RU2292336C2 - Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения - Google Patents
Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2292336C2 RU2292336C2 RU2002124865/04A RU2002124865A RU2292336C2 RU 2292336 C2 RU2292336 C2 RU 2292336C2 RU 2002124865/04 A RU2002124865/04 A RU 2002124865/04A RU 2002124865 A RU2002124865 A RU 2002124865A RU 2292336 C2 RU2292336 C2 RU 2292336C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- represents hydrogen
- oxo
- general formula
- Prior art date
Links
- MSYKRHVOOPPJKU-GKAPJAKFSA-N CCCC(C1)CN([C@@H](CC)C(N)=O)C1=O Chemical compound CCCC(C1)CN([C@@H](CC)C(N)=O)C1=O MSYKRHVOOPPJKU-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-IUCAKERBSA-N CCC[C@@H](C1)CN([C@@H](CC)C(N)=O)C1=O Chemical compound CCC[C@@H](C1)CN([C@@H](CC)C(N)=O)C1=O MSYKRHVOOPPJKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N CC[C@@H](C(N)=O)N(CCC1)C1=O Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N(CCC1)C1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А) и их фармацевтически приемлемым солям
где Х означает -CONR5R6, -COOR7 или -COR8; R1 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил; R2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, галоген, C1-С6алкил; R3 означает Н, галоген, C1-С6 алкил, замещенный одним или более галогеном C2-C5 алкенил; R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, C1-C6 алкил; R8 означает -ОН, С1-С6 алкил. Соединения (А) могут быть использованы для получения (S)-(-)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида. Описаны способы получения соединения А. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 13 схем.
Description
Изобретение касается 2-оксо-1-пирролидиновых производных, способа их получения, а также применения. Изобретение также касается способа получения производных α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида из ненасыщенных 2-оксо-1-пирролидиновых производных.
Особенно изобретение касается новых промежуточных продуктов и их применения для получения (S)-(-)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, который имеет международное, незапатентованное название Леветирацетам (Levetiracetam), a также его правовращающего энантиомера и родственных соединений. Леветирацетам, как показано, имеет следующую структуру:
Леветирацетам, левовращающее соединение, описано в качестве защитного агента для лечения и профилактики гипоксийного и ишемического типа заболеваний центральной нервной системы в ЕР 162036. Указанное соединение также эффективно при лечении эпилепсии, но терапевтическое проявление его, как было продемонстрировано, полностью исчезает в случае правовращающего энантиомера (R)-(+)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (A.J.GOWER et al. Eur. J.Pharmacol, 222. (1992), 193-203). И наконец, в ЕР 0645139 было показано, что указанное соединение обладает анксиолитической активностью.
Ассиметрический атом углерода несет атом водорода (не показано), находящийся выше листа бумаги. Получение Леветирацетама было описано в ЕР 0162036 и в патенте GB 2225322. Получение правовращающего энантиомера (R)-(+)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида было описано в ЕР 0165919. Тем не менее, указанные подходы не полностью удовлетворяют требованиям промышленного способа. Поэтому был разработан новый путь через ассиметрическое гидрирование новых исходных продуктов.
В одном аспекте изобретение представляет собой соединение, имеющее общую формулу (А) и его фармацевтически приемлемые соли,
где Х представляет собой -CONR5R6 или -COOR7 или -CO-R8 или CN;
R1 является водородом или алкилом, арилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, галогеном, гидрокси, амино, нитро, пиано;
R2, R3, R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, простой эфир, сложный эфир, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, алкил, алкокси, оксисложный эфир, оксиамидо, арил, ариламино, арилокси, гетероциклоалкил, гетероарил, винил;
R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, арилокси; и
R8 представляет собой водород, гидрокси, тиол, галоген, алкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкилтио, арилтио.
Термин "алкил" включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные, разветвленные или циклические остатки или их комбинациии, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-5 атомов углерода. Алкильная группа может быть необязательно замещенной от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, простой эфир, сложный эфир, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, оксисложный эфир, оксиамидо, гетероциклоалкил, гетероарил, винил, (С1-С5)алкокси, (С6-С10) арилокси, (С6-С10)арил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере группой, выбранной из галогена, гидрокси, тиола, амино, нитро, циано, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Термин "гетероциклоалкил" представляет собой "(С1-С6)циклоалкил", как определено выше, имеющий по крайней мере один О, S и/или N атом, прерывающий карбоциклическую кольцевую структуру, такой как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и пирролидинильные группы или те же группы, замещенные по крайней мере группой, выбранной из галогена, гидрокси, тиола, амино, нитро, циано,
Термин "алкокси" включает -О-алкильные группы, где "алкил" определен выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Термин "алкилтио" включает -S-алкильные группы, где "алкил" определен выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такой как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1 -диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Термин "алкиламино" включает -NHалкил или -N(алкил)2 группы, где "алкил" имеет значение, как определено выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой.
Термин "арил" включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил, фенокси, нафтил, арилалкил, бензил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями независимо выбранными из группы, такой как галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, простой эфир, сложный эфир, амидо, сульфоновая кислота, сульфонамид, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, алкилтио, оксисложный эфир, оксиамидо, арил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси и (С1-С6)алкил. Арильный радикал состоит из 1-3 колец, предпочтительно из одного кольца и содержит 2-30 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, нафтил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "ариламино" включает -NHарил или -N(арил)2 группы, где "арил" определен выше. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "арилокси" включает -O-арильные группы, где "арил" определен выше. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "арилтио" включает -S-арильные группы, где "арил" определен выше. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "галоген" включает атом Cl, Br, F, I.
Термин "гидрокси" представляет собой группу формулы -ОН.
Термин "тиол" представляет собой группу формулы-SH.
Термин "циано" представляет собой группу формулы -CN.
Термин "нитро" представляет собой группу формулы -NO2
Термин "амино" представляет собой группу формулы -NH2
Термин "карбокси" представляет собой группу формулы -СООН.
Термин "сульфоновая кислота" представляет собой группу формулы - SO3Н.
Термин "сульфонамид" представляет собой группу формулы - SO3NH2.
Термин "гетероарил" представляет собой "арил" как он определен выше, имеющий по крайней мере один О, S и/или N атом, прерывающий карбоциклическую кольцевую структуру, такой как пиридил, фурил, пирролил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, тиол, амино, нитро, пиано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, сложный эфир, простой эфир, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, оксисложный эфир, оксиамидо, алкоксикарбонил, (С1-С5)алкокси и (С1-С5)алкил.
Термин "арилалкил" представляет собой группу формулы арил-(С1-С4 алкил)-. Предпочтительными арилалкильными группами являются бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил, дифенилметил, (4-метоксифенил)дифенилметил.
Термин "ацил" представляет собой радикал карбоновой кислоты и, таким образом, он включает группы формулы алкил-СО-, арил-СО-, гетероарил-СО-, арилалкил-СО-, где различные углеводородные радикалы определены в данной части описания. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "оксиацил" представляет собой радикал карбоновой кислоты и, таким образом, он включает группы формулы алкил-СО-O-, арил-СО-O-, гетероарил-СО-O-, арилалкил-СО-O-, где различные углеводородные радикалы определены в данной части описания. Предпочтительными алкильными и арильными группами являются те же, что определены для ацильной группы.
Термин "сульфонил" представляет собой группу формулы -SO2-алкил или -SO2-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "сульфинил" представляет собой группу формулы -SO-алкил или -SO-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "сложный эфир" означает группу формулы -СОО-алкил, или -СОО-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "оксисложный эфир" означает группу формулы -O-СОО-алкил или -O-СОО-арил где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой.
Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "простой эфир" означает группу формулы алкил-О-алкил или алкил-О-арил или арил-О-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "амидо" означает группу формулы -CONH2 или -CONHалкил или -CON(алкил)2 или -CONHарил или -CON(арил)2, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительно алкил имеет 1-4 атомов углерода и арил имеет 6-10 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "оксиамидо" означает группу формулы -O-CONH2 или -О-CONHалкил или -O-CON(алкил)2 или -О-CONHарил или -O-CON(арил)2, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительно алкил имеет 1-5 атомов углерода и арил имеет 6-8 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Предпочтительно R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такой как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Предпочтительно R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород или галоген, или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такую как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Предпочтительно R5 и R6 независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил.
Предпочтительно R7 представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, метокси, этокси, фенил, бензил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такие как трифторметил, хлорфенил.
Предпочтительно R8 представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, фенил, бензил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такие как трифторметил, хлорбензил или те, в которых Х является -CN.
Если другое не отмечено, в отношении соединений общей формулы (А) либо индивидуально, либо их смеси подразумевается, что они включают геометрические изомеры, т.е. оба Z и Е изомеры и их смеси (рацематы).
Что касается способа ассиметрического гидрирования описанного ниже, лучшие результаты были получены для Z и Е изомеров соединений формулы (А), где R1 представляет собой метил, R2 и R4 представляет собой Н и Х является-CONH2, или -СООМе, или -COOEt, или -СООН. В указанной группе соединения 1, в которых R3 представляет собой водород, алкил (особенно пропил) или галогеналкенил (особенно дифторвинил) особенно хорошо пригодны.
Аспект изобретения касается способа получения соединения, имеющего общую формулу (А). Указанный способ включает следующие реакции.
Соединения, имеющие общую формулу (А), где Х является -CONR5R6 или -COOR7, или -CO-R8, или CN могут быть приемлемо получены путем взаимодействия производного α-кетокарбоновой кислоты общей формулы (С), где R1 и Х определены выше, с пирролидиноном общей формулы (D), где R2, R3, R4 определены выше согласно следующей схеме (I):
Соединения, имеющие общую формулу (А), где Х представляет собой -COOR7 могут быть приемлемо получены путем взаимодействия производного α-кетокарбоновой кислоты общей формулы (С'), где Х является -COOR7 с пирролидиноном общей формулы (D) согласно следующей схеме (2):
Пригодные условия реакции включают применение толуола при кипении с обратным холодильником. В полученном соединении (А), R7 может легко быть превращенным из Н в алкил или из алкила в H.
