CN116041240B - 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法，该合成方法包括步骤：在氢气氛围下，在溶剂中，式I所示化合物在面手性二茂金属配体与钌盐形成的催化剂和碱存在下，发生不对称氢化还原，形成式II所示化合物，反应式如下所示。本发明的不对称催化氢化合成方法所用催化剂成本低，原料的转化率高，得到的最终产物的DR值可达到大于99:1，适合于工业化生产。

Description

布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，具体地说，涉及(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸的不对称催化氢化合成方法。
背景技术
布立西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构如下：
布立西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。
原研UCB公司在WO01/62726公开了(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的制备方法，所述方法利用Pd/C为催化剂，在NH4COOH存在下，加氢还原化合物374，得到两种对映异构体158和159，两者的比例接近1：1。
WO2017/076738A1对WO01/62726记载的方案进行了改进，具体为：将式(III)所示化合物利用Pt/C为催化剂，在甲酸或柠檬酸存在下，催化加氢生成式(Ia)和(Ib)所示化合物，反应式如下。粗品中目标化合物的手性纯度得到提高，得到的产物的DE值约为61％。
上述两种方法制备布立西坦的过程中均需要用到色谱柱分离对映异构，难于实现批量生产。广州赛烽医药技术有限公司在CN104892483A中，针对此问题，尝试通过不对称还原制备光学纯度较高的布立西坦，公开了2-氧代-1吡咯烷手性衍生物的制备方法，该方法是以过渡金属为催化剂，在磷配体存在下，以硅氢烷为氢源，低温下，制备得到高光学纯度的布立西坦，但是该方法使用到结构复杂，难于大量获得且价格昂贵的手性配体，严重制约了其工业化应用，此外，手性诱导催化往往对反应条件要求比较苛刻，在生产中往往出现比较严重的放大效应，进一步对其后续应用带来了困难。
CN107513031A公开了一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，该方法涉及利用钯炭、钯氧化铝、钯二氧化硅、钯碳酸钡、钯碳酸钙、氢氧化钯碳、钉碳、雷尼镍、二氧化铂及铑炭等催化剂催化式VI所示化合物生成式I所示化合物(R1为氢或烷基)。该现有技术中，以(2S)-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸为底物，催化加氢得到(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸，重结晶2次得到的产物的收率为80％，de值为95％，没有公开转化率。WO2019/157856A1公开了一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法，该方法涉及将化合物C在重金属催化剂(钯炭、钯、铂炭、铂、钌炭、铑炭、钯氧化铝、钯二氧化硅、钯碳酸钡、钯碳酸钙、氢氧化钯碳、二氧化钯)以及手性诱导剂(甲酸、柠檬酸、丙二酸、丁二酸、盐酸、氢溴酸等)存在下，加氢还原得到化合物D：
经析晶体后的产品收率为77～96％，de值为99.0～99.6％，也没有公开转化率。本申请发明人在实际放大生产中发现虽然利用重金属催化剂(例如，钯炭)催化氢化(2S)-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸得到的产物的de值较高，但是底物的转化率不够高，目标产品中存在未反应的原料，而且无论是通过重结晶还是通过柱层析都很难将原料从目标产品中除去，导致产品纯化成本高，质量低。
综上所述，通过催化氢化得到布立西坦或其中间体的现有方案均不理想。因此，本领域需要一种成本低，操作简单且可得到高手性纯度产品的布立西坦中间体的制备工艺。
发明内容
针对现有技术中布立西坦及其中间体制备过程中存在的缺陷，本发明一方面提供了一种式II所示化合物的不对称催化氢化合成方法，所述合成方法包括：在氢气氛围下，在溶剂中，式I所示化合物在面手性二茂金属配体与钌盐反应生成的催化剂以及碱存在下，进行不对称氢化还原，形成式II所示化合物，反应式如下所示：
所述面手性二茂金属配体选自如下式III～VI所示的化合物：
式III～VI中，R选自H、含1～8个碳的直链或支链烷基、含1～8个碳的环烷基、取代的或未被取代的芳基或苄基，式VI中Ar为取代的或未被取代的芳基。
所述钌盐选自三(三苯基膦)二氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、苯基氯化钌(Ⅱ)二聚体、双(2,2'-联吡啶)二氯化钌、(1,5-环辛二烯)二氯化钌、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(II)、对异丙苯基三苯基膦二氯化钌、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)、氯(茚基)双(三苯基膦)合钌(II)、五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)、二氯二羰基双(三苯基膦)钌、二氯双[(2-丙基膦)乙基胺]钌(II)、三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(II)，或其组合。
