoxy
76	Me	cinnamyloxy
77	OH	cinnamyloxy
78	nh₂	cinnamyloxy
79	Me	benzyloxy
80	OH	benzyloxy
81	nh₂	benzyloxy
82	Me	fenoxymethyl
83	OH	fenoxymethyl
84	nh₂	fenoxymethyl
85	Me	o-methylbenzyloxy
86	OH	o-methylbenzyloxy
87	nh₂	o-methylbenzyloxy
88	Me	m-methylbenzyloxy
89	OH	m-metyhlbenzyloxy
90	nh₂	m-methylbenzyloxy
91	Me	o,o-dimethylbenzyloxy
92	OH	o,o-dimethylbenzyloxy
93	nh₂	o,o-dimethylbenzyloxy
94	Me	(2,6-dimethylfenoxy)methyl
95	OH	(2,6-dimethylfenoxy)methyl
96	nh₂	(2,6-dimethylfenoxy)methyl
97	Me	m,m-dimethylbenzyloxy
98	OH	m,m-dimethylbenzyloxy
99	nh₂	m,m-dimethylbenzyloxy
100	Me	(3,5-dimethylfenoxy)methyl
101	OH	(3,5-dimethylfenoxy)methyl
102	nh₂	(3,5-dimethylfenoxy)methyl
103	Me	o,o-dikyanobenzyloxy
104	OH	o,o-dikyanobenzyloxy
105	nh₂	o,o-dikyanobenzyloxy
106	Me	m,m-dikyanobenzyloxy
107	OH	m,m-dikyanobenzyloxy

> toto A· ···· toto ·· • to·· ··· ♦··· • to · · ···* to toto · to· «·· · ··· ·· to ··· ·· to ···· ··· ·· ·· ·*· ·· ··

274

108	nh₂	m.m-dikyanobenzyloxy
109	Me	(2,6-dikyanofenoxy)methyl
110	OH	(2,6-dikyanofenoxy)methyl
111	nh₂	(2,6-dikyanofenoxy)methyl
112	Me	(3,5-dikyanofenoxy)methyl
113	OH	(3,5-d i kya nofenoxy) m ethyl
114	nh₂	(3,5-dikyanofenoxy)methyl
115	Me	o-amino-o-kyanobenzyloxy
116	OH	o-amino-o-kyanobenzyloxy
117	nh₂	o-amino-o-kyanobenzyloxy
118	Me	m-amino-m-kyanobenzyloxy
119	OH	m-amino-m-kyanobenzyloxy
120	nh₂	m-amino-m-kyanobenzyloxy
121	Me	o-amino-o-nitrobenzyloxy
122	OH	o-amino-o-nitrobenzyloxy
123	nh₂	o-amino-o-nitrobenzyloxy
124	Me	m-amino-m-nitrobenzyloxy
125	OH	m-amino-m-nitrobenzyloxy
126	nh₂	m-amino-m-nitrobenzyloxy
127	Me	p-amino-m,m-dimethylbenzyloxy
128	OH	p-amino-m,m-dimethylbenzyloxy
129	nh₂	p-amino-m,m-dimethylbenzyloxy
130	Me	o-amino-o-methylbenzyloxy
131	OH	o-amino-o-methylbenzyloxy
132	nh₂	o-amino-o-methylbenzyloxy
133	Me	m-amino-m-methylbenzyloxy
134	OH	m-amino-m-methylbenzyloxy
135	nh₂	m-amino-m-methylbenzyloxy
136	Me	o-kyano-o-methylbenzyloxy
137	OH	o-kyano-o-methylbenzyloxy
138	nh₂	o-kyano-o-methylbenzyloxy
139	Me	m-kyano-m-methylbenzyloxy
140	OH	m-kyano-m-methylbenzyloxy
141	nh₂	m-kyano-m-methylbenzyloxy
142	Me	o-kyano-o-nitrobenzyloxy
143	OH	o-kyano-o-nitrobenzyloxy
144	nh₂	o-kyano-o-nitrobenzyloxy
145	Me	(2-kyano-6-nitrofenoxy)methyl
146	OH	(2-kyano-6-nitrofenoxy)methyl
147	nh₂	(2-kyano-6-nitrofenoxy)methyl
148	Me	m-kyano-m-nitrobenzyloxy
149	OH	m-kyano-m-nitrobenzyloxy
150	nh₂	m-kyano-m-nitrobenzyloxy
151	Me	(3-kyano-5-nitrofenoxy)methyl
152	OH	(3-kyano-5-nitrofenoxy)methyl
153	nh₂	(3-kyano-5-nitrofenoxy)methyl
154	Me	m, m-dimethoxybenzyloxy
155	OH	m,m-dimethoxybenzyloxy
156	nh₂	m, m-di methoxy benzyloxy
157	Me	m,m-dichlorbenzyloxy
158	OH	m,m-dichlorbenzyloxy
159	nh₂	m.m-dichlorbenzyloxy
160	Me	(3,5-dichlorfenoxy)methyl
161	OH	(3,5-dichlorfenoxy)methyl

• ·· ·· toto·· ·· ·· ···· ··· · · · · ·· · · · · to to · ·· · ·· ··· · ··· ·· * ··· ·· · ·>·· to·· ·· ·· ··· ·· ··

275

162	nh₂	(3,5-dichlorfenoxymethyl)
163	Me	m,m-dibrombenzyloxy
164	OH	m,m-dibrombenzyloxy
165	nh₂	m,m-dibrombenzyloxy
166	Me	m,m-bis(trifluormethyl)benzyloxy
167	OH	m,m-bis(trifluormethyl)benzyloxy
168	nh₂	m,m-bis(trifluormethyl)benzyloxy
169	Me	[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl
170	OH	[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl
171	nh₂	[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl
172	Me	m-karboxamido-m-methylbenzyloxy
173	OH	m-karboxamido-m-methylbenzyloxy
174	nh₂	m-karboxamido-m-methylbenzyloxy
175	Me	(3-karboxamido-5-methylfenoxy)methyl
176	OH	(3- ka rboxa m ido-5-m eth y lf en oxy) m ethyl
177	nh₂	(3-karboxamido-5-methylfenoxy)methyl
178	Me	m-hydroxykarbonyl-m-methylbenzyloxy
179	OH	m-hydroxykarbonyl-m-methylbenzyloxy
180	nh₂	m-hydroxykarbonyl-m-methylbenzyloxy
181	Me	(3-hydroxykarbonyl-5-methylfenoxy)methyl
182	OH	(3-hydroxykarbonyl-5-methylfenoxy)methyl
183	nh₂	(3-hydroxykarbonyl-5-methylfenoxy)methyl
184	Me	o-fenylbenzyloxy
185	OH	o-fenylbenzyloxy
186	nh₂	o-fenylbenzyloxy
187	Me	m-fenylbenzyloxy
188	OH	m-fenylebnzyloxy
189	nh₂	m-fenylbenzyloxy
190	Me	(naft-l-yl)methoxy
191	OH	(naft-l-yl)methoxy
192	nh₂	(naft-l-yl)methoxy
193	Me	(naft-2-yl)methoxy
194	OH	(naft-2-yl)methoxy
195	nh₂	(naft-2-yl)methoxy
196	Me	(2-methylnaft-1-yl)methoxy
197	OH	(2-methylnaft-1-yl)methoxy
198	nh₂	(2-methylnaft-1 -yl)methoxy
199	Me	(4-methylnaft-2-yl)methoxy
200	OH	(4-methylnaft-2-yl)methoxy
201	nh₂	(4-methylnaft-2-yl)methoxy
202	Me	(pyridin-3-yl)methoxy
203	OH	(pyridin-3-yl)methoxy
204	nh₂	(pyridin-3-yl)methoxy
205	Me	(pyridin-4-yl)methoxy
206	OH	(pyridin-4-yl)methoxy
207	nh₂	(pyridin-4-yl)methoxy
208	Me	(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methoxy
209	OH	(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methoxy
210	nh₂	(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methoxy
211	Me	(3,5-dimethylpyridin-4-yl)methoxy
212	OH	(3,5-dimethylpyridin-4-yl)methoxy
213	nh₂	(3,5-dimethylpyridin-4-yl)methoxy
214	Me	(1,2,3-benzotriazol-1-yl)methoxy
215	OH	(1,2,3-benzotriazol-1-yl)methoxy

• ·· *·»··· 19 «· ·· · · · · · · * · · • · · · · >·· · 9 9 »

276 • · · · · 9 9 9 9 9

999 99- -99 999 99 99

216	nh₂	(1,2,3-benzotriazol-1-yl)methoxy
217	Me	benzhydroxy
218	OH	benzhydroxy
219	nh₂	benzhydroxy
220	Me	p-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)benzyloxy
221	OH	p-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)benzyloxy
222	nh₂	p-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)benzyloxy
223	Me	o-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
224	OH	o-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
225	nh₂	o-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
226	Me	m-(tetrazol-5-yl)benzy!oxy
227	OH	m-(tetrazo!-5-yl)benzyloxy
228	nh₂	m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
229	Me	[3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)fenoxy]methyl
230	OH	[3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)fenoxy]methyl
231	nh₂	[3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)fenoxy]methyl
232	Me	m-methyl-m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
233	OH	m-methyl-m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
234	nh₂	m-methyl-m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
235	Me	2-oxo-2-fenylethoxy
236	OH	2-oxo-2-fenylethoxy
237	nh₂	2-oxo-2-fenylethoxy
238	Me	karbo-terc. butoxy methoxy
239	OH	karbo-terc. butoxymethoxy
240	nh₂	karbo-terc. butoxy methoxy
241	Me	(benzimidazol-2-yl)methoxy
242	OH	(benzimidazol-2-yl)methoxy
243	nh₂	(benzimidazol-2-yl)methoxy
244	Me	(imidazol-2-yl)methoxy
245	OH	(imidazol-2-yl)methoxy
246	nh₂	(imidazol-2-yl)methoxy
247	Me	(1,4-dimethylimidazol-5-yl)methoxy
248	OH	(1,4-dimethylimidazol-5-yl)methoxy
249	nh₂	(1,4-dimethylimidazol-5-yl)methoxy
250	Me	(thiazol-4-yl)methoxy
251	OH	(thiazol-4-yl)methoxy
252	nh₂	(thiazol-4-yl)methoxy
253	Me	(chinolin-2-yl)methoxy
254	OH	(chinolin-2-yl)methoxy
255	nh₂	(chinolin-2-yl)methoxy
256	Me	(1,3-benzodioxo-5-yl)methoxy
257	OH	(1,3-benzodioxo-5-yl)methoxy
258	nh₂	(1,3-benzodioxo-5-yl)methoxy
259	Me	(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy
260	OH	(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy
261	nh₂	(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy
262	Me	3,5-dimethylpyrazol-1 -yl)methoxy
263	OH	3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methoxy
264	nh₂	3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methoxy
265	Me	(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methoxy
266	OH	(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methoxy
267	nh₂	(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methoxy

277

Μ • · 0 0 0 · ·· · ·· 0 0 ·· · · 0 · · 0*·· • 0 0 0 0 000 0 0 0 0

000 0 000 00 0 •00 00 0 00·· • 00 00 ·· ··· 00 00

278

Příklad	X	Y	R
1	ch₂	ch₂	H
2	ch₂	0	H
3	0	ch₂	H
4	ch₂	ch₂	methyl
5	ch₂	0	methyl
6	0	ch₂	methyl
7	ch₂	ch₂	ethyl
8	ch₂	0	ethyl
9	0	ch₂	ethyl
10	ch₂	ch₂	isopropyl
11	ch₂	0	isopropyl
12	0	ch₂	isopropy
13	ch₂	ch₂	fenyl
14	ch₂	0	fenyl
15	0	ch₂	fenyl
16	ch₂	ch₂	benzyl
17	ch₂	0	benzyl
18	0	ch₂	benzyl
19	ch₂	ch₂	o-methylbenzyl
20	ch₂	0	o-methylbenzyl
21	0	ch₂	o-methylbenzyl
22	ch₂	ch₂	m-methylbenzyl
23	ch₂	0	m-methylbenzyl
24	0	ch₂	m-methylbenzyl

279 • · · 9 4 4 94 · 49 49

9 4 9 9 4 4 4 4 9

4 4 4 9 ··· 9 4 4 9

4 9 4 9 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 · 4 4 4 4 4 »4 99 944 44 94

