PL212197B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny

Info

Publication number
PL212197B1
PL212197B1 PL359388A PL35938801A PL212197B1 PL 212197 B1 PL212197 B1 PL 212197B1 PL 359388 A PL359388 A PL 359388A PL 35938801 A PL35938801 A PL 35938801A PL 212197 B1 PL212197 B1 PL 212197B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
vol
formula
compound
oxo
isomer
Prior art date
Application number
PL359388A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359388A1 (pl
Inventor
John Surtees
Violeta Marmon
Edmond Differding
Vincent Zimmermann
Original Assignee
Ucb Farchim S A Ag Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212197(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Farchim S A Ag Ltd filed Critical Ucb Farchim S A Ag Ltd
Publication of PL359388A1 publication Critical patent/PL359388A1/pl
Publication of PL212197B1 publication Critical patent/PL212197B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny.
W szczególności wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (S)-(-)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu, którego nazwa międzynarodowa według International Nonproprietary Name brzmi lewetiracetam, jego prawoskrętnego enancjomeru i związków pokrewnych, z użyciem nowych związków pośrednich. Wykazano, że lewetiracetam ma następującą strukturę:
lewetiracetam
Lewoskrętny związek, lewetiracetam, ujawniono w europejskim opisie patentowym nr 162036 jako środek ochronny w leczeniu i profilaktyce stanów niedotlenienia i niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego. Związek ten jest również skuteczny w leczeniu padaczki, przy czym stwierdzono, że w przypadku tego wskazania prawoskrętny enancjomer (R)-(+)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu nie wykazuje żadnej aktywności (A.J. GOWER i in, Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203). Ponadto w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0645139 ujawniono, że związek ten ma działanie przeciwlękowe.
Przy asymetrycznym atomie węgla znajduje się atom wodoru (nie pokazany) usytuowany ponad płaszczyzną kartki. Wytwarzanie lewetiracetamu opisano w europejskim opisie patentowym nr 0162036 i w brytyjskim opisie patentowym nr 2225322. Wytwarzanie prawoskrętnego enancjomeru (R)-(+)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu opisano w europejskim opisie patentowym nr 0165919. Jednakże sposoby te niecałkowicie spełniają wymagania procesu przemysłowego. Opracowano zatem nowy sposób wytwarzania metodą asymetrycznego uwodorniania nowych prekursorów.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny o ogólnym wzorze (B)
w którym
X oznacza -CONR3R4 lub -COOR5;
R1 oznacza (C1-C5)alkil;
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C5)alkil lub (C2-C5)alkenyl;
R3, R4 i R5 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C5)alkil, charakteryzującego się tym, że odpowiedni związek o ogólnym wzorze (A), w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji zgodnie z następującym schematem (6).
W korzystnym sposobie prowadzi się reakcję uwodorniania katalitycznego.
PL 212 197 B1
Korzystnie związek o wzorze (A) poddaje się asymetrycznemu uwodornianiu katalitycznemu z uż yciem chiralnego katalizatora.
Korzystnie R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, (C1-C5)alkil lub (C2-C5)alkenyl podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; a X oznacza -CONH2, -COOMe, -COOEt lub -COOH.
Korzystnie R2 oznacza atom wodoru, n-propyl lub 2,2-di-fluorowinyl.
Korzystnie związek o wzorze (A) stanowi izomer Z lub izomer E.
Korzystnie w przypadku wytwarzania (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu lub (R)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu związek o wzorze (A') w postaci izomeru Z lub izomeru E poddaje się asymetrycznemu uwodornianiu z użyciem chiralnego katalizatora, zgodnie z następującym schematem
Użyte w opisie określenie „alkil obejmuje nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchach prostych, rozgałęzionych lub cyklicznych, albo kombinację tych grup, zawierające 1-5 atomów węgla. Grupa alkilowa może być ewentualnie podstawiona 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Korzystnymi grupami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo- lub tert- butyl, 2,2,2-trimetyloetyl, albo te grupy podstawione co najmniej jedną grupą zawierającą atom chlorowca, takie jak trifluorometyl, trichlorometyl, 2,2,2-trichloroetyl, 1,1-dimetyIo-2,2-dibromoetyl, 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetyl.
Użyte w opisie określenie „atom chlorowca obejmuje atomy Cl, Br, F i l.
Użyte w opisie określenie „grupa aminowa oznacza grupę o wzorze -NH2.
Użyte w opisie określenie „karboksyl oznacza grupę o wzorze -COOH.
Określenie „ugrupowanie estru oznacza grupę o wzorze -COO-alkil, w którym „alkil zdefiniowano powyżej. Korzystnymi grupami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo- lub tertbutyl i 2,2,2-trimetyloetyl albo te grupy podstawione co najmniej atomem chlorowca.
Określenie „ugrupowanie amidu oznacza grupę o wzorze -CONH2, -CONHalkil, -CON(alkil)2, gdzie „alkil zdefiniowano powyżej. Korzystnie alkil zawiera 1-4 atomy węgla, a aryl 6-10 atomów węgla. Korzystnymi grupami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo- lub tert-butyl i 2,2,2-trimetyloetyl.
R1 korzystnie oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i 2,2,2-trimetyloetyl.
Korzystnie R2 oznacza atom wodoru.
4 5
Korzystnie R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl lub 2,2,2-trimetyloetyl.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, powoływanie się w opisie na związki o ogólnym wzorze (A) albo w poszczególnych przypadkach, albo zbiorczo, obejmuje izomery geometryczne, tj. zarówno izomery Z, jak i E oraz ich mieszaniny (racematy).
Zgodnie z opisanym poniżej sposobem asymetrycznego uwodorniania najlepsze rezultaty otrzymano w przypadku izomerów Z i E związków o wzorze (A), w którym R1 oznacza metyl, a X oznacza CONH2, -COOMe, -COOEt lub -COOH. W tej grupie szczególnie odpowiednie są związki, w których R2 oznacza atom wodoru, alkil (zwłaszcza propyl) lub chlorowcoalkenyl (zwłaszcza difluorowinyl).
Związki o ogólnym wzorze (A), w którym X oznacza -CONR3R4, -COOR5, można dogodnie wytwarzać drogą reakcji pochodnej kwasu α-keto karboksylowego o ogólnym wzorze (C), w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenie, z pirolidynonem o ogólnym wzorze (D), w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, zgodnie z następującym schematem (1).
PL 212 197 B1
5
Związki o ogólnym wzorze (A), w którym X oznacza -COOR5, można dogodnie wytwarzać drogą reakcji pochodnej kwasu α-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze (C'), w którym X oznacza -COOR5, z pirolidynonem o ogólnym wzorze (D), zgodnie z następującym schematem (2).
Schemat (2)
Odpowiednie warunki reakcji obejmują użycie toluenu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W powstałym związku (A), R5 = H można łatwo przeprowadzić w alkil, a R5 = alkil można łatwo przeprowadzić w H.
Pochodne o ogólnym wzorze (C) lub (C') i pirolidony o ogólnym wzorze (D) są dobrze znane specjalistom i można je wytwarzać zgodnie z syntezami opisanymi w literaturze, takiej jak „Handbook of Heterocyclic Chemistry A. Katrisky, Pergamon, 1985 (rozdział 4) i „Comprehensive Heterocyclic Chemistry A. Katrisky i C.W. Rees, Pergamon, 1984 (tom 4, rozdziały 3.03 i 3.06).
