ES2334650T3 - Derivados de 4(4-alkoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de pde-4 para el tratamiento de sindromes neurologicos. - Google Patents

Derivados de 4(4-alkoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de pde-4 para el tratamiento de sindromes neurologicos. Download PDF

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Michael De Vivo
Hans-Jurgen Ernst Hess
Allen Hopper
Erik Kuester
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Abstract

Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la cual R1 es 3(R)-tetrahidrofuranilo; R2 es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno; R3 es H, arilalquilo con 7 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi y aciloxi, o combinaciones de los mismos, grupo alquilo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o combinaciones de los mismos y/o sustituidos en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismos. alcoxialquilo con 3 a 8 átomos de carbono, -C(O)R4, o -CH2CONHR5; R4 es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, es decir insustituido o sustituido una o mñas veces por halógeno, CF3, OCF3, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos; y R5 es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF3, OCF3, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que es insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonil, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, con la condición de que: (a) cuando R2 es CH3, R3 no sea H.

Description

Derivados de 4(4-alcoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de PDE-4 para el tratamiento de síndromes neurológicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general al campo de la inhibición enzimática de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Más específicamente, esta invención se refiere a la inhibición selectiva de PDE4 por compuestos nuevos, p. ej., compuestos de 4-(fenil-substituido)-2-pirrolidinona, métodos de preparación de este tipo de compuestos, composiciones que contienen tales compuestos y al uso de los compuestos.
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Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas específicas de nucleótido cíclico (PDE) representan una familia de enzimas que catalizan la hidrólisis de diferentes nucleósido-monofosfatos cíclicos (incluidos AMPc y GMPc). Estos nucleótidos cíclicos actúan como segundos mensajeros dentro de las células, y, como mensajeros, llevan impulsos de receptores de superficie celular que tienen unidas diferentes hormonas y neurotransmisores. Las POE actúan para regular el nivel de nucleótidos cíclicos dentro de las células y mantener la homeóstasis de nucleótido cíclico degradando los mononucleótidos cíclicos dando como resultado la terminación de su función de mensajero.
Las enzimas PDE pueden ser reagrupadas en once familias según su especificidad hacia la hidrólisis de AMPc o GMPc, su sensibilidad a la regulación por calcio, calmodulina o GMPc, y sus inhibición selectiva por diferentes compuestos. Por ejemplo, la PDE 1 es estimulada por Ca^{2+}/calmodulina. La PDE 2 es dependiente de GMPc, y se encuentra en el corazón y las glándulas suprarrenales. La PDE 3 es inhibida por GMPc y la inhibición de esta enzima crea actividad inotrópica positiva. La PDE 4 es específica de AMPc y su inhibición causa relajación de las vías respiratorias, actividad antiinflamatoria y antidepresiva. La PDE 5 parece ser importante en la regulación del contenido de GMPc en el músculo liso vascular y, en consecuencia, los inhibidores de PDE 5 pueden tener actividad cardiovascular. Debido a que las PDE poseen propiedades bioquímicas diferentes, es posible que estén sujetas a una variedad de diferentes formas de regulación.
La PDE4 es distinguida por diferentes propiedades cinéticas incluida la constante de Michaelis baja para AMPc y sensibilidad a determinados fármacos. La familia de enzima PDE4 consiste en cuatro genes, que producen 4 isoformas designadas de la enzima PDE4: PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D [ver: Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Además, se han identificado diferentes variantes de empalme de cada isoforma de PDE4.
Las isoenzimas PDE4 están localizadas en el citosol de las células y no están asociadas con ninguna estructura membranosa conocida. Las isoenzimas de PDE4 específicamente inactivan AMPc catalizando su hidrólisis a adenosina 5'-monofosfato (AMP). La regulación de la actividad de AMPc es importante en muchos procesos biológicos, incluidos la inflamación y la memoria. Los inhibidores de isoenzimas de PDE4, tal como rolipram, piclamilast, CDP-840 y ariflo, son potentes agentes antiinflamatorios y, en consecuencia, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la inflamación es problemática, tal como asma o artritis. Además, el rolipram mejora el rendimiento cognitivo de ratas y ratones en paradigmas de aprendizaje.
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Además de tales compuestos como rolipram, derivados de xantina tales como pentoxifilina, denbufilina, y teofilina, inhiben la PDE4 y han recibido atención últimamente por su efectos de aumento de la cognición. AMPc y GMPc son segundos mensajeros que median las respuestas celulares para muchas hormonas y neurotransmisores diferentes. De ese modo, los efectos terapéuticamente significativos pueden originarse a partir de inhibición de PDE y el aumento resultante en AMPc o GMPc intracelular en células claves, tales como las localizadas en el sistema nervioso y en otro lugar en el cuerpo.
El rolipram, previamente en desarrollo como un antidepresivo, inhibe selectivamente la enzima PDE4 y se ha convertido en un agente estándar en la clasificación de subtipos de enzima PDE. Trabajos anteriores en el campo de PDE4 se concentraron en la depresión y la inflamación, y se extendieron posteriormente para incluir indicaciones tales como la demencia. [ver "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes", John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 para obtener consideraciones generales]. Otros desarrollos clínicos de rolipram y otros inhibidores de PDE4 de primera generación fueron terminados debido al perfil de efectos secundarios de estos compuestos. El efecto secundario primario en primates es emesis, mientras que los efectos secundarios primarios en roedores son degranulación testicular, debilitamiento del músculo liso vascular, efectos psicotrópicos, aumento de secreción de ácido gástrico y erosión de estómago. En seres humanos, el efecto secundario primario es náuseas y emesis.
US 4012495 A describe 4-(polialcoxifenil)-2-pirrolidonas que tiene actividad neuropsicotrópica. WO 93/07141 A1 describe 3-fenilpirrolidin-2-onas heterocíclicas, su preparación y uso para la producción de un medicamento para inhibir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF). En WO 92/19594 A1 se describen pirrolidinonas que inhiben PDE IV y TNF. De WO 95/28926 Al, se conocen los inhibidores de PDE IV para tratar esclerosis múltiple. Además, Marivet et. al describen la "Inhibición de adenosina-3'.5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica del músculo liso vascular por análogos de rolipram" en el Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32, n.º 7, 1989, páginas 1450-57.
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Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos nuevos que inhiben, preferiblemente selectivamente, enzimas de PDE4, y especialmente tienen perfiles mejorados de efectos secundarios, p. ej., son relativamente no eméticos (p. ej., en comparación con compuestos de la técnica anterior discutida previamente). En particular, la presente invención se refiere a nuevos análogos de rolipram. Los compuestos de esta invención al mismo tiempo facilitan la introducción en las células, especialmente las células del sistema nervioso.
Adicionalmente, la presente invención proporciona métodos para compuestos de sintetización con actividad de este tipo y selectividad al igual que métodos y composiciones farmacéuticas correspondientes para el tratamiento de un paciente, p. ej., mamíferos, incluidos los seres humanos, que necesitan inhibición de PDE, especialmente inhibición de PDE4, para un estado de enfermedad que implica niveles intracelulares de PDE 4 elevados o niveles de AMPc disminuidos, p. ej., implicando síndromes neurológicos, especialmente aquellos estados asociados con la pérdida de la memoria, más especialmente la pérdida de la memoria a largo plazo, como en el caso en que esa pérdida de memoria se debe, al menos en parte, al catabolismo de niveles intracelulares de AMPc por enzimas de PDE 4, o el caso en que tal condición de deterioro puede ser mejorada mediante el aumento de los niveles de AMPc.
En un aspecto preferido, los compuestos de las invenciones mejoran tales enfermedades inhibiendo las enzimas de PDE4 a dosis que no inducen la emesis ni otros efectos secundarios.
Con el estudio adicional sobre la especificación y las reivindicaciones anexas, otros aspectos, objetos y ventajas de esta invención se harán evidentes para los expertos en la técnica.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula 1:
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en la cual
R^{1} es 3(R)-tetrahidrofuranilo;
R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno;
R^{3} es H,
arilalquilo con 7 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi y aciloxi, o combinaciones de los mismos,
grupo alquilo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo en los cuales al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismos,
alcoxialquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
-C(O)R^{4}, o
-CH_{2}CONHR^{5};
R^{4} es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos; y
R^{5} es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, es decir insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos,
con la condición de que:
(a) cuando R^{2} es CH_{3}, R^{3} no sea H.