25	ch₂	ch₂	o,o-dimethylbenzyl
26	ch₂	0	o,o-dimethylbenzyl
27	0	ch₂	ο,ο-dimethylbenzyl
28	ch₂	ch₂	m,m-dimethylbenzyl
29	ch₂	0	m,m-dimethylbenzyl
30	0	ch₂	m,m-dimethylbenzyl
31	ch₂	ch₂	2-fenylethyl
32	ch₂	0	2-fenylethyl
33	0	ch₂	2-fenylethyl
34	ch₂	ch₂	2-(2-methylfenyl)ethyl
35	ch₂	0	2-(2-methylfenyl)ethyl
36	0	ch₂	2-(2-methylfenyl)ethyl
37	ch₂	ch₂	2-(3-methylfenyl)ethyl
38	ch₂	0	2-(3-methylfenyl)ethyl
39	0	ch₂	2-(3-methylfenyl)ethyl
40	ch₂	ch₂	2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl
41	ch₂	0	2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl
42	0	ch₂	2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl
43	ch₂	ch₂	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
44	ch₂	0	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
45	0	ch₂	2-(3,5-dimethylfenyl)ethyl
46	ch₂	ch₂	2-(3-amino-5-methylfenyl)ethyl
47	ch₂	0	2-(3-amino-5-methylfenyl)ethyl
48	0	ch₂	2-(3-amino-5-methylfenyl)ethyl
49	ch₂	ch₂	2-(pyridin-4-yl)ethyl
50	ch₂	0	2-(pyridin-4-yl)ethyl
51	0	ch₂	2-(pyridin-4-yl)ethyl
52	ch₂	ch₂	2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
53	ch₂	0	2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
54	0	ch₂	2-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
55	ch₂	ch₂	2-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
56	ch₂	0	2-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
57	0	ch₂	2-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)ethyl
58	ch₂	ch₂	styryl
59	ch₂	0	styryl
60	0	ch₂	styryl
61	ch₂	ch₂	hydroxy
62	ch₂	0	hydroxy
63	0	ch₂	hydroxy
64	ch₂	ch₂	methoxy
65	ch₂	0	methoxy
66	0	ch₂	methoxy
67	ch₂	ch₂	ethoxy
68	ch₂	0	ethoxy
69	0	ch₂	ethoxy
70	ch₂	ch₂	isopropyloxy
71	ch₂	0	isopropyloxy
72	0	ch₂	isopropyloxy
73	ch₂	ch₂	terč. butoxy
74	ch₂	0	terč. butoxy
75	0	ch₂	terč. butoxy
76	ch₂	ch₂	cyklohexyloxy
77	ch₂	0	cyklohexyloxy
78	0	ch₂	cyklohexyloxy

280 fefe ♦ · · fefe* • fefefe • fe · • fefe • fe fefefefe • « • ··· • fefe • · • fe fefefe ·· fefe fe fefe · • fefe · • fefe fe • fefe · fefe fefe

79	ch₂	ch₂	fenoxy
80	ch₂	0	fenoxy
81	0	ch₂	fenoxy
82	ch₂	ch₂	o-methylfenoxy
83	ch₂	0	o-methylfenoxy
84	0	ch₂	o-methylfenoxy
85	ch₂	ch₂	m-methylfenoxy
86	ch₂	0	m-methylfenoxy
87	0	ch₂	m-methylfenoxy
88	ch₂	ch₂	o,o-dimethylefnoxy
89	ch₂	o	o,o-dimethylfenoxy
90	0	ch₂	o,o-dimethylfenoxy
91	ch₂	ch₂	m,m-dimethylfenoxy
92	ch₂	o	m,m-dimethylfenoxy
93	0	ch₂	m,m-dimethylfenoxy
94	ch₂	ch₂	cinnamyloxy
95	ch₂	o	cinnamyloxy
96	0	ch₂	cinnamyloxy
97	ch₂	ch₂	benzyloxy
98	ch₂	0	benzyloxy
99	0	ch₂	benzyloxy
100	ch₂	ch₂	fenoxymethyl
101	ch₂	0	fenoxymethyl
102	0	ch₂	fenoxymethyl
103	ch₂	ch₂	o-methylbenzyloxy
104	ch₂	0	o-methylbenzyloxy
105	0	ch₂	o-methylbenzyloxy
106	ch₂	ch₂	m-methylbenzyloxy
107	ch₂	0	m-metyhlbenzyloxy
108	o	ch₂	m-methylbenzyloxy
109	ch₂	ch₂	o,o-dimethylbenzyloxy
110	ch₂	0	o,o-dimethylbenzyloxy
111	0	ch₂	o,o-dimethylbenzyloxy
112	ch₂	ch₂	(2,6-dimethylfenoxy)methyl
113	ch₂	0	(2,6-dimethylfenoxy)methyl
114	0	ch₂	(2,6-dimethylfenoxy)methyl
115	ch₂	ch₂	m,m-dimethylbenzyloxy
116	ch₂	0	m,m-dimethylbenzyloxy
117	0	ch₂	m,m-dimethylbenzyloxy
118	ch₂	ch₂	(3,5-dimethylfenoxy)methyl
119	ch₂	o	(3,5-dimethylfenoxy)methyl
120	0	ch₂	(3,5-dimethylfenoxy)methyl
121	ch₂	ch₂	o,o-dikyanobenzyloxy
122	ch₂	0	o,o-dikyanobenzyloxy
123	0	ch₂	o,o-dikyanobenzyloxy
124	ch₂	ch₂	m,m-dikyanobenzyloxy
125	ch₂	0	m,m-dikyanobenzyloxy
126	0	ch₂	m,m-dikyanobenzyloxy
127	ch₂	ch₂	(2,6-dikyanofenoxy)methyl
128	ch₂	0	(2,6-dikyanofenoxy)methyl
129	0	ch₂	(2,6-dikyanofenoxy)methyl
130	ch₂	ch₂	(3,5-dikyanofenoxy)methyl
131	ch₂	0	(3,5-dikyanofenoxy)methyl
132	0	ch₂	(3,5-dikyanofenoxy)methyl

281 • ·9

9 >9 · • 44

I · 4

4 4 *49 94

9999 * 9 9

4 ···

4 4

9 9

449

99

9 9 9

4 9 9

9 9 9 4 » 9 4 4 • 9 #4

133	ch₂	ch₂	o-amino-o-kyanobenzyloxy
134	ch₂	0	o-a m i n o-o-ky anobenzy I oxy
135	0	CHz	o-amino-o-kyanobenzyloxy
136	ch₂	CHz	m-amino-m-kyanobenzyloxy
137	ch₂	0	m-amino-m-kyanobenzyloxy
138	0	ch₂	m-amino-m-kyanobenzyloxy
139	ch₂	ch₂	o-amino-o-nitrobenzyloxy
140	ch₂	0	o-amino-o-nitrobenzyloxy
141	0	CHz	o-amino-o-nitrobenzyloxy
142	ch₂	CHz	m-amino-m-nitrobenzyloxy
143	ch₂	0	m-amino-m-nitrobenzyloxy
144	0	ch₂	m-amino-m-nitrobenzyloxy
145	ch₂	ch₂	p-amino-m,m-dimethylbenzyloxy
146	ch₂	0	p-amino-m.m-dimethylbenzyloxy
147	0	CHz	p-amino-m,m-dimethylbenzyloxy
148	ch₂	ch₂	o-amino-o-methylbenzyloxy
149	ch₂	0	o-amino-o-methylbenzyloxy
150	0	ch₂	o-amino-o-methylbenzyloxy
151	ch₂	ch₂	m-amino-m-methylbenzyloxy
152	ch₂	0	m-amino-m-methylbenzyloxy
153	0	ch₂	m-amino-m-methylbenzyloxy
154	ch₂	ch₂	o-kyano-o-methylbenzyloxy
155	ch₂	0	o-kyano-o-methylbenzyloxy
156	0	ch₂	o-kyano-o-methylbenzyloxy
157	ch₂	CHz	m-kyano-m-methylbenzyloxy
158	ch₂	0	m-kyano-m-methylbenzyloxy
159	0	CHz	m-kyano-m-methylbenzyloxy
160	ch₂	ch₂	o-kyano-o-nitrobenzyloxy
161	ch₂	0	o-kyano-o-nitrobenzyloxy
162	0	ch₂	o-kyano-o-nitrobenzyloxy
163	ch₂	ch₂	(2-kyano-6-nitrofenoxy)methyl
164	ch₂	0	(2-kyano-6-nitrofenoxy)methyl
165	0	CHz	(2-kyano-6-nitrofenoxy)methyl
166	ch₂	CHz	m-kyano-m-nitrobenzyloxy
167	ch₂	0	m-kyano-m-nitrobenzyloxy
168	0	CHz	m-kyano-m-nitrobenzyloxy
169	ch₂	CHz	(3-kyano-5-nitrofenoxy)methyl
170	ch₂	0	(3-kyano-5-nitrofenoxy)methyl
171	0	CHz	(3-kyano-5-nitrofenoxy)methyl
172	ch₂	CHz	m,m-dimethoxybenzyloxy
173	ch₂	0	m,m-dimethoxybenzyloxy
174	0	CHz	m, m-dimethoxybenzyloxy
175	ch₂	CHz	m,m-dichlorbenzyloxy
176	ch₂	0	m.m-dichlorbenzyloxy
177	0	CHz	m,m-dichlorbenzyloxy
178	ch₂	CHz	(3,5-dichlorfenoxy)methyl
179	ch₂	0	(3,5-dichlorfenoxy)methyl
180	0	CHz	(3,5-dichlorfenoxymethyl)
181	ch₂	CH₂	m,m-dibrombenzyloxy
182	CHz	0	m,m-dibrombenzyloxy
183	0	CH₂	m,m-dibrombenzyloxy
184	ch₂	CHz	m,m-bis(trifluormethyl)benzyloxy
185	ch₂	0	m,m-bis(trifluormethyl)benzyloxy
186	0	CHz	m,m-bis(trifluormethyl)benzyloxy

β · • » · • · · • ·

282

187	ch₂	CHz	[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl
188	ch₂	0	[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl
189	0	ch₂	[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl
190	ch₂	ch₂	m-karboxamido-m-methylbenzyloxy
191	ch₂	0	m-karboxamido-m-methylbenzyloxy
192	0	CHz	m-karboxamido-m-methylbenzyloxy
193	ch₂	ch₂	(3-karboxamido-5-methylfenoxy)methyl
194	ch₂	0	(3-karboxamido-5-methylfenoxy)methyl
195	0	ch₂	(3-karboxamido-5-methylfenoxy)methyl
196	ch₂	ch₂	m-hydroxykarbonyl-m-methylbenzyloxy
197	ch₂	o	m-hydroxykarbonyl-m-methylbenzyloxy
198	0	CHz	m-hydroxykarbonyl-m-methylbenzyloxy
199	ch₂	CHz	(3-hydroxykarbonyl-5-methylfenoxy)methyl
200	ch₂	0	(3-hydroxykarbonyl-5-methylfenoxy)methyl
201	0	CHz	(3-hydroxykarbonyl-5-methylfenoxy)methyl
202	ch₂	ch₂	o-f enyl benzy loxy
203	ch₂	o	o-fenylbenzyloxy
204	0	ch₂	o-f enyl benzy loxy
205	ch₂	ch₂	m-fenylbenzyioxy
206	ch₂	0	m-fenylebnzyloxy
207	0	CHz	m-fenylbenzyloxy
208	ch₂	ch₂	(naft-l-yl)methoxy
209	ch₂	o	(naft-l-yl)methoxy
210	0	CHz	(naft-l-yl)methoxy
211	ch₂	CHz	(naft-2-yl) methoxy
212	ch₂	0	(naft-2-yl)methoxy
213	0	CH₂	(naft-2-yl)methoxy
214	ch₂	CH₂	(2-methylnaft-1-yl)methoxy
215	ch₂	0	(2-methylnaft-1-yl)methoxy
216	0	CH₂	(2-methylnaft-1-yl)methoxy
217	ch₂	CH₂	(4-methylnaft-2-yl)methoxy
218	ch₂	0	(4-m ethy In aft-2-yl) methoxy
219	0	CH₂	(4-methylnaft-2-yl)methoxy
220	ch₂	CHz	(pyridin-3-yl)methoxy
221	ch₂	O	(pyridin-3-yl)methoxy
222	0	CH_Z	(pyridin-3-yl)methoxy
223	ch₂	ch₂	(pyridin-4-yl)methoxy
224	ch₂	0	(pyridin-4-yl)methoxy
225	0	CHz	(pyridin-4-yl)methoxy
226	ch₂	ch₂	(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methoxy
227	ch₂	0	(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methoxy
228	0	CHz	(3,5-dichlorpyridin-4-yl)methoxy
229	ch₂	CHz	(3,5-dimethylpyridin-4-yl)methoxy
230	ch₂	0	(3,5-dimethylpyridin-4-yl)methoxy
231	0	ch₂	(3,5-dimethylpyridin-4-yl)methoxy
232	CHz	CH₂	(1,2,3-benzotriazol-1 -yl)methoxy
233	ch₂	0	(1,2,3-benzotriazol-1-yl)methoxy
234	0	ch₂	(1,2,3-benzotriazol-1-yl)methoxy
235	ch₂	CH₂	benzhydroxy
236	ch₂	0	benzhydroxy
237	0	CH₂	benzhydroxy
238	ch₂	ch₂	p-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)benzyloxy
239	ch₂	0	p-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)benzyloxy
240	0	CH₂	p-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)benzyloxy