Производные общей формулы (С) или (С') и пирролидоны общей формулы (D) хорошо известны специалисту в этой области и могут быть получены согласно синтезу, приведенному в литературе, такой как в "Handbook of Heterocyclic Chemistry" by A.Katrisky. Pergamon, 1985 (Chapter 4.) и в "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" by A. Katrisky & C.W.Rees, Pergamon, 1984 (Volume 4, Chapters 3.03 & 3.06).
Соединения общей формулы (А), где Х представляет собой-CONH2 или -CONR5R6 могут быть приемлемо получены путем превращения соответствующей кислоты (соединение формулы (А), где Х представляет собой СО2Н) в хлорангидрид кислоты с последующим аммонолизом или реакцией с первичным или вторичным амином общей формулы HNR5R6. Следующие две схемы (3 и 4) описывают такой способ:
Указанные реакции предпочтительно осуществляют, используя PCl5, что дает хлорангидрид кислоты, а затем безводный аммиак или первичный или вторичный амин формулы HNR5R6, что дает желаемый енамид амида.
Соединения общей формулы (А), где Х представляет собой-COOR7 могут быть приемлемо получены путем превращения соответствующей кислоты (соединение (А), где Х представляет собой СООН), полученной по схеме (2), в хлорангидрид кислоты с последующим алкоголизом с соединением формулы R7-OH (спирт), где R7 определен выше, (смотри схему 5).
Указанные реакции предпочтительно осуществляют, используя PCl5, что дает хлорангидрид кислоты, с последующим алкоголизом с R7-OH, что дает желаемый сложный эфир.
Условия вышеупомянутых реакций хорошо известны специалистам в этой области.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы (А) для синтеза промежуточных продуктов.
Соединение формулы (А), где Х представляет собой -CONH2 особенно интересно, поскольку каталитическое гидрирование указанного соединения приводит непосредственно к Леветирацетаму. Оба Z и Е изомера указанных соединений подвергаются быстрому и селективному ассиметричному гидрированию до любого энантиомера желаемого продукта. Положение связи, присоединяющей группу R1 к молекуле, определяет либо Z изомер, либо Е изомер.
Как частный пример, применение соединений (А) для синтеза соединений (В) может быть проиллюстрировано согласно следующей схеме (6):
где R1, R2, R3, R4 и Х определены выше.
Предпочтительно, R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил; наиболее предпочтительно метил, этил или н-пропил.
Предпочтительно, R2 и R4 независимо представляют собой водород или галоген или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил; и, наиболее предпочтительно, каждый является водородом.
Предпочтительно, R3 представляет собой С1-C5 алкил, С2-C5 алкенил, С2-С5 алкинил, циклопропил, азидо, каждый необязательно замещен одним или более галогеном, циано, тиоциано, азидо, алкилтио, циклопропилом, ацилом и/или фенилом; фенил; фенилсульфонил; фенилсульфонилокси, тетразол, тиазол, тиенил, фурил, пиррол, пиридин, где любая фенильная часть может быть замещена от одного или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, амино, и/или фенилом; наиболее предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.
Предпочтительно, Х представляет собой -СООН или -СООМе или -COOEt или -CONH2: наиболее предпочтительно -CONH2.
Соединения формулы (В) могут быть выделены в свободной форме или преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли, или наоборот, обычным путем.
Предпочтительные индивидуальные соединения среди соединений, имеющих общую формулу (В), имеют формулы (В'), (В") и (В'").
Соединения формулы (В) являются подходящими для применения при лечении эпилепсии и родственных заболеваний. Согласно другому воплощению изобретение соответственно касается способа получения соединения, имеющего формулу (В)
где R1, R2, R3, R4 и Х определены выше, через каталитическое ассиметрическое гидрирование соответствующего соединения, имеющего формулу (А), как проиллюстрированно и определено выше. Каталитическое гидрирование описано во многих публикациях или книгах, таких как "Synthese et catalyse asymetriques - auxiliaires et ligandas chiraux" Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel. interEdition/CNRS Edition - CH 7.1 "hydrogenation catalytique" page 287-300.
Если другое не отмечено, в отношении соединений общей формулы (В) либо индивидуальных, либо их смесей, то предполагается, что они включают геометрические изомеры, т.е. оба Z и Е изомеры, также как энантиомеры, диастериоизомеры и их смеси (рацематы).
Предпочтительно, способ по изобретению касается получения соединения формулы (В), в которой R2 и R4 представляет собой водород и Х представляет собой -СООН или -СООМе или -COOEt или -CONH2 и R1 представляет собой метил, особенно те, в которых R3 является водородом, алкилом (особенно пропилом) или галогеналкенилом (особенно дифторвинилом). Лучшие результаты были получены в способе получения леветирацетама, соединения формулы (В), в котором R1 представляет собой метил, R2 и R4 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, пропил или дифторвинил и Х представляет собой -CONH2.
Как правило, указанный способ содержит стадию каталитического гидрирования соединения формулы (А), как описано выше. Предпочтительно соединение формулы (А) подвергается ассиметричному гидрированию путем использования хирального катализатора, основанного на хелате родия (Rh) или рутения (Ru). Методики ассиметричного гидрирования описаны во многих публикациях или книгах, таких как "Asymmetric Synthesis" RA Aitken и S.N.Kilenyi (1992) - Blackie Academic & Professional или "Synthesis of Optically active - Amino Acids" Robert M. Willimas (1989) - Pergamon Press.
Rh(I) - и Ru(II) - комплексы хиральных хелатирующих лигандов, как правило, представляют собой дифосфины, и они имеют большой успех в процессе ассиметричного гидрирования олефинов. Много хиральных бидентантных лигандов, таких как дифосфиниты, бис(аминофосфин) и аминофосфинфосфиниты или хиральные каталитические комплексы, описаны в литературе или являются коммерчески доступными. Хиральный катализатор может также быть ассоциатирован с противоионом и/или олефином.
Хотя было накоплено много информации относительно каталитической активности и стереоселективности хиральных катализаторов, выбор лигандов, хиральных катализаторов и условий реакции все еще осуществляют опытным путем для каждого индивидуального соединения. Как правило, основанные на Rh(I) системы, в большинстве случаев используют для получения аминокислотных производных, в то время как Ru(II) катализаторы дают хорошие или отличные результаты с намного более широкой группой олефиновых субстратов. Хелаты хиральных катализаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой DUPHOS, ВРРМ, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, ВРРМС, BPPFA. В дополнение к сказанному могут быть получены из приведенных хелатов и использованы в соответствии с изобретением катализаторы на подложке или же иммобилизованные катализаторы, что дает либо улучшенные превращения, либо улучшенные селективность в дополнение к улучшенному восстановлению катализатора и рециклу. Предпочтительными хелатами хиральных катализаторов, пригодными для применения для методики указанного изобретения, являются из DUPHOS или Метил, Диэтил, Диизопропил-DUPHOS
(1,2-бис-(2,5-диметилфосфолано)бензол - US 5171892), DIPAMP (Фосфин, 1,2-этандиилбис ((2-метоксифенил)фенил - патенты US 4008281 и 4142992), ВРРМ (1-пирролидинкарбоновая кислота, 4-(дифенилфосфино)-2-((дифенилфосфино)метил)-,1,1-диметилэтиловый сложный эфир - Японский патент 87045238) и BINAP (Фосфин, (1,1'-бинафтален)-2,2'-диилбис(дифенил) -ЕР 0366390). Структуры указанных хелатов приведены ниже.
Предпочтительные растворители для применения в методике указанного изобретения выбраны из тетрагидрофурана (ТГФ=THF), диметилформамида (ДМФА), этанола, метанола, дихлорметана (ДХМ), изопропанола (IPA), толуола, этилацетата (AcOEt).
Противоион выбирают из галоида (галоген(-)), BPh4(-), ClO4(-), BF4(-), PF6(-), PCl6(-), ОАс(-), трифлата (OTf(-)), мезилата или тозилата. Предпочтительные противоионы для применения с указанными хиральными катализаторами выбирают из OTf(-), BF4(-) или ОАс(-).
Олефин выбирают из этилена, 1,3-бутадиена, бензола, циклогексадиена, норборнадиена или циклоокта-1,5-диена (COD).
Используя указанные хиральные катализаторы в комбинации с набором противоионов и при соотношениях катализатор-субстрат, находящихся в интервале 1:20 до 1:20,000, в наборе с коммерчески доступными растворителями, возможно превратить соединения формулы (А) в левовращающие или правовращающие энантиомеры соединений формулы (В), имеющие высокий % энантиомерного избытка (е.е.) и отличный выход, а также высокую степень чистоты. Более того, указанный путь использует стандартные промышленные установки и оборудование, а также более дешев.
Указанный ассиметричный синтетический способ также более дешев, благодаря возможности рецикла и возможности отделения ненужного энантиомера, полученного в соответствующем синтетическом процессе.
Лучшие результаты были достигнуты в способе получения (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида или (R)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, который включает введение во взаимодействие соединения формулы А1 в форме Z изомера или Е изомера в ассиметричное гидрирование, используя хиральный катализатор согласно следующей схеме:
Следуя указанному, сделана отсылка, в особенности к четырем соединениям формулы (А), в которых R1 представляет собой метил, R2, R3 и R4 представляют собой водород и,
для соединения, которое далее определяется как исходное А1, Х представляет собой -СООН;
для соединения, которое далее определяется как исходное А2, Х представляет собой -СООМе;
для соединения, которое далее определяется как исходное А2', Х представляет собой -COOEt; и
для соединения, которое далее определяется как исходное A3, Х представляет собой -CONH2.