在本发明的另一优选例中，上述式III～VI中，R选自甲基、乙基、异丙基，叔丁基、含6～10个碳的取代的或未被取代的芳基或苄基。在本发明的另一优选例中，上述式III～VI中，R选自异丙基或叔丁基。在本发明的另一优选例中，Ar为苯基。
在本发明的另一优选例中，所述面手性茂金属配体选自式IV或VI所示的化合物。在本发明的另一优选例中，所述钌盐选自三(三苯基膦)二氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、苯基氯化钌(Ⅱ)二聚体。
在本发明的另一优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：
在本发明的另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：
在本发明的另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：
在本发明的另一优选例中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯、或组合。在本发明的另一更优选例中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
在本发明的另一优选例中，所述碱选自LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、三乙胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，或其组合。在本发明的另一更优选例中，所述碱选自NaOH和/或KOH。
在本发明的另一优选例中，式I所示化合物与所述碱的摩尔为1:0.1～3。在本发明的另一更优选例中，式I所示化合物与所述碱的摩尔为1:0.8～1.5。在本发明的另一更优选例中，式I所示化合物与所述碱的摩尔为1:1。
在本发明的另一优选例中，不对称催化氢化合成方法的反应温度为-20～60℃。在本发明的另一更优选例中，不对称催化氢化合成方法的反应温度为15～50℃，例如，25～35℃。
在本发明的另一优选例中，不对称催化氢化合成方法的氢气压力为1～80bar，更优选40～60bar，例如，40bar、45bar、50bar、55bar、60bar。
在本发明的另一优选例中，不对称催化氢化合成方法中反应底物与催化的摩尔比为10000:1～10:1，更优选，3000:1～100:1。
在本发明的另一优选例中，面手性二茂金属配体与钌盐反应生成催化剂的方法包括步骤：将面手性二茂金属配体与钌盐在溶剂中，在60～120℃反应，生成催化剂。在本发明的另一更优选例中，面手性二茂金属配体与钌盐反应生成催化剂的方法中反应温度为70～100℃。
在本发明的另一优选例中，面手性二茂金属配体与钌盐反应生成催化剂的方法所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯、或组合。
在本发明的另一优选例中，上述式II所示化合物的不对称催化氢化合成方法包括以下步骤：
(1)所述面手性二茂钌配体与所述钌盐在溶剂中进行反应，反应完毕，对反应液进行处理分离得到催化剂；
(2)将式I所示化合物、步骤(1)得到的催化剂、碱和溶剂加入反应容器中，在氢气氛围下发生不对称氢化还原，形成式II所示化合物，
步骤(1)和(2)所用溶剂可以相同，也可以不同。
在本发明的另一优选例中，上述式II所示化合物的不对称催化氢化合成方法包括以下步骤：
(1)所述面手性二茂铁配体与所述钌盐在溶剂中进行反应生成催化剂，得到含催化剂的反应液，
(2)向步骤(1)的含催化剂的反应液中加入式I所示化合物、碱和溶剂，在氢气氛围中，式I所示化合物发生不对称氢化还原，形成式II所示化合物，
步骤(1)和(2)所用溶剂优选是相同的。
本发明另一方面提供了布立西坦的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
(1)将上述不对称催化氢化合成方法得到的式II所示化合物进行酯化反应，得到式II-1所示化合物，
(2)II-1所示化合物进行氨基化反应得到布立西坦，反应式如下：
式II-1中，R’选自脂肪族或芳香烃基。
在另一优选例中，步骤(1)的酯化反应在甲醇或乙醇溶剂中，在氯化亚砜存在下进行。原料用量和反应温度按照此类反应的常规用量和温度，例如，在-10-0℃将氯化亚砜滴加到甲醇中，-15～-5℃搅拌0.5～1.5小时，式II所示化合物，-15～-5℃搅拌0.5～1.5小时，升温至0～10℃，搅拌1.5～3小时，TLC检测反应至反应完全。
在另一优选例中，步骤(2)的氨基化反应在质量浓度为15～28％的氨水和醇的混合溶剂中，-10～5℃通入氨气条件下进行，其中，所述醇为甲醇和/或乙醇。
本发明另一方面提供了以下结构所示的化合物在不对称催化氢化1,5-二氢吡咯-2-酮及其衍生物中的用途，其中1,5-二氢吡咯-2-酮及其衍生物加氢还原生成2-吡咯烷酮及其衍生物，
本发明的另一方面提供了以下结构所示的化合物在不对称催化氢化1,5-二氢吡咯-2-酮及其衍生物，生成2-吡咯烷酮及其衍生物中的用途，
本发明再一方面提供了用于不对称氢化还原的催化剂，其结构如下：
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
下列附图用于说明本发明的具体实施方案，而不用于限定由权利要求书所界定的本发明范围。