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La presente invención incluye compuestos adicionales de fórmula I:
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en la cual
R^{1} es alquilo con 1 a 8 átomos de carbono en el cual opcionalmente uno o más grupos -CH_{2}CH_{2}- son sustituidos en cada caso por grupos -CH=CH- o C=C-,
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono que está sustituido una o más veces por halógeno, oxo o combinaciones de los mismos, en el cual opcionalmente uno o más grupos -CH_{2}CH_{2}- son sustituidos en cada caso por grupos -CH=CH- o -C=C,
cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos,
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S (p. ej., 3-tienilo, 2-tienilo, 3-tetrahidrofurano), que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos,
arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido (p. ej., acetamido) y aciloxi (p. ej., acetoxi), o combinaciones de los mismos,
arilalquilo con 8 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido preferiblemente en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido (p. ej., acetamido) y aciloxi (p. ej., acetoxi), o combinaciones de los mismos,
un grupo carbocíclico parcialmente insaturado con 5 a 14 átomos de carbono, (p. ej., ciclohexenilo, ciclohexadienilo, indanilo, y tetrahidronaftenilo), que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos,
arilalquenilo con 8 a 16 átomos de carbono, en el cual la parte de alquenilo tiene hasta 5 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido preferiblemente en la porción de arilo, una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido (p. ej., acetamido) y aciloxi (p. ej., acetoxi), o combinaciones de los mismos;
un grupo heterocíclico alquilo, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces en la porción de heteroarilo por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o combinaciones de los mismos y/o sustituidos en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismos, o
cicloalquilalquilo con 4 a 16 átomos de carbono (p. ej., ciclopentiletilo y ciclopropilmetilo), que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo o combinaciones de los mismos,
R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno;
R^{3} es -CH_{2}CONHR^{5};
R^{5} es
arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido (p. ej., acetamido) y aciloxi (p. ej., acetoxi), o combinaciones de los mismos, o
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S (p. ej., 3-tienilo, 2-tienilo, 3-tetrahidrofurano), que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arito, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos.
Conforme al aspecto del método de la invención, se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I para la producción de un medicamento para tratar a un paciente (p. ej., un mamífero tal como un humano) que padece un estado de enfermedad (p. ej., pérdida de la memoria) que incluye niveles disminuidos de AMPc y/o niveles intracelulares aumentados de PDE4.
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Los compuestos de la presente invención son eficaces en la inhibición o la modulación de la actividad de PDE4 en animales, p. ej., mamíferos, especialmente los seres humanos. Estos compuestos muestran actividad neurológica, especialmente donde esta actividad afecta la cognición, incluida la memoria a largo plazo. Estos compuestos también serán eficaces en el tratamiento de enfermedades en las cuales participan niveles disminuidos de AMPc. Esto incluye, de manera enunciativa pero no limitativa, enfermedades inflamatorias. Estos compuestos también pueden funcionar como antidepresivos o ser útiles en el tratamiento de síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia.
En la técnica se conocen ensayos para determinar actividad de inhibición de PDE 4, selectividad de actividad de inhibición de PDE4 y selectividad de inhibición de isoenzimas PDE 4. Ver, p. ej., US 6.136.821.
En la presente, el halógeno se refiere a F, Cl, Br y I. Los halógenos preferidos son F y Cl.
Alquilo significa un radical de hidrocarburo alifático de cadena lineal o cadena ramificada. En el caso de R^{1} y R^{3}, los grupos alquilo adecuados tienen preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, especialmente 1 a 4 átomos de carbono. En el caso de R^{2}, los grupos alquilo adecuados tienen preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. En el caso de R^{4} y R^{5}, los grupos alquilo adecuados tienen preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 átomos de carbono, en particular 1 a 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, no-decilo, y dodecilo. Otros ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1, 1- o 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1, 1-, 1, 2-, 2 o 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, etilmetilbutilo, dimetilbutilo y similares.
Estos radicales alquilo pueden tener opcionalmente uno o más grupos -CH_{2}CH_{2}- sustituidos en cada caso por grupos -CH=CH- o -C\equivC-. Los grupos alquinilo o alquenilo adecuados son 1-propenilo, 2-propenilo, 1-propinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3 butenilo, 1-butinilo, 1,3-butadienilo y 3-metil-2-butenilo.
Los grupos alquilo sustituidos por R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son grupos alquilo, como se ha descrito anteriormente, que son sustituidos en una o más posiciones por halógenos y/u oxo. Los halógenos son sustituyentes preferidos, especialmente F y Cl. Para R^{2}, los grupos alquilo sustituidos tienen 1 a 4 átomos de carbono y son sustituidos una o más veces por halógeno, especialmente F y Cl, p. ej., alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por hasta cinco átomos F.
En los grupos arilalquilo, grupos alquilo heterocíclico, grupos alquilo cicloalquilo y grupos alcoxialquilo, "alquilo" se refiere a un grupo alquileno bivalente que en general tiene hasta 13 átomos de carbono aproximadamente. En el caso del grupo arilalquilo para R^{1}, la porción de "alquilo" tiene preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono. En el caso de otros grupos arilalquilo, la porción de "alquilo" tiene preferiblemente 1 a 10. En los grupos alquilo heterocíclico, la porción de "alquilo" preferiblemente tiene 1 a 12 átomos de carbono. En los grupos alcoxialquilo, la porción de "alquilo" preferiblemente tiene 2 a 7 átomos de carbono. En los grupos cicloalquilalquilo, la porción de "alquilo" preferiblemente tiene 1 a 13 átomos de carbono.
En los casos en los cuales el alquilo es un sustituyente (p. ej., sustituyentes de alquilo en grupos arilo y heterocíclico) o es parte de un sustituyente (p. ej., en los sustituyentes alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo para arilo), la porción de alquilo preferiblemente tiene 1 a 12 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 átomos de carbono, en particular 1 a 4 átomos de carbono.
Alcoxi significa grupos alquil-O en los cuales la porción de alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi y trilfuorometoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi. El grupo alcoxialquilo para R^{3} preferiblemente tiene 3 a 8 átomos de carbono, p. ej., metoxietilo.
De forma similar, alcoxicarbonilo significa un grupo alquil-O-CO en el cual la porción de alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono.
Alquenilo se refiere a radicales alifáticos de cadena lineal o cadena ramificada que contienen 2 a 12 átomos de carbono donde una o más de las estructuras -CH_{2}-CH_{2}- es sustituida por -CH=CH. Los grupos alquenilo adecuados son etenilo, 1-propenilo, 2 metiletenilo, 1-buteno, 2-buteno, 1-pentenilo y 2-pentenilo. En los grupos arilaiquenilo, alquenilo se refiere a un grupo alquinileno que tiene preferiblemente 2 a 5 átomos de carbono.
Cicloalquilo significa un radical de hidrocarburo saturado monocíclico, biciclico o triciclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 6 átomos de carbono, especialmente 5 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y norbornilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen espiropentilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[2.5]octilo, biciclo[5.1.0]octilo, espiro[2.6]nonilo, biciclo[2.2.0]hexilo, espiro[3.3]heptilo, y biciclo[4.2.0]octilo. El grupo cicloalquilo preferido es ciclopentilo.
El grupo cicloalquilo puede ser sustituido por halógenos, oxo y/o halógenos de alquilo y/o los grupos alquilo son sustituyentes preferidos.
Cicloalquilalquilo se refiere a un radical alquilo cicloalquilo en el cual las porciones cicloalquilo y alquilo cumplen con las descripciones precedentes. Ejemplos adecuados incluyen ciclopentiletilo y ciclopropilmetilo.
El arilo, como un grupo o sustituyente per se o como parte de un grupo o sustituyente, se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 12 átomos de carbono, especialmente 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos anteriormente que son sustituidos una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi y aciloxi (p. ej., acetoxi).
Arilalquilo se refiere a un radical arilo-alquilo en el cual las porciones arilo y alquilo cumplen con las descripciones precedentes. Ejemplos adecuados incluyen 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo y naftilenmetilo. También, en el caso de R^{3}, arilalquilo puede ser bencilo.
Arilalquenilo se refiere a un radical arilo-alquenilo en el cual las porciones de arilo y alquenilo cumplen con las descripciones precedentes de arilo y alquenilo. Ejemplos adecuados incluyen 3-aril-2-propenilo.
Grupos heterocíclicos se refieren a grupos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados y completamente insaturados que tienen uno o dos anillos y una cantidad total de 5 a 10 átomos de anillos en los cuales al menos uno de los átomos de anillo es un átomo N, O o S. Preferiblemente, el grupo heterocíclico contiene 1 a 3, especialmente 1 o 2, hetero-átomos de anillo seleccionados de N, O y S. Los grupos heterocíclicos saturados y parcialmente saturados adecuados incluyen, de manera enunciativa y no limitativa, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, isoxazolinilo y similares. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen, de modo enunciativo y no limitativo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinoleinilo, naftiridinilo y similares. Los grupos heterocíclico y heteroarilo preferidos incluyen terahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2, 3 o 4-piridilo, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinoleinilo, y 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-isoquinoleinilo.