Как будет понятно специалисту в этой области, в зависимости от заместителя, не все соединения общей формулы (А) и (В) способны образовывать соли так, что ссылку к фармацевтически приемлемым солям применяют только к таким соединениям общей формулы (А) или (В), которые имеют указанную способность.
Следующие примеры должны обеспечить иллюстрацию изобретения, и они не должны рассматриваться как его ограничение. Специалисту в данной области понятно, что различные варианты и модификации следующих примеров могут быть осуществлены без выхода за границы изобретения.
Пример 1
Получение исходного А1 осуществляют с 70% выходом сырого продукта путем взаимодействия α-кетомасляной кислоты и пирролидинона при кипении с обратным холодильником в толуоле, смотри схему 7. Под Z:Е подразумевают соотношение количества Z изомера к количеству Е изомера.
Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетона с 70% выходом. Геометрия двойной связи является Z, как определяют на базе корреляции спектральных данных 1Н-ЯМР (Ядерный Магнитный Резонанс) для известных соединений с аналогичной структурой.
Пример 2
Исходный продукт А2 получают из А1 с диазометаном в ТГФ. Наблюдали Z-E изменения соотношения с 80:1 до 29:1 во время перегонки (смотри схему 8).
Е-изомер исходного А21 получают, как показано на схеме 9 из Z-изомера исходного А1 с этанолом, дициклогексилкарбодимидом (DCC) и диметиламинопиридином (DMAP).
Этерификацию исходного A1 также выполняют в небольших масштабах с PCl5 в ТГФ, затем СН3ОН, в результате чего образуются желаемые метиловые сложные эфиры (E:Z=5:1), смотри схему 10.
Пример 3
Исходное А2 также получают путем взаимодействия метилового эфира кетомасляной кислоты и пирролидинона при кипении с обратным холодильником в толуоле в присутствии каталитического количества POCl3, смотри схему 11.
Этерификацию кетомасляной кислоты осуществляют либо с метанолом, следуя известной методике, либо с диазометаном. Последующие конденсирование дает исходное А2 с 60% выходом. Указанная методика приводит к более высокому содержанию Е-изомера по сравнению с использованием пути синтеза через исходное А1 (схема 8). Оба пути позволяют получить другие производные эфирного исходного А2.
Пример 4
Синтез исходного A3 активируют путем взаимодействия енамида кислоты с PCl5, что дает хлорангидрид кислоты, и затем вводят газообразный аммиак, чтобы получить желаемый енамид амида A3. Продукт был определен как Z-изомер.
Сырой енамид амида A3 выделяют из реакционной смеси растворением его в ТГФ-СН3ОН и фильтрованием для того, чтобы удалить неорганические остатки. После упаривания растворителя получают твердое вещество желтого цвета. Сырой продукт очищают с помощью сухой флэш хроматографии с последующей перекристаллизацией из изо-PrOH, что обеспечивает получение чистого продукта. Указанная процедура успешно применяется для практического производства одной порции А3 (118 г, 54%, >99% максимальный пик) и она отражена на схеме 12.
В большинстве случаев ассиметричного гидрирования исходных катализатор получают in situ путем взаимодействия [Rh(COD)2]+OTf- и соответствующего хирального лиганда в растворителе по выбору с последующим добавлением субстрата. Некоторые катализаторы являются коммерчески доступными и их используют без дальнейшей очистки.
Пример 5
Результаты ассиметричного гидрирования исходных А1 и А2 при использовании ряда основанных на родии каталитических систем суммированы в Таблице 1. Эти реакции осуществляют с количеством катализатора, находящимся между 0.005 моль % и 5 моль % катализатора и 100 мг или 200 мг субстрата при температуре окружающей среды (комнатная температура: rt) в течение 24 ч. Условия реакции, такие как давление Н2, разновидность растворителей, количество исходного, модифицируют надлежащим образом, чтобы получить оптимальные условия. Все продукты выделяют упариванием растворителя из реакционной смеси и анализируют без дальнейшей очистки с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии.
HPLC (Высокоэффективная жидкостная хроматография) метод определения энантиомерного избытка в % (е.е.), полученного в результате гидрирования исходного А1, вызывает обоснованные трудности. Таким образом, проводят превращение сырых продуктов в их сложные метиловые эфиры, используя диазометан в растворе ТГФ.
Затем эфирные производные анализируют, используя хиральный метод HPLC для отслеживания гидрирования енамида эфира А2. Для HPLC метода используют Chiracel OD4.6×250 мм колонку и IPA/н-гексан (95:05) в качестве элюента.
Для гидрированного продукта исходного А2 результаты были получены с помощью следующей хиральной HPLC методики: Chiralcel OD 4.6×250 мм, IPA-Гексан (5:95 об/об), 205 нм, 1 мл/мин, при температуре окружающей среды (rt), образец 1 мг/мл, 13 мин (S-энантиомер), 16 мин (R-энантиомер). Сначала скрининг осуществляют на 100 мг шкале с 5 моль % катализатора.
Результаты в % энантиомерного избытка (е.е.) положительны при выражениях процентного содержания левовращающего S-энантиомера и отрицательны при выражениях процентного содержания правовращающего R-энантиомера.
Таблица 1 | ||||||||
Исход. Продукт | Кол-во Мг | Катализатор | Противоион | Загрузка | Растворитель | Н2 давл. |
Конв.% | е.е. % |
А1 | 100 | (S.S)-Et-DUPHOS | OTf(-) | 5.0 | EtOH | 4 | 100 | 95 |
А1 | 100 | (S.S)-BPPM | Otfl-J | 5.0 | EtOH | 1 | 68 | -64 |
А1 | 100 | (R,R)-DIPAMP | BF4(-) | 5.0 | ДХМ | 4 | 100 | 92 |
А2 (Z) | 200 | (S.S)-Et-DUPHOS | OTf(-) | 2.0 | EtOH | 4 | 100 | 98.8 |
А2 (Z) | 200 | (S.S)-Et-DUPHOS | Otfl-) | 0.5 | EtOH | 4 | 100 | 99.1 |
А2 (Z) | 200 | (S,S)-Me-DUPHOS | OTf(-) | 1.0 | EtOH | 5 | 100 | 98.9 |
А2 (Z) | 300 | (S.S)-Me-DUPHOS | OTf(-) | 2.0 | IPA | 5 | 100 | 97.9 |
A21 (E) | 200 | (S.S)-Me-DUPHOS | OTf(-) | 0.5 | EtOH | 5 | 100 | 99.4 |
A2' (E) | 300 | (S,S)-Me-DUPHOS | OTf(-) | 0.5 | IPA | 5 | 100 | 94.0 |
A2 (E) | 4000 | (S.S)-Me-DUPHOS | BF4(-) | 0,025 | СН3ОН | 5 | 100 | 97.4 |
A2 (Z) | 4000 | (S.S)-Me-DUPHOS | BF4(-) | 0,01 | СН3ОН | 5 | 99 | 99 |
A2 (Z) | 4000 | (S,S)-Me-DUPHOS | BF4(-) | 0.005 | СН3ОН | 5 | 25 | 97 |
A2' (E) | 300 | (S,S)-BPPM | OTf(-) | 0.5 | СН3ОН | 1 | 100 | -99.3 |
A2'(E) | 300 | (S.S)-BPPM | OTf(-) | 0.5 | EtOAc | 1 | 100 | -95.2 |
A2 (E) | 300 | (S,S)-BPPM | OTf(-) | 0.5 | Толуол | 1 | 100 | -96.2 |
A2 (Z) | 200 | (R,R)-DEPAMP | BF4(-) | 2.0 | EtOAc | 5 | 100 | 94.5 |
A2 (E) | 200 | (R,R)-DIPAMP | BF4(-) | 0.5 | EtOAc | 5 | 92 | 96.5 |
Пример 5.1. Получение метил(2S)-2-[2-оксо-(4S)-4-пропил-1-пирролидинил]бутеоната
В колбу помещают 2 г метил(Z)-2-[2-оксо-(4S)-4-пропил-1-пирролидинил]-2-бутеоната, 20 мл безводного и дегазированного метанола и 27 мг (S,S)-Me-DUPHOS/Rh(BF4). Колбу продувают водородом, и давление водорода доводят до желаемого уровня. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют. Получают 1,96 г метил(2S)-2-[2-оксо-(4S)-4-пропил-1-пирролидинил]бутеоната.
Пример 6: Ассиметричное гидрирование исходного A3
Используя тот же подход, что и в примере 5; ряд родиевых и рутениевых катализаторов анализируют, смотри схему 13 и Таблицу 2, получая следующие результаты.
Таблица 2. | |||||||||||
Количества A3 Мг |
Катализатор | металл | Cou. | Loa. моль% | Растворитель | объем | Н2 Давл. атм |
Время реакции часы | Темп. Реакции | Конверсия % |
е.е, % |
100 | (R)-BINAP | Ru | OAc(-) | 2.5 | EtOH | 25 | 4.5 | 16 | rt | 100 | -82.7 |
500 | (R)-BINAP | Ru | OAc(-) | 1.0 | EtOH/H2O | 20 | 4 | 16 | rt | 100 | -85 |
5:1 | |||||||||||
500 | (R,R)-DIPAMP | Rh | BF4(-) | 0.5 | ДХМ | 20 | 4 | 18 | rt | 80-90 | 90 |
500 | (R.R)-DIPAMP | Rh | BF4(-) | 1.0 | ДХМ | 20 | 4 | 18 | rt | 100 | 93 |
500 | (R,R)-DIPAMP | Rh | BF4(-) | 2.5 | ДХМ | 20 | 4 | 70 | rt | 100 | 94.4 |
500 | (R.R)-DIPAMP | Rh | BF4(-) | 2.5 | EtOH | 20 | 4 | 70 | rt | 100 | 93.8 |
500 | (R,R)-DIPAMP | Rh | BF4(-) | 1.0 | EtOH | 20 | 4 | 16 | rt | 100 | 85 |
00 | |||||||||||
2000 | (S.S)-BPPM | Rh | OTf(-) | 0.5 | EtOH | 10 | 1 | 40 | 65-70°C | 100 | -7 |
500 | (S,S)-Et-DUPHOS | Rh | OTf(-) | 0.5 | ДХМ | 40 | 4 | 16 | rt | 100 | 97 |
500 | (S,S)-Et-DUPHOS | Rh | OTf(-} | 2.5 | ДХМ | 40 | 4 | 17 | rt | 100 | 97 |
Как показано выше, родиевые катализаторы получают in situ или покупают и используют без дальнейшей очистки. Рутенивые катализаторы получают согласно известных в литературе процессов. Большинство экспериментов проводят на уровне от 100 мг до 15 г продукта и от 0.001 моль % до 5 моль % катализатора. Сырые продукты анализируют с помощью 1Н, 13С ЯМР спектроскопии и хирального HPLC анализа.