0 0 0 • · • 0 · 0

0 0 0 0· • · · · ·

283

241	ch₂	CH₂	o-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
242	ch₂	0	o-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
243	0	CHz	o-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
244	ch₂	CH₂	m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
245	CH₂	0	m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
246	0	CH₂	m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
247	ch₂	CH₂	[3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)fenoxy]methyl
248	ch₂	0	[3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)fenoxy]methyl
249	0	CH₂	[3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)fenoxy]methyl
250	CH₂	CHz	m-methyl-m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
251	CH₂	O	m-methyl-m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
252	0	CHz	m-methyl-m-(tetrazol-5-yl)benzyloxy
253	CH₂	CHz	2-oxo-2-fenylethoxy
254	CH₂	0	2-oxo-2-f eny I eth oxy
255	0	CHz	2-oxo-2-fenylethoxy
256	CH₂	CHz	karbo-terc.butoxymethoxy
257	ch₂	0	karbo-terc. butoxymethoxy
258	0	CHz	karbo-terc. butoxymethoxy
259	ch₂	CH₂	(benzimidazol-2-yl)methoxy
260	CH₂	0	(benzimidazol-2-yl)methoxy
261	0	CHz	(benzimidazol-2-yl)methoxy
262	CHz	CH₂	(imidazol-2-yl)methoxy
263	CH₂	0	(imidazol-2-yl)methoxy
264	0	CHz	(imidazol-2-yl)methoxy
265	CH₂	CHz	(1,4-dimethylimidazol-5-yl)methoxy
266	CH₂	0	(1,4-dimethylimidazol-5-yl)methoxy
267	0	CH₂	(1,4-dimethylimidazol-5-yl)methoxy
268	ch₂	CH₂	(thiazol-4-yl)methoxy
269	CH₂	0	(thiazol-4-yl)methoxy
270	0	CHz	(thiazol-4-yl)methoxy
271	CH₂	CH₂	(ch inolin-2-yl) methoxy
272	CH₂	0	(chinolin-2-yl)methoxy
273	0	CHz	(chinolin-2-yl)methoxy
274	CH₂	CHz	(1,3-benzodioxo-5-yl)methoxy
275	CH₂	O	(1,3-benzodioxo-5-yl)methoxy
276	0	CHz	(1,3-benzodioxo-5-yl)methoxy
277	CH₂	CHz	(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy
278	CHz	0	(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy
279	0	CH₂	(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy
280	CH₂	CH₂	3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methoxy
281	CH₂	0	3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methoxy
282	0	CHz	3,5-d i methy Ipyrazol-1 -yl)methoxy
283	CH₂	CHz	(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methoxy
284	CH₂	0	(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methoxy
285	0	CHz	(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methoxy

·· 4 4 · · · · ·· 4 4 • 444 · · · 4 4 4 4 • · 4 4 4444 4 · · ·

444 4 444 44 4

4 4 44 · 4444

444 44 44 444 44 44

284

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory metaloproteinázy. MMP-3 inhibiční aktivitu sloučenin podle vynálezu demonstrují testy MMP-3 aktivity, například níže popsaný test, jehož cílem je testování inhibiční aktivity MMP-3. Sloučeniny podle vynálezu jsou biologicky dostupné in vivo, například za použití níže popsaného in vivo testu. Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost potlačit/inhibovat degradaci chrupavky in vivo, jak například demonstruje níže uvedený zvířecí model akutní degradace chrupavky.

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako standardy a reakční činidla pro určování inhibiční schopnosti potenciálních farmaceutik v případě metaloproteináz. Tyto sloučeniny by tedy mohly být součástí komerčně dostupných souprav.

Metaloproteinázy se rovněž podílejí na degradaci základních membrán, která umožňuje infiltraci rakovinných buněk do oběhu a následnou penetraci rakovinných buněk do dalších tkání, čímž se podílejí na metastáze nádoru. (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303, 1990). Sloučeniny podle vynálezu by měly být, díky své schopnosti inhibovat tento aspekt metastázy, použitelné při prevenci a ošetření invazivních nádorů.

Sloučeniny podle vynálezu naleznou rovněž uplatnění při prevenci a ošetření osteopenie, která souvisí s matricometaloproteinázou-mediovaným lámáním chrupavky a kosti, k němuž dochází u pacientů, trpících osteoporézou.

Sloučeniny, které inhibují produkci nebo působení TNF a/nebo aggrekanázy a/nebo MP, jsou potenciálně použitelné při ošetření nebo prevenci různých zánětů, infekčních,

- 285 imunologických nebo maligních chorob. Tyto choroby zahrnují nikoliv však s omezením, zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, hemoragii, koagulaci a akutní fázovou odezvu, akutní infekci, septický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischemické reperfúzní poranění, malárii, Crohnovu chorobu, mykobakteriální infekci, meningitídu, psoriázu, periodontitidu, zánět dásní, městnavé srdeční selhání, fibrotickou nemoc, kachexii a aneroxii, odmítnutí transplantátu, rakovinu, korneální ulceraci nebo nádorovou invazi sekundárních metastáz, autoimunitní chorobu, kožní zánětlivé choroby, osteoartritídu multiplex a kloubový revmatismus, sklerózu multiplex, radiační poškození, HIV a hyperoxické alveolární poškození.

Zjistilo se, například pomocí níže popsaného testu indukce TNF u myší a testu indikace TNF v kompletní lidské krvi, že sloučeniny podle vynálezu inhibují TNF produkci u myší, stimulovaných lipopolysacharidem.

Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu inhibují aggrekanázu, která je klíčovým enzymem, který se podílí na destrukci chrupavky, jak ukazuje níže popsaný aggrekanázový test.

Zkratka /zg označuje mikrogram, mg označuje miligram, g označuje gram, μΐ označuje mikrolitr, ml označuje mililitr, 1 označuje litr, nM označuje nanomolární, μΜ označuje mikromolární, mM označuje milimolární, M označuje molární a nm označuje nanometr. Označení Sigma označuje Sigma-Aldrich Corp. of St. Louis, MO.

Sloučenina se považuje za aktivní, pokud jde o inhibici MMP-3, pokud má IC₅₀ nebo hodnotu nižší přibližně než lmM.

Aggrekanázový enzymatický test • to

- 286 <· ···· ·· • · · · ··· • · ···· · >· • · ···

Pro detekci potenciálních inhibitorů aggrekanázy byl vyvinut nový enzymatický test. Tento test využívá aktivní aggrekanázu, nahromaděnou v médiu, získaném ze stimulované hovězí nazální chrupavky (BNC) nebo z odvozených chrupavkových zdrojů, a jako substrát vyčištěný chrupavkový aggrekanový monomer nebo jeho fragment.

Koncentrace substrátu, doba inkubace aggrekanázou a množství produktu pro Westernovu analýzu se optimalizovaly tak, aby bylo možné tento test použít pro screenování předpokládaných aggrekanázových inhibitorů. Produkce aggrekanázy se dosáhlo stimulací chrupavkových plátků interleukinem-1 (IL-1), nádorovým nekrotickým faktorem alfa (TNFa) nebo dalšími stimuly. Přestože jsou v matrici přítomny aktivní enzymy, matricové metaloproteinázy (dále jen MMPs) se z chrupavky vyloučí ve své inaktivní, zymogenové formě a ta se následně stimuluje. Ukázalo se, že po vyčerpání extracelulární aggrekanové matrice se aktivní MMPs uvolní do kultivačního média. (Tortorella M. D. a kol., Trans. Ortho. Res. Soc. 20. 341, 1995). Za účelem shromáždění BNC aggrekanázy v kultivačním médiu se chrupavka nejprve ochudí o endogenní aggrekan šestidenní stumulací 500 ng/ml lidské rekombinantní IL-β, při které se každé dva dny mění médium. Chrupavka se následně stimuluje dalších osm dní beze změny média, což umožní akumulaci rozpustné aktivní aggrekanázy v kulturním médiu. Množství dalších matricových metaloproteináz, uvolněných do kultivačního média během akumulace aggrekanázy, se redukuje zavedením činidel, která během stimulace inhibují biosyntézu MMP-1, MMP-2, MMP-3 a MMP-9. Toto BNC kondiciované médium, obsahující aktivní aggrekanázu, se následně použije v následujícím testu jako zdroj aggrekanázy. Aggrekanázová enzymatická aktivita se detekuje sledováním produkce aggrekanových segmentů, vznikajících výlučně štěpením na Glu373-Ala374 vazbě uvnitř proteinu aggrekanového jádra, pomocí Westernový analýzy za použití monoklonální protilátky, BC-3 (Hughes, CE a kol., Biochem J 306:799-804, 1995). Tato · * * · · ·· ·· ·· ·· · · · · 4 · • · · · · · · 4 · · • · · · · 4 4 · 44 • 4 44 444 44 44

287 protilátka rozpoznává aggrekanové fragmety s N-zakončením, 374ARGSVIL, vznikající v důsledku rozštěpení aggrekanázy.

BC-3 protilátka rozpoznává tento neoepitop pouze v případě, že je přítomen uvnitř aggrekanových fragmentů nebo uvnitř aggrekanového proteinového jádra. Další proteiázy, které produkuje chrupavka, neštěpí aggrekan v místě Glu373-Ala374 aggrekanázy v důsledku stimulace IL-1, takže jsou detekovány pouze produkty vznikající štěpením aggrekanázy. Kinetické studie prováděné za použití tohoto testu uvádějí pro aggrekanázu hodnotu Km 1,5 +/- 0,35 μΜ.

Sloučeniny, u nichž se hodnotila schopnosti inhibovat aggrekanázu, se připravily jako 10 mM zásobní roztoky v DMSO, vodě nebo jiných rozpouštědlech a následně se naředily vodou na příslušné koncentrace. Do 50 μΐ média obsahujícího aggrekanázu a 50 μΐ 2 mg/ml aggrekanázového substrátu účinné látky a pro doplnění do objemu 200 μΐ se použil 0,2M Tris, pH 7,6, obsahující 0,4M NaCl a 40 mM CaCl₂. Test probíhal 4 hodiny při 3 7°C a po uplynutí této doby se test zastavil přidáním 2 0 mM EDTA a provedla se analýza produktů, generovaných aggrekanázou. Vzorek, obsahující enzym, a substrát bez účinné látky představovaly pozitivní kontrolu a enzym inkubovaný v nepřítomnosti substrátu se použil jako hodnota pozadí.

Aby BC-3 protilátka rozpoznala ARGSVIL epitop na proteinu jádra, je nezbytné odstranit z aggrekanu glykosaminoglykánový boční řetězec. Proto se při analýze aggrekanových fragmentů, generovaných štěpením na Glu373-Ala374 místě, proteoglykany a proteoglykanové fragmenty enzymaticky zbavují glykosylátů.

Toto enzymatické odštěpení se provádělo dvě hodiny při 37°C za použití chondroitinázy ABC (0,1 jednotek/10 ^g GAG) a následně za použití keratanázy (0,1 jednotky/10 /xg GAG) a keratanázy II (0,002 jednotek/ 10 μg GAG) po dobu dvou hodin při 37°C a v pufru, obsahujícím 50 mM octanu sodného, 0,1 M Tris/HCl, pH 6,5. Po digeraci se aggrekan ve vzorcích vysráží pěti objemy acetonu a resuspenduje v 30 μΐ vzorkového pufru ·

0 • · 0 · · 0 · • 0 0 0 0 •0 0· *··

288

Tris glycin SDS (Novex), který obsahuje 2,5% beta merkaptoethanol. Vzorky se separují za použití SDS-PAGE za redukčních podmínek pomocí gelů se 4 až 12% gradientem, následně přenesou na nitrocelulózu a imunologicky lokalizují naředěním 1:500 protilátkou BC3 . Potom se membrány inkubuji kozí protimyšší IgG alkalinfosfatázovou druhou protilátkou (naředění 1:5000) a aggrekanové katabolyty se vizualizují 10 až 30 minutovou inkubaci se substrátem, vhodným pro dosažení optimálního vývoje barvy. Bloty se kvantifikují scannovací denzitometrií a inhibice aggrekanázy se určuje na základě srovnání množství produktu, produkovaného v přítomnosti testované sloučeniny, s množstvím produktu, produkovaným v nepřítomnosti této sloučeniny.