Grupos sustituidos heterocíclicos se refieren a los grupos heterocíclicos anteriormente descritos que son sustituidos en una o más posiciones por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino y dialquilamino.
Heterocíclico-alquilo se refiere a un grupo heterocíclico-alquilo en el cual las porciones de heterocíclico y alquilo cumplen con las discusiones precedentes. Ejemplos adecuados son piridilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, isoquinolinilmetilo, piridiletilo y tieniletilo.
Estructuras carbocíclicas parcialmente insaturadas son estructuras monociclicas o bicíclicas no aromáticas que contienen 5 a 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono, en las cuales la/s estructura/s de anillo contienen al menos un enlace C=C. Ejemplos adecuados son ciclopentenilo, ciclohexenilo, tetrahidronaftenilo y indan-2-ilo.
Acilo se refiere a radicales alcanoilo con 1 a 13 átomos de carbono en los cuales la porción alquilo puede ser sustituida por halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, arilo y/o alcoxi; o radicales aroilo con 7 a 15 átomos de carbono en los cuales la porción de arilo puede ser sustituida por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, carboxi y/o hidroxi. Los grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propionilo, butanoilo y benzoilo.
Los radicales sustituidos preferiblemente tienen 1 a 3 sustituyentes, especialmente 1 a 2 sustituyentes.
R^{1} es preferiblemente opcionalmente cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterocíclico, arilalquilo sustituido, o un grupo carbocíclico parcialmente insaturado, o es CHF_{2}; por ejemplo, CHF_{2}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, fenilo, naptilo, fenetilo, fenpropilo, furanilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, tienilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, fenilpropenilo, fenilo sustituido y fenetilo sustituido. Sustituyentes preferidos son oxo, F, Cl, CF_{3}, alquilo (tal como metilo o etilo), alcoxi (tal como metoxi y etoxi), CN, vinilo, metilendioxi, COOH, y combinaciones de los mismos. Cuando R^{3} es distinto a H, R^{1} es preferiblemente cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilo, al igual que CHF_{2}, heterocíclico y arilalquilo. En tal caso, R^{1} es especialmente ciclopentilo opcionalmente sustituido y fenetilo al igual que 3-tetrahidrofuranilo, CHF_{2} y ciclopropilmetilo.
R^{2} es preferiblemente alquilo sustituido o insustituido con 1 a 4 átomos C, más preferiblemente, CHF_{2} y CH_{3}.
R^{3} es preferiblemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, CH_{2}CONHR^{5} o COR^{4}, especialmente H, bencilo sustituido o CH_{2}CONHR^{5}. Ejemplos de grupos R^{3} adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, N-butilo, metilbencilo (p. ej., 2-metilbencilo), fluorobencilo (p. ej., 2-fluorobencilo), difluorobencilo (p. ej., 2 o 2 difluorobencil), clorobencilo, metoxi, bencilo, cianobencilo, diclorobencilico, clorofluorobencilo, trifluorometilbencilo y (CF_{3})_{2} bencilo. R^{4}, si está presente, es preferiblemente arilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, o es heterocíclico opcionalmente sustituido. Sustituyentes preferidos para R^{4} son F, Cl, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, COOH y CN.
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R^{5}, si está presente, es preferiblemente 2-metilfenilo, 2,6-dimetbilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH_{3}O-CO-3-piridilo y 2-ciano-3-piridilo.
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Además, los inhibidores de PDE4 preferidos conforme a la invención son compuestos descritos por las subfórmulas Ia-Io que corresponden a la fórmula I pero muestran los siguientes grupos preferidos:
Ia R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}.
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Ib R^{2} es CH_{3} o CHF_{2} y
R^{3} es H.
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If R^{1} es 3(R)-tetrahidrofuramilo;
R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}; y
R^{3} es arilalquilo en el cual el grupo arilo es sustituido por F, Br, Cl, I, alquilo o alcoxi.
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Ij R^{1} es cicloalquilo, grupo heterocíclico, o grupo heterocíclico alquilo, al igual que CHF_{2}, cicloalquilalquilo y arilalquilo;
R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}; y
R^{3} es CH_{2}CONHR^{5}.
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Ik R^{1} es ciclopentilo, tetrahidrofurano, o ciclopropilmetilo, al igual que CHF_{2} y fenetilo;
R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}; y
R^{3} es CH_{2}CONHR^{5}.
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Il R^{1} es cicloalquilo, grupo heterocíclico, o grupo heterociclicoalquilo, al igual que CHF_{2} y cicloalquilalquilo;
R^{2} es CH_{3} o CHF_{2};
R^{3} es CH_{2}CONHR^{5}; y
R^{5} es fenilo sustituido o insustituido, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
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Im R^{1} es cicloalquilo, grupo heterocíclico, o grupo heterociclicoalquilo, al igual que CHF_{2} y cicloalquilalquilo;
R^{2} es CH_{3} o CHF_{2};
R^{3} es CH_{2}CONHR^{5}; y
R^{5} es 2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenil, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH_{3}O-CO-3-piridilo, y 2-ciano-3-piridilo.
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In R^{1} es ciclopentilo, tetrahidrofurano, o ciclopropilmetilo al igual que CHF_{2};
R^{2} es CH_{3} o CHF_{2};
R^{3} es CH_{2}CONHR^{5}; y
R^{5} es fenilo sustituido o insustituido, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
\newpage
Io R^{1} es ciclopentilo, tetrahidrofurano, o ciclopropilmetilo, al igual que CHF_{2};
R^{2} es CH_{3} o CHF_{2};
R^{3} es CH_{2}CONHR^{5}; y
R^{5} es 2-metilofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH_{3}O-CO-3-piridilo y 2-ciano-3-piridilo.
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Según otro aspecto del compuesto preferido de la invención, el compuesto de fórmula I es seleccionado a partir de:
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2, 3-Difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona, o
sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en los cuales en cada caso el compuesto puede ser en forma de una mezcla de enantiómeros tal como el racemato o una mezcla de diastereómeros, o puede ser en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
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Según otro aspecto del compuesto preferido de la invención, el compuesto de fórmula I es seleccionado a partir de:
(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2, 3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-clorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-piridil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metoxifenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-cloro-2-fluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-nitrofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2, 3-Difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2-(6-Aminopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(6-etilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(4,6-dimetilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2-(6-Bromopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2-(6-Bromopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(2-metoxipiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(6-(3-Bromo-2-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metorifenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(4-metoxicarbonil)-piridil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(3-(2-Cianopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona, o
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pinolidona, o
sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en los cuales en cada caso el compuesto puede ser en forma de una mezcla de enantiómeros tal como el racemato, o una mezcla de diastereómeros, o puede ser en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
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Aspectos preferidos incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro agente activo como se explica más abajo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de forma convencional. Más abajo se describen algunos procesos conocidos que pueden ser usados. Todos los materiales de inicio son conocidos o pueden ser preparados de forma convencional con materiales de inicio conocidos.
Preparación de material de inicio (Esquema I)
4
El rolipram enantioméricamente puro, 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona, y el material de inicio 4-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona fueron preparados como se muestra en el esquema 1 y en forma similar como se describió anteriormente (J. Demnitz, et. al., Enantiodivergent synthesis of (R)-and (S)-Rolipram, Molecules, 1998, 3, 107-119). De ese modo, los benzaldehidos apropiadamente sustituidos fueron condensados con monometil
5
malonato para proporcionar los ésteres de metilcinamilo correspondientes después de la descarboxilación. La adición conjugada de nitrometano usando tetrametil guanidina como base proporcionó metil4-nitro-3-(fenil sustituido)butirato. La 4-(3-benziloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona racémica fue producida en 85% de rendimiento por reducción selectiva del grupo nitro a la amina correspondiente usando NiCl_{2} y NaBH_{4} (Osbi, J.O.; Ganem, B., Rapid and efficient reduction of aliphatic nitro compounds to amines, Tetrahedron Left, 1985, 26, 6413-6416) y tratamiento posterior con K_{2}CO_{3}.