图1是实施例1得到的(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸的核磁共振氢谱。
图2是实施例1得到的(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸的HPLC图谱。其中99:1dr；HPLC[DAICEL CHIRALPAK IK-H,n-hexane/EtOH/MeOH/HCOOH＝94/5/1/0.1,210nm,1.0mL/min,30℃,tR1＝13.1min(major),tR2＝16.9min(minor)]。
图3是实施例2得到的(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的HPLC图谱。
具体实施方式
针对现有技术中布立西坦及其中间体制备过程中存在的缺陷，本申请发明人经过广泛而深入的研究，研发了一种新的(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸(式II所示化合物)的不对称催化氢化合成方法，该合成方法使用面手性二茂金属配体与钌盐形成的催化剂催化2S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸(式I所示化合物)进行不对称氢化，得到的最终产物转化率高，dr值高。
催化剂的制备
面手性二茂钌配体与钌盐反应生成催化剂的方法包括将面手性二茂钌配体与钌盐在溶剂中，在60～120℃，反应4～8小时，对反应液进行处理分离得到催化剂，更优选反应温度为70～100℃，时间为5～7小时。所用溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯。
面手性二茂铁配体与钌盐反应生成催化剂的方法包括将面手性二茂铁配体与钌盐在溶剂中，在60～120℃，反应0.3～1小时，生成催化剂，得到含催化剂的反应液。更优选反应温度为70～100℃，时间为0.4～0.6小时。所用溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯。
催化剂由一个面手性二茂金属配体分子与两个钌盐形成时，面手性二茂金属配体与钌盐反应生成催化剂的反应体系中，面手性二茂金属配体与钌盐的摩尔比为1:2～3，更优选1:2～2.5。
催化剂由一个面手性二茂金属配体分子与一个钌盐形成时，面手性二茂金属配体与钌盐反应生成催化剂的反应体系中，面手性二茂金属配体与钌盐的用量摩尔比为1:1～2，更优选1:1～1.5。
式II所示化合物的不对称催化氢化合成方法
本发明中式II所示化合物的不对称催化氢化合成方法包括：在氢气氛围下，在溶剂中，式I所示化合物在面手性二茂金属配体与钌盐形成的催化剂以及碱存在下，发生不对称氢化还原，生成式II所示化合物，反应式如下所示：
面手性二茂金属配体选自如下式III或IV所示的化合物：
式III～VI中R选自H、含1～8个碳的直链或支链烷基、取代的或未被取代的芳基或苄基；式VI中，Ar为取代的或未被取代的芳基。钌盐包括但不局限于三(三苯基膦)二氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、苯基氯化钌(Ⅱ)二聚体、双(2,2'-联吡啶)二氯化钌、(1,5-环辛二烯)二氯化钌、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌、对异丙苯基三苯基膦二氯化钌、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、氯(茚基)双(三苯基膦)合钌、五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌、二氯双[(2-丙基膦)乙基胺]钌、三(三苯基膦)羰基氢氯化钌。较佳地，催化剂为式IV或VI所示化合物与上述钌盐形成的化合物。更佳地，催化剂为式VI所示化合物与三(三苯基膦)二氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体或苯基氯化钌二聚体形成的催化剂。最佳地，用于本发明的催化剂的结构如下：
合成反应所用溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯，更优选质子性溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇。合成反应所用碱包括但不局限于LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、三乙胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，更优选，价格便宜的无机碱，例如，NaOH、KOH。碱的用量为其与催化底物的摩尔比优选为0.1～3:1，更优选为0.8～1.5:1。不对称氢化的反应温度优选为-20～60℃，更优选为15～50℃，反应过程中的氢气压力优选为1～80bar，更优选为40～60bar。催化剂的用量没有特别限定，只要能明显促进不对称催化氢化反应即可，从实际实验的效率和成本角度考虑，反应底物与催化剂的摩尔比可以为10000:1～10:1，较佳地，3000:1～100:1，更较佳地，2000:1～100:1，例如2000:1、1500:1、1000:1、500:1、100:1。