Związki o ogólnym wzorze (A), w którym X oznacza -CONH2 lub -CONR3R4, można dogodnie wytwarzać drogą przeprowadzenia odpowiedniego kwasu (związku o wzorze (A), w którym X oznacza CO2H) w chlorek kwasowy, a następnie amonolizy lub reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą o ogólnym wzorze HNR3R4. Taki sposób przedstawiają następujące schematy (3 i 4).
Schemat 4
Reakcje te korzystnie prowadzi się stosując PCI5 i otrzymuje się chlorek kwasowy, a następnie stosuje się bezwodny amoniak albo pierwszorzędową lub drugorzędową aminę o ogólnym wzorze
HNR3R4 i otrzymuje się pożądany enamidoamid.
PL 212 197 B1
Związki o ogólnym wzorze (A), w którym X oznacza -COOR5, można dogodnie wytwarzać drogą przeprowadzenia odpowiedniego kwasu (związku (A), w którym X oznacza COOH), otrzymanego zgodnie ze schematem (2), w chlorek kwasowy, a następnie alkoholizy z użyciem związku o wzorze R5-OH (alkohol), w którym R5 ma wyżej podane znaczenie (patrz schemat 5)
Schemat (5)
Reakcje te korzystnie prowadzi się stosując PCI5 i otrzymuje się chlorek kwasowy, a następnie prowadzi się alkoholizę z R5-OH i otrzymuje się żądany ester.
Warunki w jakich prowadzi się powyższe reakcje są dobrze znane specjalistom.
W reakcjach syntezy stosuje się związki o wzorze (A) jako związki pośrednie.
Szczególnie ważne są związki o wzorze (A), w którym X oznacza -CONH2, ponieważ uwodornianie katalityczne tego związku prowadzi bezpośrednio do lewetiracetamu. Wykazano, że zarówno izomery Z, jak i E ulegają szybkiemu i selektywnemu uwodornianiu asymetrycznemu do danego 1 enancjomeru pożądanego produktu. Wiązanie łączące R1 z cząsteczką wskazuje istnienie izomeru Z lub izomeru E.
Przykładowo zastosowanie związku (A) do syntezy związku (B) może być zilustrowane następującym schematem (6).
gdzie R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze (B) można w znany sposób wyodrębniać lub przeprowadzać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub odwrotnie.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (B) są związki o wzorach (B'), (B'') i (B''').
νη2 νη2 νη2 (Β') (Β) (Β’)
Związki o wzorze (B) są odpowiednie do leczenia padaczki i podobnych schorzeń.
PL 212 197 B1
Związki o wzorze (B)
w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się drogą katalitycznego uwodorniania asymetrycznego odpowiedniego związku o wzorze (A), zilustrowanego i zdefiniowanego powyżej. Uwodornianie katalityczne opisano w wielu publikacjach i książkach, takich jak „Synthese et catalyse asymetriques - auxiliaires et ligands chiraux Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel, interEdition/wyd. CNRS, Rozdz. 7.1, „hydrogenation catalytique str. 287-300.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, powoływanie się w opisie na związki o ogólnym wzorze (B) albo w poszczególnych przypadkach, albo zbiorczo, obejmuje izomery geometryczne, tj. zarówno izomery Z, jak i E oraz ich mieszaniny (racematy).
Sposób według wynalazku korzystnie dotyczy wytwarzania związków o wzorze (B), w którym
X oznacza -COOH, -COOMe, -COOEt lub -CONH2, a R1 oznacza metyl, zwłaszcza tych, w których 2
R2 oznacza atom wodoru, alkil (zwłaszcza propyl) lub chlorowcoalkenyl (zwłaszcza difluorowinyl). Najlepsze rezultaty osiągnięto przy wytwarzaniu lewetiracetamu, związku o wzorze (B), w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, propyl lub difluorowinyl, a X oznacza -CONH2.
Ogólnie sposób ten obejmuje uwodornianie katalityczne związku o wzorze (A), tak jak opisano to powyżej. Korzystnie związek o wzorze (A) poddaje się asymetrycznemu uwodornianiu z użyciem chiralnego katalizatora opartego na związku chelatowym rodu (Rh) lub rutenu (Ru). Metody asymetrycznego uwodorniania opisano w wielu publikacjach lub książkach, takich jak „Asymmetric Synthesis R.A Aitken i S.N. Kilenyi (1992) - Blackie Academic & Professional lub „Synthesis of Optically active - Amino Acids Robert M. Willimas (1989) - Pergamon Press.
Kompleksy Rh(I) i Ru(II) z chiralnymi ligandami chelatowymi, na ogół difosfinami, można stosować w asymetrycznym uwodornianiu olefin z dużym powodzeniem. Wiele ligandów dwukleszczowych, takich jak difosfininy, bis (aminofosfiny) i aminofosfino-fosfininy, albo chiralnych katalizatorów kompleksowych opisano w literaturze lub są one dostępne w handlu. Chiralny katalizator może być zasocjowany z przeciwjonem i/lub olefiną.
Chociaż zgromadzono dużo informacji dotyczących aktywności katalitycznej i stereoselektywności chiralnych katalizatorów, to doboru ligandów, chiralnych katalizatorów i warunków reakcji nadal należy dokonywać doświadczalnie dla każdego danego substratu. Na ogół układy oparte na Rh(II) są stosowane głównie do wytwarzania pochodnych aminokwasów, podczas gdy katalizatory Ru(II) dają rezultaty od dobrych do doskonałych w przypadku szerszej grupy substratów olefinowych. Zgodnie z wynalazkiem można stosować takie chiralne katalizatory chelatowe, takie jak DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC i BPPFA. Zgodnie z wynalazkiem w celu osiągnięcia poprawy stopnia przereagowania lub selektywności, niezależnie od poprawy odzysku katalizatora i jego recyklingu, można również stosować katalizatory na nośniku lub katalizatory unieruchomione w inny sposób, wytworzone z powyższych związków chelatowych. Korzystne chiralne katalizatory chelatowe stosowane w sposobie według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej DUPHOS lub metylo-, dietylo-, diizopropyloDUPHOS (1,2-bis-(2,5-dimetylofosfolano)benzen, opis patentowy US 5171892), DIPAMP (1,2-etanodiilobis((2-metoksyfenylo)fenylofosfina, opisy patentowe US 4008281 i US 4142992), BPPM (ester 1,1-dimetyloetylowo-4-(difenylofosfino)-2-((difenylofosfino)metylowy kwasu 1-pirolidynokarboksylowego), japoński opis patentowy nr 87045238) oraz BINAP ((1,1'-binaftaleno)-2,2'-diilobis(difenylo)fosfina, europejski opis patentowy nr 0366390).
PL 212 197 B1
Strukturę tych związków chelatowych przedstawiono poniżej.
(R)-BINAP
Korzystne rozpuszczalniki stosowane w sposobie według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), etanol, metanol, dichlorometan (DCM), izopropanol (IPA), toluen i octan etylu (AcOEt).
Przeciwjon jest wybrany z grupy obejmującej jony halogenkowe, BPh4(-) ClO4(-), BF4(-), PF6(-), PCl6(-), OAc(-), trifluorometanosulfonianowe (OTf(-)), mesylanowe i p-toluenosulfonianowe (tosylanowe). Korzystne przeciwjony do stosowania z tymi chiralnymi katalizatorami są wybrane spośród OTf(-), BF4(-) i OAc(-).
Olefina jest wybrana z grupy obejmującej etylen, 1,3-butadien, benzen, cykloheksadien, norbornadien i cyklookta-1,5-dien (COD).
