JP2003528828A - 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用 - Google Patents
2−オキソ−1−ピロリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用Info
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
らの使用に関する。本発明は、不飽和2-オキソ-l-ピロリジン誘導体からα-エチ
ル-2-オキソ-l-ピロリジンアセタミド誘導体の製造方法にも関する。
rnational Nonproprietary Name)で呼ばれている(S)-(-)-α-エチル-2-オキソ-1
-ピロリジンアセタミド、その右旋性鏡像異性体、および関連化合物を調製する
ための方法における新規中間体、およびそれらの使用に関する。レベチルアセタ
ムは、下記の構造 を有するものとして示される。
の低酸素および虚血性侵襲の治療および予防のための防御薬として開示されてい
る。この化合物は、その右旋性鏡像異性体である(R)-(+)-α-エチル-2-オキソ-1
-ピロリジンアセタミドが活性を完全に欠いていることが示されている治療適応
症である癲癇の治療にも有効である(A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol.,
222, (1992), 193-203)。最後に、欧州特許出願第0 645 139号明細書には、この
化合物は、不安緩解活性について開示されている。
ベチルアセタムの調製は欧州特許第0162 036号明細書および英国特許第2 225 32
2号明細書に記載されており、これらの特許はいずれも本発明の譲受人に譲渡さ
れている。右旋性鏡像異性体(R)-(+)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタ
ミドは、欧州特許第0 165 919号明細書に記載されている。しかしながら、これ
らの方法は、工業的方法の要件を完全に満たしてはいない。従って、新たな方法
を、新規前駆体の不斉水素化によって開発した。
ロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、 R2、R3、R4は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素である
か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオ
キシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エ
ーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
ニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、
オキシアミド、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロアリール、ビニルであり、 R5、R6、R7は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素、ヒド
ロキシ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコ
キシ、アリールオキシであり、 R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオである) を有する化合物、およびその薬学上許容可能な塩を提供する。
、またはそれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素基を包含し、1-20個の炭素
原子、好ましくは1-5個の炭素原子を有する。アルキル基は、場合によっては、
ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオ
キシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エ
ーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
ニル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシエステル、オキシアミド、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロアリール、ビニル、(C1-C5)アルコキシ、(C6-C1O)アリー
ルオキシ、(C6-C1O)アリールからなる群から独立して選択される1-5個の置換基
で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、また
はハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノから選択される少
なくとも1個の基によって置換された上記の基、例えば、トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチ
ル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルである。
炭素環構造に割り込む少なくともl個の0、Sおよび/またはN原子を有する「(C1-
C6)シクロアルキル」、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびピロリジニル基、またはハロゲ
ン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノから選択される少なくとも
1個の基によって置換された上記の基である。
アルキル」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアルキル基は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,
2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記
の基、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル
である。
「アルキル」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアルキル基は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、
2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上
記の基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル
である。
N(アルキル)2基(但し、「アルキル」は上記で定義した通りである)を包含する。
好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ
基によって置換された上記の基である。
って芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えば場合によってはハロゲン、ヒ
ドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホ
ニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミ
ド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル
、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリ
ール、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシおよび(C1-C6)アルキル基か
ら独立して選択された1-5個の置換基によって置換されたフェニル、フェノキシ
、ナフチル、アリールアルキル、ベンジルを包含する。アリール基は1-3個の環
、好ましくは1個の環からなり、2-30個の炭素原子、好ましくは6-10個の炭素原
子を含む。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、
ニトロフェニル、メトキシフェニル、ナフチル、ベンジル、ハロベンジル、シア
ノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
N(アリール)2基(但し、「アリール」は上記で定義した通りである)を包含する。
好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェ
ニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシ
ベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
、「アリール」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアリール基
は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェ
ニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベ
ンジル、2-フェニルエチルである。
「アリール」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアリール基は
、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニ
ル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベン
ジル、2-フェニルエチルである。
包含する。
す。
炭素環構造に割り込む少なくともl個の0、Sおよび/またはNを有する、上記で定
義した通りの「アリール」、例えばピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル
、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、またはベンズオキサ
ゾリルであって、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、チオール、アミノ、ニ
トロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルア
ミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド
、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、オキシエステル、オキシアミド
、アルコキシカルボニル、(C1-C5)アルコキシ、および(C1-C5)アルキルからなる
群から独立して選択される1-5個の置換基によって置換されているものを表す。
4アルキル)-の基を表す。好ましいアリールアルキル基は、ベンジル、ハロベン
ジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチル
、ジフェニルメチル、(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチルである。
ば、式アルキル-CO-、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-、アリールアルキル-C
O-(但し、様々な炭化水素基はこの節で定義されている通りである)の基を包含す
る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ
基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロ
フェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハ
ロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニル
エチルである。
、例えば、式アルキル-CO-O-、アリール-CO-O-、ヘテロアリール-CO-O-、アリー
ルアルキル-CO-O-(但し、様々な炭化水素基はこの節で定義した通りである)の基
を包含する。好ましいアルキルおよびアリール基は、アシル基について定義した
ものと同一である。
「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を表す。好
ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
または第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によ
って置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニ
ル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベン
ジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチル
である。
「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を表す。好
ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
または第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基に
よって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェ
ニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベ
ンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチ
ルである。
「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する
。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基
によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフ
ェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロ
ベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエ
チルである。
ル(但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を
意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個
のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル
、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル ベンジ
ル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フ
ェニルエチルである。
ール、またはアリール-O-アリール(但し、「アルキル」および「アリール」は上
記で定義した通りである)の基を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメ
チルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。
好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェ
ニル、メトキシフェニル ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシ
ベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
ル)2、または-CONHアリール、または-CON(アリール)2(但し、「アルキル」およ
び「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する。好ましくは、ア
ルキルは1-4個の炭素原子を有し、アリールは6-10個の炭素原子を有する。好ま
しいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソま
たは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によっ
て置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル
、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジ
ル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルで
ある。
CON(アルキル)2または-O-CONHアリールまたは-O-CON(アリール)2 (但し、「アル
キル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する。好ま
しくは、アルキルは1-5個の炭素原子を有し、アリールは6-8個の炭素原子を有す
る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハ
ロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハ
ロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、
ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニ
ルエチルである。
または第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロゲン
基によって置換された上記の基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル
、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-
2,2,2-トリクロロエチルである。
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、
2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上
記の基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル
である。
プロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルである。
、イソまたはtert-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フ
ェニル、ベンジル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基
、例えばトリフルオロメチル、クロロフェニルである。
、イソまたは第三ブチル、2.2,2-トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、また
は少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基、例えばトリフルオロメ
チル、クロロベンジル、またはXが-CNであるものである。
たは集合的に幾何異性体、すなわちZ(同一側(Zusammen))およびE(反対側(Entgeg
en))異性体およびそれらの混合物(ラセミ体)を包含しようとするものである。
(Zusammen)およびE(Entgegen)異性体について、最良の結果が得られた。この群
の中で、R3が水素、アルキル(特に、プロピル)またはハロアルケニル(特に、ジ
フルオロビニル)である化合物が特に満足のいくように適している。
は、下記の反応を含んでいる。
する化合物は、下記の工程図(1) に従って、一般式(C)(式中、R1およびXは上記の通りである)のα-ケトカルボン
酸誘導体と一般式(D)(式中、R2、R3、R4は上記の通りである)のピロリジノンと
の反応によって好都合に製造することができる。
般式(D)のピロリジノンとの反応によって好都合に製造することができる。
において、R7は、Hからアルキルへ、またはアルキルからHへ容易に転換すること
ができる。
周知であり、「Handbook of Heterocyclic Chemistry」A. Katrisky著, Pergamo
n, 1985 (第4章)および「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」A. Katrisky
& CM. Rees著, Pergamon, 1984 (第4巻, 第3.03および3.06章)のような文献に
表されている合成法に準じて調製することができる。
式(A)(式中、XはC02Hである)の化合物)を酸塩化物に転換した後、アンモノリシ
スまたは一般式HNR5R6の第一または第二アミンとの反応によって好都合に調製す
ることができる。 下記の2つの工程図(3および4) に、これらの方法が記載されている。
水アンモニアまたは式HNR5R6の第一または第二アミンにより、所望のエナミドア
ミドを得る。
相当する酸(化合物(A)(式中、XはCOOHである)を酸塩化物に転換した後、式R7-OH
(アルコール)(式中、R7は上記で定義した通りである)の化合物でアルコーリシス
によって好都合に製造することができる(工程図5を参照)。
を用いてアルコーリシスにより、所望のエステルが得られる。
関する。
によってレベチルアセタムが直接生成するので、特に興味深いものである。これ