本发明的(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸的不对称催化氢化合成方法中，所用催化剂可以在氢化反应前预先由面手性二茂金属配体与钌盐反应生成，并分离纯化，用于式I所示化合物的不对称氢化催化，也可以将式I所示化合物加入到含手性二茂金属配体与钌盐反应生成的催化剂的反应体系中，原位进行不对称氢化催化反应(得到的催化剂不进行分离纯化)，即，面手性二茂金属配体与钌盐反应制备催化剂的与底物的不对称氢化可通过“一锅法”进行。此处，“一锅法”是指两步反应中，第一步反应得到的产品不需要纯化，直接在第一步反应得到的反应液中加入第二步反应的原料、其他添加剂和溶剂。
本发明的描述中，术语，“取代”指基团上的一个或多个氢原子可任选地被烷基、卤代烷基(例如，三氟甲基)、烷氧基、环烷基、芳基、苄基或卤素(例如，氟、氯、溴、碘)所取代。
术语“芳基”指单环或双环烃环体系，所述烃环体系含有至少一个不饱和芳香环。例如，苯基、萘基、吲哚基、茚基等。
相对于现有技术，本发明的优势效果在于：
1.本发明的不对称催化氢化合成方法所用的催化剂的催化效果好，尤其是利用面手性二茂钌配体和钌盐形成的催化剂时，底物转化率高，立体选择性好，dr值高；
2.所用的催化剂的成本比现有技术中常用钯催化剂的成本低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本发明所用试剂，原料如未特别说明，均市售可得。
下列实施例1～34所用催化剂，以及用于形成该催化剂的面手性二茂金属配体和钌盐见表1。
表1
下列实施例中所用的原料，例如式I所示化合物的ee值大于99％。
实施例1：
1.1催化剂的制备典型操作
配体VI-1(69.5mg)和三(三苯基膦)二氯化钌(156.8mg)溶于甲苯(25mL)中，在90℃条件下加热搅拌6h。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离[洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]，得到深绿色固体(136.0mg,96.8％)，即，催化剂1。
催化剂1的核磁共振氢谱的结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.66–6.75(m,50H),5.60–5.50(m,2H),5.43(s,2H),4.93(t,J＝10.0Hz,2H),4.70–4.63(m,2H),4.45(s,2H),4.40(t,J＝9.0Hz,2H),0.79(s,18H)；31PNMR(162MHz,CDCl3)δ:67.53,42.63。
1.2(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸的制备
将式I所示化合物(1.0g,4.7mmol)、NaOH(0.2g,5.2mmol,1.1equiv)和催化剂1(4.1mg,2.35μmol,0.05mol％)依次加入装有磁性搅拌子的50mL干燥圆底烧瓶中。抽真空置换氮气后加入脱气的异丙醇(10mL)，搅拌均匀(溶液呈绿色)后将圆底烧瓶置于氢化反应釜中。氢气置换釜内气体三次后加入氢气至压力为50bar。反应于35℃油浴中搅拌48小时后，冷却至室温，缓慢释放氢气，减压蒸发溶剂，加入水(10mL)稀释后用稀盐酸调至pH＝1，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，蒸发溶剂得到(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸粗品(>1.0g,dr值大于99:1)。
粗品利用甲基叔丁基醚:环己烷(体积比为1:5)重结晶纯化，得到纯品。纯品的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.63(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.44(dd,J＝9.4,7.8Hz,1H),3.18(dd,J＝9.4,7.2Hz,1H),2.60(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.42–2.28(m,1H),2.17(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.11–1.99(m,1H),1.79–1.65(m,1H),1.51–1.43(m,2H),1.39–1.29(m,2H),0.98–0.88(m,6H)。
粗品进行HPLC检测，HPLC信息如下：
[DAICEL CHIRALPAK IK-Hcolumn,n-hexane/EtOH/MeOH/HCOOH＝94/5/1/0.1,210nm,1.0mL/min,30℃,tR1＝13.1min(major),tR2＝16.9min(minor)],dr>99:1。
实施例2：
(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的制备
将2S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酰胺(1.0g,4.7mmol,ee大于99％)、Cs2CO3(3.1g,9.4mmol,2.0equiv)和催化剂1(4.1mg,2.35μmol,0.05mol％)依次加入装有磁性搅拌子的50mL干燥圆底烧瓶中。抽真空置换氮气后加入脱气的异丙醇(10mL)，搅拌均匀(溶液呈绿色)后将圆底烧瓶置于氢化反应釜中。氢气置换釜内气体三次后加入氢气至压力为40bar。在室温下搅拌48小时后，反应液冷却至室温，缓慢释放氢气，减压蒸发溶剂，加入水(10mL)稀释后用稀盐酸调至pH＝1，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，蒸发溶剂得到残留物(底物转化率为>99％conv.,>1.0g,dr值为1.2:1)。