Пример 7: Ассиметричное гидрирование исходного A3 с Rh-(Et,Et)-DUPHOS.
Результаты гидрирования A3 с Rh-DUPHOS катализатором приведены в Таблице 3. Эти реакции осуществляют аналогично примерам 5 и 6, с давлением водорода в 4 атмосферы.
Обычно на энантиселективность в процессах гидрирования на Rh-DUPHOS катализаторах производных α-ациламиноакриловой кислоты растворители оказывают очень небольшой эффект. Однако остается невозможным предсказать опытным путем, какой эффект растворитель окажет на энантиселективность и скорость реакции для данного субстрата. При наблюдении установлено, что гидрирование A3 зависит от эффективности растворителя. Некоординированный апротоновый растворитель ДХМ был найден как наилучший. Гидрирование в протонных спиртовых растворителях приводит к замедлению реакции и снижению селективности. Аналогично, сниженные конверсии наблюдают в полярных апротонных растворителях, таких как EtOAc и ТГФ, оба из которых могут, как ожидается, координироваться с металлом, что препятствует катализу. Ингибирование координированных растворителей вероятно предлагает, что A3 является плохо координирующим субстратом, особенно в сравнении с другими производными α-ациламиноакриловой кислоты.
Тем не менее, отличные результаты были получены в ДХМ (дихлорметане). Как можно увидеть, энантиселективности от 97 до 98% е.е. постоянно достигают на субстрате на шкале в количестве от 0.5 до 15 г в указанном растворителе. Другие многообещающие результаты достигнуты в EtOAc-ДХМ смеси растворителей и в толуоле.
Таблица 3: Гидрирование A3 с [Rh-COD-(S,S)-Et DUPHOS]OTf |
||||||
Кол-во A3 мг | Катализ. моль % | Растворитель | Растворитель объем | Время реакции (час) | Конверсия. % (c.v.) |
е.е. % |
500 | 1.0 | AcOEt/ДХМ | 30 | 17 | 95 | 96 |
5:1 | ||||||
500 | 1.0 | ДХМ | 20 | 17 | 100 | 97 |
500 | 0.5 | ДХМ | 30 | 16 | 99 | 98 |
500 | 0.5 | ДХМ | 40 | 16 | 100 | 97 |
500 | 2.5 | ДХМ | 40 | 17 | 100 | 97 |
10000 | 1.0 | Толуол | 30 | 65 | 93 | 92 |
500 | 1.0 | Толуол | 30 | 16 | 95 | 95 |
А. Получение исходного А1:(Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутеновой кислоты (Исходное А1)
В колбу, объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой и ловушкой Дина-Старка, загружают 2-оксобутановую кислоту (25 г, 245 ммоль), толуол (500 мл, 20 об.) и 2-пирролидинон (37.2 мл, 490 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником с азотропной отгонкой воды через ловушку Дина-Старка в течение 5.5 ч. Раствор затем концентрируют примерно до 90 мл (3.6 об.) и дают остыть медленно до температуры окружающей среды. Грязно-белое твердое вещество высаживается из раствора примерно при 55°С. Твердое вещество фильтруют, пирог промывают толуолом (2×1 об.) затем дихлорметаном (3×1 об.) и сушат на фильтре под вакуумом в течение 5 мин, что дает сырой продукт (28 г, 70% выходом). Сырой продукт растворяют в ацетоне (450 мл, 16 об.) при кипении с обратным холодильником, охлаждают медленно до температуры окружающей среды и дают кристаллизоваться более 12 ч при температуре от -15 до -20°С. Чистый продукт получают в виде белого кристаллического твердого вещества (21 г, 51% общий выход).
Точка плавления (т.пл.). 165.5-166°С.
1Н ЯМР (CDCl3): δ (химический сдвиг) 2.13 (5Н, дублет (д) и мультиплет). 2.51(2Н, триплет (т)), 3.61(2Н, т), 6.27(1Н, квадроплет (кв)), 8 до 10(1Н, широкий); сигналы для Е-изомера, δ 1.85(3Н, т), 7.18(1Н, кв).
13С ЯМР(СН3ОН-d4): δ 14.7, 19.6, 32.1, 51.4, 130.8, 137.7, 166.6, 177.9. Z:E соотношение 149:1. по 1Н ЯМР.
Тонкослойная хроматография (ТСХ): SiO2. Толуол/АсОН/СН3ОН (4:1:0.5). УФ и анисальдегидное пятно.
В. Получение исходного А2: Метил (Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутеноата
(Исходное А2)
Исходное А1 (12 г, 71 ммоль) растворяют в ТГФ (240 мл, 20 об.) при 0-5°С. Раствор диазометана в этиловом эфире (200 мл, ~78 ммоль, 1,1 экв.) добавляют порциями к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционная смесь желтеет с последней порцией реагента. Указанную смесь перемешивают дополнительно 30 мин при низкой температуре и затем ей дают нагреться. Оставшиеся следы диазометана разрушают добавлением капли разбавленной уксусной кислоты в ТГФ, пока желтый раствор не станет бесцветным. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт перегоняют (93-94°С, 0.01 мм Hg), что дает чистый продукт (9.44 г, 73%) в виде бесцветного масла, которое затвердевает при охлаждении ниже 10°С.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 2.0(3Н, д), 2.1(2Н, м), 2.43(2Н, т), 3.54(2Н, т), 3.76(3Н, с), 5.96(1Н, кв); сигналы для Е-изомера, 81.75 (3Н, д) и 7.05(1Н, кв).
13С ЯМР(СН3ОН-d4): δ 14.4, 19.7, 32, 51, 52.6, 130.1, 134.4, 165.6, 177.4. Z:E соотношение 29:1 по 1Н ЯМР.
С. Получение метил 2-оксобутаноата.
2-Оксобутановую кислоту (15 г) перегоняют при пониженном давлении, используя аппарат Кюгельруха (Kugelruhr) (84°С, 20 мм Hg) с выходом 14 г чистого продукта. Перегнанную 2-оксобутановую кислоту (14 г) растворяют в метаноле (безводный, 20 мл, 1.4 об.) и дихлорэтане (безводный, 80 мл, 5.7 об.) в присутствии нескольких капель этансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч в инертной атмосфере. Затем ей дают остыть, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают дистилляцией (т. кипения 76°С, 20 мм Hg), что дает чистый продукт в виде бесцветного масла (7.53 г, 48% выходом).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 0.88(3Н, т), 2.66(2Н, кв), 3.63(3Н, с) ссылка Biochemistry, 2670, 1971.
D. Получение метил (Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутеноата (Исходное А2)
В колбу объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой и ловушкой Дина-Старка загружают метил 2-оксобутаноат (7.5 г, 73 ммоль), толуол (50 мл, 7 об.) и 2-пирролидинон (8.4 мл, 111 ммоль, 1.5 экв.) с последующим добавлением по каплям POCl3 (1.6 мл, 20 ммоль, 0.27 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником с азотропной отгонкой воды через ловушку Дина-Старка в течение 8 ч. После охлаждения раствор промывают 10% водный раствор KHSO4 (2×3 об.). Водную фазу насыщают NaCl и снова экстрагируют толуолом (1х6 об.). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (7.5 г) в виде оранжевого подвижного масла. Сырое масло перегоняют (92-94°С, 0.1 мм Hg), что дает чистый продукт (4.7 г, 60%) в виде бесцветного масла. Z:E соотношение 6:1 при 1Н ЯМР.
Е. Получение метил (Е)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутеноата (Исходное А2)
В сухую колбу, объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают Z-A1 (2 г, 11.8 ммоль), этанол (2.2 мл, 37.3 ммоль), тетрагидрофуран (ТГФ. 40 мл, 20 об.) и диметиламинопиридин (DMAP, 150 мг, 1.23 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до 0°С перед добавлением дициклогексилкарбодимида (DCC, 2.46 г, 11.9 ммоль), затем нагревают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают энергично в течение 21 ч. После чего добавляют гексан (40 мл), чтобы высадить твердое вещество. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает 3.03 г бесцветного жидкого масла. Масло в воде (40 мл) промывают дихлорметаном (ДХМ, 40 мл, затем 2×20 мл), растворитель сушат с помощью Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает 2 г Е-А2 этиловый эфир (100% выходом).