Fluorescenční test bisacetylátované látky P/MMP-3

Pro detekci potenciálních inhibitorů MMP-3 byl vyvinut vysokokapacitní enzymatický test. Test využívá derivát peptidového substrátu, látku P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Gly-Leu-Met), která štěpí MMP-3 výlučně v místě glutamin-fenylalaninové vazby. Za účelem přizpůsobení tohoto testu vysokovýkonnému screenování, byla vyvinula fluorometrická metoda pro detekci produktu. Mírou produkce produktu hydrolýzy, kterým je látka P 7-11, je reakce s fluoreskaminem, což je fluorogenní sloučenina, která reaguje s primárním aminem tohoto fragmentu. Na substrát látky P se váže bisacetylát, který blokuje primární aminy intaktního substrátu. Výsledná fluorescence tedy reprezentuje produkci produktu (7-11 peptidu), který je generován štěpením MMP-3, a kvantifikuje se za použití standardní křivky, sestrojené na základě známých koncentrací

7-11 peptidu. Kinetické studie prováděné za použití bisacetylátovaného substrátu poskytly pro MMP-3 následující parametry: Km = 769 +/- 52 μΜ; Vmax = 0,090 +/- 0,003 nmolu 7-11 peptidu/min.

• · 0 0 • · · t · · ♦ ♦ » · · 0« ··

- 289 Sloučeniny, u kterých se hodnotila schopnost inhibovat MMP-3, se připravily v koncentraci 10 mM ve 100% methanolu a následně naředily na dvacetinásobek molárniho zásobního roztoku. Pět mikrolitrů zásobního roztoku každé účinné látky se použilo spolu s 20 nM sestřihem upravené MMP-3 v 67,5 mM tricinu (pH 7,5), 10 mM CaCl₂, 40 mM NaCl a 0,005% Brij 35 v konečném objemu 100 mikrolitrů. Potom se přidala bisacetylátovaná látka P (1000 mM) a test se nechal běžet 1 hodinu při 25^C. Reakce se ukončila přidáním EDTA (20 mM) a po přidání fluoreskaminu (0,075 mg/ml) se produkt detekoval fluorometricky. Fluorescence každého vzorku se převedla na množství produktu vytvořeného za použití standardní křivky pro látku P 7-11. Za těchto podmínek je test až do 10 pmolů MMP-3 lineární. Inhibice MMP-3 se stanovila na základě srovnání množství produktu, produkovaného v přítomnosti testované sloučeniny, s množstvím produktu, produkovaným v ne přítomnosti této sloučeniny.

Zvolené sloučeniny podle vynálezu se analyzovaly za použití výše popsaných testů a získané výsledky ukázaly, že vykazují test ovanou akt ivi tu.

Ex vivo test biologické dostupnosti MMP-3 inhibitorů

Ke stanovení hladin inhibitoru, přítomného v krvi, se použily vzorky krysí krve, které se získaly za použití srdeční punkce v různých časových okamžicích po I.V., I.P. nebo P.O. podání dávky testované sloučeninou. Plasma se extrahovala 10% TCA v 95% methanolu a umístila na dobu deseti minut na led. Po uplynutí této doby se plazma 15 minut odstřeďovala při 14 000 ot/min v Eppendorfově mikrocentrifúze. Odstraněný supernatant se odstředil a naředil v poměru 1:10 v 50 mM tricinu, pH 8,5. Vzorek, jehož pH hodnota se nastavila na 7,5, se následně podrobil výše popsanému fluorescenčnímu enzymatickému testu MMP-3 a látky P. Plazma z krys, na kterých dosud nebyl prováděn žádný pokus, se extrahovala stejnou metodou a

- 290

0 0 0 0· 0 0 0 0 0 0 použila jako negativní kontrola. Tato plazma se dále použila pro přípravu křivky plazmy, obohacené testovanou sloučeninou.

Ke kontrolní plazmě se přidaly známé koncentrace sloučeniny a takto obohacená plazma se extrahovala analogickou metodou a podrobila MMP-3 enzymatickému testu. Na základě získaných dat se sestrojila standardní křivka, která vyjadřovala závislost procentické inhibice v MMP-3 testu na koncentraci přidané účinné látky v obohacených vzorcích. Koncentrace testované sloučeniny se odečetla ze standardní křivky jako hodnota, která odpovídá procentické inhibici, zjištěné ze vzorku plazmy ošetřené krysy.

Krysí model akutní degradace chrupavky

Krysí model akutní degradace chrupavky u krys lze charakterizovat jako metodu určenou pro stanovení proteoglykanového obsahu v synoviální kapalině po indukování degradace chrupavky. Experimentální skupiny krys vykazují v synoviální kapalině zvýšenou hladinu proteoglykanu v porovnání s kontrolními krysami. Kritériem pro demonstraci aktivity sloučeniny v tomto modelu, je schopnost inhibovat projev degradace chrupavky. Tuto schopnost lze vyjádřit jako míru zvýšení obsahu proteoglykanu v synoviální kapalině krys po podání sloučeniny. Indomethacin, což je nesteroidní protizánětlivá účinná látka, se ukázal v tomto modelu jako neúčinný. Podáním indomethacinu se neinhiboval projev degradace chrupavky u pokusných zvířat. Naopak podáním sloučeniny podle vynálezu se podstatnou měrou inhiboval projev degradace chrupavky u tohoto modelu.

Test TNF lidské kompletní krve

Do zkumavek, které obsahovaly 143 USP jednotek heparinu/10 ml, se zavedla krev, odebraná běžným dárcům. 250 μΐ krve se umístilo přímo do sterilních polypropylenových zkumavek. Sloučeniny se naředily DMSO médiem, neobsahujícím sérum, a přidaly do ···* ·· ·· toto · · · · •to ·· to

291 krevních vzorků tak, aby konečné koncentrace sloučenin představovaly 50, 10, 5, 1, 0,5, 0,1 a 0,01 μΜ. Konečná koncentrace DMSO nepřesahovala 0,5 %. Sloučeniny se před přidáním 100 ng/ml LPS 15 minut inkubovaly. Plotny se inkubovaly 5 hodin v atmosféře obohacené 5% CO₂. Na konci pětihodinové časové periody se do každé zkumavky přidalo 750 μΐ média, neobsahujícího sérum, a vzorky se 10 minut odstředovaly při l 200 ot./min. Supernatant se po separování podrobil standardnímu sendvičovému testu ELISA, jehož cílem bylo stanovit produkci TNF-alfa. Schopnost sloučenin inhibovat produkci TNF-alfa z 50% v porovnání s kulturami, ošetřenými DMSO, je uvedena jako hodnota IC_5Q.

Indukce TNF u myší

Testované sloučeniny se podaly myším v čase nula buď I.P nebo P.O způsobem. Bezprostředně po podání sloučeniny se myším I.P injektováním aplikovalo 20 mg D-galaktosaminu a 10 /zg lipopolysacharidu. 0 jednu hodinu později se zvířata podrobila anestézii a pomocí srdeční punkce se jim odebrala krev. TNF hladina v krevní plazmě se hodnotila pomocí testu ELISA, určeného pro analyzování myšího TNF. Podání reprezentativních sloučenin podle vynálezu způsobilo po uplynutí jedné hodiny u myší na dávce závislou supresi hladiny TNF v plazmě.

Dávkování a formulace

Sloučeniny podle vynálezu lze podat orálně formou libovolné farmaceuticky přijatelné dávky, která je v daném oboru pro tyto účely známá. Účinnou složku lze podávat v pevných dávkových formách, například ve formě suchých prášků, granulí, tablet nebo kapslí, nebo v kapalných dávkových formách, například sirupech nebo vodných suspenzích. Účinnou složku lze podat samotnou, ale zpravidla se podává společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Hodnotnou odbornou • · · to to · to · · • totototo • to · toto to* • ·· · • *· ·

- 292 publikací, ve které lze nalézt' informace týkající se farmaceutických dávkových forem je Remington¹s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat v orálních dávkových formách, jako jsou tablety, kapsle (obě tyto formy obsahují vytrvale se uvolňující formulace nebo formulace se uvolňující v určitém časovém intervale), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Rovněž mohou být podávány intravenózní formou (bolus nebo infúze), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární formou za použití dávkových forem, které jsou odborníkům ve farmaceutickém průmyslu dobře známé. Jako protizánětlivé a antiartritické činidlo lze použít účinné, ale současně netoxické množství sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány libovolným prostředekem, který umožní kontakt účinné složky s místem působení činidla. Tímto místem je v těle savců MMP-3. Sloučeniny mohou být rovněž podány libovolným konvenčním prostředekem, který je dostupný pro aplikaci farmak, buď ve formě individuálních terapeutických činidel nebo formě kombinace terapeutických činidel. Sloučeniny mohou být podány samotné a zpravidla se podávají v kombinaci s farmaceutickým nosičem, který se zvolí na základě použitého způsobu podání a vžité standardní farmaceutické praxe.

Dávkovači režim pro sloučeniny podle vynálezu se bude pochopitelně měnit v závislosti na známých faktorech, jakými jsou například farmakodynamické vlastnosti příslušného činidla a jeho režim a způsob podání; druh, věk, pohlaví, zdravotní stav a hmotnost příjemce; povaha a rozsah příznaků; druh souběžného léčení; frekvence léčení; způsob podání, renální a hepatická funkce pacienta a požadovaný účinek. Humánní nebo veterinární lékař je schopen na základě svých znalostí stanovit a předepsat účinné množství léčiva, které

4»

- 293 4444 44 44

4 4 4 · ·

4444 · » · ·

4 4 4 · · ·

4 4 4 4 4

444 44 44 je potřebné pro prevenci, zastavení nebo potlačení vývoje daného stavu.

Obecným vodítkem je, že denní dávka každé účinné složky, určené pro uvedené účinky se bude pohybovat přibližně v rozmezí od 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně přibližně v rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce na den a nejvýhodněji přibližně od 1,0 do 20 mg/kg/den. Pro normálního dospělého jedince mužského pohlaví, vážícího přibližně 70 kg, bude tedy odpovídající dávkou 70 až 1400 mg/den. Nejvýhodnějšími dávkami pro intravenózní podání jsou dávky pohybující se přibližně v rozmezí od 1 do 10 mg/kg/min, při konstantní infúzní rychlosti. Výhodně mohou být sloučeniny podle vynálezu podány v jedné denní dávce nebo lze celkovou denní dávku, která má být podána, rozdělit do dvou, tří nebo čtyř dílčích dávek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v intranazální formě prostřednictvím topické aplikace vhodných intranazálních vehikul, nebo transdermálním způsobem, který využívá transdermální náplasti, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Pokud budou sloučeniny aplikovány pomocí transdermálního dávkového systému, je zřejmé, že podání dávky bude po celou dobu dávkovacího režimu spíše kontinuální než přerušované.

U způsobů podle vynálezu mohou zde popsané sloučeniny představovat účinné složky, které se zpravidla podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, masčovými základy nebo nosiči (zde kolektivně označovanými jako nosné materiály), tj. zda půjde o orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy a pod., a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.

Pokud má být účinná složka formulována ve formě tablety nebo kapsle, určené pro orální podání, potom se může sloučit s orálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným inertním • 0» 00 0000 00 *0 ·♦ · · 0 · 0 000·

0 · 000« 0 00 0 00 ·0· 0 000 00 0 000 00 0 0000

000 00 00 0·0 00 <0

294 nosičem, například laktózou, škrobem, sacharózou, glukózou, methylcelulózou, stearátem hořečnatým, dikalciumfosfátem, síranem vápenatým, mannitolem, sorbitolem a pod.; pokud má být formulována v kapalné formě určené pro orální podání, může se účinná látka zkombinovat s libovolným orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, například ethanolem, glycerolem, vodou a pod. Kromě toho, pokud je to žádoucí nebo nezbytné, lze do směsi rovněž zabudovat vhodná pojivá, maziva, dezintegrační činidla a barviva. Mezi vhodná pojivá lze zařadit škrob, želatinu, přírodní cukry, například glukózu nebo beta-laktózu, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetickou gumu, například akacii, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky a pod.. Lubrikanty, používané v těchto dávkových formách, zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a pod.. Dezintegrátory zahrnují neomezujícím způsobem škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu a pod..