らの化合物のZ(Zusammen)およびE(Entgegen)異性体はいずれも、速やかで且つ選
択的な不斉水素化を行い、所望の生成物のいずれかの鏡像異性体となることが示
されている。基R1を分子に結合している結合の表現が、Z異性体またはE異性体を
表している。
) (式中、R1、R2、R3、R4およびXは、上記で定義した通りである) によって表すことができる。
イソブチルであり、最も好ましくは、メチル、エチルまたはn-プロピルである。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ま
しくは、それぞれが水素である。
プロピル、アジドであって、それぞれが場合によっては1個以上のハロゲン、シ
アノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよび/ま
たはフェニルによって置換されているもの、フェニル、フェニルスルホニル、フ
ェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロ
ール、ピリジンであり、いずれのフェニル残基も1個以上のハロゲン、アルキル
、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および/またはフェニルによっ
て置換されていてもよく、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、またはイソブチルである。
好ましくは、-CONH2である。
能な塩に転換することができ、またはその逆を行うこともできる。
び(B''')を有する。
ってもう一つの態様によれば、本発明は、上記され且つ定義された式(A)を有す
る相当する化合物の接触不斉水素化による、式(B) (式中、R1、R2、R3、R4およびXは上記で定義した通りである) を有する化合物の調製方法に関する。接触水素化は、 Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel, interEdition/CNRS Editi
on - CH 7.1 p.287-300のような多数の公表文献または書籍に記載されている。
たは集合的に幾何異性体、すなわちZ(同一側(Zusammen))およびE(反対側(Entgeg
en))異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびこれらのそれぞれ
の混合物(ラセミ体)を包含しようとするものである。
OHまたは-COOMeまたは-COOEtまたは-CONH2であり、R1はメチルである)の化合物
、特にR3が水素、アルキル(特に、プロピル)、またはハロアルケニル(特に、ジ
フルオロビニル)であるものの調製に関する。式(B)(式中、R1がメチルであり、R2 およびR4が水素であり、R3が水素、プロピルまたはジフルオロビニルであり、X
が-CONH2である)の化合物であるレベチルアセタムの調製方法に関して、最良の
結果が得られている。
る。好ましくは、式(A)の化合物に、ロジウム(Rh)またはルテニウム(Ru)キレー
トを基体とするキラル触媒を用いて不斉水素化を行う。不斉水素化法は、「Asym
metric Synthesis」R.A Aitkenおよび (1992)- Blackie Academic & Professionalまたは「Synthesis of Optically ac
tive -Amino Acids」Robert M. Willimas (1989) Pergamon Pressのような多数
の公表文献または書籍に記載されている。
、オレフィンの不斉水素化に大きな成功を収めている。ジホスフィナイト、ビス
(アミノホスフィン)およびアミノホスフィンホスフィナイトのような多数のキラ
ル二座配位子、またはキラル触媒錯体が文献に記載されており、または市販され
ている。キラル触媒は、対イオンおよび/またはオレフィンに結合させることも
できる。
が、配位子の選択、キラル触媒および反応条件は依然としてそれぞれ個々の基質
について経験的に作成しなければならない。一般に、Rh(I)を基体とする系が主
としてアミノ酸誘導体の調製に用いられているが、Ru(II)触媒はずっと広汎なオ
レフィン基質の群で良好ないし優れた結果を与える。本発明に用いることができ
るキラル触媒キレート化剤は、DUPHOS、BPPM、BICP、BINAP、DIPAMP、SKEWPHOS
、BPPFA、DIOP、NORPHOS、PROPHOS、PENNPHOS、QUPHOS、BPPMC、BPPFAである。
この他に、上記のキレート化剤から調製した支持あるいは固定した触媒を本発明
で用いて、触媒の回収および再利用の向上の他に、転換率または選択性を向上さ
せることもできる。本発明の方法で用いられる好ましいキラル触媒キレート化剤
は、DUPHOS、またはメチル、ジエチル、ジイソプロピル-DUPHOS(1,2-ビス-(2,5-
ジメチルホスホラノ)ベンゼン, 米国特許第5,171,892号明細書)、DIPAMP(ホスフ
ィン, 1,2-エタンジイルビス((2-メトキシフェニル)フェニル, 米国特許第4,008
,281号および4,142,992号明細書)、BPPM(1-ピロリジンカルボン酸,4-(ジフェニ
ルホスフィノ)-2-((ジフェニルホスフィノ)メチル)-,1,1-ジメチルエチルエステ
ル, 特公昭62/045238号明細書)、およびBINAP(ホスフィン, (1,l'-ビナフタレン
)-2,2'-ジイルビス(ジフェニル, 欧州特許第0 366 390号明細書)から選択される
。
メチルホルムアミド(DMF)、エタノール、メタノール、ジクロロメタン(DCM)、イ
ソプロパノール(IPA)、トルエン、酢酸エチル(AcOEt)から選択される。
、PC16(-)、OAc(-)、トリフレート(OTf(-))、メシレートまたはトシレートから
選択される。これらのキラル触媒と共に用いる好ましい対イオンは、OTf(-)、BF4 (-)またはOAc(-)から選択される。
ノルボルナジエン、またはシクロオクタ- 1, 5-ジエン(COD)から選択される。
の範囲の触媒-基質比でこれらのキラル触媒を用いると、式(A)の化合物を高%の
鏡像異性体過剰量(e.e.)を有し且つ優れた収率および高純度での式(B)の化合物
の左旋性または右旋性鏡像異性体に転換することができる。更に、この方法では
、標準的な工業用プラントおよび装置を用いており、コスト的に有利である。
の再利用または廃棄が回避されるので、コストが更に引き下げられる。
水素化を行うことを含んでなる(S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミ
ドまたは(R)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドの調製方法で、最良
の結果が得られた。
び(B)の総ての化合物が塩を形成できるものではないので、「薬学上許容可能な
塩」という表現はこの可能性を有する一般式(A)または(B)の化合物にのみ適用さ
れる。
するものではなく、またそのように解釈すべきでもない。当業者であれば、下記
の例の日常的な変更および修正は、本発明の精神または範囲を越えることなく行
うことができることを理解されるであろう。
ることによって70%の粗収率で行った。工程図7参照。Z:Eとは、Z異性体量/E異性