F. Получение исходного A3:(Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутенамида (Исходное A3).
В 20-литровую фланцевую колбу, снабженную мешалкой в инертной атмосфере, загружают А1 (222 г, 1.313 моль, 1 вес) и безводный ТГФ (7.0 л, 30 об.). Реакционной смеси дают охладиться ниже 5°С и добавляют порциями PCl5 (300 г, 1.44 моль, 1,1 экв.), поддерживая температуру реакции ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -5 до 0°С в течение одного часа, дают нагреться до 15°С, чтобы растворить оставшийся PCl5, и затем охлаждают снова ниже 0°С. Конденсат заполняют сухим льдом/ацетоном и пробулькивают газообразный аммиак (~200 г) медленно через раствор, поддерживая температуру ниже 15°С. Суспензию перемешивают в течение дополнительных 15 мин и избыток аммиака удаляют, пробулькивая газообразный азот в течение нескольких минут. Добавляют метанол (3.7 л, 17 об.), реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1.5 ч, затем охлаждают - ниже 30°С, фильтруют и промывают с помощью ТГФ/СН3ОН (2:1, 600 мл, ~3 об.). Фильтрат упаривают, что дает желтое твердое вещество. Указанное вещество растворяют в метаноле (640 мл, ~3 об.) и этилацетате (440 мл, 2 об.) и очищают, используя сухую флэш хроматографию (SiO2, 11 вес, 3.4 кг) с EtOAc/ СН2ОН (6:1), что дает сырой продукт (288 г). Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола (1.9 л, - 8.5 об.), что дает белые кристаллы (127 г). Твердое вещество сушат в вакууме в духовом шкафу при температуре окружающей среды в течение 2 дней с выходом A3 (118 г, 54%).
1Н ЯМР (CDCl3+несколько капель MeOD): δ 6.75 (1Н, кв), 3.5 (2Н, т), 2.5 (2Н, т), 2.15 (2Н, м), 1.7 (3Н, д), следы примесей.
Элементный анализ (% м/м): С 56.90 (57.13% теория); Н 7.19 (7.19% теория); N 16.32 (16.66% теория).
A3 (108 г) перекристаллизовывают снова из IPA (1 л, 9.3 об.), что дает заключительную загрузку, которую используют на стадии гидрирования (100 г, 93%).
Т.пл. 172.0°С- 174.2°С.
Элементный анализ (% м/м): С 56.95 (57.13% теория); Н 7.10 (7.19% теория); N 16.38. (16.66% теория).
TCX: SiO2, Толуол/ АсОН/ СН3ОН (4:1:0.5). УФ и пятно анисового альдегида.
G. Получение хиральных родиевых и рутениевых катализаторов - Получение [Rh(I)L*COD]+OTf- (0.15 М растворы)
[Rh(I)COD2]+OTf- (35 мг, 0.075 ммоль) и хиральный лиганд (L*. 0.083 ммоль, 1,1 экв.) быстро взвешивают на воздухе и загружают в колбу. Колбу герметизируют с помощью каучуковой мебраны и продувают аргоном. Безводный, дегазированный растворитель (5 мл, 143 об.) добавляют через мебрану. Реакционную смесь дегазируют (3 × вакуум/аргон) и перемешивают в течение 30 мин или пока все твердые вещества не растворятся.
Н. Получение Rh(I)(СН3ОН)2[(R)-Binap]
В сухую трубку Шленка, объемом 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают [Rh(I)(nbd)2]ClO4 (251 мг, 0.649 ммоль) и (R)-Binap (405 мг, 0.65 ммоль) в атмосфере аргона. Дихлорметан (безводный, дегазированный, 5 мл, 20 об.) добавляют с помощью шприца и реакционную смесь дегазируют (3 × вакуум/аргон). Медленно добавляют тетрагидрофуран (безводный, дегазированный, 10 мл, 40 об.), а затем гексан (безводный, дегазированный, 20 мл, 80 об.). Полученную суспензию выдерживают при 0-5°С в течение 16 ч. Растворители декандируют под аргоном и добавляют метанол (безводный, дегазированный, 5 мл, 20 об.). Шленковую трубку продувают водородом (5 × вакуум/водород) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. Светло-красный оранжевый раствор переносят с помощью шприца в другую Шленковую трубку (продутую аргоном). Раствор катализатора сохраняют в аргоне при 0-5°С и используют непосредственно для гидрирования (Terpahedron, 1245,1984).
I. Получение [RuCl(R)-Binap)(C6H6)l+Cl-
В сухую трубку Шленка (Schlenk), объемом 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают [RuCl2(C6Hg)]2 (0.33 г, 0.66 ммоль) и (R)-Binap (0.815 г, 1.3 ммоль) в атмосферу аргона. Добавляют дегазированный безводный бензол (20 мл, 60 об.) и этанол (130 мл, 330 об.) и раствор дегазируют (3 × вакуум/аргон). Красно-коричневую суспензию нагревают до 50-55°С в течение 45 мин, получая прозрачный коричневый раствор. Полученный раствор фильтруют через целитовую подушку и в атмосфере аргона в другую трубку Шленка. Растворители упаривают в вакууме, что дает катализатор в виде желто-оранжевого твердого вещества (1.08 г, 86%), которое сохраняют в атмосфере аргоне при 0-5°С (J.Org.Chem., 3064,1994).
J. Получение [RuCl(R)-Binap)(С6Н6)]+BF4 -
В сухую трубку Шленка, объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+ Cl- (0.45 г, 0.52 ммоль) и дегазированный безводный дихлорметан (20 мл, 44 об.) в атмосфере аргона. Полученный раствор дегазируют (3 × вакуум/аргон) и переносят с помощью шприца в другую трубку Шленка, содержащую дегазированную суспензию AgBF4 (0.15 г, 0.77 ммоль, 1.5 экв.) в дихлорметане (10 мл, 22 об.). Смесь перемешивают энергично в течение 0.5 ч и затем фильтруют через целитовую подушку в атмосфере аргона. Фильтрат концентрируют в вакууме, что дает катализатор в виде зеленого твердого вещества (0.42 г, 88%), которое сохраняют в атмосфере аргоне при 0-5°С (J.Org.Chem., 3064, 1994).
К. Получение Ru(ОСОСН3)2[(R)-Binap]
В сухую трубку Шленка, объемом 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают [RuCl2(C6H6)]2 (0.805 г, 1.60 ммоль) и (R)-Binap (1.89 г, 3.03 ммоль, 0.95 экв.) в атмосфере аргона. Добавляют сухой дегазированный диметилформамид (30 мл, 38 об.) и раствор дегазируют (3 × вакуум/аргон). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 10 мин, что дает темно-красный раствор, который затем охлаждают до температуры окружающей среды. Дегазированный раствор ацетата натрия (5.2 г, 63.4 ммоль, 20 экв.) в метаноле (50 мл, 60 об.) загружают в реакционный сосуд и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют дегазированную воду (50 мл, 60 об.) и толуол (25 мл, 30 об.) и реакционную смесь перемешивают энергично в течение 5 мин. Слой толуола переносят с помощью шприца в другую сухую трубку Шленка (продувают аргоном) и водную фазу экстрагируют толуолом (2×25 мл). Объединенные толуоловые растворы промывают водой (4×10 мл), растворитель концентрируют в вакууме при 45°С и сушат в течение 12 ч под вакуумом (0.1 мм Hg). Желто-коричневое твердое вещество растворяют в толуоле (25 мл) без перемешивания и добавляют медленно гексан (75 мл) для формирования сверху второго слоя. Двухфазную смесь оставляют стоять при температуре окружающей среды в течение 7 часов и затем при 0-5°С в течение 3 дней. Катализатор выкристаллизовывается. Растворители удаляют с помощью шприца в атмосфере аргона, твердое вещество промывают гексаном (20 мл) и сушат под вакуумом в течение 2 ч, что дает катализатор в виде желтого коричневого твердого вещества (1.76, 70%), которое сохраняют в аргоне при 0-5°С (J.Org. Chem., 4053, 1992).
L. Ассиметричное гидрирование исходных A1, A2, A3.
Ассиметричное гидрирование осуществляют по одной методике для каждого исходного. Таким образом, только ассиметричное гидрирование A3 описано ниже.
Ассиметричное гидрирование исходных A3.
Гидрирование при атмосферном давлении Н2.
В сухую трубку Шленка, объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают субстрат (500 мг, 3 ммоль) и продувают газообразным аргоном. Дегазированный растворитель добавляют с помощью шприца с последующим добавлением раствора катализатора (от 0.5 до 2.5 моль%). Реакционную смесь дегазируют (3 × вакуум/аргон) и затем продувают водородом (5 × вакуум/водород), используя баллонный водород. Реакционную массу перемешивают в течение 16-65 ч при температуре окружающей среды. Атмосферу водорода заменяют на атмосферу азота и растворитель упаривают в вакууме, чтобы получить сырой продукт, который анализируют с помощью ЯМР спектроскопического анализа и хирального HPLC анализа.
Гидрирование при давлении в 4 атм.
Все манипуляции выполняют в AtmosBagTM (Aldrich Chemical CO) в атмосфере аргона. Субстрат (500-10000 мг) был помещен в реакционный сосуд из нержавеющей стали высокого давления (Vinci Technologies Ltd, France), оснащенный тефлоновой мензуркой (или стеклянной плошкой) и магнитной мешалкой, покрытой тефлоном. Добавляют дегазированный растворитель и катализатор или раствор катализатора (от 0.25 до 2.5 моль%). Реакционный сосуд герметизируют и продувают водородом под давлением в реакционном сосуде - 4.5-5.5 атм и затем снижают давление (в 5 раз). И наконец, давление регулируют до желаемого уровня и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16-65 ч. По завершении атмосферу водорода заменяют на атмосферу азота и растворитель упаривают в вакууме, что дает сырой продукт, который анализируют с помощью ЯМР спектроскопического анализа и хирального HPLC анализа. Очистка конечного соединения: Очистка (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (Леветирацетама).