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El metil 4-nitro-3-(fenil sustituido)butirato fue enantioméricamente resuelto sintetizando amidas de fenetilamina diastereomérica como se muestra en el esquema 1. La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica según la describe Demnitz, J. Molecules, 1998, 3, 107-119 no fue exitosa. No obstante, la reducción de las nitroamidas diastereoméricamente puras usando NiCl_{2} y NaBH_{4} produjeron 90% de rendimiento de las aminas diastereoméricamente puras correspondientes. La ciclización por calentamiento para el reflujo en xileno rindió 51% de (S)-(+)-rolipram y 24% de (R)-(-)-rolipram, ambos en mejor que 99% de ee según se determinó por HPLC quiral (Kusters, E.; Spondlin, C.; Influence of temperature on the enantioseparation of rolipram and structurally related racemates on Chiralcel-OD, J. Chromatogrampy A., 1996, 737, 333-337). Los derivados de 3-benciloxi enantioméricamente puros 8 (R=bencilo) fueron producidos en rendimiento y pureza similares después de la ciclización.
Los derivados de rolipram 3-ariloxi fueron preparados por reacción de acoplamiento cruzado con ácidos borónicos de arilo usando un catalizador de cobre en presencia de una base de amina. Los catalizadores de cobre adecuados incluyen diacetato de cobre, cloruro de cobre (II), etc. Generalmente, se utilizan solventes halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y similares. Las bases comúnmente usadas incluyen trietilamina, diisopropilamina y pirrolidina. De forma alternativa, 3-feniloxirolipram puede ser preparado por acoplamiento de tipo Ullman comenzando con yodobenceno y 3-hidroxirolipram como se describió previamente (Schmiechen, R.; Horowski, R.; Palenschat, D.; Paschelke, G.; Wachtel, H.; Kehr, W., 4-(polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones., Patente US 4.193.926, presentada el 18 de mar., 1980). Los compuestos sustituidos en la posición 3 con grupos arilalquilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquileno o cicloalquilalquilo pueden ser preparados por reacción de Mitsunobu entre el fenol 9 (R^{1} = H) y alcohol o por una reacción de alquilación entre el fenol 9 (R^{1} = H) y R^{1} x, en los cuales X es un grupo de salida adecuado tal como Cl, Br, metansulfonilo, tosiloxi, etc.
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6 
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Una serie de derivados de rolipram N-sustituido enantioméricamente puro fue sintetizada por métodos comunes a la técnica (Christensen, S.B., et. al, 1,4-Ciclohexanecarboxilates: Potent and selective inhibitors of Phosophodiesterase 4 for the treatment of asthma, J. Med Chem., 1998, 41, 821-835.). Entonces, los compuestos objetivo
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7
pueden ser proporcionados por reacción de alquilación con haluros de alquilo, haluros de cicloalquilo, cloruros de arilacilo, alfa bromoacetatos alfa-bromuros apropiadamente sustituidos, y haluros de arilalquilo (es decir, bencilbromuros) en solventes polares apróticos (es decir, DMF, THF, DMSO) usando una base no nucleofílica tal como NaH o LDA, y un catalizador de transferencia de fase tal como éter 15-corona-5.
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La reacción de metilo alfa-bromoacetato con un derivado de rolipram según se ha descrito anteriormente produce acetatos de N metilo 12 (R = CH_{3}), que pueden ser saponificados al ácido 12 (R=H) por tratamiento con una base, tal como NaOH o KOH, y luego convertidos al cloruro de ácido 13 por cualquier cantidad de reactivos, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Los cloruros de ácido de este tipo sufren reacción con varios nucleófilos incluidas anilinas para proporcionar compuestos de tipo 14.
De forma alternativa, el ácido 12 (R=H) sufre reacciones de acoplamiento con aminas y un reactivo de acoplamiento adecuado tal como DCC o HBTU en presencia de un solvente aprótico tal como diclorometano o THF para producir amidas del tipo 14. En ejemplos determinados en los cuales R^{1} es un grupo de protección tal como bencilo, este grupo puede ser selectivamente eliminado de 14 para dar el correspondiente (R^{1} = H). Este fenol después puede ser sustituido por métodos comunes en la técnica tal como por reacción con bromuro de ciclopentilo en presencia de una base adecuada o por una reacción de Mitsunobu con 3(S)-hidroxi-tetrahidrofurano para generar los compuestos objetivo deseados.
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8
Alguien con conocimientos básicos en la materia reconocerá que algunos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas. Además, algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más átomos de carbono asimétricos y de ese modo son capaces de existir en forma de isómeros ópticos, al igual que en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, y en la forma de diastereómeros y mezclas diastereoméricas entre otras cosas. Por ejemplo, en la estructura de pirrolidona, el átomo de carbono en la posición 4 del anillo será quiral. Todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereómicas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, enantiómeros puros y substancialmente puros, están dentro del campo de la presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros contienen no más de 5% p/p del enantiomero opuesto correspondiente, preferiblemente no más de 2%, más preferiblemente, no más de 1%.
En los compuestos de la fórmula I, cuando R^{3} es H, los 4(R) enantiómeros son preferidos, y cuando R^{3} es distinto a H, son preferidos los 4(S)-enantiómeros. Cuando R^{1} es 3-tetrahidrofurano, los 3(R) enantiómeros son preferidos a los 3(S) enantiómeros.
Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos por resolución de las mezclas racémicas según procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido ópticamente activo o base o formación de diastereómeros covalentes. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Se pueden preparar mezclas de diastereoisómeros en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los ácidos o las bases ópticamente activas luego son liberados de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (p. ej., columnas quirales de HPLC), con o sin derivación convencional, óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Columnas quirales de HPLC adecuadas son fabricadas por Diacel, p. ej., Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchos otros, todas rutinariamente seleccionables. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de la Fórmula I asimismo pueden ser obtenidos utilizando materiales de inicio ópticamente activos en procesos de síntesis quiral bajo condiciones de reacción que no causan racemización.
En adicción, alguien con conocimientos básicos en la materia reconocerá que los compuestos pueden ser usados en diferentes formas isotópicas enriquecidas, p. ej., enriquecidas en el contenido de ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C y/o ^{14}C. En una forma de realización particular, los compuestos son deuterizados. Esas formas deuterizadas pueden ser hechas con el procedimiento descrito en las patentes estadounidenses n.º. 5.846.514 y 6.334.997. Según se describe en la patentes estadounidenses nº 5.846.514 y 6.334.997, la deuteración puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los fármacos.
Los compuestos sustituidos con deuterio pueden ser sintetizados usando diferentes métodos como se describe en: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Ds., 2000, 6(10)] (2000), 110 págs. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describe en la presente, tal como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención para los cuales las sales o los profármacos pueden ser preparados. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas al reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido alcánfor sulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y es reaccionado con una base apropiada para formar, p. ej., sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y de colina. Los expertos en la técnica además reconocerán que las sales de adición ácida de los compuestos reivindicados pueden ser preparadas por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado vía cualquier cantidad de métodos conocidos. De forma alternativa, las sales de metal alcali y alcalinotérreo son preparadas al reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada por medio de una variedad de métodos conocidos.
A continuación se presentan ejemplos adicionales de sales ácidas que pueden obtenerse por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, semisulfatos, heptanoates, hexanoatos fumaratos, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos.
Preferiblemente, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos son adecuadas como productos intermedios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y luego convertir la sal de nuevo al compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre luego, si se desea, puede ser convertida a una sal de adición ácida farmacéutica aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como una sustancia activa de una formulación. De ese modo, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula I, que contienen, por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Se encuentran disponibles numerosas referencias estándar que describen procedimientos para preparar diferentes formulaciones adecuadas para administrar los compuestos según la invención. Ejemplos de formulaciones y preparaciones potenciales están contenidas, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) edición actual, publicada por Marcel Dekker, Inc., así como Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edición actual).
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En vista de su alto grado de inhibición selectiva de PDE4, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados para todo aquel que requiera inhibición de PDE4. La administración puede ser realizada según las necesidades del paciente, por ejemplo, de forma oral, nasal, parenteral (subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraesternalmente y por infusión) por inhalación, por vía rectal, vaginal, tópica y por administración ocular.
Se pueden utilizar diferentes formas de dosificación oral sólidas para administrar compuestos de la invención, incluidas las formas sólidas tales como comprimidos, perlas de gel, cápsulas, capsulitas, gránulos, pastillas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o combinados con diferentes portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos en la técnica, incluidos, de modo enunciativo y no limitativo, agentes de suspensión, solubilizantes, agentes amortiguadores, ligantes, desintegrantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas de liberación prolongada, los comprimidos y los geles también son ventajosos en la administración de los compuestos de la presente invención.
También se pueden utilizar diferentes formas de dosificación oral líquida para compuestos de administración de las invenciones, incluidas soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Esas formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica tales como agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tales como conservantes, agentes de humidificación, edulcorantes, aromatizantes, al igual que agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser inyectados, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una solución isotónica estéril. Otras preparaciones también son posibles.