体量の比を意味する。
造は、同様の構造を有する既知化合物についての1H-NMR (核磁気共鳴)スペクト
ルデータとの相関に基づいてZであるとした。
:1から29:1への変化が見られた(工程図8参照)。
タノール、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、およびジメチルアミノピリ
ジン(DMAP)を用いて得た。
後、所望のメチルエステル(E:Z=5:1)を単独で得た。工程図10参照。
媒量のPOCl3の存在下にて反応させることによって調製した。工程図11参照。
アゾメタンを用いて行った。次の縮合反応により、前駆体A2を60%の収率で得た
。この方法により、前駆体A1を介する経路と比較して高含量のE異性体を生じた(
工程図8)。いずれの経路でも、前駆体A2の他のエステル誘導体を調製することが
できる。
ンモニアと反応させて所望のエナミドアミドA3を得ることによって行った。生成
物は、Z異性体であると確認された。
て、反応混合物から単離した。溶媒を留去した後、黄色固形生成物を得た。粗製
物質は、乾式フラッシュクロマトグラフィーの後、i-PrOHから再結晶することに
よって精製し、純粋な物質を得た。この手続きを単一バッチのA3(118g, 54%, >9
9%ピーク面積による)の製造に首尾よく適用することができ、工程図12に概略が
記載されている。
てイン・シテュー(in situ)で調製した。幾つかの触媒は、市販されており、こ
れらは更に精製することなく使用した。
結果を、下記表1にまとめてある。これらの反応は、触媒0.005モル%-5モル%およ
び基質100mgまたは200mgを用いて、周囲温度(室温:rt)で24時間行った。H2圧、
溶媒の種類、前駆体の量などの反応条件は、最適条件が得られるように修正した
。総ての生成物は、反応混合物から溶媒を留去することによって単離し、更に精
製することなくlH-NMR分光光度法によって分析した。
ラフィー)法により、展開が困難であることを確認した。従って、粗生成物を、T
HF溶液中ジアゾメタンを用いてメチルエステルに転換した。次に、エステル誘導
体をキラルHPLC法を用いて分析し、エナミドエステルA2の水素化を観察した。HP
LC法については、Chiracel OD 4.6 x 250mmカラムおよびIPA/n-ヘキサン(95:05)
を溶離剤として用いた。
得た: Chiralcel OD 4.6 x 250mm, IPA-ヘキサン(5:95 v/v), 205nm, 周囲温度(
室温)にて1ml/分, 試料1mg/ml, 13分(S鏡像異性体), 16分(R鏡像異性体)。最初
に、スクリーニングを、100mgの規模で5モル%の触媒を用いて行った。
正であり、右旋性のR鏡像異性体の比率を表すのに負である。
を表し、Loa.は荷重モル%を表し、Solv.は溶媒を表し、H2 Pres.はH2圧(気圧)を
表し、C.V.は転化率を表す。
ングした。代表的結果については、工程図13および表2を参照。
入して、更に精製することなく使用した。ルテニウム触媒は、既知文献記載の手
続きによって調製した。ほとんどの実験は、100mg-15gの規模で0.001モル%-5モ
ル%の触媒を用いて行った。粗生成物は、1H、13CNMR分光光度法およびキラルHPL
C分析によって分析した。 * 反対側鏡像異性体が生成。
気圧の水素圧で例5および6と同様にして行った。
素化におけるエナンチオ選択性の溶媒効果は、極めて小さい。しかしながら、ど
のような溶媒効果がエナンチオ選択性に対するものであるのか、および所定の基
質に対する反応速度を先験的に予想することは未だに不可能なままである。A3の
水素化は極めて溶媒依存性であることが観察されている。非配位性の非プロトン
性溶媒DCMが優れていることがわかった。プロトン性のアルコール性溶媒中での
水素化により、反応が遅くなり、選択性が減少した。同様に、EtOAcおよびTHFの
ような極性の非プロトン性溶媒でも転化率の減少が見られ、これらの溶媒はいず
れも金属に配位し、触媒を阻害することが予想される。配位性溶媒による阻害は
、A3が、特にα-アシルアミノアクリル酸誘導体と比較すると余り配位性でない
基質であることを示唆している。
択性が、この溶媒では0.5-15gの規模で一貫して達成されることが分かる。他の
有望な結果は、EtOAc-DCM溶媒混合物およびトルエンで得られた。
(前駆体A1) 磁気攪拌子およびディーン-スタークトラップを備えた1リットルフラスコに、
2-オキソ酪酸(25g, 245ミリモル)、トルエン(500ml, 20容)および2-ピロリジノ
ン(37.2ml, 490ミリモル, 2当量)を加えた。反応混合物を、還流下でディーン-
スタークトラップを介して水を5時間共沸留去しながら攪拌した。次に、溶液を
約90ml(3.6容)まで濃縮し、周囲温度までゆっくり冷却した。約55℃で灰白色固
形生成物が溶液から析出し始めた。固形生成物を濾過し、ケーキをトルエン(2x1
容)で洗浄した後、ジクロロメタン(3x1容)で洗浄し、フィルター上真空下にて5
分間乾燥し、粗製物質(28g, 70%収率)を得た。粗生成物を還流温度のアセトン(4
50ml, 16容)に溶解し、周囲温度までゆっくり冷却し、-15〜-20℃で12時間かけ
て結晶させた。純粋な生成物が、白色結晶固体生成物として得られた(21 g, 51%
総収率)。 融点(m.p.) 165.5 - 166℃。1 H NMR (CDCl3): δ (化学シフト) 2.13 (5H, 二重線(d)および多重線), 2.51(2
H, 三重線(t)), 3.61(2H, t), 6.27(lH, 四重線(q)), 8-10(1H, ブロード); E異
性体のシグナル, δ 1.85(3H, t), 7.18(lH, q)。13 C NMR(MeOH-d4): δ14.7, 19.6, 32.1, 51.4, 130.8, 137.7, 166.6, 177.9。
Z:E比 149:1 1H NMRによる。 薄層クロマトグラフィー(TLC): SiO2, トルエン/AcOH/Me0H (4:1:0.5), UVおよ
びアニスアルデヒド染色
ブテノエート(前駆体A2) 前駆体A1(12 g, 71ミリモル)を、0-5℃でTHF(240ml, 20容)に溶解した。ジア
ゾメタンをエーテルに溶解したもの(200ml, 約78ミリモル, 1.1当量)を、温度を
5℃より低く保持しながら、反応混合物に少しずつ加えた。反応混合物は、最後
の分量の試薬を加えると黄色に変わった。これを低温で更に30分間攪拌した後、
温度を上昇させた。残っている微量のジアゾメタンを、黄色溶液が無色になるま
で極希薄な酢酸をTHFに溶解したものを滴加することによって分解した。反応混
合物を真空で濃縮し、粗製物質を蒸留し(93-94℃, 0.01mmHg)、純粋な生成物(9.
44g, 73%)を無色油状生成物として得て、これは10℃より低温に冷却すると固化
した。1 H NMR (CDCl3): δ 2.0(3H, d), 2.1(2H, m), 2.43(2H, t), 3.54(2H, t), 3.7
6(3H, s), 5.96(IH, q); E異性体のシグナル, δ 1.75(3H, d)および7.05(lH, q
)。13 C NMR(MeOH-d4): δ 14.4, 19.7, 32, 51, 52.6, 130.1, 134.4, 165.6, 177.