Леветирацетам, полученный ассиметричным гидрированием, описанным выше (5 г, 98% е.е.), растворяют в воде (20 мл, 4 об.) и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл, 3×2 об.). Органическую фазу затем снова экстрагируют водой (10 мл, 2 об.) и водную фазу упаривают, что дает бледно-желтое твердое вещество (4.83 г, 80%). Полученное твердое вещество (4 г) растворяют в ацетоне (24 мл, 6 об.) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Раствору дают медленно остыть до 0°С со скоростью 5-10°С/ч. Кристаллы фильтруют, промывают ацетоном (1.6 мл, 0.4 об.) и сушат, что дает белое твердое вещество (3.23 г, 81%. >99.8% е.е., 54 частей на миллн. Rh).
Очистка (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (Леветирацетама):
Леветирацетам, полученный ассиметричным гидрированием, описанным выше (5 г, 98% е.е.), перекристаллизовывают из ацетона (30 мл, 6 об.), как описано выше, с получением белого кристаллического твердого вещества (3.94 г, 81%, >99.8% е.е., 52 частей на миллн. Rh). Указанное вещество - (3 г) перекристаллизовывают снова, как описано выше, что дает белое кристаллическое твердое вещество (2.31 г, 77%, >99.8% е.е., 23 частей на миллн. Rh). Т.пл. - 118.4-119.9°С.
Claims (11)
1. Производные 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А) и их фармацевтически приемлемые соли,
где Х представляет собой -CONR5R6, -COOR7 или -COR8;
R1 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкил;
R2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, галоген или C1-С6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-С6 алкил или замещенный одним или более галогеном С2-С5алкенил;
R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
и R8 представляет собой гидрокси или C1-С6 алкил, при этом соединение не является метил 2-(4R,S-изопропил-2-оксопирролидин-1-ил)акрилатом, метил 2-(3R,S-хлор-4R,S-изопропил-2-оксопирролидин-1-ил)акрилатом или метил 2-(2-оксопирролидин-1-ил)акрилатом.
2. Производные 2-оксо-1-пирролидина по п.1, где R3 представляет собой водород, C1-С6 алкил или замещенный галогеном С2-С5алкенил.
3. Производные 2-оксо-1-пирролидина по п.1 или 2, где R1 представляет собой метил и R2 и R4 являются Н, R3 представляет собой водород, C1-С6 алкил или С2-С5 галогеналкенил и Х представляет собой -CONH2 или -СООМе, или -COOEt, или -СООН.
4. Производные 2-оксо-1-пирролидина по п.3, где R3 представляет собой водород, пропил или дифторвинил.
5. Производные 2-оксо-1-пирролидина по пп.1-4, которые представляют собой Z изомер или Е изомер.
6. Способ получения производного 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А),
где Х представляет собой -CONR5R6, -COOR7 или -COR8;
R1 представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил;
R2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил;
R3 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкил или замещенный одним или более галогеном С2-С5 алкенил;
R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
R8 представляет собой гидрокси или C1-С6 алкил,
включающий реакцию производного α-кетокарбоновой кислоты общей формулы (С) с пирролидиноном общей формулы (D) согласно следующей схеме (1).
7. Способ получения производного 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А),
где Х представляет собой -COOR7;
R1 представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил;
R2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, галоген или C1-С6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкил или замещенный одним или более галогеном C2-C5 алкенил;
R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
R8 представляет собой гидрокси или C1-С6 алкил,
включающий взаимодействие производного α-кетокарбоновой кислоты, общей формулы (С') с пирролидиноном общей формулы (D) согласно следующей схеме (2)
8. Способ получения производного 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А),
где Х представляет собой -CONH2, R1 представляет собой водород, галоген или C1-C6 алкил;
R2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил;
R3 представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил или замещенный одним или более галогеном С2-С5 алкенил;
R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
R8 представляет собой гидрокси или C1-С6 алкил,
включающий конверсию кислоты, при этом указанная кислота является соединением формулы (А), где Х представляет собой CO2H, в хлорангидрид кислоты с последующим аммонолизом согласно следующей схеме (3)
9. Способ получения соединения общей формулы (В),
где Х представляет собой -CONR5R6, -COOR7 или -COR8;
R1 представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил;
R2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил;
R3 представляет собой водород, галоген или C1-С6 алкил или замещенный одним или более галогеном С2-С5 алкенил;
R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
R8 представляет собой гидрокси или C1-С6 алкил, включающий каталитическое гидрирование соответствующего соединения общей формулы (А), где R1, R2, R3, R4 и Х имеют значения, как определено выше, согласно следующей схеме (6)
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение формулы (А) подвергается ассиметричному гидрированию при использовании хирального катализатора, основанного на хелате родия или рутения.
11. Способ получения (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида или (R)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, который включает введение соединения формулы А' в форме Z изомера или Е изомера в ассиметричное гидрирование, при использовании хирального катализатора, основанного на хелате родия или рутения, согласно следующей схеме
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0004297.8 | 2000-02-23 | ||
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-02-23 | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006125756/04A Division RU2355680C2 (ru) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002124865A RU2002124865A (ru) | 2004-01-10 |
RU2292336C2 true RU2292336C2 (ru) | 2007-01-27 |
Family
ID=9886259
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006125756/04A RU2355680C2 (ru) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения |
RU2002124865/04A RU2292336C2 (ru) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения |
RU2002124522A RU2291860C3 (ru) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения |
RU2005125569/04A RU2005125569A (ru) | 2000-02-23 | 2005-08-11 | Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение |
RU2005125645/04A RU2005125645A (ru) | 2000-02-23 | 2005-08-12 | Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006125756/04A RU2355680C2 (ru) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002124522A RU2291860C3 (ru) | 2000-02-23 | 2001-02-21 | Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения |
RU2005125569/04A RU2005125569A (ru) | 2000-02-23 | 2005-08-11 | Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение |
RU2005125645/04A RU2005125645A (ru) | 2000-02-23 | 2005-08-12 | Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение |
Country Status (43)
Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7365093B2 (en) * | 1994-08-19 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US6686477B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
US20040116505A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-06-17 | Gregory Krauss | Treatment of tics, tremors and related disorders |
EP1419144B1 (en) * | 2001-08-10 | 2008-10-08 | UCB Pharma S.A. | Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues |
US20040242671A1 (en) * | 2001-10-08 | 2004-12-02 | Renee Grimee | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug |
RU2340600C2 (ru) | 2001-10-16 | 2008-12-10 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов |
WO2003094913A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
EP1587620B1 (en) * | 2003-01-13 | 2009-09-09 | UCB Pharma, S.A. | Hydrogenation catalysts |
WO2004069796A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for producing levetiracetam |
ES2214147B1 (es) | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
TR200503397T1 (tr) * | 2003-03-18 | 2007-03-21 | Hetero Drugs Limited | Levetirasetam'ın yeni kristal formları. |
RU2232578C1 (ru) * | 2003-04-10 | 2004-07-20 | Ахапкина Валентина Ивановна | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
EP1613590A2 (en) | 2003-04-16 | 2006-01-11 | Memory Pharmaceutical Corporation | 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
EP1663968A1 (en) * | 2003-09-05 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
EA010306B1 (ru) * | 2003-09-24 | 2008-08-29 | Юсб, С.А. | Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина |
BRPI0417157A (pt) * | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Ucb Sa | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
BRPI0511956A (pt) * | 2004-06-11 | 2008-01-22 | Ucb Sa | processo para a preparação dos compostos, e, intermediários de sìntese |
ES2336014T3 (es) * | 2004-06-21 | 2010-04-07 | Warner-Lambert Company Llc | Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. |
US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
CN101166737A (zh) | 2004-10-20 | 2008-04-23 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂 |
CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
WO2006128693A2 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Ucb Pharma, S.A. | 2 -oxo-i -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system |
EP1731149A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-13 | Ucb S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy |
NZ566240A (en) * | 2005-09-15 | 2011-05-27 | Ucb Pharma Sa | 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use |
JP2007153755A (ja) * | 2005-12-01 | 2007-06-21 | Gifu Univ | プロリン類縁体 |
CA2632453A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Ucb Pharma, S.A. | 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses |
US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
LV13630B (en) * | 2006-03-16 | 2007-12-20 | Olainfarm As | Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone |
US8211936B2 (en) | 2006-06-08 | 2012-07-03 | Ucb Pharma, S.A. | Co-crystals of pyrrolidinones |
TWI397417B (zh) | 2006-06-15 | 2013-06-01 | Ucb Pharma Gmbh | 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物 |
EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
PT2076508E (pt) * | 2006-10-18 | 2011-03-07 | Pfizer Prod Inc | Compostos de ureia de éter biarílico |
WO2008103319A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Ark Diagnostics, Inc. | Compounds and methods for use in detecting gabapentin |
WO2008132139A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
JP2011513360A (ja) * | 2008-03-03 | 2011-04-28 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 医薬溶液、調製方法及び治療的使用 |
US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
WO2010002869A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
JP4644881B2 (ja) | 2008-09-19 | 2011-03-09 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム錯体の製造方法 |
CN107243007A (zh) | 2008-10-16 | 2017-10-13 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
EP2349335B1 (en) * | 2008-10-24 | 2013-08-07 | ARK Diagnostics, Inc. | Levetiracetam immunoassays |
EP2341777B1 (en) * | 2008-11-07 | 2015-01-21 | NovaBay Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions |
PL2358360T3 (pl) * | 2008-11-18 | 2017-02-28 | Ucb Biopharma Sprl | Preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierające pochodną 2-okso-1-pirolidyny |
WO2010057869A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Ucb Pharma, S.A. | Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate |
FR2939311A1 (fr) * | 2008-12-08 | 2010-06-11 | Oreal | Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant |
US8563036B2 (en) | 2009-02-09 | 2013-10-22 | Ucb Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam |
US8846411B2 (en) * | 2009-06-11 | 2014-09-30 | Microgenics Corporation | Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam |
WO2011015349A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ucb Pharma, S.A. | Methods for enhancing the cognitive function |
US7939676B2 (en) | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
US8487591B1 (en) | 2009-12-31 | 2013-07-16 | Cirrus Logic, Inc. | Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time |
TW201118103A (en) * | 2009-10-23 | 2011-06-01 | Ucb Pharma Sa | 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives |
PL389364A1 (pl) | 2009-10-23 | 2011-04-26 | Uniwersytet Jagielloński | Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu |
BR112012019923A2 (pt) | 2010-02-09 | 2016-08-09 | Univ Johns Hopkins | métodos e composições para melhorar a função cognitiva |
FR2961099B1 (fr) | 2010-06-09 | 2012-06-15 | Oreal | Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques |
FR2961098A1 (fr) | 2010-06-09 | 2011-12-16 | Oreal | Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques |
FR2961101B1 (fr) | 2010-06-09 | 2013-01-25 | Oreal | Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques |
US8866452B1 (en) | 2010-08-11 | 2014-10-21 | Cirrus Logic, Inc. | Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system |
US9510401B1 (en) | 2010-08-24 | 2016-11-29 | Cirrus Logic, Inc. | Reduced standby power in an electronic power control system |
US8466297B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-18 | Milan Soukup | Manufacturing process for (S)-Pregabalin |
EP2640391B1 (en) | 2010-11-15 | 2015-11-11 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
US20120214859A1 (en) * | 2011-02-09 | 2012-08-23 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
RS54487B1 (en) | 2011-04-18 | 2016-06-30 | Ucb Biopharma Sprl | 2-OXO-1-IMIDAZOLIDINIL DERIVATIVES IMIDAZOTIADIAZOL |
WO2012167127A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Cirrus Logic, Inc. | Control data determination from primary-side sensing of a secondary-side voltage in a switching power converter |
CN107353316B (zh) | 2011-09-30 | 2020-08-18 | 塔夫斯大学 | 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法 |
WO2013100566A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same |
TW201408293A (zh) * | 2012-07-05 | 2014-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途 |
TW201408294A (zh) * | 2012-07-05 | 2014-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除 |
US9913855B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-03-13 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
EP3406594A1 (en) | 2012-12-07 | 2018-11-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biocatalytic transamination process |
WO2014087367A2 (en) * | 2012-12-09 | 2014-06-12 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications |
US9970929B2 (en) | 2013-01-18 | 2018-05-15 | Ark Diagnostics, Inc. | Voriconazole immunoassays |
ES2674704T3 (es) | 2013-02-13 | 2018-07-03 | Ark Diagnostics, Inc. | Inmunoensayos de posaconazol |
US10138265B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-11-27 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
EP3449925B1 (en) | 2013-03-13 | 2021-08-04 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
CN103342672B (zh) * | 2013-07-02 | 2015-12-23 | 扬州大学 | 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法 |
JP6453632B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-01-16 | 株式会社日本触媒 | 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法 |
JP6465634B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-02-06 | 株式会社日本触媒 | 環状アミド基含有重合体 |
WO2015095783A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
PL3096790T3 (pl) | 2014-01-21 | 2020-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie |
CN104098497B (zh) * | 2014-06-17 | 2016-04-13 | 王庚禹 | 一种新的酰胺类化合物 |
WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
EP3258921A1 (en) | 2015-02-20 | 2017-12-27 | UCB Biopharma SPRL | Combination treatment |
CN108689968B (zh) * | 2015-05-25 | 2020-09-15 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 |
CN106365986B (zh) * | 2015-07-21 | 2019-01-08 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 |
CA2984832A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Esteve Quimica S.A. | Processes to produce brivaracetam |
JP6987384B2 (ja) | 2015-06-19 | 2021-12-22 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
ES2909486T3 (es) | 2015-06-19 | 2022-05-06 | Centurion Biopharma Corp | Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco |
PL3371150T3 (pl) | 2015-11-03 | 2022-01-17 | UCB Biopharma SRL | Sposób wytwarzania briwaracetamu |
WO2017076737A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Ucb Biopharma Sprl | Continuous process for preparing brivaracetam |
CN106748748B (zh) * | 2015-11-10 | 2021-08-24 | 成都国为生物医药有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体 |
CN105646319B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-05-18 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
BR112018012870A2 (pt) | 2015-12-30 | 2018-12-04 | Adamas Pharmaceuticals Inc | métodos e composições para o tratamento de transtornos relacionados à crise |
WO2017192665A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of ires-mediated protein synthesis |
RU2629117C1 (ru) * | 2016-06-14 | 2017-08-24 | Сизов Владимир Владимирович | Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида |
CN107513031B (zh) * | 2016-06-16 | 2022-08-02 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
CA3050255A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor |
WO2018141276A1 (zh) * | 2017-02-05 | 2018-08-09 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法 |
CN106866483A (zh) * | 2017-02-05 | 2017-06-20 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 布瓦西坦的晶型c及其制备方法 |
CN108503610B (zh) | 2017-02-24 | 2019-09-13 | 北京艾百诺医药股份有限公司 | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 |
CN108658831B (zh) * | 2017-03-30 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法 |
CA3060715A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Tesaro, Inc. | Methods of manufacturing of niraparib |
CN107721896A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-02-23 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦的中间体的制备方法 |
CN107793342A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-03-13 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
PT3717503T (pt) | 2017-11-30 | 2024-01-16 | Ladrx Corp | Profármacos de ligação a albumina de derivados de auristatina e |
CN111712263A (zh) | 2017-11-30 | 2020-09-25 | 森托瑞恩生物制药公司 | 基于美登木素生物碱的药物递送系统 |
CN108147988B (zh) * | 2018-02-13 | 2020-10-02 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 |
CN108530402B (zh) * | 2018-04-10 | 2020-06-26 | 浙江工业大学 | 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法 |
EP3566760A1 (en) * | 2018-05-07 | 2019-11-13 | Universite Libre De Bruxelles | Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube |
CN112088160B (zh) | 2018-05-08 | 2023-07-04 | Ucb生物制药有限责任公司 | 1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物 |
BR112020026062B1 (pt) | 2018-06-19 | 2023-04-04 | Agenebio, Inc | Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson |
CN110615744B (zh) | 2018-06-20 | 2023-01-06 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 |
WO2020006489A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | The Regents Of The University Of California | New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections |
RU2699669C1 (ru) * | 2018-07-04 | 2019-09-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
WO2020023917A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | California Institute Of Technology | Cdk inhibitors and uses thereof |
US11214568B2 (en) | 2018-10-18 | 2022-01-04 | California Institute Of Technology | Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same |
MX2021006243A (es) | 2018-12-04 | 2021-08-11 | Metys Pharmaceuticals AG | Composiciones sinergicas que comprenden (r)-2-(2-oxopirrolidin-1-i l)butanamida y (s)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporcion no racemica. |
CN109932442A (zh) * | 2019-03-04 | 2019-06-25 | 成都美域高制药有限公司 | 一种布瓦西坦异构体的检测方法 |
KR20220023330A (ko) | 2019-03-25 | 2022-03-02 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | Prmt5 억제제 및 이의 용도 |
WO2020247445A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Hager Biosciences, Llc | Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists |
CN110357752A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-10-22 | 中国工程物理研究院化工材料研究所 | 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法 |
RU2732245C1 (ru) * | 2019-08-30 | 2020-09-14 | Ооо "Валента-Интеллект" | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения |
CN110551050A (zh) * | 2019-09-02 | 2019-12-10 | 南通大学 | 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法 |
US10781170B1 (en) | 2019-10-21 | 2020-09-22 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for preparing Brivaracetam |
WO2021142132A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism |
WO2021216781A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | President And Fellows Of Harvard College | Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease |
LV15614A (lv) | 2020-07-30 | 2022-02-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi |
US20230271918A1 (en) | 2020-08-10 | 2023-08-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
US20230265082A1 (en) | 2020-08-10 | 2023-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
CA3191163A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
WO2022087433A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer |
WO2022133237A2 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Cornell University | Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak |
JP2024504512A (ja) | 2020-12-21 | 2024-01-31 | コーネル・ユニバーシティー | ペプチド連結薬物送達系 |
US20240132480A1 (en) | 2021-01-08 | 2024-04-25 | Cornell University | Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase |
US11400074B1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-02 | Divi's Laboratories Ltd. | Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam |
US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
CN114948953A (zh) * | 2021-06-29 | 2022-08-30 | 四川大学华西医院 | 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途 |
CN113511994B (zh) * | 2021-08-16 | 2023-03-21 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
CN114634437B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-05-30 | 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 | 一种布瓦西坦的简易制备方法 |
US11884623B2 (en) | 2022-05-23 | 2024-01-30 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam |
WO2023250157A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Cornell University | Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase |
WO2024013209A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2024049236A1 (ko) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 고려대학교 산학협력단 | 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD92031A (ru) | ||||
DE92031C (ru) * | ||||
US2836599A (en) * | 1957-03-07 | 1958-05-27 | Aerojet General Co | Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams |
GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
GB1039113A (en) | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
US4008281A (en) | 1973-12-03 | 1977-02-15 | Monsanto Company | Asymmetric catalysis |
SU731892A3 (ru) | 1974-10-15 | 1980-04-30 | Монсанто Компани (Фирма) | Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот |
GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
CN1015542B (zh) * | 1984-05-15 | 1992-02-19 | 尤西比公司 | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
JPS60166692A (ja) | 1984-09-28 | 1985-08-29 | Kazuo Achinami | 新規不斉還元試薬 |
CH666891A5 (de) * | 1985-11-26 | 1988-08-31 | Lonza Ag | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. |