Z użyciem tych chiralnych katalizatorów w połączeniu z szeregiem przeciwjonów i przy stosunku katalizator:substrat w zakresie od 1:20 do 1:20000, w szeregu rozpuszczalników dostępnych w handlu, możliwe jest przeprowadzenie z doskonałą wydajnością związków o wzorze (A) w lewoskrętne lub prawo-skrętne enancjomery związków o wzorze (B) o dużym nadmiarze enancjomerycznym (%) i o wysokiej czystoś ci. Ponadto do realizacji tego sposobu stosuje się standardowe instalacje przemysłowe i urządzenia oraz uzyskuje się oszczędność kosztów.
Koszt procesu syntezy asymetrycznej jest niższy, także ze względu na unikanie recyklingu lub odrzucanie niepożądanego enancjomeru otrzymywanego w znanym procesie syntezy.
Najlepsze rezultaty osiągnięto w procesie wytwarzania (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu lub (R) -a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu, polegającym na poddawaniu związku o wzorze A w postaci izomeru Z lub izomeru E asymetrycznemu uwodornianiu z użyciem chiralnego katalizatora, zgodnie z następującym schematem.
O
A’ 1
Dalsza część opisu dotyczy w szczególności czterech związków o wzorze (A), w których R1 oznacza metyl, a R2 oznacza atom wodoru, oraz w związku określanym w dalszej części opisu jako prekursor A1, X oznacza -COOH;
PL 212 197 B1 w zwią zku okreś lanym w dalszej części opisu jako prekursor A2, X oznacza -COOMe; w związku określanym w dalszej części opisu jako prekursor A2', X oznacza -COOEt; i w związku określanym w dalszej części opisu jako prekursor A3, X oznacza -CONH2Dla specjalistów jest zrozumiałe, że w zależności od podstawników nie wszystkie związki o ogólnych wzorach (A) i (B) są zdolne do tworzenia soli, tote ż wzmianki o „farmaceutycznie dopuszczalnych solach odnoszą się tylko do takich związków o ogólnych wzorach (A) i (B), które wykazują taką zdolność.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Dla specjalistów będzie oczywiste, że można dokonywać rutynowych zmian i modyfikacji poniższych przykładów bez naruszania istoty lub zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Prekursor A1 wytworzono z 70% wydajnością surowego produktu drogą reakcji kwasu α-ketomasłowego i pirolidynonu w toluenie, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, patrz schemat 7. Przez Z:E rozumie się stosunek ilości izomeru Z do ilości izomeru E.
Surowy produkt poddano rekrystalizacji z acetonu z 70% wydajnością. Geometrię podwójnego wiązania określono jako Z, na podstawie korelacji z danymi widmowymi 1H-NMR (magnetycznego rezonansu jądrowego) dla znanych związków o podobnej strukturze.
P r z y k ł a d 2
Prekursor A2 wytworzono z A1 drogą reakcji z diazometanem w THF. Zaobserwowano, że podczas destylacji stosunek Z:E zmienił się z 80:1 do 29:1 (patrz schemat 8).
Jak przedstawiono na schemacie 9, izomer E prekursora A2' otrzymano z izomeru Z prekursora A1 drogą reakcji z etanolem, dicykloheksylokarbodiimidem (DCC) i dimetyloaminopirydyną (DMAP).
PL 212 197 B1
Estryfikację prekursora A1 przeprowadzono również na małą skalę z użyciem PCI5 w THF, a następnie MeOH, w wyniku czego otrzymano wyłącznie pożądane estry metylowe (E:Z = 5:1), patrz schemat 10.
P r z y k ł a d 3
Prekursor A2 wytworzono również poddając reakcji ester metylowy kwasu ketomasłowego z pirolidynonem w toluenie, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności katali-
Estryfikację kwasu ketomasłowego przeprowadzono albo z użyciem metanolu zgodnie z metodą opisaną w literaturze, albo z użyciem diazometanu. Po reakcji kondensacji uzyskano prekursor A2 z wydajnością 60%. Sposób ten prowadzi do wyższej zawartości izomeru E w porównaniu ze sposobem z użyciem prekursora A1 (schemat 8). Oba sposoby postępowania umożliwiają wytwarzanie innych estrowych pochodnych prekursora A2.
P r z y k ł a d 4
Syntezę prekursora A3 przeprowadzano drogą reakcji kwasu enamidowego z PCl5 z wytworzeniem chlorku kwasowego, a następnie przez działanie gazowym amoniakiem otrzymano enamidoamid A3. Potwierdzono, że produkt jest izomerem Z.
PL 212 197 B1
Z mieszaniny reakcyjnej wyodrę bniono surowy enamidoamid A3 przez rozpuszczenie go w THF-MeOH i przesączenie dla usunię cia zanieczyszczeń nieorganicznych. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano żółtą substancję stałą. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii typu dry flash, a następnie po rekrystalizacji z izo-PrOH otrzymano czysty produkt. Procedurę tę zastosowano z powodzeniem w celu wytworzenia pojedynczej partii A3 (118 g, 54%, >99% na podstawie powierzchni piku) i przedstawiono ją na schemacie 12.
OH 1. PC15, THF, 20 min., 0°C, - temp. pok. nh2
2. Gazowy NH3
ĆJ° 3. Dry flash, SiO2 - 1 lwag. -k 4. Rekrystalizacja - izo-PrOH rNT°
Prekursor Al całkowita wydajność 54 % Prekursor A3
Schemat 12
W większości przypadków asymetrycznego uwodorniania prekursorów katalizator wytwarzano in situ drogą reakcji [Rh(COD)2]+OTf-- z odpowiednim chiralnym ligandem w wybranym rozpuszczalniku, a następnie dodania substratu. Niektóre katalizatory są dostępne w handlu i zastosowano je bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 5
Wyniki asymetrycznego uwodorniania prekursorów A1 i A2 z zastosowaniem szeregu układów katalitycznych opartych na rodzie przedstawiono w poniższej tabeli 1. Reakcje te prowadzono w temperaturze otoczenia (temperatura pokojowa: tp), z użyciem od 0,005% molowych do 5% molowych katalizatora i 100 mg lub 200 mg substratu. Warunki reakcji, takie jak ciśnienie H2, rodzaj rozpuszczalnika i ilość prekursora, modyfikowano w celu uzyskania optymalnych warunków. Wszystkie produkty wyodrębniano drogą odparowania rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej i bez dalszego oczyszczania analizowano metodą spektroskopii 1H-NMR.
Metoda HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) okazała się trudna do opracowania w celu oznaczania % e.e. produktów uwodorniania prekursora A1. Z tego względu surowe produkty przeprowadzano w ich estry metylowe, stosując diazometan w roztworze THF. Pochodne estrowe następnie analizowano stosując metodę chiralnej HPLC do monitorowania uwodorniania enamidoestru A2. W metodzie HPLC stosowano kolumnę Chiracel OD 4,6 x 250 mm, a jako eluent stosowano IPA/n-heksan (95:05).
Dla uwodornionego produktu, prekursora A2, wyniki e.e. otrzymano następującą metodą chiralnej HPLC: Chiracel OD 4,6 x 250 mm, IPA-heksan (5:95 obj./obj.), 205 nm, 1 ml/min w temperaturze otoczenia (tp), próbka 1 mg/ml, 13 min (enancjomer S), 16 min (enancjomer R). Początkowo przeprowadzono badania przesiewowe w skali 100 mg z użyciem 5% molowych katalizatora.
Wyniki, wartości procentowego nadmiaru enancjomerycznego (e.e.), mają znak dodatni dla wyrażenia procentowej zawartości lewoskrętnego enancjomeru S i znak ujemny dla wyrażenia procentowej zawartości prawoskrętnego enancjomeru R.