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě liposomových dávkových systémů, například malých unilamenárních vezikul, velkých unilamenárních vezikul a multilamenárních vezikul. Lipozomy lze vytvořit z celé řady fosfolipidů, například cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinů.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž navázat na rozpustné polymery, jako cílené nosiče účinné látky. Mezi tyto polymery lze zařadit polyvinylpyrrolidon, pyranové kopolymery, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethylasparatamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále lze sloučeniny podle vynálezu navázat na polymery, spadající do třídy degradovatelných polymerů, použitelných pro dosažení kontrolovaného uvolňování účinné

295

0000 00 ··

9 0 9 9 9 9 • 0 0 0 0 0 00 · • 0 0 ·00· 09 000 00 90 látky, například kyselinu poly-2-hydroxypropanovou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery poly-2-hydroxypropanové a polyglykolové, poly-epsilon-kaprolaktam, kyselinu polyhydroxybutyrovou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesilované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.

Dávkové formy (farmaceutické kompozice) vhodné pro podání mohou obsahovat přibližně 1 miligram až 100 miligramů účinné složky na dávkovou jednotku. V těchto farmaceutických kompozicích bude účinná složka obvykle představovat přibližně 0,5 až 95 % hmot., vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.

Účinná složka může být podávána orálně v pevných dávkových formách, například kapslích, tabletách a prášcích nebo v kapalných formách, například elixírech, sirupech a suspenzích. Rovněž může být podána parenterálně ve sterilních kapalinových dávkových formách.

Želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou látku a práškové nosiče, například laktózu, škrob, celulózové deriváty, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a pod. ., Podobná ředidla lze použít pro výrobu lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty, vytrvale uvolňující účinnou látku, určené pro kontinuální uvolňování léčiva v průběhu hodinových period. Lisované tablety mohou být obaleny cukrem nebo fólií, která maskuje nepříjemnou chuť a chrání tabletu před okolními vlivy nebo mohou být opatřeny enterickým povlakem, který se dezintegruje v gastrointestinálním traktu. Kapalné dávkové formy určené pro orální podání mohou obsahovat barviva a ochucovadla, která činí dávkové formy přijatelnějšími. Voda, vhodný olej, solný roztok, vodná dextróza (glukóza) a odvozené cukrové roztoky a glykoly, například propylenglykoly nebo polyethylenglykoly, jsou zpravidla vhodnými nosiči pro parenterální roztoky. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují vodou • *

• fe fe • · ·

296 rozpustnou sůl účinnější složky, vhodná stabilizační činila a, pokud je to nezbytné, pufrovací látky. Antioxidační činidla, například hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, buď samotné nabo v kombinaci, jsou vhodnými stabilizačními činidly. Rovněž lze použít kyselinu citrónovou a její soli a EDTA sodný. Parenterální roztoky mohou rovněž obsahovat konverzační činidla, například benzalkoniumchlorid, methylparaben nebo propylparaben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company.

Použitelnými farmaceutickými dávkovými formami pro podání sloučenin podle vynálezu mohou být následující formy:

Kapsle

Kapsle se připraví běžnými postupy tak, aby dávková jednotka obsahovala 500 miligramů účinné složky, 100 miligramů celulózy a 10 miligramů stearátu hořečnatého.

Velké množství jednotkových kapslí lze vyrobit plněním standardních dvoudílných tvrdých želatinových kapslí, z nichž bude obsahovat 100 miligramů účinné složky ve formě prášku, 150 miligramů laktózy, 50 miligramů celulózy a 6 miligramů stearátu hořečnatého.

Sirup

Hm.

o, *5

Účinná složka Kapalný cukr Sorbitol Glycerin

Ochucovadlo, barvivo a konzervační činidlo podle potřeby • ♦ • to·

297 •to ···· • · to to · · · · toto to • to ··· *· ··

Voda podle potřeby

Konečný objem se doplní přidáním destilované vody do 100 %.

Vodná suspenze

Hm. %

Účinná složka 10

Sacharin sodný 0,01

Keltrol (potravinářská xantanová guma 0,2

Kapalný cukr 5

Ochucovadlo, barvivo a konzervační činidlo podle potřeby

Voda podle potřeby

Xantanová guma se před přidáním účinné složky a zbývajících složek formulace pozvolna přidá do destilované vody. Konečná suspenze se vede přes homogenizér, který konečným produktům zajistí přitažlivý vzhled.

Resuspendovatelný prášek

Hm. %

Účinná složka 50,0 Laktóza 35,0 Cukr 10,0 Akacia 4,7

Nátriumkarboxylmethylcelulóza 0,3

Jednotlivé složky se nejprve jemně rozemelou a následně rovnoměrně promísí. Alternativně lze prášek připravit jako suspenzi a následně sušit rozprašováním.

Polotuhý gel

Účinná složka Sacharid sodný

Hm. % 10

0,02

- 298 • »»

4 ♦

4 4 • 4 · 4

4 4

444 44

4 4

4 4 4 4

4 4

444

44

4 4 4

4 4 4 ·

4 4 4

44

Želatina 2

Ochucovadlo, barvivo a konzervační činidlo podle potřeby

Voda podle potřeby

Želatina se připraví v horké vodě. Jemně rozemletá účinná složka se suspenduje v želatinovém roztoku a následně se do tohoto roztoku vmíchá zbytek složek. Suspenze se zavede do vhodného balícího zásobníku a ochladí za vzniku gelu.

Polopevná pasta

Účinná složka

Gelkarin (Karageninová guma)

Sacharin sodný

Želatina

Ochucovadlo, barvivo a konzervační činidlo Voda

Hm. %

0,01 podle potřeby podle potřeby

Gelkarin se rozpustí v horké vodě (přibližně 80 °C) a v tomto roztoku se následně suspenzuje jemně rozemletá prášková účinná složka. Sacharin sodný a zbývající složky formulace se přidají do stále ještě teplé suspenze. Suspenze se homogenizuje a následně se plní do vhodných zásobníků.

Emulgovatelná pasta	Hm.
Účinná složka	30
Tween 80 a Spán 80	6
Keltrol	0,5
Minerální olej	63,5

Všechny složky se pečlivě promísí tak, aby poskytly homogenní pastu.

• · • · • ·

- 299 toto tototo· • · • · · to

Měkké želatinové kapsle

Želatinové kapsle, obsahujících 100 miligramů účinné složky, se připraví tak, že se předem připravená směs účinné složky ve stravitelném oleji, například sojovém oleji, oleji ze semen bavlníku nebo olivovém oleji, vstřikuje pomocí čerpadla do želatiny. Takto připravené kapsle se následně promyjí a vysuší.

Tablety

Tablety lze připravit konvenčními postupy tak, aby obsahovaly 500 miligramů účinné látky, 150 ml laktózy, 50 miligramů celulózy a 10 miligramů stearátu hořečnatého.

Velké množství tablet lze rovněž připravit konvenčními postupy tak, aby obsahovaly 100 miligramů účinné látky, 0,2 miligramů koloidního oxidu křemičitého, 5 miligramů stearátu hořečnatého, 275 miligramů mikrokrystalické celulózy, 11 miligramů škrobu a 98,8 miligramů laktózy. Tablety lze opatřit vhodnými povlaky, které zvýší chutnost nebo zpozdí absorpci.

Injektovatelné kompozice, vhodná pro podání formou injekce, se připraví vmícháním 1,5 hmot. % účinné složky do 10 objem.

% propylenglykolu a vody. Přidáním chloridu sodného se připraví isotonický roztok, který se následně steriluje.

Suspenze

Vodná suspenze pro orální podání se připraví tak, aby každých 5 ml obsahovalo 100 mg jemně rozemleté účinné látky, 200 mg nátriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, USP, a 0,025 ml vanilinu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v kombinaci s •

• ·· ·· · · • · · • · · · • · · *»·· ·· «» «··· • 9 9

9 999

9 4

9 · »· ·*·

9 9

9 9 9

9 9

300 druhým terapeutickým činidlem, zejména v kombinaci s nesteroidovými protizánětlivými účinnými látkami (dále jen NSAIDs). Sloučenina obecného vzorce I a toto sekundární činidlo mohou být podány samostatně nebo jako fyzikální kombinace v jedné dávkové formě, různými již popsanými způsoby podání.

Sloučenina obecného vzorce I může být formulována společně s druhým terapeutickým činidlem v jedné dávkové formě (tj. může být zkombinována dohromady v jediné kapsli, tabletě, prášku nebo kapalině atd.). Pokud nejsou sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeuticky účinné činidlo společně v jediné dávkové jednotce, potom mohou být podány v podstatě současně, nebo v libovolném pořadí. Sloučenina obecného vzorce I může být například podána jako první a sekundární činidlo jako druhé. Pokud nejsou podány ve stejném okamžiku, potom je prodleva mezi podáním sloučeniny obecného vzorce I a druhého terapeutického činidla kratší než přibližně jedna hodina, výhodně kratší než 5 až 30 minut.

Výhodným způsobem podání sloučeniny obecného vzorce I je orální podání. Přesto, že je výhodné, když je sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo podáno stejným způsobem (tj. pokud jsou například obě účinné látky podány orálním způsobem), jev případě potřeby možné podat jednotlivé látky odlišnými způsoby (tzn., že jedna složka kombinačního produktu může být podána orálně a druhá složka může být podána intravenózně).

Dávka sloučeniny obecného vzorce I, pokud je tato sloučenina podávaná samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem, se může v konkrétních případech lišit v závislosti na různých faktorech, například farmakodynamických charakteristikách příslušného činidla a režimu a způsobu jeho podání, věku, zdravotním stavu a tělesné hmotnosti příjemce, povaze a rozsahu příznaků, druhu souběžného ošetření, • ·

- 301 -

frekvenci ošetření a požadovaných účincích.

Zejména v případech, kdy jsou účinné složky poskytovány jako jediná dávková forma, může docházet k chemickým interakcím mezi sloučenými účinnými složkami. Pokud jsou sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo poskytovány v jedné dávkové formě, jsou obě komponenty formulovány tak, že ačkoliv jsou zkombinovány v jedné dávkové formě, jejich vzájemný fyzický kontakt je minimalizován. Jedna z účinných složek může být například opatřena enterickým povlakem. Opatřením jedné účinné složky enterickým povlakem je možné minimalizovat jeden kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami, a rovněž kontrolovat uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu, takže jedna z těchto složek se spíš než v žaludku bude uvolňovat ve střevech.

Jedna z účinných složek rovněž může být opatřena vytrvale se uvolňujícím materiálem, který způsobuje vytrvalé uvolňování v gastrointestinálním traktu a rovněž minimalizuje fyzický kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami. Vytrvale se uvolňující složka může být dále opatřena enterickým povlakem, takže k uvolňování této složky docházet pouze ve střevech. Další přístup představuje formulace kombinovaného produktu, ve kterém je jedna složka potažena vytrvale a/nebo entericky se uvolňujícím polymerem a druhá složka je rovněž potažena polymerem, například nízkoviskózní hydroxypropylmethylcelulózou (HPMC) nebo dalšími vhodnými materiály, které jsou v daném oboru známé a jejichž úkolem je dále vzájemně separovat účinné složky. Úkolem polymerního povlaku je tvořit další překážku pro interakci účinných složek.

Tyto a stejně tak další způsoby minimalizace kontaktu mezi jednotlivými složkami kombinovaných produktů podle vynálezu, které jsou podány v jedné dávkové formě nebo samostatně, ale v jediném okamžiku, by měly být odborníkům v daném oboru, potom co se seznámí s předloženým popisem, zřejmé.

302

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické sady, použitelné pro léčení nebo prevenci osteoartritidy nebo kloubního revmatismu, které obsahují jeden nebo několik zásobníků s farmaceutickou kompozicí, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Tyto sady mohou dále zahrnovat, pokud je to žádoucí, jednu nebo několik konvenčních farmaceutických komponent, například zásobníky s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči, pomocné zásobníky, atd., které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. Sady rovněž obsahují instrukce, které mají buď formu přiloženého letáčku nebo etikety a které obsahují informace týkající se dávkování složky, návody pro podání, a/nebo návod pro směšování složek.

Z předloženého popisu by mělo být zřejmé, že specifikované jsou pouze ty materiály a podmínky, které jsou důležité pro realizaci vynálezu. Pokud materiály a podmínky nemají nežádoucí vliv na úspěšnou realizaci vynálezu, potom nejsou vymezeny.