4。 Z:E比29:1 lH NMRによる。
した物質14gを得た。蒸留した2-オキソ酪酸(14g)を、数滴のエタンスルホン酸の
存在下にて、メタノール(無水, 20ml, 1.4容)およびジクロロエタン(無水, 80ml
, 5.7容)に溶解した。反応混合物を、不活性雰囲気下にて還流温度で18時間攪拌
した。次に、これを冷却し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗生
成物を蒸留によって精製し(b.p. 76℃, 20mmHg)、純粋な生成物を無色油状生成
物として得た(7.53g, 48%収率)。1 H NMR (CDC13): δ 0.88(3H, t), 2.66(2H, q), 3.63(3H, s); Biochemistry,
2670, 1971参照。
A2)の調製 磁気攪拌子およびディーン-スタークトラップを備えた100mlフラスコに、メチ
ル 2-オキソブタノエート (7.5g, 73ミリモル)、トルエン(50ml, 7容)および2-
ピロリジノン (8.4ml, 111ミリモル, 1.5当量)を加えた後、POCl3(1.6ml, 2 0ミ
リモル, 0.27当量)を滴加した。反応混合物を還流下でディーン-スタークトラッ
プを介して水を8時間共沸留去しながら攪拌した。冷却した後、溶液を10%KHS04
水溶液(2x3容)で洗浄した。水相をNaClで飽和し、トルエン(1x6容)で逆抽出した
。合わせた有機相を、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し
、粗製物質(7.5g)を橙色の流動性油状生成物として得た。粗製の油状生成物を蒸
留し(92-94℃, 0.1mmHg)、純粋な生成物(4.7g, 60%)を無色油状生成物として得
た。 Z:E比 6:1, 1H NMRによる。
2)の調製 磁気攪拌子を備えた乾燥した100mlフラスコに、Z-A1(2g, 11.8ミリモル)、エ
タノール(2.2ml, 37.3ミリモル)、テトラヒドロフラン(THF, 40ml, 20容)、およ
びジメチルアミノピリジン(DMAP, 150mg, 1.23ミリモル)を窒素雰囲気下で加え
た。反応混合物を0℃まで冷却した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, 2
.46g, 11.9ミリモル)を加えた後、周囲温度まで加熱した。反応混合物を、激し
く21時間攪拌した。その後、ヘキサン(40ml)を加えて、固形生成物を沈澱させた
。沈澱を濾別し、濾液を真空濃縮して、無色の油性液体生成物3.03gを得た。油
状生成物を水(40ml)に混合したものをジクロロメタン(DCM, 40ml、次いで2x20ml
)で洗浄し、溶媒をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、E-A2エチルエステル2g(10
0%収率)を得た。
ミド(前駆体A3) 20リットルのフランジフラスコを不活性雰囲気下での攪拌用に設定し、A1(222
g, 1.313モル, 1重量)および無水THF(7.0リットル, 30容)を加えた。反応混合物
を5℃を下回る温度まで冷却し、反応温度を10℃より低く保持しながらPCl5(300g
, 1.44モル, 1.1当量)を少しずつ加えた。反応混合物を、-5〜0℃で1時間攪拌し
た後、15℃まで加温して残りのPCl5を溶解した後、再度0℃より低い温度に冷却
した。ドライアイス/アセトンを充填した冷却器を取り付け、アンモニアガス(約
200g)を15℃より低い温度に保持しながら、溶液中に低速で通じた。懸濁液を更
に15分間攪拌し、窒素ガスを数分間通じることによって過剰のアンモニアを除去
した。メタノール(3.7リットル, 17容)を加え、反応混合物を1.5時間還流した後
、30℃より低い温度まで冷却し、濾過し、THF/MeOH(2:1, 600ml, 約3容)で洗浄
した。濾液を留去し、黄色固形生成物を得た。この材料をメタノール(640ml, 約
3容)および酢酸エチル(440ml, 2容)に溶解し、EtOAc/MeOH(6:1)を用いて乾燥フ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 11重量. 3.4Kg)を用いて精製し、粗生成物(
288g)を得た。粗生成物をイソプロパノール(1.9リットル, 約8.5容)から再結晶
し、白色結晶生成物(127g)を得た。固形生成物を周囲温度で真空オーブン中で2
日間乾燥し、A3(118g. 54%)を得た。l HNMR (CDCl3+数滴のMeOD): δ6.75 (1H, q) 3.5 (2H, t) 2.5 (2H, t) 2.15 (
2H, m) 1.7 (3H, d), 微量の不純物。 元素分析(%m/m): C 56.90 (57.13% 理論量); H 7.19 (7.19% 理論量); N 16.32
(16.66% 理論量)。
最終バッチ(100g, 93%)を得た。 融点172.0℃ - 174.2℃。 元素分析(%m/m): C 56.95 (57.13% 理論量); H 7.10 (7.19% 理論量); N 16.38
(16.66% 理論量)。 TLC: SiO2, トルエン/AcOH/MeOH (4:1:0.5), UVおよびアニスアルデヒド染色。