T a b e l a 1
Związek wyjściowy Ilość (mg) Katalizator Przeciwjon Obciążenie (% mol.) Rozpusz- czalnik Ciśnienie H2 (MPa) Przemiana (%) e.e. %
1 2 3 4 5 6 7 8 9
A1 100 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 5,0 EtOH 0,4 100 95
A1 100 (S,S)-BPPM OTf(-) 5,0 EtOH 0,1 68 -64
A1 100 (R,R)-DIPAMP BF4(-) 5,0 DCM 0,4 100 92
A2(Z) 200 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 2,0 EtOH 0,4 100 98,8
A2(Z) 200 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 0,4 100 99,1
A2(Z) 200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 1,0 EtOH 0,5 100 98,9
PL 212 197 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9
A2(Z) 300 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 2,0 IPA 0,5 100 97,9
A2'(E) 200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 0,5 100 99,4
A2'(E) 300 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 IPA 0,5 100 94,0
A2(E) 4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,025 MeOH 0,5 100 97,4
A2(Z) 4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,01 MeOH 0,5 99 99
A2(Z) 4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,005 MeOH 0,5 25 97
A2'(E) 300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 MeOH 0,1 100 -99,3
A2'(E) 300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 EtOAc 0,1 100 -95,2
A2(E) 300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 Toluen 0,1 100 -96,2
A2(Z) 200 (R,R)-DIPAMP BF4(-) 2,0 EtOAc 0,5 100 94,5
A2'(E) 200 (R,R)-DIPAMP BF4(-) 0,5 EtOAc 0,5 92 96,5
P r z y k ł a d 6. Asymetryczne uwodornianie prekursora A3
Stosując taki sam sposób postępowania jak w przykładzie 5 zbadano szereg katalizatorów rodowych i rutenowych. Uzyskane wyniki przedstawiono na schemacie 13 i w tabeli 2, w której tp oznacza temperaturę pokojową.
PL 212 197 B1
e.e. % -82,7 -85 90 CO σ\ 94,4 93,8 ic, 00 97 97
Przem. % 100 0 0 1—-< 80-90 o 0 001 100 100 0 0 001 100
Temp. reakcji 3 3 & 3 3 & 3 65-70°C a 4—* 3
Czas reakcji (h) kO O 00 00 70 70 Ό 40 0 r-
Ciśnienie H2 (MPa) 0,45 Tf θ' o 'Tt o οζ o ’-ζ θ' 0' cf θ' τζ O
Objętość tr, CM 20 20 20 0 cm 20 20 0 40 40
Rozpusz- czalnik EtOH O <N X Ή O ω DCM DCM DCM EtOH EtOH EtOH DCM DCM
Obciążenie (% mol.) O 0' <0 «/Ί <N 0 i S‘° 0,5 «Zh CM
Przeciw- jon OAc(-) OAc(-) BF4(-) BF4(-) rp m 1 PP P- BF4(-) O OTf(-) OTf(-)
Metal Ru Ru Rh Rh Rh Rh Rh Rh Rh
Katalizator (Rj-ΒΓΝΑΡ (R)-BINAP (R,R)-DIPAMP (R,R)-DIPAMP (R,R)-DIPAMP (R,R)-DIPAMP cc 2 < fc O I ć? (S,S)-BPPM (S,S)-Et- DUPHOS (S,S)-Et- DUPHOS
O £ ε o 0 0 0 0 500 500 0 0 500 500 2000 500 500
Tak jak powyżej, katalizatory rodowe wytworzono in situ albo zakupiono i stosowano bez dalszego oczyszczania. Katalizatory rutenowe wytworzono zgodnie z procedurami znanymi z literatury.
Większość eksperymentów przeprowadzono w skali 100 mg do 15 g, z użyciem katalizatora w ilości
PL 212 197 B1 od 0,001% molowego do 5% molowych. Surowe produkty analizowano metodą spektroskopii 1H-NMR i chiralnej HPLC.
* wytwarzanie przeciwnego enancjomeru.
P r z y k ł a d 7. Asymetryczne uwodornianie prekursora A3 za pomocą Rh-(Et,Et)-DUPHOS.
Wyniki uwodorniania A3 z użyciem katalizatora Rh-DUPHOS przedstawiono w tabeli 3. Reakcje te przeprowadzono w taki sam sposób jak w przykładach 5 i 6, pod ciśnieniem wodoru 0,4 MPa.
Zazwyczaj enancjoselektywne reakcje uwodorniania pochodnych kwasu α-acyloaminoakrylowego wykazują bardzo małą zależność od rodzaju rozpuszczalnika. Jednakże nie jest możliwe przewidywanie z góry jaki wpływ będzie miał rozpuszczalnik na enancjoselektywność i szybkość reakcji dla danego substratu. Zaobserwowano, że uwodornianie A3 bardzo zależy od rozpuszczalnika. Rezultatem uwodorniania w aprotonowych rozpuszczalnikach alkoholowych było spowolnienie reakcji i zmniejszenie selektywności. Podobnie, zmniejszony stopień przemiany zaobserwowano w polarnych rozpuszczalnikach aprotonowych, takich jak EtOAc i THF, w przypadku których można spodziewać się wytwarzania związków koordynacyjnych z metalami i hamowania katalizy. Hamowanie przez rozpuszczalniki zdolne do wytwarzania związków koordynacyjnych sugeruje, że A3 jest prawdopodobnie słabo koordynującym substratem, szczególnie w porównaniu do innych pochodnych kwasu α-acyloaminoakrylowego.
Tym niemniej doskonałe rezultaty otrzymano w DCM. W tym rozpuszczalniku stale osiągano enancjoselektywność 97 - 98% e.e., w procesach prowadzonych na skalę 0,5 - 15 g. Obiecujące wyniki uzyskano również w mieszaninie rozpuszczalników EtOAc-DCM i w toluenie.
T a b e l a 3
Uwodornianie A3 za pomocą [Rh-COD-(S,S)-Et DUPHOS]OTf
Ilość A3 (mg) Katalizator (% mol.) Rozpuszczalnik Objętość rozpuszczalnika Czas reakcji (h) Przemiana (%) e.e. (%)
500 1,0 AcOEt/DCM 5:1 30 17 95 96
500 1,0 DCM 20 17 100 97
500 0,5 DCM 30 16 99 98
500 0,5 DCM 40 16 100 97
500 2,5 DCM 40 17 100 97
10000 1,0 Toluen 30 65 93 92
500 1,0 Toluen 30 16 95 95
A. Wytwarzanie prekursora A1: kwas (Z)-2-(2-oksotetra-hydro-1H-1-pirolilo)-2-butenowy (prekursor A1)
Do 1 l kolby zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i nasadkę Dean-Starka wprowadzono kwas 2-oksobutanowy (25 g, 245 mmole), toluen (500 ml, 20 obj.) i 2-pirolidynon (37,2 ml, 490 mmole, 2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5,5 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z azeotropowym usuwaniem wody przez nasadkę Dean-Starka. Następnie roztwór zatężono do około 90 ml (3,6 obj.) i pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury otoczenia. Wytrącanie się z roztworu białawej substancji stałej rozpoczęło się w około 55°C. Substancję stałą odsączono, placek filtracyjny przemyto toluenem (2 x 1 obj.), a następnie dichlorometanem (3 x 1 obj.) i wysuszono go przez 5 minut na filtrze pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (28 g, wydajność 70%). Surowy produkt rozpuszczono w acetonie (450 ml, 16 obj.) w tempe14
PL 212 197 B1 raturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, powoli ochłodzono do temperatury otoczenia i pozostawiono do krystalizacji przez 12 godzin w temperaturze od -15 do -20°C. Otrzymano czysty produkt w postaci białej krystalicznej substancji stałej (21 g, całkowita wydajność 51%).