上述残留物经手性柱分离得到(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺。其核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.44(s,1H),5.78(s,1H),4.45–4.42(m,1H),3.49(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),3.05(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H),2.55(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.40–2.28(m,1H),2.12–2.07(m,1H),1.99–1.88(m,1H),1.73–1.62(m,1H),1.46–1.38(m,2H),1.37–1.29(m,2H),0.95–0.86(m,6H)。
粗品进行HPLC检测，结果参见图3。
实施例3
3.1催化剂的制备
在50mL的二口瓶中加入Ru(II)Cl2(PPh3)3(4.5mg,0.1mol％)，配体V-1(2.3mg,0.06mol％)，氮气氛下加入异丙醇(5mL)。液氮冷冻抽真空换氮气三次，然后回流0.5h，在此过程中，棕色不溶物渐渐地溶解形成均一溶液，得到催化剂3。
3.2式II所示化合物的制备
向上述含催化剂3的反应体系中加入式I所示化合物(1.0g,4.7mmol)、NaOH(0.2g,5.2mmol,1.1equiv)，和脱气的异丙醇(10mL)，搅拌均匀后，将圆底烧瓶置于氢化反应釜中。氢气置换釜内气体三次后加入氢气至压力为50bar。反应于50℃油浴中搅拌48小时后，冷却至室温，缓慢释放氢气，减压蒸发溶剂，加入水(10mL)稀释后用稀盐酸调至pH＝1，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，蒸发溶剂得到式II所示化合物粗品(底物转化率为>1.0g，dr值为7:1)。
粗品进行HPLC检测，HPLC信息如下：
[DAICEL CHIRALPAK IK-Hcolumn,n-hexane/EtOH/MeOH/HCOOH＝94/5/1/0.1,210nm,1.0mL/min,30℃,tR1＝13.1min(major),tR2＝16.9min(minor)],dr约为7:1。
实施例4～33
下列实施例4～33中所用的面手性二茂钌配体与钌盐形成的催化剂的制备方法与实施例1类似(配体与钌盐的摩尔比根据催化剂结构中的两种的分子数比例进行调整)，这些催化剂按照实施例1的类似方式催化式I所示化合物进行氢化。所用的面手性二茂铁配体与钌盐形成的催化剂的制备方法与实施例3类似，(配体与钌盐的摩尔比根据催化剂结构中的两种的分子数比例进行调整)，这些催化剂按照实施例3的类似方式催化式I所示化合物进行氢化。
催化剂5的制备典型操作
配体IV-1(540mg)和三(三苯基膦)二氯化钌(1054mg)溶于甲苯(25mL)中，在90℃条件下加热搅拌6h。冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析分离[洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]，得到深绿色固体(935mg,95％yield)，即，催化剂5。
催化剂5按照实施例1的类似方式催化式I所示化合物进行氢化。
催化剂12的制备典型操作
在50mL的二口瓶中加入Ru(II)Cl2(PPh3)3(4.5mg,0.1mol％)，配体III-1(2.3mg,0.1mol％)，氮气氛下加入异丙醇(2mL)。液氮冷冻抽真空换氮气三次，然后回流0.5h，在此过程中，棕色不溶物渐渐地溶解形成均一溶液，得到含催化剂12的溶液。
催化剂12按照实施例3的类似方式催化式I所示化合物进行氢化。
下列实施例4～33中所用催化剂与反应结果见下表2，其中底物(式I所示化合物)与催化剂的摩尔比约为2000:1(表2中的dr值均为粗品的dr值)。
表2
上述实施例4～35可以看出，面手性二茂钌配体与钌盐形成的催化剂比面手性二茂铁配体与钌盐形成的催化剂选择性催化效果更好。
实施例36～71
以催化剂1为催化剂催化式I所示化合物进行不对称氢化，对催化还原的温度、时间，氢气压力、溶剂等进行了筛选。
下列实施例36～71利用催化剂1不对称催化氢化式I所示化合物合成式II所示化合物，其中底物与催化剂的摩尔比约为2000:1，所用溶剂、碱、反应体系温度(溶剂温度)、氢气压力、反应时间以及反应结果(底物转化率、dr值)见下表2(表2中的dr值均为粗品的dr值)。
表2
从上述实施例36～71可以看出，催化剂1在无机碱作为碱，醇作为反应溶剂，约35℃的温度和约50bar的氢气压力下反应约48小时，选择性催化效果较好。
实施例72～77
(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸的制备
实施例72～77的制备按照实施例1中1.2的记载，不同之处仅在于底物(式I所示化合物)与催化剂(催化剂1)的摩尔比例不同。底物与催化剂的具体摩尔比以及反应结果见下表3。
表3
从上述实施例60～65可以看出，催化剂1在NaOH作为碱，异丙醇为反应溶剂，35℃的温度和50bar的氢气压力下反应48小时，底物与催化剂的摩尔比为10000:1时也可以达到84％的转化率，两者摩尔比大于1000:1以后，转化率没有明显增加。另外，实际实验过程中发现只要适当延长反应足够的时间，底物与催化剂的摩尔比为10000:1时也能达到完全转化以及优异的dr值，且该比例仍可以进一步上升。但从合成成本考虑，底物与催化剂的摩尔比优选2000～100:1。