Se pueden preparar supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención mediante la mezcla del compuesto con un excipiente adecuado tales como manteca de cacao, salicilatos y de politilenglicoles. Las formulaciones para administración vaginal pueden ser en forma de un pesario, tampón, crema, gel, pasta, espuma, o fórmula de pulverización que contiene, además de la sustancia activa, los portadores adecuados que son conocidos en la técnica.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede ser en forma de cremas, pomadas, linimientos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, pulverizadores y gotas adecuadas para la administración a la piel, los ojos, las orejas o la nariz. La administración tópica puede también implicar la administración transdérmica por medios tales como parches transdérmicos.
También se pueden hacer formulaciones de aerosol adecuadas para la administración por medio de la inhalación. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos según la invención pueden ser administrados por inhalación en forma de un polvo (p. ej., micronizado) o en forma de soluciones atomizadas o suspensiones. La formulación en aerosol puede ser colocada en un propulsor presurizado aceptable.
Los compuestos pueden ser administrados como el único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de degradación cognitiva y/o en el tratamiento de la psicosis, p. ej., otros inhibidores de PDE4, bloqueantes de los canales de calcio, fármacos colinérgicos, moduladores del receptor de adenosina, moduladores del NMDA-R ampakinas, moduladores de mGluR e inhibidores de colinesterasa (p. ej., donepezilo, rivastigimina y galantanamina). En esas combinaciones, cada sustancia activa puede ser administrada conforme a su rango de dosificación usual o una dosis por debajo de su rango de dosificación usual.
La condición de degradación de la memoria es manifestada por degradación de la capacidad para aprender información nueva y/o la incapacidad para recordar información previamente aprendida. La degradación de la memoria es un síntoma primario de la demencia y también puede ser un síntoma asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer,la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, el VIH, enfermedad cardiovascular, y traumatismo craneal al igual que deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y degradación intelectual adicional aparte de la memoria. La presente invención incluye métodos para tratar pacientes que sufren de degradación de la memoria en todos los tipos de demencia. Las demencias son clasificadas según su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick), vasculares (infartos, hemorragia, trastornos cardíacos), Alzheimer y vascular mezcladas, meningitis bacteriana, enfermedad de Creutzfeld-Jaime y esclerosis múltiple), traumáticas (hematoma subdural o daño cerebral traumático), infecciosas (VIH), tóxicas (metales pesados, alcohol, medicaciones), metabólicas (vitamina B12 o deficiencia de folato), hipoxia del SNC, enfermedad de Cushing, psiquiátricas (depresión y esquizofrenia) y hidrocéfalas.
Los compuestos de la invención también pueden ser usados para tratar la esquizofrenia, la depresión bipolar o maníaca, depresión grave y adicción a las drogas. Los inhibidores de PDE4 pueden utilizarse para levantar los niveles de AMPc y prevenir que las neuronas experimenten apoptosis. También se sabe que los inhibidores de PDE4 también son anti-inflamatorios. La combinación de la prevención de apoptosis neuronal y la inhibición de respuestas inflamatorias hace útiles estos compuestos para tratar la neurodegeneración que se produce a partir de cualquier enfermedad o herida, incluidos los accidentes cerebro-vasculares, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amiolaterosclerosis (ALS) y atrofia de sistemas múltiples (MSA).
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Como se mencionó, los compuestos de la invención también exhiben actividad antiinflamatoria. Como resultado, los compuestos inventivos son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias, particularmente los estados de enfermedad caracterizados por niveles disminuidos de AMP cíclico y/o niveles elevados de fosfodiesterasa 4. De ese modo, conforme a otra forma de realización de la invención, se proporciona un método de tratamiento de estados de enfermedades alérgicas e inflamatorias, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Dichos estados de enfermedad incluyen: asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosiniofílico, psoriasis, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, shock séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, herida de reperfusión de miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, shock endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, fibrosis cística, restenosis arterial, arteroesclerosis, queratosis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, piresis, diabetes mellitus, pneumoconiosis, enfermedadobstructiva crónica de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tóxica y eczema de contacto alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, simplex del liquen, quemadura solar, pruritis en el área anogenital, areata de alopecia, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de área amplia, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, enfermedad de Beghet, nefritis púrpura anafilactoide, enfermedad intestinal inflamatoria, leucemia, esclerosis múltiple, enfermedades gastrointestinales, enfermedades autoinmunológicas, osteoporosis y similares. Los compuestos también pueden ser usados en un método para tratar pacientes que sufren de estados de enfermedad caracterizados por función disminuida del NMDA, tal como esquizofrenia. Los compuestos también pueden ser usados para tratar psicosis caracterizada niveles elevados de PDE 4, por ejemplo, diferentes formas de depresión, tales como depresión maníaca, depresión grave y depresión asociada a trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Dentro de la técnica, se conoce el uso de derivados de fenilo trisustituídos para tratar asma, bronquitis crónica, psoriasis, rinitis alérgica y otras enfermedades inflamatorias, y para inhibir el factor de necrosis tumoral. Ver, p. ej., WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5.814.651 y US 5.935.978. Estas referencias describen compuestos de fenilo 1,3,4-trisustituidos de los cuales se dice que muestran actividad de inhibición de PDE4. También describen ensayos para determinar la actividad de inhibición de PDE4 y métodos para sintetizar este tipo de compuestos.
Los inhibidores de PDE4 pueden ser usados para prevenir o aliviar la osteoporosis, como un antibiótico, para el tratamiento de enfermedad cardiovascular movilizando el colesterol de lesiones ateroscleróticas, para tratar artritis reumatoide (AR), para inhibir a largo plazo la proliferación de células mesenquimales después de transplante, para tratar la obstrucción miccional secundaria a la hiperplasia prostática benigna, para la supresión de quimiotaxis y reducción de invasión de células de cáncer del colon, para el tratamiento de leucemia linfocitica crónica de células B (B-CLL), para la inhibición de contracciones uterinas, para atenuar la lesión por isquemia-reperfusión pulmonar vascular (IRI), para hidratación corneal, para inhibición de expresión de IL-2R y anulando de ese modo la importación nuclear de ADN del VIH-1 en las células T de memoria, para el aumento de secreción de insulina inducida por glucosa, en la prevención y el tratamiento de colitis, y para inhibir la degranulación del mastocito.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados como el único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de la degradación cognitiva y/o en el tratamiento de la psicosis, p. ej., otros inhibidores de PDE4, bloqueantes de canales de calcio, fármacos colinérgicos, moduladores del receptor de adenosina, moduladores del NMDA-R ampakinas, moduladores de mGluR e inhibidores de colinesterasa (p. ej., donepezilo, rivastigimina y galantanamina). En esas combinaciones, cada sustancia activa puede ser administrada conforme a su rango de dosificación usual o una dosis por debajo de su rango de dosificación usual.
Las dosificaciones de los compuestos de la presente invención dependen de una variedad de factores incluido el síndrome particular que se va a tratar, la gravedad de los síntomas, la forma de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil de toxicología, el perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial, entre otras consideraciones.
Los compuestos de la invención normalmente son administrados a niveles de dosificación y en un mamífero habitual para inhibidores de PDE4 tales como los compuestos conocidos mencionados más arriba. Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados, en dosis únicas o múltiples, por administración oral a un nivel de dosificación de generalmente 0,001-100 mg/kg/día, por ejemplo, 0,01-100 mg/kg/día, preferiblemente 0,1-70 mg/kg/día, especialmente 0,5-10 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria pueden contener generalmente 0,01-1000 mg de compuesto activo, por ejemplo, 0,1-50 mg de compuesto activo. Para administración intravenosa, los compuestos pueden ser administrados, en dosificaciones únicas o múltiples, a un nivel de dosificación de, por ejemplo, 0,001-50 mg/kg/día, preferiblemente 0,001-10 mg/kg/día, especialmente 0,01-1 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, 0,1-10 mg de compuesto activo.
Al realizar los procedimientos de la presente invención se debe entender, por supuesto, que la referencia a tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo particulares y similares no pretende ser limitativa, sino que se debe leer de modo que incluya todos los materiales relacionados que un técnico en la materia reconozca como de interés o valor en el contexto particular en el cual esa discusión se presente. Por ejemplo, frecuentemente es posible sustituir un sistema de tampón o medio de cultivo por otro y aun así conseguir resultados similares e incluso idénticos. Los expertos en la técnica tendrán conocimiento suficiente de este tipo de sistemas y metodologías para poder hacer, sin experimentación indebida, las sustituciones que sirvan óptimamente sus objetivos al usar los métodos y los procedimientos descritos en la presente.