Temperatura topnienia (t.t.) 165,5-166°C.
1H NMR (CDCI3): δ (przesunięcie chemiczne) 2,13 (5H, dublet (d) i multiplet), 2,51 (2H, tryplet (t)), 3,61 (2H, t), 6,27 (1H, kwadruplet (q)), 8 do 10 (1H, szeroki); sygnały izomeru E δ 1,85 (3H, t),
7,18 (1H, q).
13C NMR (MeOH-d4): δ 14,7, 19,6, 32,1, 51,4, 130,8, 137,7, 166,6, 177,9.
Stosunek Z : E 149:1 na podstawie danych 1H-NMR.
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC): SiO2, toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV i plamka aldehydu p-metoksy-benzoesowego.
B. Wytwarzanie prekursora A2: (Z)-2-(2-oksotetrahydro-1H-1-pirolilo)-2-butenian metylu (prekursor A2)
Prekursor A1 (12 g, 71 mmoli) rozpuszczono w THF (240 ml, 20 obj.) w temperaturze 0-5°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami roztwór diazometanu w eterze (200 ml, około 78 mmoli, 1,1 równoważnika), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po dodaniu ostatniej porcji reagenta mieszanina reakcyjna zabarwiła się na żółto. Mieszaninę tę mieszano dodatkowo przez 30 minut w niskiej temperaturze, a następnie pozostawiono ją do ogrzania się. Usunięto pozostałe śladowe ilości diazometanu dodawszy kroplami bardzo rozcieńczony roztwór kwasu octowego w THF, aż do odbarwienia żółtego roztworu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i surowy produkt poddano destylacji (93-94°C, 1,33 Pa), w wyniku czego otrzymano czysty produkt (9,44 g, 73%) w postaci bezbarwnego oleju zestalającego się przy ochłodzeniu do poniżej 10°C.
1H NMR (CDCl3): δ 2,0 (3H, d), 2,1 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,96 (1H, q); sygnały izomeru E δ 1,75 (3H, d) i 7,05 (1H, q).
13C NMR (MeOH-d4): δ 14,4, 19,7, 32, 51, 52,6, 130,1, 134,4, 165,6, 177,4.
Stosunek Z : E 29:1 na podstawie danych 1H-NMR.
C. Wytwarzanie 2-oksobutanianu metylu.
Kwas 2-oksobutanowy (15 g) poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem z użyciem aparatury Kugelruhr (84°C, 2666,4 Pa) i uzyskano 14 g oczyszczonej substancji. Przedestylowany kwas 2-oksobutanowy (14 g) rozpuszczono w metanolu (bezwodny, 20 ml, 1,4 obj.) i dichloroetanie (bezwodny, 80 ml, 5,7 obj.) w obecności kilku kropli kwasu etanosultonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w atmosferze obojętnej. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą destylacji (t.w. 76°C, 2666,4 Pa) i otrzymano czysty związek w postaci bezbarwnego oleju (7,53 g, wydajność 48%).
1H NMR (CDCl3): δ 0,88 (3H, t), 2,66 (2H, q), 3,63 (3H, s) odnośnik literaturowy, Biochemistry, 2670, 1971.
D. Wytwarzanie (Z)-2-(2-oksotetrahydro-1H-1-pirolilo)-2-butenianu metylu (prekursor A2)
Do 100 ml kolby zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i nasadkę Dean-Starka wprowadzono 2-oksobutanian metylu (7,5 g, 73 mmole), toluen (50 ml, 7 obj.) i 2-pirolidynon (8,4 ml, 111 mmoli, 1,5 równoważnika) i wkroplono POCl3 (1,6 ml, 20 mmoli, 0,27 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z azeotropowym usuwaniem wody przez nasadkę Dean-Starka. Po ochłodzeniu roztworu przemyto go 10% roztworem wodnym KHSO4 (2 x 3 obj.). Fazę wodną nasycono NaCl i ponownie wyekstrahowano toluenem (1 x 6 obj.). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (7,5 g) w postaci pomarańczowego ruchliwego oleju. Surowy olej poddano destylacji (92-94°C, 13,33 Pa) i otrzymano czysty produkt (4,7 g, 60%) w postaci bezbarwnego oleju.
Stosunek Z : E 6 : 1 na podstawie 1H-NMR.
E. Wytwarzanie (E)-2-(2-oksotetrahydro-1H-1-pirolilo)-2- butenianu metylu (prekursor A2)
Do suchej 100 ml kolby zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono w atmosferze azotu Z-A1 (2 g, 11,8 mmola), etanol (2,2 ml, 37,3 mmola), tetrahydrofuran (THF, 40 ml, 20 obj.) i dimetyloaminopirydynę (DMAP, 150 mg, 1,23 mmola).
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C przed dodaniem dicykloheksylokarbodiimidu (DCC,
2,46 g, 11,9 mmola), a następnie ogrzano do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano przez 21 godzin, po czym dodano heksan (40 ml) w celu wytrącenia osadu. Osad
PL 212 197 B1 odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, z uzyskaniem 3,03 g bezbarwnego oleju. Olej w wodzie (40 ml) przemyto dichlorometanem (DCM, 40 ml, a następnie 2 x 20 ml), mieszaninę wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2 g estru etylowego E-A2 (wydajność 100%).
F. Wytwarzanie prekursora A3: amid kwasu (Z)-2-(2-oksotetrahydro-1H-1-pirolilo)-2-butenowego (prekursor A3)
Do 20 l kolby z kołnierzem wyposażonej w urządzenia do mieszania w atmosferze gazu obojętnego wprowadzono A1 (222 g, 1,313 mola, 1 część wagowa) i bezwodny THF (7,0 litrów, 30 obj.). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do poniżej 5°C i dodano porcjami PCl5 (300 g, 1,44 mola, 1,1 równoważnika), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od -5 do 0°C i pozostawiono do ogrzania do 15°C dla rozpuszczenia pozostałego PCl5, a następnie ochłodzono z powrotem do temperatury poniżej 0°C. Umieszczono skraplacz wypełniony mieszaniną suchego lodu i acetonu i przez roztwór powoli przepuszczano gazowy amoniak (około 200 g), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Zawiesinę mieszano przez dodatkowe 15 minut i nadmiar amoniaku usunięto przepuszczając przez kilka minut azot. Dodano metanol (3,7 litra, 17 obj.), mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, a następnie ochłodzono ją do poniżej 30°C, przesączono i przemyto THF/MeOH (2:1, 600 ml, około 3 obj.). Przesącz odparowano i otrzymano żółtą substancję stałą. Ten produkt rozpuszczono w metanolu (640 ml, około 3 obj.) i octanie etylu (440 ml, 2 obj.) i oczyszczono metodą chromatografii typu dry flash (SiO2, 11 wag., 3,4 kg) z użyciem EtOAc/MeOH (6:1), w wyniku czego otrzymano surowy produkt (288 g). Surowy produkt poddano rekrystalizacji z izo-propanolu (1,9 litra, około 8,5 obj.) i otrzymano białe kryształy (127 g). Otrzymaną substancję stałą suszono przez 2 dni w suszarce próżniowej w temperaturze otoczenia i otrzymano A3 (118 g, 54%).