液)の調製 [Rh(I)COD2]+OTf-(35mg, 0.075ミリモル)およびキラル配位子(L*, 0.083ミリモ
ル, 1.1当量)を空気中で手早く秤量して、フラスコに加えた。フラスコをゴム栓
で密封し、アルゴン置換をした。無水の脱気した溶媒(5ml, 143容)を、隔膜を介
して加えた。反応混合物を脱気し(3x真空/アルゴン)、30分間または総ての固形
物が溶解してしまうまで攪拌した。
で[Rh(I)(nbd)2]ClO4(251mg, 0.649ミリモル)および(R)-Binap(405mg, 0.65ミリ
モル)を加えた。ジクロロメタン(無水の脱気したもの, 5ml, 20容)を注射器で加
え、反応混合物を脱気した(3x真空/アルゴン)。テトラヒドロフラン(無水の脱気
したもの, 10ml, 40容)を徐々に加えた後、ヘキサン(無水の脱気したもの, 20ml
, 80容)を加えた。生成する懸濁液を、0〜5℃で16時間保持した。溶媒をアルゴ
ン下で傾瀉し、メタノール(無水の脱気したもの, 5ml, 20容)を加えた。シュレ
ンクチューブを水素で置換し(5 x 真空/水素)、周囲温度で1.5時間攪拌した。透
明な赤橙色溶液を、もう一本のシュレンクチューブ(アルゴン置換)に注射器で移
した。触媒溶液をアルゴン下にて0-5℃で保管し、直接水素化に用いた(Tetrahed
ron, 1245, 1984)。
0.33g, 0.66ミリモル)およびR-Binap(0.815g, 1.3ミリモル)をアルゴン雰囲気下
で加えた。脱気した無水ベンゼン(20ml,60容)およびエタノール(130ml, 330容)
を加え、溶液を脱気した(3x真空/アルゴン)。赤褐色懸濁液を50-55℃まで45分間
加熱し、透明な褐色溶液を得た。これをアルゴン下にてセライトパッドで濾過し
て、もう一つのシュレンクチューブに入れた。溶媒を真空留去し、黄橙色固形生
成物として触媒(1.08g, 86%)を得て、これをアルゴン下で0-5℃で保管した(J.Or
g.Chem., 3064,1994)。
容)をアルゴン雰囲気下で加えた。生成する溶液を脱気し(3x真空/アルゴン)、Ag
BF4(0.15g, 0.77ミリモル, 1.5当量)をジクロロメタン(10ml, 22容)に懸濁して
脱気したものを入れた別のシュレンクチューブに注射器で移した。混合物を激し
く0.5時間攪拌した後、アルゴン雰囲気下セライトパッドで濾過した。濾液を真
空濃縮して、触媒を緑色固形生成物(0.42g, 88%)として得て、これをアルゴン下
にて0 - 5℃で保管した(J.Org.Chem., 3064, 1994)。
.805g, 1.60ミリモル)および(R)-Binap (1.89g, 3.03ミリモル, 0.95当量)をア
ルゴン雰囲気下で加えた。無水の脱気したジメチルホルムアミド(30ml, 38容)を
加え、溶液を脱気した(3x真空/アルゴン)。反応混合物を100℃まで10分間加熱し
て、暗赤色溶液を得て、これを次に周囲温度まで冷却した。酢酸ナトリウム(5.2
g, 63.4ミリモル, 20当量)をメタノール(50ml, 60容)に溶解して脱気したものを
反応容器に加えて、5分間攪拌した。脱気した水(50ml, 60容)およびトルエン(25
ml, 30容)を加えて、反応混合物を5分間激しく攪拌した。トルエン層を、注射器
で別の乾燥したシュレンクチューブ(アルゴン置換)に移し、水相をトルエン(2x2
5ml)で抽出した。合わせたトルエン溶液を水(4 x 10ml)で洗浄し、溶媒を45℃で
真空濃縮し、真空下(0.1mmHg)で12時間乾燥した。黄褐色固形生成物をトルエン(
25ml)に攪拌せずに溶解し、ヘキサン(75ml)を徐々に加えて、最上部に第二層を
形成した。二相混合物を周囲温度で7時間放置した後、0 - 5℃3日間放置した。
触媒が析出した。溶媒をアルゴン雰囲気下で注射器で除去し、固形生成物をヘキ
サン(20ml)で洗浄し、2時間真空乾燥し、触媒を黄褐色固形生成物(1.76, 70%)と
して得て、これをアルゴン下で0 - 5℃で保管した(J. Org. Chem., 4053, 1992)
。
、A3の不斉水素化だけを以下に記載する。
ル)を加えて、アルゴンガスで置換した。脱気した溶媒を注射器で加えた後、触
媒溶液(0.5 - 2.5モル%)を加えた。反応混合物を脱気(3x真空/アルゴン)した後
、水素風船を用いて水素置換した(5 x 真空/水素)。反応物を、周囲温度で16-65
時間攪拌した。水素雰囲気を窒素で交換し、溶媒を真空留去して粗生成物を得て
、これをNMR分光光度分析法およびキラルHPLC分析法によって分析した。
った。基質(500-10000mg)をテフロン(R)ビーカー(またはガラス皿)とテフロ
ン(R)コーティングした磁気攪拌子を備えたステンレススチール製の高圧容器
(Vinci Technologies Ltd, 仏国)に入れた。脱気した溶媒および触媒または触媒
溶液(0.25 - 2.5モル%)を加えた。容器を密封し、容器を4.5 - 5.5気圧まで加圧
した後、圧力を放出することによって水素置換した(5回)。最後に、圧力を所望
の水準に調整し、反応混合物を周囲温度で16-65時間攪拌した。終了後、水素雰
囲気を窒素に交換し、溶媒を真空留去し、粗生成物を得て、これをNMR分光光度
分析法およびキラルHPLC分析法によって分析した。