A continuación se describirá aún más la presente invención por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Al aplicar la descripción de estos ejemplos, se debe tener en mente claramente que formas de realización adicionales y diferentes de los métodos descritos según la presente invención sin duda sugerirán a los expertos la técnica pertinente.
En los ejemplos precedentes y siguientes, todas las temperaturas son expuestas sin corregir en grados Celsius; y, a menos que se indique lo contrario, todas las partes y los porcentajes son en peso.
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Ejemplos
Intermedio A
4-(3-Benciloxi-4-metboxifenil)-2-pirrolidona
A una mezcla de 8,3 g (34,8 mmol) de NiCl_{2}-6H_{2} O en 750 ml de MeOH se añadieron lentamente 14 g (104,5 mmol) de NaBH_{4}. Esta mezcla fue agitada durante 30 minutos a 0ºC y una solución de 25 g de 3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-4-nitrobutanoato de metilo fue añadida en 500 ml de MeOH. Luego, 8,3 g (34.8 mmol) de NiCl_{2}-6H_{2} O fueron añadidos a la mezcla reactiva, seguidos por la adición lenta en partes de 9,2 g (243 mmol) de NaBH_{4}. La mezcla fue agitada a 0ºC durante 1 hora y luego 150 g de K_{2}CO_{3} fueron añadidos en una parte. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 18 horas. La suspensión fue filtrada a través de una almohadilla de celita, lavada con 2 x 1000 ml de MeOH y concentrada. El residuo fue tomado en 2000 ml de EtOAc y la fracción orgánica fue sucesivamente lavada con 200 ml de H_{2}O, 250 ml de solución salina, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado a un sólido. La trituración con hexanos/EtOAc proporcionó 13 g del producto deseado. Se obtuvo un adicional de 2,3 g de producto extrayendo las fracciones acuosas con EtOAc y combinando la misma con el solvente de trituración, concentrando y triturando con EtOAc/hexanos. El rendimiento total fue 15,3 g (74%) de rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7.26 (m, 5H), 6,87-6,70 (m, 3H), 5,75 (bs, 1H), 5,14 (S, 2H), 3,87 (S, 3H), 3,70 3,50 (m, 2H), 3,28 (t, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H).
4-(3-Benciloxi-4-difluorometoxifenil)-2-pirrolidona fue preparada de manera similar comenzando con 3-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)-4-nitrobutanoato de metilo.
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Intermedio B
4-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona
Una mezcla de 3,5 g (11,6 mmol) 4-(3-Benciloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona y 350 mg de 10% Pd/C en 50 ml de MeOH y 10 ml de CH_{2}Cl_{2} fue agitado en un aparato Paar bajo 20 psi H_{2} durante 8 horas. La mezcla fue filtrada a través de celita y concentrada dejando 2,4 g (99% de rendimiento) de material bruto usado como tal para los ejemplos 1 al 3. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,82 (s, 1H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (t, J=8,4Hz, 1H), 3,62 (t, J=8,0Hz, 1 H), 3,40 (t, J=8,4Hz, 1H), 2,71 (dd, J=1,8, 8,8 Hz, 1H), 49 (dd, J= 16,8, 9,0 Hz, 1H).
4-(4-Difluorometoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona fue preparada de una forma similar comenzando con 4-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)-2-pirrolidona.
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Ejemplo 1 4-(3-Cinnamiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona
Diisopropilazodicarboxilato (61 mg, 0,6 mmol) se añade a una solución de 4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona (63 mg, 0,3 mmol), alcohol de cinamilo (43 mg, 0,3 mmol) y fosfina de trifenilo (157 mg, 0,6 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano y la mezcla reactiva es agitada a 70ºC. Después de 12 horas, el mismo procedimiento de tratamiento final como en el ejemplo 1 rinde 70 mg (70%) de 4-(3-cinnamiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H),6,86-6,81(m, 2H), 6,71(d, J = 15,6 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 5,92 (b, 1H), 4,76 (dd, J = 6,0, 1.2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 3,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H).
El siguiente compuesto fue preparado de una forma similar comenzando con diferentes alcoholes:
A. 4-[4-Difluorometoxi-3-(3-(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil]-2-pirrolidona
Los enantiómeros separados de compuestos racémicos catalogados más arriba pueden ser obtenidos a través del uso de materiales de inicio ópticamente activos o por técnicas de resolución convencionales tal como HPLC quiral.
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Ejemplo 2 (4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(2, 3-difluorobencil)-2-pirrolidona
4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona (110 mg, 0,4 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida y 110 \mul de 15-corona-5 es tratado con hidruro sódico (20 mg, 0,5 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla es enfriada a 0ºC y tratada con bromuro de 2,3-difluorobencilo (166 mg, 0,8 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano. Se permite que la mezcla resultante se agite a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añaden 100 ml de acetato de etilo, seguidos de 100 ml de agua helada. Después del procesamiento en fase acuosa, el producto bruto es purificado por cromatografía flash en columna (hexano-acetato de etilo 2: 1) para dar 112 mg (70%) de 1-(2,3-difluorobencil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.18-6.98 (m, 3H), 6.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H) 4,71-4,69 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3.68 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 9.6, 7,2 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 16,8, 9.0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 16,8, 8.4 Hz, 1H), 2,00-1.75 (b, 6H), 1,70-1,52 (b, 2H).
Los siguientes compuestos fueron preparados de una forma similar comenzando con diferentes 4-(3-sustituida)-oxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona y reaccionándola con diferentes bromuros de arilalquilo y bromuros de alquilo:
B. (4R)-1-(2,3-Difluorobencil)-4-(3-(3-(R)-tetrahidrofuril)oxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona
C. (4S)-1-(2,3-Difluorobencil)-4-(3-(3-(R)-tetrahidrofuril)oxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona
Los enantiómeros separados de compuestos racémicos catalogados más arriba pueden ser obtenidos a través del uso de materiales de inicio ópticamente activos o por técnicas de resolución convencionales tal como HPLC quiral.
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Ejemplo 3
(Intermedio)
Ácido 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona-1-acético
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona-1-acetato (250 mg, 0,72 mmol) fue tratado con 8 ml de una solución 1M de hidróxido potásico en metanol al 95%. Después de 10 horas, la solución de reacción fue acidificada con HCl 2N a pH 3 y se añadieron 30 ml de agua y la mezcla resultante fue extraída con 60 ml de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica fue concentrada y cromatografiada (metanol/diclorometano 5: 100) para dar 242 mg (rendimiento cuantitativo) de ácido 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona-1-acético: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,85-73 (m, 3H), 4,84-4,74 (m, 1H), 4,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,0, 1H), 3.82 (s, 4H), 3,66-3.46 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 16,8, 8,7 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 16,8, 8,4 Hz, 1H), 2,00-1,72 (b, 6H), 1,70-1,50 (b, 2H).
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Ejemplo 4
(Intermedio)
Cloruro de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona-1-acetilo
Ácido 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona-1-acético (50 mg, 0,15 mmol) fue disuelto en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y tratado con oxalilcloruro (0,17 mmol) a 4ºC. La mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y concentrada al vacío.
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Ejemplo 5 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
Cloruro de 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona-1-acetilo fue absorbido en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y añadido a una solución de 1,6-dimetilanilina (39 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) con diisopropiletilamina (39 mg.0,3 mmol). Después de 3 horas, la mezcla es concentrada al vacío, el residuo fue disuelto en 50 ml de EtOAc, lavado con 50 ml de I N HCl, 50 ml de agua, y 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica fue concentrada y cromatografiada sobre SiO_{2} para dar 49 mg (75% de rendimiento) de la acetamida objetivo: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (s, 1H), 7,18-7.03 (m, 3H), 6.84-6.73 (m, 3H), 4,84-4.70 (m, 1H), 4,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85-3,75 (m, 4H), 3,68-3,46 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 16,8, 8,4 Hz, 1H), 2,61 (dd,J = 16,8, 8,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,98-1,72 (b, 6H), 1,70-1,53 (b, 2H).
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Los siguientes compuestos fueron sintetizados de una manera similar como se ha descrito anteriormente:
A.
(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
B.
(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
C.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
D.
(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
E.
(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
F.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
G.
4-(3-Cicopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-clorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
H.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-piridil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
I.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metoxifenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
J.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-cloro-2-fluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
K.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
L.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
M.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-nitrofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
N.
(4S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
O.
(4R)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
P.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(2-cloropiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
Q.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-pirimidinil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
R.