1H NMR (CDCl3+kilka kropli MeOD): δ 6,75 (1H, q) 3,5 (2H, t) 2,5 (2H, t) 2,15 (2H, m) 1,7 (3H, d), zanieczyszczenia śladowe.
Analiza elementarna (% m/m): C 56,90 (teoretycznie 57,13%); H 7,19 (teoretycznie 7,19%); N 16,32 (teoretycznie 16,66%).
A3 (108 g) poddano rekrystalizacji z IPA (1 litr, 9,3 obj.) dla uzyskania partii do badań uwodorniania (100 g, 93%).
Temperatura topnienia 172,0 - 174,2°C.
Analiza elementarna (% m/m): C 56,95 (teoretycznie 57,13%); H 7,10 (teoretycznie 7,19%); N 16,38 (teoretycznie 16,66%):
TLC: SiO2, toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV i plamka aldehydu p-metoksybenzoesowego.
G. Wytwarzanie chiralnych katalizatorów rodowych i rutenowych - wytwarzanie [Rh(I)L*C0D]+OTf (roztwory 0,15 M)
Przy dostępie powietrza szybko odważono [Rh(I)COD2]+OTf- (35 mg, 0,075 mmola) i chiralny ligand (L*, 0,083 mmola, 1,1 równoważnika), po czym umieszczono je w kolbie. Kolbę uszczelniono gumowym korkiem z przegrodą i przepuszczono przez nią argon. Poprzez korek z przegrodą dodano bezwodny, odgazowany rozpuszczalnik (5 ml, 143 obj.). Mieszaninę reakcyjną odgazowano (3 x próżnia/argon) i mieszano przez 30 minut lub do rozpuszczenia się substancji stałych.
H. Wytwarzanie Rh(I)(MeOH)2[(R)-Binap]
Do suchej probówki Schlenka zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono w atmosferze argonu [Rh(I)(nbd)2]ClO4 (251 mg, 0,649 mmola) i (R)-Binap (405 mg, 0,65 mmola). Za pomocą strzykawki dodano dichlorometan (bezwodny, odgazowany, 5 ml, 20 obj.) i odgazowano mieszaninę reakcyjną (3 x próżnia/argon). Powoli dodano tetrahydrofuran (bezwodny, odgazowany, 10 ml, 40 obj.), a następnie heksan (bezwodny, odgazowany, 20 ml, 80 obj.). Powstałą zawiesinę utrzymywano w temperaturze 0 - 5°C przez 16 godzin. W atmosferze argonu zdekantowano rozpuszczalniki i dodano metanol (bezwodny, odgazowany, 5 ml, 20 obj.). Przez probówkę Schlenka przepuszczano wodór (5 x próżnia/wodór) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Za pomocą strzykawki klarowny czerwono-pomarańczowy roztwór przeniesiono do innej probówki Schlenka (przepłukanej argonem). Roztwór katalizatora przechowywano w atmosferze argonu w temperaturze 0 - 5°C i zastosowano bezpośrednio w procesie uwodorniania (Tetrahedron, 1245, 1984)
I. Wytwarzanie [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+C1-
Do suchej 200 ml probówki Schlenka zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono w atmosferze argonu [RuCl2(C6H6)]2 (0,33 g, 0,66 mmola) i (R)-Binap (0,815 g, 1,3 mmola). Dodano odgazowany bezwodny benzen (20 ml, 60 obj.) i etanol (130 ml, 330 obj.) i roztwór odgazowano (3 x próżnia/argon). Czerwono-brązową zawiesinę ogrzewano do 50-55°C przez 45 minut i otrzymano
PL 212 197 B1 klarowny brązowy roztwór. Roztwór ten przesączono przez wkładkę z celitu do innej probówki Schlenka. Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i otrzymano katalizator w postaci żółto-pomarańczowej substancji stałej (1,08 g, 86%), którą przechowywano w atmosferze argonu w temperaturze 0 - 5°C (J. Org. Chem., 3064, 1994).
J. Wytwarzanie [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+BF4
Do suchej 100 ml probówki Schlenka zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono w atmosferze argonu [RuCl(R)-Binap)(C6H6)J+Cl- (0,45 g, 0,52 mmola) i odgazowany bezwodny dichlorometan (20 ml, 44 obj.). Powstały roztwór odgazowano (3 x próżnia/argon) i za pomocą strzykawki przeniesiono do innej probówki Schlenka zawierającej odgazowaną zawiesinę AgBF4 (0,15 g, 0,77 mmola, 1,5 równoważnika) w dichlorometanie (10 ml, 22 obj.). Mieszaninę energicznie mieszano przez 0,5 godziny i w atmosferze argonu przesączono przez wkładkę z celitu. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano katalizator w postaci zielonej substancji stałej (0,42 g, 88%), którą przechowywano w atmosferze argonu w temperaturze 0 - 5°C (J. Org. Chem., 3064, 1994).
K. Wytwarzanie Ru (OCOCH3)2[(R)-Binap]
Do suchej 200 ml probówki Schlenka wyposażonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono atmosferze argonu [RuCl2(C6H6)]2 (0,805 g, 1,60 mmola) i (R)-Binap (1,89 g, 3,03 mmola, 0,95 równoważnika). Dodano bezwodny, odgazowany dimetyloformamid (30 ml, 38 obj.) i roztwór odgazowano (3 x próżnia/argon). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 10 minut do 100°C z wytworzeniem ciemnoczerwonego roztworu, który następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. W naczyniu reakcyjnym umieszczono odgazowany roztwór octanu sodu (5,2 g, 63,4 mmoli, 20 równoważników) w metanolu (50 ml, 60 obj.) i mieszano go przez 5 minut. Dodano odgazowaną wodę (50 ml, 60 obj.) i toluen (25 ml, 30 obj.) i mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano przez 5 minut. Za pomocą strzykawki warstwę toluenu przeniesiono do innej probówki Schlenka (przepłukanej argonem) i fazę wodną wyekstrahowano toluenem (2 x 25 ml). Połączone roztwory toluenowe przemyto wodą (4 x 10 ml), roztwór zatężono pod próżnią w 45°C i wysuszono przez 12 godzin pod próżnią (13,33 Pa). Żółtobrązową substancję stałą rozpuszczono bez mieszania w toluenie (25 ml) i powoli dodano heksan (75 ml) tworząc na wierzchu drugą warstwę. Dwufazową mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia na 7 godzin, a następnie w temperaturze 0 - 5°C na 3 dni. W tym czasie katalizator wykrystalizował. Rozpuszczalniki usunięto za pomocą strzykawki w atmosferze argonu, substancję stałą przemyto heksanem (20 ml) i wysuszono pod próżnią przez 2 godziny, w wyniku czego otrzymano katalizator w postaci żółto-brązowej substancji stałej (1,76, 70%), którą przechowywano w atmosferze argonu w temperaturze 0 - 5°C (J. Org. Chem., 4053, 1992).
L. Asymetryczne uwodornianie prekursorów A1, A2, A3.
Przebieg asymetrycznego uwodorniania jest taki sam dla wszystkich prekursorów, zatem poniżej opisano tylko asymetryczne uwodornianie prekursora A3.
Asymetryczne uwodornianie prekursora A3.
Uwodornianie pod ciśnieniem atmosferycznym H2
Do suchej 100 ml probówki Schlenka wyposażonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono substrat (500 mg, 3 mmole) i przepuszczono przez nią argon. Za pomocą strzykawki dodano odgazowany rozpuszczalnik, a następnie roztwór katalizatora (0,5 do 2,5% molowych). Mieszaninę reakcyjną odgazowano (3 x próżnia/argon), a następnie przepuszczano przez nią wodór (5 x próżnia/wodór), z użyciem balonu wypełnionego wodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 - 65 godzin. Atmosferę wodoru zmieniono na azot i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który zanalizowano metodą spektroskopii NMR i chiralnej HPLC.