DE3719873A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-29 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure |
JPH0757758B2 (ja) | 1988-10-24 | 1995-06-21 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム―ホスフィン錯体 |
GB8827389D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
SK279285B6 (sk) * | 1991-05-02 | 1998-09-09 | Daiichi Pharmaceutical Co. | Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin |
US5171892A (en) | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
GB9319732D0 (en) * | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
JPH1180027A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 向知性薬 |
AR020115A1 (es) * | 1998-08-06 | 2002-04-10 | Daiichi Seiyaku Co | Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos |
CZ20001055A3 (cs) * | 1998-10-02 | 2000-08-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nové laktamové inhibitory metaloproteázy |
EP1244456B1 (en) | 1999-12-01 | 2007-05-09 | Ucb, S.A. | A pyrrolidineacetamide derivative for treatment of chronic or neuropathic pain |
GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
-
2000
- 2000-02-23 GB GBGB0004297.8A patent/GB0004297D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-21 AT AT04007878T patent/ATE445597T1/de active
- 2001-02-21 EP EP01925354A patent/EP1265862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 AT AT01925354T patent/ATE304999T1/de active
- 2001-02-21 CA CA002401033A patent/CA2401033C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 DE DE60113514T patent/DE60113514T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 RU RU2006125756/04A patent/RU2355680C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 CN CNA2005100999539A patent/CN1740150A/zh active Pending
- 2001-02-21 RS YUP-632/02A patent/RS50455B/sr unknown
- 2001-02-21 JP JP2001563480A patent/JP4081275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 KR KR1020027010984A patent/KR100759145B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 PL PL359388A patent/PL212197B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 EP EP04008270A patent/EP1477478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CO CO01013822A patent/CO5271667A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 KR KR1020057016174A patent/KR100681580B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 ES ES04007733T patent/ES2264060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 BR BR0108657-0A patent/BR0108657A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 WO PCT/EP2001/001992 patent/WO2001062726A2/en active Application Filing
- 2001-02-21 CA CA002401048A patent/CA2401048C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 IL IL15084201A patent/IL150842A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-21 IL IL15075701A patent/IL150757A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 RS YUP-631/02A patent/RS50454B/sr unknown
- 2001-02-21 JP JP2001561734A patent/JP4121744B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 EP EP04007878A patent/EP1452524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 EP EP04007733A patent/EP1447399B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CN CNB018054455A patent/CN1208319C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CZ CZ2005-763A patent/CZ304702B6/cs unknown
- 2001-02-21 MY MYPI20052965A patent/MY140593A/en unknown
- 2001-02-21 KR KR1020057016175A patent/KR100720784B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-02-21 KR KR1020027010960A patent/KR100816185B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-02-21 EP EP01940256A patent/EP1263727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CN CNB2005100713086A patent/CN1303066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 ES ES04007878T patent/ES2334998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 SI SI200130451T patent/SI1265862T1/sl unknown
- 2001-02-21 AT AT04007733T patent/ATE325093T1/de active
- 2001-02-21 CZ CZ2002-2850A patent/CZ304420B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 NZ NZ520448A patent/NZ520448A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 EP EP04030940A patent/EP1577295A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-21 DE DE60119397T patent/DE60119397T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 ES ES04008270T patent/ES2355140T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CO CO01013823A patent/CO5280059A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 CN CNA2005100999524A patent/CN1740151A/zh active Pending
- 2001-02-21 MX MXPA02008206A patent/MXPA02008206A/es active IP Right Grant
- 2001-02-21 RO ROA200201141A patent/RO121597B1/ro unknown
- 2001-02-21 MY MYPI20010775A patent/MY138966A/en unknown
- 2001-02-21 DE DE60107216T patent/DE60107216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 RU RU2002124865/04A patent/RU2292336C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 AU AU5214401A patent/AU5214401A/xx active Pending
- 2001-02-21 AT AT04008270T patent/ATE488500T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 DE DE60140222T patent/DE60140222D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 PL PL365159A patent/PL210121B1/pl unknown
- 2001-02-21 EG EG20010172A patent/EG24375A/xx active
- 2001-02-21 HU HU0500902A patent/HU230270B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-02-21 DE DE60143493T patent/DE60143493D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 ES ES01940256T patent/ES2231501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 DK DK04007878.4T patent/DK1452524T3/da active
- 2001-02-21 AT AT01940256T patent/ATE282592T1/de active
- 2001-02-21 RO ROA200201076A patent/RO121559B1/ro unknown
- 2001-02-21 ME MEP-61/09A patent/MEP6109A/xx unknown
- 2001-02-21 US US10/204,275 patent/US6713635B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 CZ CZ20022849A patent/CZ20022849A3/cs unknown
- 2001-02-21 CN CNB018055079A patent/CN1179944C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 PT PT04007878T patent/PT1452524E/pt unknown
- 2001-02-21 HU HU0300196A patent/HUP0300196A3/hu unknown
- 2001-02-21 EP EP05013657A patent/EP1604979A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-21 DK DK01925354T patent/DK1265862T3/da active
- 2001-02-21 ES ES01925354T patent/ES2248307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 PL PL380061A patent/PL213669B1/pl unknown
- 2001-02-21 BR BRPI0108664A patent/BRPI0108664B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 EP EP05012174A patent/EP1577296A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-21 AU AU2001252144A patent/AU2001252144C1/en not_active Expired
- 2001-02-21 MX MXPA02008056A patent/MXPA02008056A/es active IP Right Grant
- 2001-02-21 PT PT04007733T patent/PT1447399E/pt unknown
- 2001-02-21 WO PCT/EP2001/001956 patent/WO2001064637A1/en active Application Filing
- 2001-02-21 MY MYPI20053631A patent/MY139420A/en unknown
- 2001-02-21 HU HU0204526A patent/HU229514B1/hu unknown
- 2001-02-21 DK DK04007733T patent/DK1447399T3/da active
- 2001-02-21 RU RU2002124522A patent/RU2291860C3/ru active
- 2001-02-21 MY MYPI20010763A patent/MY127149A/en unknown
- 2001-02-21 AU AU73896/01A patent/AU778510B2/en not_active Ceased
- 2001-03-13 TW TW095112075A patent/TW200626545A/zh unknown
- 2001-03-13 TW TW095112074A patent/TW200626544A/zh unknown
- 2001-04-01 SA SA01220027A patent/SA01220027B1/ar unknown
- 2001-04-24 SA SA01220078A patent/SA01220078B1/ar unknown
-
2002
- 2002-02-21 US US10/204,266 patent/US6784197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-16 ZA ZA200205671A patent/ZA200205671B/en unknown
- 2002-07-16 IS IS6472A patent/IS2119B/is unknown
- 2002-07-22 IL IL150842A patent/IL150842A/en unknown
- 2002-07-22 ZA ZA200205837A patent/ZA200205837B/en unknown
- 2002-07-23 IS IS6481A patent/IS2176B/is unknown
- 2002-08-14 BG BG107004A patent/BG65923B1/bg unknown
- 2002-08-20 BG BG107016A patent/BG65783B1/bg unknown
- 2002-08-20 BG BG109297A patent/BG109297A/en unknown
- 2002-08-22 NO NO20023995A patent/NO324051B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 NO NO20023997A patent/NO324485B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-08-26 CU CU20020181A patent/CU23293B7/es not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 CU CU20020180A patent/CU23201A3/es unknown
-
2003
- 2003-07-01 US US10/609,544 patent/US6858740B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-09 HK HK03104916.0A patent/HK1052516B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 HK HK03104935.7A patent/HK1052695B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-28 US US10/693,917 patent/US6911461B2/en active Active
- 2003-10-28 US US10/694,090 patent/US6806287B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-15 US US10/824,345 patent/US6969770B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-04 US US11/028,039 patent/US7217826B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-27 US US11/043,176 patent/US7358276B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-27 US US11/043,145 patent/US20050171187A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-09 IL IL166768A patent/IL166768A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-17 AU AU2005200717A patent/AU2005200717B2/en not_active Ceased
- 2005-02-17 AU AU2005200718A patent/AU2005200718B2/en not_active Ceased
- 2005-06-29 IS IS7920A patent/IS7920A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7922A patent/IS2754B/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7919A patent/IS7919A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7923A patent/IS7923A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7921A patent/IS7921A/is unknown
- 2005-06-29 IS IS7918A patent/IS7918A/is unknown
- 2005-07-27 NO NO20053644A patent/NO20053644L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-07-27 JP JP2005217442A patent/JP4938259B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-27 JP JP2005217433A patent/JP2006022107A/ja active Pending
- 2005-07-27 NO NO20053645A patent/NO20053645L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-08-09 IL IL170181A patent/IL170181A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-08-11 RU RU2005125569/04A patent/RU2005125569A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-08-12 RU RU2005125645/04A patent/RU2005125645A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 BG BG109297A patent/BG65803B1/bg unknown
-
2006
- 2006-07-28 CY CY20061101045T patent/CY1105517T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-10 JP JP2007102379A patent/JP4769756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-13 US US12/000,512 patent/US7692028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-11 CY CY20101100031T patent/CY1109718T1/el unknown
- 2010-02-17 US US12/656,808 patent/US8034958B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-31 US US13/222,477 patent/US8492416B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-03-08 NO NO2016005C patent/NO2016005I1/no unknown
- 2016-03-09 BE BE2016C012C patent/BE2016C012I2/fr unknown
- 2016-03-11 LU LU92993C patent/LU92993I2/xx unknown
- 2016-04-13 HU HUS1600017C patent/HUS1600017I1/hu unknown
- 2016-05-04 LT LTPA2016013C patent/LTC1265862I2/lt unknown
- 2016-05-25 FR FR16C1001C patent/FR16C1001I2/fr active Active
- 2016-05-27 NL NL300815C patent/NL300815I2/nl unknown
- 2016-06-30 CY CY2016022C patent/CY2016022I1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Tetrahedron. V.52, n.19, 1996, р.6739-6758. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2292336C2 (ru) | Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения | |
KR101124098B1 (ko) | 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법 | |
TWI308912B (en) | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives | |
TW200536828A (en) | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses | |
MXPA06003024A (en) | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140222 |