セタム)の精製 上記の不斉水素化によって得たレベチルアセタム(5 g, 98% e.e.)を水(20ml,
4容)に溶解し、酢酸エチル(3 x 10ml, 3 x 2容)で抽出した。次に、有機相を水(
10ml, 2容)で逆抽出し、水相を蒸発させて淡黄色固形生成物(4.83 g, 80%)を得
た。この固形生成物(4g)をアセトン(24ml, 6容)に溶解し、還流温度まで1時間加
熱した。溶液を0℃まで5-10℃/時の速度でゆっくりと冷却した。結晶を濾過して
、アセトン(1.6ml, 0.4容)で洗浄し、乾燥して、白色固形生成物(3.23g, 81%, >
99.8% e.e., 54ppm Rh)を得た。
にしてアセトン(30ml, 6容)から再結晶して、白色結晶性固形物(3.94g, 81%, >9
9.8% e.e., 52ppm Rh)を得た。この物質(3g)を上記と同様に再び再結晶して、白
色結晶性固形生成物(2.31g, 77%, >99.8%e.e., 23ppm Rh)を得た。 融点118.4 - 119.9℃.
Claims (13)
- 【請求項1】 一般式(A) (上記式中、 Xは-CONR5R6、または-COOR7、または-CO-R8、またはCNであり、 R1は水素であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、 R2、R3、R4は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素である
か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオ
キシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エ
ーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
ニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、
オキシアミド、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロアリール、ビニルであり、 R5、R6、R7は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素、ヒド
ロキシ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコ
キシ、アリールオキシであり、 R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオである) を有する化合物、およびその薬学上許容可能な塩。 - 【請求項2】 R1がメチルであり、R2およびR4がHであり、R3が水素、アル
キルまたはハロアルケニルであり、Xが-CONH2または-COOMeまたは-COOEtまたは-
COOHである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R3が水素、プロピルまたはジフルオロビニルである、請求項
2に記載の化合物。 - 【請求項4】 Z異性体またはE異性体である、請求項1-3のいずれか一項に
記載の化合物。 - 【請求項5】 下記の工程図(1) に従って一般式(C)のα-ケトカルボン酸誘導体と一般式(D)のピロリジノンを反 応させることを含んでなる、請求項1に記載の一般式(A)を有する化合物の製造方
法。 - 【請求項6】 下記の工程図(2) に従って一般式(C')のα-ケトカルボン酸誘導体と一般式(D)のピロリジノンを反 応させることを含んでなる、請求項1に記載の一般式(A)(式中、Xは-COOR7である
)を有する化合物の製造方法。 - 【請求項7】 下記の工程図3または4 または に従って、酸(但し、この酸は式(A)(式中、XはC02Hである)の化合物である)を酸 塩化物を用いて転換した後、アンモノリシス、または一般式HNR5R6の第一または
第二アミンとの反応を含んでなる、請求項1に記載の一般式(A)(式中、Xは-CONH2 または-CONR5R6である)を有する化合物の製造方法。 - 【請求項8】 合成中間体としての請求項1に記載の一般式(A)の化合物の使
用。 - 【請求項9】 一般式(B) (上記式中、R1、R2、R3、R4およびXは、請求項1に記載されている通りである)の
化合物を接触水素化によって調製する、請求項8に記載の使用。 - 【請求項10】 下記の工程図(6) に従って、請求項1に記載の一般式(A)の相当する化合物の反応を含んでなる、請 求項8に例示され且つ定義されている一般式(B)の化合物の製造方法。
- 【請求項11】 接触水素化を含んでなる、請求項9に記載の方法。
- 【請求項12】 式(A)の化合物にキラル触媒を用いる不斉水素化を行う、
請求項9に記載の方法。 - 【請求項13】 (S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドまたは(
R)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドの製造方法であって、下記の工
程図 に従って、Z異性体またはE異性体の形態の式A'の化合物にキラル触媒を用いる不
斉水素化を行うことを含んでなる、上記方法。
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