V závěru je třeba uvést, že výše uvedené příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I:

I přijatelná.

nebo její stereoisomer nebo její farmaceuticky sůl, kde

A je vybráno z COR⁵, -CO₂H, CH₂CO₂H, -CO₂R⁶, -CONHOH,

-CONHOR⁵, -CONHOR⁶, -NHR^a, -N (OH)COR⁵, -SH, -CH2SH, -SO2NHR^a, SN2H₂R^a, PO(OH)₂ a PO(OH)NHR^a;

kruh B je 4 až 8-členný cyklický amid, obsahující 0 až 3 další heteroatomy vybrané z O, NR^a a S(O)p, 0 až 1 další karbonylovou skupinu a 0 až 1 dvojnou vazbu;

R¹ je U-X-Y-Z-U^a-X^a-Y^a-Z^a;

U je nepřítomno nebo je vybráno z: O, NR^a, C(O), C(O)O,

OC(O), C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)O, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)p, S(O)pNR^a, NR^aS(O)p, a NR^aSO₂NR^a;

X je nepřítomno nebo je vybráno z C₁_₁₀ alkylenu, C₂__1Qalkenylenu a C₂_₁₀ alkinylenu;

Y je nepřítomno nebo je vybráno z O, NR^a, S(O)_p a C(O);

Z je nepřítomno nebo je vybráno ze C₃_₁₃ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 14 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: O, NR^a, C(O) , C(O)O,

0C(0), C(O)NR^a, NR^aC(O), 0C(0)0, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)p, S(O)pNR^a' NR^aS(O)p, a NR^aSO₂NR^a;

•·to ·· ··

304

X^a je nepřítomno nebo je vybráno z C₁__1Q alkylenu, C₂__1Qalkenylenu a C_2-1q alkinylenu;

Y^a je nepřítomno nebo je vybráno z O, NR^a, S(O)_n a C(O);

Jr

Z^a je vybráno ze H, ^C3-13 karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 14 Členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

o

R^2, ]e vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q' , C₁__1Q alkylen-Q', C₂_₁₀ alkenylen-Q', C₂_₁₀ alkinylen-Q', (CRR')_r,O(CRR')_r-Q', (CRR')_riNR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR*)r-Q', (CRR')r,C(O)NR^a(CRR')r~Q', (CRR')_r,C(O)(CRR')_r-Q', (CRR¹)r,C(O)O(CRR')r~Q', (CRR')r,S(O) (CRR')r-Q', (CRR')r,SO2NR^a(CRR')r~Q', (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-Q', (CRR')r,OC(O)NR^a(CRR')r-Q a (CRR')_r,NR^aC(O)O(CRR')_r-Q';

R, je při každém výskytu nezávisle vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, CH=CHCH₃ a CH2CH=CH₂;

R , při každém výskytu je nezávisle vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃a CH(CH₃)₂;

alternativně, R¹ a R² spolu tvoří C₃_₁₃ karbocyklický zbytek substituovaný R¹ a 0 až 3 R¹³ nebo 5 až 14 členný heterocyklický systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, O a S a substituované s R¹' a 0 až 3 R^b;

Q' je vybráno z H, ^C3-13 karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 14 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného

305

0 až 5 R^b;

R¹' je U^a-X^a-Y^a-Z^a o

R 3® vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q, C₁_₁q alkylen-Q, C₂_₁₀ alkenylen-Q, C₂_₁₀ alkinylen-Q, (CRR')_r,O(CRR¹)r-Q, (CRR')r,NR^a(CRR')r-Q, (CRR')_rC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)O(CRR')_r~Q, (CRR')_r,OC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r,OC(O)O(CRR')_r~Q, (CRR ' ) _r, OC (O) NR^a (CRR ' ) r-Q, (CRR' ) r, NR^aC (O) O (CRR ' ) r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r~Q, (CRR')r,S(O) (CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NR^a(CRR')r-Q, (CRR')_r,NR^aSO₂(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^aSO2NR^a(CRR')r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')_r,,NHQ, (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')_rNHC(O)OR^a, a (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')_rNHC(O)(CRR')_rNHC(O)OR^a,

Q je je vybráno z H, C₃_₁₃ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 14 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R⁴ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₁₀ alkylen-H, C₂__1Q alkenylen-H, C₂_₁₀ alkinylen-H, (CRR*)_r,O(CRR')_r-H, (CRR')_r,NR^a(CRR')_r~H, (CRR')_r,C(O)(CRR')_r-H, (CRR¹)r,C(O)O(CRR¹)r~H, (CRR')_r,OC(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r,C(O)NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_riNR^aC(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r,OC(O)O(CRR')_r~H, (CRR' ) _r i OC (O) NR^a (CRR' ) r~H, (CRR' ) r,NR^aC (O) O (CRR' ) r-H, (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-H, (CRR')r,S(O) (CRR')r-H, (CRR')r,SO2NR^a(CRR')r-H, (CRR')_r,NR^aSO2(CRR')r~H, a (CRR')r,NR^aSO2NR^a(CRR*)_r~H.

alternativně, R³ a R⁴ spolu tvoří C₃_₁₃ karbocyklický zbytek • · • · • ·

306 substituovaný R¹ a 0 až 3 R^d nebo 5 až 14 členný heterocyklický systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, O a S a substituované s R¹ a 0 až 3 R^;

R^a při každém výskytu je nezávisle vybráno z Η, C₄_₄ alkylu, fenylu a benzylu;

R^a při každém výskytu je nezávisle vybráno z H, C₄_₄ alkylu, fenylu a benzylu;

R^a'' při každém výskytu je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, benzyl, C₃_₇karbocyklický zbytek nebo 5 až 6 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, zahrnující N, O a S;

alternativně, R^a a R^ spolu s dusíkem, ke kterému jsou vázány tvoří 5 nebo 6 členný kruh obsahující 0 až 1 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O a S;

R^d je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C-j__6 alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a', C(O)R^a^ , C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a\ S(0)2NR^aR^a\ S(O)pR^a, CF₃, a CF₂CF₃;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, 0R^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO2, NR^aR^a , C(0)R^a, C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a\ NR^aC(0)NR^aR^a', S(0)2NR^aR^a\ S(O)pR^a, CF3, CF₂CF₃, -CH(=N0H), -C(=N0H)CH₃, (CRR')_g0(CRR')_g,R^d, (CRR')_sS(0)p(ČRR')_s,R^d(CRR')gNR^a(CRR')g,R^d, fenyl a 5 až 14 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S;

R⁵ je při každém výskytu vybráno z C₁_₁q alkylu

307 substituovaného 0 až 2 R^b, a 0_1-8 alkylu substituovaného 0 až 2 R^d;

R^b je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru který zahrnuje fenyl substituovaný 0 až 3 R^b, bifenyl substituovaný 0 až 2 R^b, naftyl substituovaný 0 až 3 R^b a 5 až 10 členný heteroarylový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, O, a S a substituovaný 0 až 3 R^b;

R⁶ je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, C-l_10 alkylfenyl-C1_g alkyl-, ^c3-ll cykloalkyl, C1__g alkylkarbonyloxy-C₁_₃ alkyl-, C₁_g alkoxykarbonyloxy-C-]__₃ alkyl-, C₂_₁₀ alkoxykarbonyl, C₃_g cykloalkylkarbonyloxy-C₁_₃alkyl-, C₃^_g cykloalkoxykarbonyl oxy-C-l _₃ alkyl-, C₃_g cykloalkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, fenyloxykarbonyloxy-C₁_₃ alkyl-, fenylkarbonyloxy-C₁_₃alkyl-, 1-6 alkoxy-C₁_g alkylkarbonyloxy-C₁_₃ alkyl, [5-(Cj,₅ alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methyl, (5 -aryl-1,3-dioxacyklopenten-2 -on-yl)methyl, -Cý_₁₀alkyl-NR⁷R^7a, -CH(R⁸)OC(=0)R⁹, -CH(R⁸)OC(=0)OR⁹, a

R⁷ je vybráno ze souboru, který zahrnuje Η, C-l_10 alkyl, ^c2-6 alkenyl, C3_g cykloalkyl-C_1-3 alkyl-, a fenyl-C-|__g alkyl-;

R^7a je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, alkyl,

C₂_g alkenyl, C₃_g cykloalkyl-0_1-3 alkyl-, a fenyl-C-l_g alkyl-;

308

Q ,

R° je vybráno z H a C_1-4 lineárního alkylu;

R.9 je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl substituovaný 1 až 2 R^e, C₃_g cykloalkyl substituovaný 1 až 2 R^e a fenyl substituovaný s 0 až 2 R^b;

R^e je při každém výskytu vybráno ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, Cg_g cykloalkyl, alkoxy, fenyl substituovaný 0 až 2 R^b;

p je při každém výskytu vybráno z 0,1 a 2 r je při každém výskytu vybráno zO, 1, 2, 3, 4 a 5;

r' je při každém výskytu vybráno zO, 1, 2, 3, 4 a 5;

r je při každém výskytu vybráno z 1, 2 a 3;

s je při každém výskytu vybráno z 0, 1, 2 a 3; a s' je při každém výskytu vybráno z 0, 1, 2 a 3.
2. Sloučenin podle nároku 1, kde

A je vybráno z COR⁵, -CO₂H, CH₂CO₂H, -CONHOH,

-CONHOR⁵, -CONHOR⁶, -N(OH)COR⁵, -SH, a -CH₂SH;

kruh B je 4 až 7-členný cyklický amid, obsahující 0 až 2 další heteroatomy vybrané z O, NR^a a S(O)_p, a 0 až 1 dalších karbonylových skupin a 0 až 1 dvojných vazeb;

U je nepřítomno,·

Y je nepřítomno;

Z je nepřítomno nebo je vybráno ze C₅_₁q karbocyklického

309 zbytku substituovaného 0 až 5 R¹³ a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^;

U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: O, NR^a, C(0),

C(0)NR^a, NR^aC(O), 0C(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(0)NR^a, S(O)pNR^a a NR^aS(O)_p;

R² je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q', C_1-5 alkylen-Q', C₂_₅ alkenylen-Q', C₂_₅ alkinylen-Q', (CRR')_r,0(CRR')_r-Q', (CRR')_r,NR^a(CRR')_r~Q', (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r,C(0)NR^a(CRR')r-Q', (CRR')_r1NR^aC(0)NR^a(CRR')r~Q', (CRR')r,C(O)(CRR')r~Q', (CRR')r,C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r,S(O) (CRR')r-Q' a (CRR')r,S02NR^a(CRR')r-Q';

Q' je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, fenyl substituovaný 0 až 3 R*³ a 5 až 6 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 3 R^;

R³ je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q, C₁__1Q alkylen-Q, C₂_₁₀ alkenylen-Q, C₂_₁₀ alkinylen-Q, (CRR')_r,0(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r,C(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(0)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^aC(0)(CRR')r-Q, (CRR')r,OC(0)NR^a(CRR')r-Q, (CRR¹ ) r, NR^aC (0) 0 (CRR' ) r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)NR^a(CRR')r-Q, (CRR')r,S(0) (CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NR^a(CRR')r-Q, (CRR')_r,NR^aS02(CRR')r~Q, a (CRR¹)r,NR^aSO2NR^a(CRR')r-Q;

R je při každém výskytu nezávisle vybráno z H, CH₃ a CH₂CH₃;

R' je při každém výskytu nezávisle vybráno z H a CH₃;

- 310 • - »· ·· ··»· ·» ·· »» » I . · . · . » .