Uwodornianie przeprowadzono pod ciśnieniem 0,4 MPa.
Wszystkie manipulacje przeprowadzano w urządzeniu Atmos-BagTM (Aldrich Chemical Co.) w atmosferze argonu. Substrat (500-10000 mg) umieszczono w wysokociśnieniowym zbiorniku ze stali nierdzewnej (Vinci Technologies Ltd., Francja), zaopatrzonym w teflonową zlewkę (lub naczynie szklane) i mieszadełko magnetyczne pokryte teflonem. Dodano odgazowany rozpuszczalnik i katalizator lub roztwór katalizatora (0,25 do 2,5% molowych). Zbiornik uszczelniono i przepłukano wodorem przez zwiększanie ciśnienia w zbiorniku do 0,45-0,55 MPa, a następnie zmniejszanie ciśnienia na skutek wypuszczanie gazu (5 razy). Następnie ciśnienie wyregulowano do pożądanego poziomu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16-65 godzin. Po zakończeniu procesu uwodorniania wodór zastąpiono azotem i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który zanalizowano metodą spektroskopii NMR i chiralnej HPLC.
PL 212 197 B1
Oczyszczanie końcowego produktu: oczyszczanie (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu (Iewetiracetamu)
Lewetiracetam otrzymany przez asymetryczne uwodornianie w sposób opisany powyżej (5 g, 98% e.e.) rozpuszczono w wodzie (20 ml, 4 obj.) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml, 3 x 2 obj.). Fazę organiczną ponownie wyekstrahowano wodą (10 ml, 2 obj.) i fazę wodną odparowano, w wyniku czego otrzymano bladożółtą substancję stałą (4,83 g, 80%). Substancję tę (4 g) rozpuszczono w acetonie (24 ml, 6 obj.) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu jednej godziny. Roztwór pozostawiono do powolnego ochłodzenia do 0°C, z szybkością 5-10°C/godzinę. Kryształy odsączono, przemyto acetonem (1,6 ml, 0,4 obj.) i wysuszono, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (3,23 g, 81%, >99,8% e.e., 54 ppm Rh).
Oczyszczanie (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu (Iewetiracetamu)
Lewetiracetam otrzymany przez asymetryczne uwodornianie w sposób opisany powyżej (5 g, 98% e.e.) poddano rekrystalizacji z acetonu (30 ml, 6 obj.), jak opisano powyżej, i otrzymano białą, krystaliczną substancję stałą (3,94 g, 81%, >99,8% e.e., 52 ppm Rh). Ten produkt (3 g) poddano rekrystalizacji, jak opisano powyżej, i otrzymano białą, krystaliczną substancję stałą (2,31 g, 77%, >99,8% e.e., 23 ppm Rh).
Temperatura topnienia 118,4 - 119,9°C.

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny o ogólnym wzorze (B)
R1 oznacza (C1-C5)alkil;
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C5)alkil lub (C2-C5)alkenyl;
R3, R4 i R5 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C5)alkil, znamienny tym, że odpowiedni związek o ogólnym wzorze (A), w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji zgodnie z następującym schematem (6).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję uwodorniania katalitycznego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (A) poddaje się asymetrycznemu uwodornianiu katalitycznemu z użyciem chiralnego katalizatora.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, (C1-C5)alkil lub (C2-C5)alkenyl podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; a X oznacza -CONH2, -COOMe, -COOEt lub -COOH.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R2 oznacza atom wodoru, n-propyl lub 2,2-difluorowinyl.
PL 212 197 B1
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (A) stanowi izomer Z lub izomer E.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu lub (R)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu związek o wzorze (A') w postaci izomeru Z lub izomeru E poddaje się asymetrycznemu uwodornianiu z użyciem chiralnego katalizatora, zgodnie z następującym schematem
PL359388A 2000-02-23 2001-02-21 Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny PL212197B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359388A1 PL359388A1 (pl) 2004-08-23
PL212197B1 true PL212197B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=9886259

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365159A PL210121B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
PL380061A PL213669B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny
PL359388A PL212197B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365159A PL210121B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
PL380061A PL213669B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (pl)
EP (8) EP1452524B1 (pl)
JP (5) JP4121744B2 (pl)
KR (4) KR100720784B1 (pl)
CN (5) CN1303066C (pl)
AT (5) ATE282592T1 (pl)
AU (5) AU2001252144C1 (pl)
BE (1) BE2016C012I2 (pl)
BG (4) BG65923B1 (pl)
BR (2) BRPI0108664B8 (pl)
CA (2) CA2401033C (pl)
CO (2) CO5271667A1 (pl)
CU (2) CU23293B7 (pl)
CY (3) CY1105517T1 (pl)
CZ (3) CZ304420B6 (pl)
DE (5) DE60140222D1 (pl)
DK (3) DK1447399T3 (pl)
EG (1) EG24375A (pl)
ES (5) ES2248307T3 (pl)
FR (1) FR16C1001I2 (pl)
GB (1) GB0004297D0 (pl)
HK (2) HK1052516B (pl)
HU (4) HU230270B1 (pl)
IL (5) IL150842A0 (pl)
IS (8) IS2119B (pl)
LT (1) LTC1265862I2 (pl)
LU (1) LU92993I2 (pl)
ME (1) MEP6109A (pl)
MX (2) MXPA02008056A (pl)
MY (4) MY138966A (pl)
NL (1) NL300815I2 (pl)
NO (6) NO324051B1 (pl)
NZ (1) NZ520448A (pl)
PL (3) PL210121B1 (pl)
PT (2) PT1447399E (pl)
RO (2) RO121559B1 (pl)
RS (2) RS50454B (pl)
RU (5) RU2355680C2 (pl)
SA (2) SA01220027B1 (pl)
SI (1) SI1265862T1 (pl)
TW (2) TW200626545A (pl)
WO (2) WO2001062726A2 (pl)
ZA (2) ZA200205671B (pl)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
EP1379236A4 (en) * 2001-02-23 2009-01-21 Ucb Sa TREATMENT OF TICS, TREMOR AND RELATED DISORDER
US7122682B2 (en) * 2001-08-10 2006-10-17 Ucb, S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
ES2334650T3 (es) 2001-10-16 2010-03-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivados de 4(4-alkoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de pde-4 para el tratamiento de sindromes neurologicos.
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
WO2004069796A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
WO2004094375A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
WO2005023763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
DK1667967T3 (da) 2003-09-24 2012-10-08 Ucb Pharma Sa Fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxo-1-pyrrolidin-derivater
ES2323313T3 (es) 2003-12-02 2009-07-13 Ucb Pharma, S.A. Derivados de imidazol, procedimientos para prepararlos y sus usos.