实施例78
从式II所示化合物合成布立西坦
酯化反应：向反应瓶中加入33mL甲醇，氮气保护，降温至-10℃，加入1.8g氯化亚砜，控温-10-0℃滴加完毕，加入2.2g式II所示化合物，-5℃～0℃反应3小时，TLC检测至反应完全，浓缩至干，加入乙酸乙酯和水，碳酸钠水溶液调节pH＝6～8，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到2.5g黄色油状物，即，(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酸甲酯。质量收率113.63％。HPLC纯度为98.22％。
氨化反应：向反应瓶中加入25mL浓氨水，加入2.5mL乙醇，降温至0℃，加入2.5g上述黄色油状物至完全溶解，-5～0℃通入氨气氨化，TLC反应完成后，加入乙酸乙酯和水，并用盐酸调节体系pH＝6～8，分出有机相。有机相利用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，异丙醚精制得布立西坦2.2g。质量收率88％。HPLC纯度为100％，光学纯度为99.93％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种式II所示化合物的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述合成方法包括步骤：在氢气氛围下，在溶剂中，式I所示化合物在面手性二茂金属配体与钌盐形成的催化剂以及碱存在下，进行不对称氢化还原，形成式II所示化合物，反应式如下所示：
所述面手性二茂金属配体选自如下式III～VI所示的化合物：
式III～VI中，R选自含1～8个碳的直链或支链烷基、含1～8个碳的环烷基、含6～10个碳的取代的或未被取代的芳基或苄基，式VI中，Ar为取代的或未被取代的苯基，“取代”指基团上的一个或多个氢原子可任选地被烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、芳基、苄基或卤素所取代，
所述钌盐选自三(三苯基膦)二氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、苯基氯化钌(Ⅱ)二聚体、双(2,2'-联吡啶)二氯化钌、(1,5-环辛二烯)二氯化钌、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌、对异丙苯基三苯基膦二氯化钌、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、氯(茚基)双(三苯基膦)合钌、五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌、二氯双[(2-丙基膦)乙基胺]钌、三(三苯基膦)羰基氢氯化钌，或其组合，
所述碱选自LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4，或其组合。
2.根据权利要求1所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，式III～VI中，R选自甲基、乙基、异丙基，叔丁基、含6～10个碳的取代的或未被取代的芳基或苄基，
式VI中，Ar为苯基，或者为被甲基或三氟甲基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述面手性二茂金属配体选自式IV或VI所示的化合物，其中R选自甲基、乙基、异丙基，叔丁基、含6～10个碳的芳基或苄基，和/或
所述钌盐选自三(三苯基膦)二氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体、苯基氯化钌二聚体。
4.根据权利要求2或3所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，R选自异丙基或叔丁基。
5.根据权利要求1所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：
6.根据权利要求5所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：
7.根据权利要求6所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：
8.根据权利要求1至3和5任一项所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯、或组合，和/或
所述碱选自NaOH和/或KOH，和/或
式I所示化合物与所述碱的摩尔为1:0.1～3。
9.根据权利要求8所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
10.根据权利要求8所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，式I所示化合物与所述碱的摩尔为1:0.8～1.5。
11.根据权利要求1至3和5任一项所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述不对称催化氢化合成方法的反应温度为-20～60℃，和/或
所述不对称催化氢化合成方法的氢气压力为1～80bar，和/或