• * · · · ··· · · · ·

·. ·** · ··· ·· ♦ ... · · · · · · «

II» ·· .· ·*· ·· ··

Q je je vybráno z H, C₃_₁₃ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO₂,

NR^aR^a' , C(0)R^a, C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a\ S(O)2NR^aR^a', S(O)pR^a, CF3, CF₂CF₃, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S;
3. Sloučenina podle nároku 2, kde

A je vybráno z -CO₂H, -CH₂CO₂H, -C0NH0H, -CONHOR⁵, a -N(OH)COR⁵;

kruh B je 4 až 6-členný cyklický amid, obsahující 0 až 2 další heteroatomy vybrané z 0, NR^a a S(O) , a 0 až 1 další P karbonylové skupiny a 0 až 1 dvojných vazeb;

Z je nepřítomno nebo je vybráno ze C₅__g karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 3 R^b a 5 až 9 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: 0, NR^a, C(O),

C(0)NR^a, NR^aC(0), a S(O)_nNR^a;

P

X^a je nepřítomno nebo je alkylen;

R² je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, C1-5 alkylen-Q, (CH2)r,O(CH2)r-Q, (CH2)r,NR^a(CH2)_r-Q',

- 311 • ·· ·· ··»· ·· »· ··»· · · · · • · · · * ··· · · · · • · ··· · ··· ♦· * • · · ·· · 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99 (CRR')_rιNR^aC(Ο)(CRR')r-Q', (CH2)r,C(O)NR^a(CH2)_r-Q¹, (CRR')r,NR^aC(O)NR^a(CRR’)r-Q', a (CH₂)_r,C(O){CH₂)_r-Q¹;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N0₂,

NR^aR^a , C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S (O) 2NR^aR^a\ S(O)pR^a, CFg, CF2CF₃, a 5 až 9 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, O, a S;

Q je vybráno ze souboru který zahrnuje H, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný O až 5 R^ a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O, S substituovaný O až 5 R^b.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde

A je vybráno z -CO₂H, CH₂CO₂H, -CONHOH, a -CONHOR⁵;

kruh B je 4 až 5-členný cyklický amid, obsahující O až 2 další heteroatomy vybrané z O, NR^a a S(O)p, a O až 1 dalších karbonylových skupin a O až l dvojných vazeb;

X je nepřítomno nebo je vybráno ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkylen, C₂_₄ alkenylen a C₂_₄ alkinylen;

Z je nepřítomno nebo je vybráno z fenylu substituovaného

O až 3 R^b a 5 až 9 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného O až 3 R^b;

X^a je nepřítomno nebo C₁_₄ alkylen;

Y^a je nepřítomno nebo zahrnuje O a NR^a;

fcfc

- 312 fc fcfc fcfc fcfcfc· fcfc • fc « · · 4 fc fcfcfc· fcfcfc · · fcfcfc · ·· * fcfc fcfcfc · fcfcfc fcfc » • fcfc fcfc · fcfcfcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfcfc ·· ··

Z^a je nepřítomno nebo je vybráno z C₅__1Q karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

R⁴ je vybráno ze souboru, který zahrnuje Η, alkylen-H, (CH₂)_r,O(CH₂)_r-H a (CH₂)_r,NR^a(CH₂)_r-H; a

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO₂,

NR^aR^a' , C(0)R^a, C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a, S(O)2NR^aR^a, S(0)pR^a, CF3, CF₂CF₃, a 5 až 9 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(methoxyfenyl)-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(1-methylethoxy)fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-[4-(1,1-dimethylethoxy)fenyl] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(cyklohexyloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(4-(1,1-dimethylethyl)fenylmethoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

• ·

- 313 - [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(trans-3-fenyl-2propenyloxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3-methylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3 -dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4- (2-propenyloxy) fenyl-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (3-kyanofenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-ce, 3 -dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4-[(2-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4-[(3-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4- [ (4-nitrofenyl)methoxy]f enyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4-[(1-naftalenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)] -N-hydroxy-3- (4-hydroxyfenyl) -a, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4- [ (2-pyridinyl) methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-3 - [4- [ (3-pyridinyl) methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

• · ·

- 314 [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(2-methylpropyl)fenyl]-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid;

N-hydroxy-2 -oxo-3-fenyl-1-pyrrolidinacetamid;

(+ /-)-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-3-fenyl-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidin acetamid;

[1(R)]-3-cyklohexyl-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-(2-fenylethyl)-1-pyrroloidinacetamid;

[1(R)]-3-(2-cyklohexylethyl)-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-3-fenyl-3-(fenylmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3,4,4’,5'-tetrahydro-N-hydroxy-a-methyl-2-oxospiro[naftalen-2(1H),3'-[3H]pyrrol]-1'(2'H)acetamid;

[1(R)]-3-[4-[(3,5-dibromfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2 -oxo-l-pyrrolidinacetamid;

315 [1 (R) ]-3- [4- [ [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl] )methoxy]fenyl]-Nhydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3- [4-[(3,5-dichlorfenyl)methoxy] fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[(2-methyl-1-naftalenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (3,5-dimethoxyfenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[[4-chlor-2-(trifluormethyl) -6-chinolinyl]methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a, 3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinoacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl) fenyl]methoxy] fenyl] -1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [4- ([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a, 3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- (lH-benzotriazol-l-ylmethoxy) fenyl] -N-hydroxy-oi, 3 -dimethyl - 2 - oxo-1 -pyrrol idinacetamid ;

[1 (R) ] -3- [4- [ (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy) fenyl] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [4-[(2-chlor-6-ethoxy-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]- ·*·<

0 9 0

316

N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-[(3-methyl-5-nitrofenyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(3-amino-5-methylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[[3-(acetylamino)-5-methylfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl [2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]fenoxy]methyl]-5-methylfenyl]amino]-2-oxoethyl]karbamát;

[1(R)]-3-[4-[[3-[(aminoacetyl)amino]-5-methylfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]fenoxy]methyl]-5-methylfenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]karbamát;

[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-5-methylfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

- 317 • ·· · [1(R)]-Ν-[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]fenoxy]methyl]-5-methylfenyl]-4-morfo1inkarboxamid;

3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxyα, οι, 3-trimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[1,1'-bifenyl]-4-yl-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrol idinacetamid ,· [1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) -3-(3',4'-dimethoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)-N-hydroxy-a,3dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-[2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-methylfenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-fenoxyfenyl)-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(2-methylfenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-(3,5-dichlorfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-(3,4-dimethoxyfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl

-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

• · 4 4 4 • 4 44 • · 4 ·

4 4 4 4

- 318 4

444 [1(R) ] -3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3- [4-[3-(1-methylethyl)fenoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-3-[4-(3-methoxyfenoxy)fenyl]-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3-thienyloxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[4-(1-naftalenyloxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-[4-[3-[ (hydroxyimino)methyl]fenoxy] fenyl]-a, 3 - dimethyl - 2 - oxo-1 -pyrrol idinacetamid ,· [1(R)]-N-hydroxy-3 - [4- [4- [1-(hydroxyimino)ethyl]fenoxy]fenyl] -α,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

[1(R) ] -3-[4-([1,1'-bifenyl]-4-yloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[3-(acetylamino)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

• to · · · · toto ·

- 319 • toto* «·· ·· ·· [1 (R) ]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4-methylfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-[4-[[(2,S-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]fenyl]-N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacet amid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinyloxy)methyl]efnyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-(4-nitrofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(fenylkarbonyl)amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naftalenylmethyl)amino]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinylmethyl) amino]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[[3,5-dimethoxyfenyl)methyl] amino]fenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

3- [4-[3,5-dimethoxyfenyl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

·» ··00 • 0 ·· • · · 0 • 0 0 t

- 320 -

3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -Nhydroxy- 3 -methyl -α- (1 -me thyl ethyl) - 2 - oxo-1 -pyrrol idinacetamid ;

[1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -Ν'hydroxy- 3 -methyl-a-(2-methylpropyl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -Nhydroxy- 3 -methyl -a- (2 -methylpropyl) - 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ;

[1 (R) ] -3-[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]-Nhydroxy- 3 -methyl -a- (2 -methylpropyl) - 2-oxo-l -pyrrol idinacetamid ;

[1 (R) ] -3- [4- E (3,5-dichlorfenyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3~[3-(fenylmethoxy)propyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -N-hydroxy-3-methyl-3- [2-methyl-4- (fenylmethoxy) fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] -2-methylfenyl] -N-hydroxy-3-methyl-a- (2-methylpropyl) -2- 321 toto to·· · to · > · · · · • · to · • ·

-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(2-naftalenylmethoxy)fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-3-[2-methyl-4-(4-pyrimidinylmethoxy)fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylfenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylthio)ethyl] -2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- (3,5-dibromfenoxy) fenyl] -3-methyl-a- [2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinoctová kyselina;

[1(R) ] -3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- (3,5-dibromfenoxy) fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-ot-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -3-methyl-o!- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-methyl-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

to toto ··· · • to · • to to · · · « to· • · toto* « to • toto • to· to • to· ··

322

N-hydroxy-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]cyklopropankarhoxamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy-a-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2, 6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino) - 6 -oxohexyl]karbamát;

[1(R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-l-pyrrolidinacetamid ;

[1 (R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy] fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1 -pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-pyridinacetamid;

[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-morfo1inokarboxamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-a-[4-[(methylsulfonyl)amino]butyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)- 323 99 99 49·· • · · fc · • · · fcfcfcfc

4 fcfcfc · » ••fcfc fc • ·· fcfc fcfcfc fc ♦ fc · • · • ♦ methoxy] fenyl] -3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -6- (hydroxyamino) - 6 -oxohexyl]karbamát;

[1 (R) ] -Ol- (4-aminobutyl) -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) methoxy] fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -oi- (4-aminoacetyl) amino] butyl] -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -oi- [4- (acetylamino)butyl] -3- [4- [ [3,5-bis (trifluormethyl) fenyl]methoxy] fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1, l-dimethylethyl [5-[3-[4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl] -6- (hydroxyamino) -6-oxohexyl] karbamát;

[1(R)]-a-(4-aminobutyl)-3- [4-(3,5-dibromfenoxy)fenyl] -N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinyl]acetamid;

[1(R) ] -1, l-dimethylethyl [3-[3-(4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]karbamát;

[1 (R) ] -oi- (2-aminoethyl) -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl) methoxy] fenyl ] -N-hydroxy-3 -methyl - 2 - oxo -1 -pyrrol idinacetamid ;

[1(R) ] -a-[2-(acetylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1, l-dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]karbamát;

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

- 324 - ·» ···· • · · · • ···· · • · 9 9 9 • · 9 9

99 999 [1(R)]-a-(2-aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-l-pyrrolidinacetamid;

N-[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-3-pyridinkarboxamid;

[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-4-morf olinkarboxamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino-2-oxoethyl]karbamát;

[1 (R) ] -oi- [2- [ (aminoacetyl) amino] ethyl] -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino-2-oxoethyl]amino]-2oxoethyl]karbamát;

[1 (R) ] -oi- [2 - [ [ [ (aminoacetyl) amino] acetyl] amino] ethyl] -3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2 -oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-a-[(fenylmethoxy)methyl]-3[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl 4-[2-(hydroxyamino)-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]00 0000 • · • ·

- 325 ♦ 0 0 • •0 00

00 0·

0 0 0 0 ·*· · 00 0 • · 0 0 0 0 ♦ 0 0 0 ·

-1-piperidinkarboxylát;

[1(R)]-N-hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy) fenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-a-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy) fenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-1-(2-furanylkarbonyl)-N-hydroxy-a-[3-methyl-2-oxo-3- [4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylát;

[1 (R) ] -oi- [3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -3methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-methyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylát;

[1(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -1-acetyl-oí- [3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4piperidinacetamid;

[1(R)]-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3• 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0 0 ·· 00 • ·· ·· 0000 • · · · · · · • 0 · · 0 ··· • · · · · 0 00 ••«00 0 ··· ·· 00 000

326

-methyl-2 -oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl- 4 -piperidinacetamid;

[1 (R)] -a-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4- (2chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-3-[[(ethylamino] karbonyl]amino]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1- [2- (hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid;

[1 (R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1- [2(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridinkarboxamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-N-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4pyridinkarboxamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-[[(ethylamino)karbonyl]amino]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l·· ···· • · • · · · • 9 • · · • 9 9 • · to

- 327 • · toto · ·♦ ···

-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [2-[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oxoethyl] karbamát;

[1(R) ] -3-[(aminoacetyl)amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-[3-[4-[ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid;

[1(R)]-3 -[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -a-methyl-2-oxo-3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-t[[(2,4-dimethoxyfenyl)amino]akrbonyl]amino]-N-hydroxy-a-methyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a;-methyl-2-oxo-3- [ [ (fenylamino) karbonyl] amino] -1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1- [2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-3-[[[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1,1-dimethylethyl N-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-29 9 9 • ·· 9 9 9

9 9

99 9 99

328

-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]glycin;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl] -amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-o;-methyl-2-oxo-3- [ [ (4-pyridinylamino) karbonyl] -amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3- [ [ [ (3-hydr oxy fenyl) amino] karbonyl] amino] -a-methyl2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-3-[[[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-yl)amino]karbonyl]amino] -N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -ot- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-3- [ [ (2-thiazolylamino) karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[5(R)]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl] -6·· ··»« • · · • * ··· • · » *· · · • · · « · ·♦ ·· • · » « · · • · · · • · · ·· «0

329

-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]karbamát;

[5 (R) ]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4 -pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)- 6-oxohexyl]karbamát;

[1 (R) ]-3- [4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-oi- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ [ (2-thiazolylamino) karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -a- (2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino] -1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-oi- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ [ (2-pyridinylamino) karbonyl] -amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy -Ol- (2-methylpropyl) -2-oxo-3 - [ (trifluoracetyl) ] amino] -1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2pyridinylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-a- (2-methylpropyl) -2-oxo-3- [ [ [ (fenylsulfonyl) amino] karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