4-(3-Ciclopentiloxi4-metoxifenil)-1-(N-(3-(5-metilisoxazolil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
S.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(4,5-dimetilthiazolil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
T.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-piridinil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
U.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-piridinil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
V.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(2,4-dimetoxipiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
W.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(4-metoxipiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
X.
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-tert-butiloxicarbonilaminofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirro- lidona
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Los enantiómeros separados de compuestos racémicos catalogados más arriba pueden ser obtenidos a través del uso de materiales de inicio ópticamente activos o por técnicas de resolución convencionales tal como HPLC quiral.
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Ejemplo 6 4-(3-Ciclopentiloxi4-metoxifenil)-1-(N-(4-anilino)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona
Una mezcla de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-tert-butiloxicarbonilaminofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona fue agitada en una mezcla 1:2 de TFA y diclorometano durante 2 horas a temperatura ambiente. El material fue concentrado al vacío y purificado por cromatografía en columna sobre SiO_{2} para proporcionar la anilina pura.
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Ejemplo 7 Medición in vitro de Fosfodiesterasa tipo 4 Preparación enzimática
Se obtuvo PDE4 humana de células Sf9 infectadas con baculovirus que expresaban la enzima recombinante. El ADNc que codifica hPDE-4D6 fue subclonado en un vector del baculovirus. Las células de insecto (Sf9) fueron infectadas con el baculovirus y se cultivaron células hasta que la proteína fue expresada. Las células infectadas con baculovirus fueron lisadas y el lisado fue usado como fuente de enzima hPDE-4D6. La enzima fue parcialmente purificada usando una cromatografía de intercambio iónico en DEAE. Este procedimiento puede ser repetido usando ADNc codificando otras enzimas PDE-4.
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Ensayo
Las fosfodiesterasas tipo 4 convierten el adenosin monofosfato cíclico (AMPc) en 5'-adenosín monofosfato (5'-AMP). La nucleotidasa convierte 5'-AMP en adenosina. En consecuencia, la actividad combinada de PDE4 y nucleotidasa convierte AMPc en adenosina. La adenosina es fácilmente separada de AMPc por columnas de alúmina neutra. Los inhibidores de fosfodiesterasa bloquean la conversión de AMPc en adenosina en este ensayo; consecuentemente, los inhibidores de PDE4 causan una reducción en la adenosina.
Los lisatos celulares (40 \mul) que expresan hPDE-4D6 fueron combinados con 50 ul de mezcla del ensayo y 10 ul de inhibidores y fueron incubados durante 12 min a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de los componentes del ensayo fueron: 0. 0,4 ug de enzima, 10 mM TriS HCl (pH 7,5), 10 mM MgCl_{2}, 3 uM AMPc, 0,002U 5'-nucleotidasa y 3 X 10^{4} cpm de [3H]AMPc. La reacción fue detenida añadiendo 100 \mul de HCl 5 mN en ebullición. Una alícuota de 75 \mul de mezcla reactiva fue transferida de cada pozo a las columnas de alúmina (Multiplate; Millipore). La adenosina marcada fue eluida en un OptiPlate centrifugando a 2000 r.p.m. durante 2 min; 150 \mul por pozo de fluido centelleo fueron añadidos al OptiPlate. La placa fue sellada, agitada por aproximadamente 30 min, y las cpm de [^{3}H] adenosina fueron determinadas usando un contador Packard Topcount 96.
Todos los compuestos del ensayo son disueltos en DMSO al 100% y diluidos en el ensayo de manera que la concentración final de DMSO es 0,1%. DMSO no afecta la actividad enzimática a esta concentración.
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Ejemplo 8 Evitación pasiva en ratas, un ensayo in vivo para el aprendizaje y la memoria
La prueba fue realizada tal y como se describe anteriormente (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., and O'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). El aparato (Modelo E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) consistió en una cámara de dos compartimientos con un compartimiento iluminado conectado a un compartimiento oscurecido por una puerta de guillotina. El suelo del compartimiento oscurecido consistió en barras de acero inoxidable a través de las cuales se podían producir descargas eléctricas en las patas a partir de una fuente de corriente constante. Todos los grupos experimentales primero fueron habituados al aparato el día anterior al inicio del experimento. Durante el aprendizaje, la rata (macho Spraque-Dawley (Harlan) con un peso de 250 a 350 g) fue colocada en el compartimiento iluminado sin mirar a la puerta de guillotina cerrada durante 1 minuto antes de elevar la puerta. Se registró la latencia para entrar al compartimiento oscurecido. Después de que la rata entró al compartimiento oscurecido, se cerró la puerta y se administró una descarga eléctrica de 0,5 mA durante 3 segundos. Veinticuatro horas más tarde, se le administró a la rata 0,1 mg/kg del compuesto del ensayo o solución salina, 30 minutos antes de la inyección de solución salina o compuesto del ensayo (dosificado de 0,1 a 2.5 mg/kg, i.p.), que fue 30 minutos antes de que comenzara la prueba de retención. La rata fue colocada otra vez en el compartimiento iluminado con la puerta de guillotina abierta. La latencia para entrar al compartimiento oscurecido fue registrada hasta 180 segundos, tiempo en el que se terminó la prueba.
Todos los datos fueron analizados por análisis de varianza (ANOVA); se realizaron comparaciones individuales usando las pruebas de Kewman-Keuls. Las ratas ingenuas requirieron menos de 30 segundos, en promedio, para cruzar del compartimiento iluminado al compartimiento oscurecido.
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Ejemplo 9 Tarea de laberinto de brazos radiales en ratas, un ensayo in vivo para el aprendizaje y la memoria
El ensayo fue realizado tal y como se describe anteriormente (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., and O'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Cinco días después del alojamiento inicial, las ratas (macho Spraque-Dawley (Harlan) con un peso de 250 a 350 g) fueron colocadas en el laberinto de 8 brazos radiales (cada brazo era de 60x10x12 cm de alto; el laberinto fue elevado 70 cm sobre el suelo) para que se aclimataran durante dos días. Las ratas luego fueron colocadas individualmente en el centro del laberinto durante 5 minutos con gránulos de alimento colocados cerca de los pocillos de alimento, y luego, al día siguiente, en los pocillos en los extremos de los brazos; se realizaron 2 sesiones por día. A continuación, cada uno de los cuatro brazos seleccionados de forma aleatoria luego fueron cebados con un gránulo de alimento. La rata fue restringida a la plataforma central (26 cm de diámetro) durante 15 segundos y luego se le permitió moverse libremente en todas partes del laberinto hasta que recogió todos los gránulos de alimento o después de que pasaran 10 minutos, lo que ocurriera primero. Se registraron cuatro parámetros: 1) errores de memoria de trabajo, es decir, entradas en los brazos cebados que ya han sido visitados durante la misma prueba; 2) errores de memoria de referencia, es decir, entradas en brazos no cebados; 3) entradas totales a los brazos y 4) la duración de la prueba (segundos), es decir, el tiempo que tardó en la recogida de todos los gránulos en el laberinto. Si el error de memoria de trabajo fue cero y el error de memoria de referencia promedio fue menos que uno en cinco pruebas sucesivas, las ratas comenzaron las pruebas de fármaco. El compuesto del ensayo o la solución salina fue inyectada 15 minutos de antes del agente de ensayo de vehículo, que fue administrado 45 minutos antes de la prueba. Los experimentos fueron realizados en una cámara iluminada que contenía diferentes señales visuales adicionales del laberinto.
Todos los datos fueron analizados por análisis de varianza (ANOVA); se realizaron comparaciones individuales fueron usando las pruebas de Kewman-Keuls.
Una reducción en la concentración de adenosina es una indicación de inhibición de la actividad de PDE. Este procedimiento fue usado para controlar los compuestos de la presente invención en relación a su capacidad para inhibir PDE4. Los valores de pIC_{50} fueron determinados mediante el control de 6 a 12 concentraciones de compuesto que variabn de 0,1 nM a 10..000 nM y luego trazando la concentración de fármaco contra la concentración de ^{3}H-adenosina. Se utilizó Prism® para estimar los valores de pIC_{50}.