所述不对称催化氢化合成方法中反应底物与催化剂的摩尔比为10000:1～10:1。
12.根据权利要求11所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，
所述不对称催化氢化合成方法的反应温度为15～50℃，和/或
所述不对称催化氢化合成方法的氢气压力为40～60bar，和/或
所述不对称催化氢化合成方法中反应底物与催化剂的摩尔比为3000:1～100:1。
13.根据权利要求1至3或5任一项所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述面手性二茂金属配体与所述钌盐反应生成催化剂的方法包括步骤：将面手性茂金属配体与钌盐在溶剂中，在60～120℃反应，生成催化剂。
14.根据权利要求13所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述面手性二茂金属配体与所述钌盐反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯，或组合。
15.根据权利要求13所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述不对称催化氢化合成方法包括以下步骤：
(1)所述面手性二茂钌配体与所述钌盐在溶剂中进行反应，反应完毕，对反应液进行处理分离得到催化剂，
(2)将式I所示化合物、步骤(1)得到的催化剂、碱和溶剂加入反应容器中，在氢气氛围下发生不对称氢化还原，形成式II所示化合物，
步骤(1)和(2)所用溶剂可以相同，也可以不同。
16.根据权利要求13所述的不对称催化氢化合成方法，其特征在于，所述不对称催化氢化合成方法包括以下步骤：
(1)所述面手性二茂铁配体与所述钌盐在溶剂中进行反应生成催化剂，得到含催化剂的反应液，
(2)向步骤(1)的含催化剂的反应液中加入式I所示化合物、碱和溶剂，在氢气氛围中，式I所示化合物发生不对称氢化还原，形成式II所示化合物，
步骤(1)和(2)所用溶剂是相同的。
17.布立西坦的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)权利要求1至16任一项所述的不对称催化氢化合成方法得到式II所示化合物，进行酯化反应，合成式II-1所示化合物，
(2)II-1所示化合物进行氨基化反应合成布立西坦，反应式如下：
式II-1中，R’选自脂肪烃基或芳香烃基。
18.根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)的酯化反应在甲醇或乙醇溶剂中，在氯化亚砜存在下进行，和/或
步骤(2)的氨基化反应在质量浓度为15-28％的氨水和醇的混合溶剂中，-10～5℃通入氨气条件下进行，其中，所述醇为甲醇和/或乙醇。
19.用于不对称氢化还原的催化剂，其结构如下：
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104056663A (zh) * 2013-03-22 2014-09-24 上海交通大学 一种面手性双反应中心钌催化剂及其合成与应用
CN108101823A (zh) * 2018-02-13 2018-06-01 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7390915B1 (en) * 2007-08-20 2008-06-24 Nippon Chemical Industrial Co., Ltd Phosphine transition metal complex having ferrocene skeleton, process for making the same, and anti-cancer agent
CN102951981A (zh) * 2011-08-22 2013-03-06 上海交通大学 一种酮类化合物的不对称氢化方法
CN111848483B (zh) * 2020-07-20 2022-09-23 南方科技大学 布瓦西坦的不对称催化制备方法
CN115536708A (zh) * 2022-08-18 2022-12-30 浙江工业大学 一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用
CN116041240B (zh) * 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104056663A (zh) * 2013-03-22 2014-09-24 上海交通大学 一种面手性双反应中心钌催化剂及其合成与应用
CN108101823A (zh) * 2018-02-13 2018-06-01 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法
CN109516943A (zh) * 2018-02-13 2019-03-26 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asymmetric Hydrogenation of α‑Substituted Acrylic Acids Catalyzed by a Ruthenocenyl Phosphino-oxazoline−Ruthenium Complex;Jing Li等;《Org. Lett.》;第18卷;第2122-2125页 *

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