• · · · · · · · · · · • · · · ··· · · · • · · · · · · · · fefe • · · ·· ·· · · · ··

330 [1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-methyl-5-isothiazolyl)amino]karbonyl]amino] -a-(2methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[[lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl]amino] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[[(lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl]amino] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3- [ [(fenylamino)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -1-[1-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-methylbutyl] -N,N,N-trimethyl-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl] -1pyrrolidinmethanaminium;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-2-fenylethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

fc ·

- 331 fcfc · · · [1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzothiazolylamino)-2-oxoethoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3- [4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]fenyl)-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-[(2-fenyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl] -N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-3-[4-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-(hydroxyimino)ethoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methoxy]fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-3-[4-[[1,4-dimethyl-2-(methylthio)-lH-imidazol-5-yl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,5-dimethyl-2-(methylthio)-lH-imidazol-4-yl]methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)methoxy]fenyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

- 332 ·· ·· ···· · · • · ··· · * · • · · ···· · · · [1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(2-methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl] -ot- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy] fenyl] -ot- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -2-oxo-lpyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-Q!- (2-methylpropyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-(aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl-2-oxo-1pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]methyl] -1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-(aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dihlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ] -3- [4- [ (2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] -N-hydroxy -a-methyl-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)karbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid;

- 333 [1(R) ] -4-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,4-dimethyl-5-oxo-1-imidazolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-[3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]methyl ethylkarbamát;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinoacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinacetamid;

[1(R)]-3-[5-[(3,5-dimethylfenoxy)methyl]-2-thiazolyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)-4-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-amethyl-2 , 5 -dioxo-4- (2-propenyl)-l-imidazolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nhydroxy-3-(methylamino)-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-lpyrrolidinoacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3-(methylamino)-a-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

[1(R)]-a, 3-dimethyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-1-piperidinacetamid;

- 334 • ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · [1 (R) ] -οι- [3-amino-2-oxo-3- [4- (4-chinolinylmethoxy) fenyl] -1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R) ] -a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]

-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R) ] -1,l-dimethylethyl 4-[1-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3- [4- [ (1,l-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinokarboxylát;

[1(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -oi- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-1-acetyl-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R) ] -a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R) ] -1,1-dimethyl 4- [1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboxylát;

[1(R)]-methyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboxylát;

[1(R)]-a-[3-amino-3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4·· · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · » 9 9 9999 9 99 · *99 99 * · 9 9 4

94··· ····· ·· · ·

335

-piperidinacetamid;

[1 (R) ] -oi- [3-amino-3- [4- [ (2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy] fenyl] - 2-oxo-l-pyrrolidinyl] -1-dimethylkarbamyl-N-hydroxy -4-piperidinacetamid;

[1(R)]-a-[3-amino-3- [4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropankarbonyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-l-pyrrolidiacetamid;

[1(R)]-3-amino-a-cyklohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-a-cyklohexyl-3-[4-[(2,6-dimethyl-4pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

3-amino-a-(1,l-dimethylethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid ;

[1(R)]-3-amino-a- (1,l-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3- [4- (4-chinolinylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-amino-a-(1,l-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3- [4- [ (2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] - 3-amino-N-hydroxy-a-(1-methylethyl) -2-oxo-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;^? • 00 · · 0000 0 · 00 •••0 000 0···

00 0 0 0000 0 00 0

336

El(R)]-N-[4-[l-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -2-oxo-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidin]-4-morfolinkarboxamid;

[1 (R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-1-(2-methyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid;

[1 (R) ]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a- (4 -me thoxycyklohexyl) - 2 - oxo -1 -pyrrol idinacetamid ;

[1¹(R)]-N-hydroxy-1,2-dihydro-a-(1-methylethyl)-2,2'-dioxo-6-(fenylmethoxy)spiro[3H-indol-3,3'-pyrrolidin]-1'-acetamid;

[1 (R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [3-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a,3- dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid,[1 (R)]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-3-[3-[(3-methylfenyl)methoxy]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-3-[3-(1-methylethoxy)fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1 (R) ]-3- [3-(heptyloxy)fenyl]-N-hydroxy-a,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-l,3,4-thiadiazol-2-yl-l,3-pyrrolidinacetamid;

[1 (R)]-1,1-dimethylethyl 1-[2-hydroxyamino)-l-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-pyrrolidinacetát;

337 [1(R) ] -1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-pyrrolidinoctová kyselina;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-OXO-N3-[2-oxo-N3-2-thiazolyl-l, 3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-3-[2-(4-morfolinyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2 -oxo-N3-2 -thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3- [2- (4-morfolinyl) -1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4 — [(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-ΟΧΟ-Ν3- (4-pyridinylmethyl) -1,3-pyrrolididinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2 -oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-(3-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI• ·· ·· 0000 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 000

000 00 00 000

338 hydroxy-αΐ-methyl-2-oxo-N3- (2-pyridinylmethyl) -1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-2 -oxo-N3-4-pyridinyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-methyl-N3-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3[5-(1, l-dimethylethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]- NI-hydroxy-al-methyl-2 -oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-1,l-dimethylethyl 2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-1-[2-hydroxyamino)-l-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolacetát [1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-ΙΕ 2 -hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazoloctová kyselina;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-methyl-N3-[4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-thiazolyl]-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N-hydroxy-3-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-NI• toto toto ···· to · · · · ·· »·» ·· ··· ·· ·· ···

339

-hydroxy-al-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R) ]-3- [4- [3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy -al-methyl-2-ΟΧΟ-Ν3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ- (1-methylethyl) -2-oxo-N3- (4-pyridinylmethyl) -1,3 -pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ- (1-methylethyl) -2-oxo-N3- (4-pyridinylmethyl) -1,3 -pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-al-(cyklohexylmethyl)-3 -[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1 (R)]-al-(cyklohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-2-oxo-3-[2-oxo-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexy1]karbamát;

[1 (R)]-al-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[3-(ΙΗ-benzotriazol-l-ylmethoxy)fenyl]-N-hydroxy-α,3 -dimethyl-2 -oxo-1-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-N-hydroxy-3,4,4-trimethyl-a-[3-methyl-2-oxo-3-[4• fe fefe ···♦ ·· fefe • · · · · fefefefe • fe · · fefefe · · · · • · · · · * ♦ · · · · • · ·· · fe · fe · • fe · · fefefe fefe fe*

340

-(fenylmethoxy)fenyl]-1-pyrrolidinyl]-2,5-dioxo-l-imidazolidinpropanamid;

[1(R)]-1,1-dimethylethyl 1-[(hydroxyamino)karbonyl]-3-methylbutyl]-2-oxo-3-[4-(fenyl)]-3-pyrrolidinacetát;

[i(R)]-Nl-hydroxy-3-[4-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy]fenyl] -N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-a-(2-methylpropyl)-2-oxo-l, 3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-al-(2-methylpropyl) -2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid;

(1(R) ] -3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N-3-(4-pyridinylmethyl)-1,3pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-fenyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R) ] -3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nlhydroxy-N3-methyl-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl] -Nl-hydroxy-N3-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-al-(2-methylpropyl)341

0000 • 9 0

09 000

00 00

0 9 0 0

0 0 0 0

0 ·0 0

0 0 0 0

0 9 00

-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-αΐ-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[i(R)]-N3-[(2,6-dimethylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-NI-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-(4-hydroxyfenyl)-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3hydroxy-αΐ-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidinacetamid;

[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-N3-hydroxy-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-NI-hydroxy-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-l,3-pyrrolidindiacetamid;

[1(R)]-3-[4-t(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]fenyl]-Nl-hydroxy-N3-1H-indazol-5-yl-al-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid a [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-Nl-hydroxy -al-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• to to to· to· ···· • * · to · ·>

• · ♦ ·· ··» • · · · · · # • to · ·· · ··· ·· ·· ·«· • »· • »

342
6. Sloučenina podle nároku 1, kde

A je vybráno z COR⁵, -CO₂H, CH₂CO₂H, -CONHOH,

-CONHOR⁵, -CONHOR⁶, -N(OH)COR⁵, -SH, a -CH₂SH;

kruh B je 4 až 7-členný cyklický amid, obsahující 0 až 3 další heteroatomy vybrané z O, NR^a a S(O)p, a 0 až 1 dalších karbonylových skupin a 0 až 1 dvojných vazeb;

R¹ a R² spolu tvoří C^_₁₄ karbocyklický zbytek substituovaný R¹' a 0 až 3 R*⁵ nebo 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, a S a substituovaný R¹ a 0 až 3 R^³;

Z^a je vybráno z H, ^C5-10 karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

R je vybráno ze souboru, který zahrnuje H, Q, C₁_₁q alkylen-Q, C₂_₁₀ alkenylen-Q, C₂__1Q alkinylen-Q, (CRR')_r,O(CRR')_r-Q, (CRR')_r,NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r,C(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r,C(O)NR^a(CRR')_r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r,OC(O)NR^a(CRR-)r~Q, (CRR')_r,NR^aC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR' ) _r, NR^aC (O) NR^a (CRR' ) r~Q, (CRR' ) r, S (O) (CRR¹ ) r~Q, (CRR')_r,SO₂NR^a(CRR')r-Q, (CRR')r,NR^aSO2(CRR')_p-Q, a (CRR')_r,NR^aSO2NR^a(CRR')r~Q;

R je při každém výskytu nezávisle vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃, ch=ch₂, ch=chch₃ a ch₂ch=ch₂;

R' je při každém výskytu nezávisle vybráno z H, CH₃, CH₂CH₃ a CH(CH₃)₂;

• · *

• · · • to • to » ·· • ·>

343

Q je je vybráno z H, C₃_₁₀ karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 10 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R⁴ je vybráno z H;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR^aR^a , C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)2NR^aR^a', S(O)pR^a, CF₃, CF₂CF₃, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S;
7. Sloučenina podle nároku 6, kde sloučenina má vzorec II, kde:

A je vybráno z -C0₂H, CH₂CO₂H, -CONHOH a -CONHOR⁵;

kruh C je kondenzovaný k G a je fenylový kruh nebo 5 až 6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z 0, N a S(0) a kruh C je substituován s 1 R^x ;

kruh G je 4 až 8 členný karbocyklický kruh substituovaný 0 až 1 karbonylovými skupinami;

alternativně, kruh G je 4 až 8 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z 0, NR^a a • ·· ·· ·»·· · · *· • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99

344 substituovaný 0 až 2 karbonylovými skupinami a 0 až l dvoj nými vazbami;

U^a je nepřítomno nebo je vybráno z: 0, NR^a, C(0), C(0)NR^a, NR^aC(0) a S(0) NR^a;

X^a je nepřítomno nebo je C₄_₄ alkylen;

Y^a je nepřítomno nebo je vybráno z 0 a NR^a;

Z^a je nepřítomno nebo je vybráno z H, fenylu substituovaného 0 až 5 R^c a 5 až 9 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^c;

Q je je vybráno z H, C₅__g karbocyklického zbytku substituovaného 0 až 5 R^b a 5 až 6 členného hereocyklického systému obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S a substituovaného 0 až 5 R^b;

R^c je při každém výskytu nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje alkyl, 0R^a, Cl, F, Br, I, =0, CN, N0₂,

NR^aR^a' , C(0)R^a, C(O)OR^a, C(0)NR^aR^a\ S (0) 2NR^aR^a', S(O)pR^a, CF3, CF₂CF₃, a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0, a S.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
9. Způsob ošetření nebo prvence zánštlivé choroby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, v případě potřeby, terapeuticky účinného množství fc fcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc • fcfcfc fcfcfc ···« • fcfc · · fcfcfc · fcfc ·

345 • •fc fcfc · fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfc sloučeniny podle nároku 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
10. Způsob ošetření stavu nebo nemoci zprostředkované MMP,

TNF nebo aggrekánázou nebo jejich kombinaci u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci, v případě potřeby takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
11. Způsob ošetření stavu nebo nemoci, kde stav nebo nemoc jsou vztaženy k revmatické artritidě, osteoartritidě, periodontitidě, gingivitidě, korenální ulceraci, růstu pevných nádorů a invazi nádoru sekundárními metastázami, neovaskulárního glaukomu, násobné skleróze nebo psoriáze u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci, v případě potřeby takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
12. Způsob ošetření stavu nebo nemoci, kde nemoc nebo stav jso vztaženy k horečce, kardiovasklulárním účinkům, koagulaci, kachexii, anorexii, alkoholismu, akutní fázové odezvy, akutní infekci, rejekci transplantátu, autoimunní nemoci nebo infekci HIV u savce, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podání savci, v případě potřeby takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.