Los ejemplos precedentes pueden ser repetidos con éxito similar sustituyendo los reactivos descritos genéricamente o específicamente y/o las condiciones de funcionamiento de esta invención por los usados en los ejemplos precedentes.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos de patente citados en la descripción
\sqbullet US 4012495 A [0008]
\sqbullet WO 9307141 A1 [0008]
\sqbullet WO 9219594 A1 [0008]
\sqbullet WO 9528926 Al [0008]
\sqbullet US 6136821 A [0017
\sqbullet US 4193926 A, 1980 [0050]
\sqbullet US 5846514 A [0057] [0057]
\sqbullet US 6334997 A [0057] [0057]
\sqbullet WO 9858901 A [0075]
\sqbullet JP 11018957 A [0075]
\sqbullet JP 10072415 A [0075]
\sqbullet WO 9325517 A [0075]
\sqbullet WO 9414742 A [0075]
\sqbullet US 5814651 A [0075]
\sqbullet US 5935978 A [0075]
Bibliografía distinta de patente citada en la descripción
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\sqbulletJohn A. Lowe, III et al. The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes Drugs of the Future, 1992, vol. 17, no. 9. 799-807 [0007]
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\sqbullet J. Demnitz Enantiodivergent synthesis of (R)-and (S)-Rolipram Molecules, 1998, vol. 3, 107-119 [0048]
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\sqbulletDemnitz, J. Molecules, 1998, vol. 3, 107-119 [0049]
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\sqbullet Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development Curr., Pharm. Des. 2000. vol. 6, 110- [0058]
\sqbulletKabalka, George W. Varma, Rajender S The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates Tetrahedron, 1989, vol. 45, no. 21. 6601-21 [0058]
\sqbulletEvans, E. Anthony Synthesis of radiolabeled compounds J. Radioanal. Chem., 1981, vol. 64, no. 1-2. 9-32 [0058]
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\sqbullet Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 [0063]
\sqbulletZhang, H.-T. Crissman, A.M. Dorairaj, N.R. Chandler, L.J. O'Donnell, J.M. Neuropsychopharmacology, 2000, vol. 23, 198-204 [0101] [0103]

Claims (38)

1. Compuesto de fórmula I:
9
en la cual
R^{1} es 3(R)-tetrahidrofuranilo;
R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno;
R^{3} es H,
arilalquilo con 7 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi y aciloxi, o combinaciones de los mismos,
grupo alquilo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o combinaciones de los mismos y/o sustituidos en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismos.
alcoxialquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
-C(O)R^{4}, o
-CH_{2}CONHR^{5};
R^{4} es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, es decir insustituido o sustituido una o mñas veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos; y
R^{5} es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que es insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonil, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos,
con la condición de que:
(a) cuando R^{2} es CH_{3}, R^{3} no sea H.
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2. Compuesto de fórmula I:
10
en la cual
R^{1} es alquilo con 1 a 8 átomos de carbono en el cual opcionalmente uno o más grupos -CH_{2}CH_{2}- son sustituidos en cada caso por grupos -CH=CH- o C\equivC-,
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono que es sustituido una o más veces por halógeno, oxo o combinaciones de los mismos en los cuales opcionalmente uno o más grupos -CH_{2}CH_{2}- son sustituidos en cada caso por grupos -CH=CH- o -C\equivC-,
cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos,
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos,
arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos,
arilalquilo con 8 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alicoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos,
un grupo carbocíclico parcialmente insaturado con 5 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos,
arilalquenilo con 8 a 16 átomos de carbono, donde la porción de alquenilo tiene hasta 5 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi o combinaciones de los mismos,
un grupo alquilo heterocíclico que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismos, o
cicloalquilalquilo con 4 a 16 átomos de carbono que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo o combinaciones de los mismos,
R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno;
R^{3} es -CH_{2}CONHR^{5}; y
R^{5} es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi o combinaciones de los mismos, o
un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos.
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3. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arito, grupo heterocíclico, arilalquilo opcionalmente sustituido o un grupo carbocíclico parcialmente insaturado, o es CHF_{2}.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, fenilo, naptilo, fenetilo, fenpropilo, furanilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, tienilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, fenilpropenilo, fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, F, Cl, CF_{3}, alquilo, alcoxi, CN, vinilo, metilendioxi, COOH, y combinaciones de los mismos, o fenetilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, F, Cl, CF_{3}, alquilo, alcoxi, CN, vinilo, metilendioxi, COOH, y combinaciones de los mismos.
5. Compuesto según la reivindicación 2, R^{1} es CHF_{2}, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterocíclico.
6. Compuesto según la reivindicación 2, R^{1} es CHF_{2} o es ciclopentilo, fenetilo, 3-tetrahidrofuranilo, o ciclopropilmetilo opcionalmente sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde R^{2} es CHF_{2} o CH_{3}.
8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R^{3} es arilalquilo sustituido, CH_{2}CONHR^{5} o COR^{4}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el cual R^{3} es bencilo sustituido o CH_{2}CONHR^{5}.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el cual R^{3} es metilbencilo, fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo, metoxibencilo, cianobencilo, diclorobencilo, clorofluorobencilo, trifluorometilbencilo, o (CF_{3})_{2} bencilo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R^{3} es COR^{4} y R^{4} es arilo sustituido o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el cual R^{4} es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, COOH, CN y combinaciones de los mismos.
13. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el cual R^{3} es -CH_{2}CONHR^{5} y R^{5} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo.
14. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el cual R^{3} es -CH_{2}CONHR^{5} y R^{5} es 2-metilofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4 dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH_{3}COO-3-piridilo, y 2 ciano-3-piridilo.
15. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el cual R^{2} es CHF_{2}.
16. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}, y R^{1} es CHF_{2}, ciclopentilo, tetrahidrofurano, fenetilo o ciclopropilmetilo.
17. Compuesto según la reivindicación 1, n el cual R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}, y R^{3} es arilalquilo en el cual el grupo arito es sustituido por F, Br, Cl, I, alquilo o alcoxi.
18. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es CHF_{2}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, grupo heterocíclico, o grupo alquilo heterocíclico, y R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}.
19. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es CHF_{2}, ciclopentilo, tetrahidrofurano, fenetilo, o ciclopropilmetilo y R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}.
20. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es CHF_{2}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, grupo heterocíclico, o grupo heterociclicalquilo, R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}, y R^{5} es fenilo sustituido o insustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.
21. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es cicloalquilo, grupo heterocíclico, o grupo heterociclicalquilo, R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}, y R^{5} es 2-metilofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH_{3}O-CO-3-piridilo, y 2-ciano-3-piridilo.
\newpage
22. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es CHF_{2}, ciclopentilo, tetrahidrofurano, o ciclopropilmetilo, R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}, y R^{5} es fenilo sustituido o insustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.
23. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{1} es CHF_{2}, ciclopentilo, tetrahidrofurano, o ciclopropilmetilo, R^{2} es CH_{3} o CHF_{2}, y R^{5} es 2-metilofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6 metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH_{3}O-CO-3-piridilo, o 2-ciano-3-piridilo.
24. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual dicho compuesto es seleccionado de:
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2, 3-Difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona, y
sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en los cuales en cada caso el compuesto puede ser en forma de una mezcla de enantiómeros tal como el racemato, o una mezcla de diastereómeros, o puede ser en forma de un único enantiomero o un único diastereómero.
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25. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual dicho compuesto es seleccionado de:
(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-clorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-piridil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metoxifenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-cloro-2-fluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi4-metoxifenil)-1-(N-(4-nitrofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2, 3-Difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2-(6-Aminopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(6-etilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(4,6-dimetilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2-(6-Bromopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,
1-(N-(2-(6-Bromopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(2-metoxipiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(6-(3-Bromo-2-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(4-metoxicarbonil)-piridil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,
1-(N-(3-(2-Cianopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona, o
4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona, y
sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en los cuales en cada caso el compuesto puede ser en forma de una mezcla de enantiómeros tal como el racemato, o una mezcla de diastereómeros, o puede ser en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para aumentar la cognición.
27. Uso según la reivindicación 26, en el cual dicho medicamento es en una dosificación unitaria que puede proporcionar 0,0001-100 mg/kg de peso corporal/día.
28. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de degradación o deterioro de la cognición.
29. Uso según la reivindicación 28, en el cual el tratamiento es para la pérdida de la memoria.
30. Uso según la reivindicación 28, en el cual dicho medicamento es en una dosificación unitaria que puede proporcionar 0,0001-100 mg/kg de peso corporal/día.
31. Uso según la reivindicación 29, en el cual el tratamiento es para la pérdida de la memoria debido a la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejecimiento, traumatismo craneal, accidentes cerebro-vasculares, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia multiinfarto, VIH o enfermedad cardiovascular.
32. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que incluye niveles disminuidos de AMPc.
33. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para la inhibición de la actividad enzimática de PDE4.
34. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de pérdida de memoria debido a una enfermedad neurodegenerativa.
35. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la pérdida de memoria debido a un trastorno neurodegenerativo agudo.
36. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o alérgica.
37. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y un portador farmacéuticamente aceptable.
38. Composición según la reivindicación 37, en el cual dicha composición contiene 0,01-1000 mg de dicho compuesto.
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