KR101159870B1 (ko) * 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
WO2006000904A2 (en) * 2004-06-21 2006-01-05 Warner-Lambert Company Llc Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
ES2441178T3 (es) 2005-06-01 2014-02-03 Ucb Pharma, S.A. Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
EP1926710B1 (en) * 2005-09-15 2014-11-12 UCB Pharma S.A. 4-Substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
EP1993998B1 (en) * 2005-12-07 2013-08-21 UCB Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
US8211936B2 (en) * 2006-06-08 2012-07-03 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
EP2462990B2 (en) 2006-06-15 2018-04-18 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam with synergistic anticonvulsant effect
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
GEP20125425B (en) * 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
WO2010048423A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
US8722715B2 (en) * 2008-11-07 2014-05-13 NovaBay Pharmaceuticals Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
CN104208714A (zh) * 2008-11-18 2014-12-17 Ucb医药有限公司 含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂
US8460712B2 (en) * 2008-11-18 2013-06-11 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
WO2010089372A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
HRP20160263T1 (hr) 2009-10-23 2016-04-08 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazola
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
MX383953B (es) 2010-11-15 2025-03-14 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
CA2826765C (en) * 2011-02-09 2021-04-06 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2831830C (en) 2011-04-18 2017-12-12 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
CN103906745B (zh) 2011-09-30 2017-08-25 塔夫斯大学 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
CN104870421A (zh) * 2011-12-27 2015-08-26 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗als的苯基氨基甲酸酯化合物
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
AU2013323188B2 (en) 2012-09-28 2018-04-19 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014088984A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
ES2684368T3 (es) 2013-03-13 2018-10-02 Tufts University Derivados del nucleósido uridina, composiciones y métodos de uso
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
MX381561B (es) 2013-12-20 2025-03-12 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y métodos para tratar el deterioro cognitivo.
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
JP6872500B2 (ja) * 2015-05-25 2021-05-19 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
PT3310800T (pt) 2015-06-19 2022-03-21 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administração para a libertação controlada de fármacos
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
PT3371150T (pt) 2015-11-03 2021-11-05 Ucb Biopharma Sprl Processo de preparação do brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
AU2016381366A1 (en) 2015-12-30 2018-06-28 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California INHIBITORS OF IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
AU2018258274C1 (en) 2017-04-24 2021-12-02 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
KR20250151619A (ko) 2017-06-30 2025-10-21 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법
US20200290978A1 (en) 2017-09-26 2020-09-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
US11377473B2 (en) 2017-11-30 2022-07-05 Centurion Biopharma Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin E derivatives
IL305268A (en) 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems
US11708329B2 (en) 2018-01-30 2023-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the WNT/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
US11286266B2 (en) 2018-05-08 2022-03-29 UCB Biopharma SRL 1-imidazothiadiazolo-2H-pyrrol-5-one derivatives
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
EP3813841B1 (en) 2018-06-29 2025-08-13 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
AU2019310595B2 (en) 2018-07-27 2022-11-24 1200 Pharma Llc CDK inhibitors and uses thereof
EP3867223B1 (en) 2018-10-17 2025-12-10 The Regents of the University of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
CN112930350A (zh) 2018-10-31 2021-06-08 尹图赛利有限公司 稠合杂环苯并二氮杂䓬衍生物及其用途
EP3890833B1 (en) 2018-12-04 2023-06-07 Metys Pharmaceuticals AG Synergistic compositions comprising (r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide and (s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide in a non-racemic ratio
EP3944739A4 (en) 2019-02-25 2023-06-21 The Regents of the University of California METHOD OF FRAGMENTATION OF CARBON-CARBON BONDS
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
CA3134779A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2020286381C1 (en) 2019-06-04 2025-07-10 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230271918A1 (en) 2020-08-10 2023-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191164A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4225285A4 (en) * 2020-10-06 2024-11-20 D.E. Shaw Research, LLC LACTAM COMPOUNDS AS KV1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
EP4232161A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
CA3202532A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Shek Hang Benedict LAW Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) * 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
CN119604494A (zh) 2022-07-13 2025-03-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP4582412A1 (en) * 2022-08-31 2025-07-09 Korea University Research and Business Foundation Chiral gamma lactam derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
TW202525266A (zh) 2023-09-18 2025-07-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 可電離類脂質組成物及其治療用途
WO2025072893A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
US20250162981A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (pl) *
DE92031C (pl)
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
DE3371510D1 (en) * 1982-03-24 1987-06-19 Prodes Sa New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CZ281170B6 (cs) * 1991-05-02 1996-07-17 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd Léčivo pro léčení demence
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
WO2001039779A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
CN1740151A (zh) 2006-03-01
US6969770B2 (en) 2005-11-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CU23293B7 (es) 2008-06-30
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
CN1179944C (zh) 2004-12-15
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
MY139420A (en) 2009-09-30
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
BE2016C012I2 (pl) 2020-01-30
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
US6806287B2 (en) 2004-10-19
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IL150842A (en) 2008-06-05
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
ZA200205837B (en) 2003-11-04
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
CN1404469A (zh) 2003-03-19
PT1452524E (pt) 2010-01-18
ME00595B (me) 2011-12-20
BG109297A (en) 2006-06-30
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
AU5214401A (en) 2001-09-03
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
IS7922A (is) 2005-06-29
HK1052516B (zh) 2006-02-10
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
IL150757A0 (en) 2003-02-12
IS7920A (is) 2005-06-29
HU229514B1 (en) 2014-01-28
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
IS7918A (is) 2005-06-29
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
US8492416B2 (en) 2013-07-23
IS2119B (is) 2006-06-15
NL300815I2 (pl) 2016-07-27
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
YU63102A (sh) 2005-09-19
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
PL359388A1 (pl) 2004-08-23
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
CN1303066C (zh) 2007-03-07
NO324051B1 (no) 2007-08-06
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
BG107016A (en) 2003-04-30
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
CN1404470A (zh) 2003-03-19
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20023995L (no) 2002-10-21
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
MEP6109A (en) 2011-12-20
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US6858740B2 (en) 2005-02-22
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
RS50454B (sr) 2010-03-02
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
IS7921A (is) 2005-06-29
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
AU7389601A (en) 2001-09-12
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
CA2401048C (en) 2009-01-20
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
US6713635B2 (en) 2004-03-30
NO20053644L (no) 2002-10-22
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
BR0108664A (pt) 2003-04-29
MY138966A (en) 2009-08-28
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
NO324485B1 (no) 2007-10-29
CA2401033C (en) 2008-07-29
US7692028B2 (en) 2010-04-06
IS6481A (is) 2002-07-23
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
BR0108657A (pt) 2003-04-29
AU778510B2 (en) 2004-12-09
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
US6784197B2 (en) 2004-08-31
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
MY127149A (en) 2006-11-30
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
NO20023997L (no) 2002-10-22
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
YU63202A (sh) 2005-09-19
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
IS7919A (is) 2005-06-29
IL166768A (en) 2010-04-15
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
TW200626544A (en) 2006-08-01
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
PL365159A1 (pl) 2004-12-27
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IS7923A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
IL150842A0 (en) 2003-02-12
IL170181A (en) 2010-11-30
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
IL166768A0 (en) 2006-01-15
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
MY140593A (en) 2009-12-31
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
IS2176B (is) 2006-12-15
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
ZA200205671B (en) 2003-11-10
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
CN1680314A (zh) 2005-10-12
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
CN1740150A (zh) 2006-03-01
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
RS50455B (sr) 2010-03-02
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
EG24375A (en) 2009-03-19
CU23201A3 (es) 2007-04-06
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US8034958B2 (en) 2011-10-11
IS2754B (is) 2011-09-15
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
US6911461B2 (en) 2005-06-28
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
US7217826B2 (en) 2007-05-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
ATE325093T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212197B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
WO2006065826A2 (en) Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
EP0631571B1 (en) Preparation of optically active hydrazines and amines
HK1070659A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
HK1084668A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivative and its pharmaceutical uses
TWI308912B (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
TW200536828A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
HK1000595B (en) Preparation of optically active hydrazines and amines

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140221