JP2003523996A - ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用 - Google Patents

２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用

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パソー、パトリック
タラガ、パトリス
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉで表わされる２−オキソ−１−ピロリジン誘導体（式中、置換基は明細書中に定義されているとおりである）、及びそれらの製薬上の使用に関する。本発明の化合物は、神経学的障害、例えばてんかん症の処置に特に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法、これらの
化合物を含有する医薬組成物及びそれらの製薬上の使用に関する。
【０００２】 ヨーロッパ特許No.0162036B1は、（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロ
リジンアセトアミドを開示しており、この化合物はレベチラセタム(levetiracet
am)の国際命名法による名前で公知である。 左旋性化合物であるレベチラセタムは、中枢神経系の低酸素性及び虚血性型の
攻撃の処置及び予防用の保護剤として開示されている。この化合物はまた、てん
かんの処置に有用であり、治療指針に関し、その右旋性エナンチオマー：（Ｒ）
−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（この化合物はヨーロ
ッパ特許No.0165919B1から公知である）は、この活性が完全に欠落していること
が証明されている（A.J.GOWER等、Eur.J.Pharmacol.,222,(1992),193-203）。
【０００３】 ラセミ体のα−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド及びその類
縁化合物は、英国特許No.1309692から公知である。米国特許No.3,459,738は、２
−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの誘導体を開示している。ヨーロッパ特
許No.0645139B1は、レベチラセタムの不安解消活性を開示している。ＰＣＴ出願
No.PCT/EP00/11808は、レベチラセタムの双極性障害、偏頭痛、慢性又はニュー
ロパシイ性痛みの治療的及び／又は予防的処置における使用、及びＧＡＢＡAレ
セプターにより媒介される神経抑制を誘発する少なくとも１種の化合物とレベチ
ラセタムとの組合わせを開示している。
【０００４】 ここに驚くべきことに、レベチラセタムの或る種の類縁化合物、特にそのピロ
リジン環上に追加の置換基を有する化合物が、格別に改善された治療的性質を有
することが見出された。 従って、一態様において、本発明は式Ｉを有する化合物又はその製薬上許容さ
れる塩を提供する：
【０００５】 式中、 Ｘは、−ＣＡ1ＮＲ5Ｒ6又は−ＣＡ1ＯＲ7又は−ＣＡ1−Ｒ8又はＣＮであり； Ａ1及びＡ2は独立して、酸素、イオウ又は−ＮＲ9であり； Ｒ1は、水素、アルキル、アリール又は−ＣＨ2−Ｒ1aであり、ここでＲ1aはア
リール、ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノであり； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、
カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、エステル、エーテル、アリール、ヘテロ環、又はオキシ誘導体、チオ
誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導
体であり； Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；
【０００６】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ヒ
ドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロ環又はオキシ誘導体であり；及び Ｒ8は水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロ
環又はチオ誘導体であり； ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aの少なくとも１個は水素以外で
あり；及び当該化合物が全部の可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ5
Ｒ6であり、Ａ2が酸素であり、及びＲ1が水素、メチル、エチル又はプロピルで
ある場合、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−又はトリ−メチル又はモノ
−エチル以外であり；及びＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aがそれぞれ水素
であり、Ａ2が酸素であり、及びＸが−ＣＯＮＲ5Ｒ6である場合、Ｒ3はカルボキ
シ、エステル、アミド、置換オキソ−ピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、
アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、オキシ誘導体により置換されていて
もよいフェニル又はパラ位置でハロゲン原子により置換されているフェニルでは
ない。
【０００７】 以下に記載する定義において、別段の記載がないかぎり、Ｒ11及びＲ12は同一
又は相違しており、それぞれ独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はオキ
シ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体又はス
ルフィニル誘導体であり、それぞれ、これらに制限されないものとして、低級ア
ルキル又はアルキルにかかわる置換基として以下に記載するその他の基から選択
される１個又は２個以上の基を包含するいずれか適当な基により置換されていて
もよい。
【０００８】 本明細書で使用されているものとして、「オキシ誘導体」の用語は、−Ｏ−Ｒ 11 基を包含するものと定義され、ここでＲ11は「オキシ誘導体」以外の上記定義
のとおりである。非制限的例には、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル
オキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオ
キシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスル
フィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ又はヘテロシクロオキシ、例え
ばペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジル
オキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボ
ネートがある。
【０００９】 本明細書で使用されているものとして、「チオ誘導体」の用語は、−Ｓ−Ｒ11 基を包含するものと定義され、ここでＲ11は「チオ誘導体」以外の上記定義のと
おりである。非制限的例には、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ
及びアリールチオがある。 本明細書で使用されているものとして、「アミノ誘導体」の用語は、−ＮＨＲ 11 又は−ＮＲ11Ｒ12基を包含するものと定義され、ここでＲ11及びＲ12は上記定
義のとおりである。非制限的例には、モノ−又はジ−アルキル−、アルケニル−
、アルキニル−及びアリールアミノ又は混合アミノがある。
【００１０】 本明細書で使用されているものとして、「アシル誘導体」の用語は、カルボン
酸から誘導される基を表わし、従って式Ｒ11−ＣＯ−で表わされる基を含むもの
と定義され、ここでＲ11は上記定義のとおりであり、及び水素であることもでき
る。非制限的例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレ
リル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイ
ル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノ
イル、４−カルボキシブタノイル、オキザリル、エトキサリル、システイニル、
オキサモイルがある。
【００１１】 本明細書で使用されているものとして、「スルホニル誘導体」の用語は、式−
ＳＯ2−Ｒ11の基を含むものと定義され、ここでＲ11は「スルホニル誘導体」以
外の上記定義のとおりである。非制限的例には、アルキルスルホニル、アルケニ
ルスルホニル、アルキニルスルホニル及びアリールスルホニルがある。 本明細書で使用されているものとして、「スルフィニル誘導体」の用語は、式
−ＳＯ−Ｒ11の基を含むものと定義され、ここでＲ11は「スルフィニル誘導体」
以外の上記定義のとおりである。非制限的例には、アルキルスルフィニル、アル
ケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル及びアリールスルフィニルがある
。
【００１２】 本明細書で使用されているものとして、「アルキル」の用語は、直鎖状、分枝
鎖状又は環状基又はその組合わせを有し、炭素原子１−２０個、好ましくは非環
状アルキルの場合に炭素原子１−６個及びシクロアルキルの場合に炭素原子３−
６個を含有する（これら２種の好適基の場合、別段の記載がない限り、「低級ア
ルキル」）、飽和、一価炭化水素基を含むものと定義される。アルキル基は、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシ
ル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、
カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン
酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、ヘテロ環、
ビニル、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ及びＣ６−１０−
アリールからなる群から独立して選択される１−５個の置換基により置換されて
いてもよい。
【００１３】 好適アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
又はｔｅｒ−ブチル、及び２，２，２−トリメチルエチルであり、これらの基は
それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ及びシアノからな
る群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく、例え
ばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１
，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−ト
リクロロエチルである。
【００１４】 本明細書で使用されているものとして、「アルケニル」の用語は、少なくとも
１個の二重結合を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状の両方の不飽和炭化水素基を含
むものと定義され、例えばエテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、
２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル
）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル
−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセ
ニルなどが包含され、及びこれらの基はまた、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール
、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される少
なくとも１個の置換基により置換されていてもよく、例えばモノ−及びジ−ハロ
ビニル（ここで、ハロはフルオロ、クロロ又はブロモである）である。
【００１５】 本明細書で使用されているものとして、「アルキニル」の用語は、少なくとも
１個の炭素−炭素三重結合を有する一価の分枝鎖状及び非分枝鎖状炭化水素基を
含むものと定義され、例えばエチニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）、な
どが包含され、及びこれらの基はまた、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される少なくと
も１個の置換基により置換されていてもよく、例えばハロエチニルである。 架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖状
又は分枝鎖状のＣ１−１２、好ましくはＣ１−４−アルキレン又はＣ２−１２−
、好ましくはＣ２−４−アルケニレン又は−アルキニレン基をそれぞれ表わす。 分枝鎖状誘導体が、“ｎ”、“ｓｅｃ”、“ｉｓｏ”などの接頭語により常習
的に制限される基（例えば、“ｎ−プロピル”、“ｓｅｃ−ブチル”）の場合、
別段の記載がないかぎり、ｎ−形である。
【００１６】 本明細書で使用されているものとして、「アリール」の用語は、１−３個の環
からなり、また炭素原子６−３０個を有する芳香族炭化水素から１個の水素を除
くことによって誘導される有機基を包含するものと定義され、例えばフェニル及
びナフチルを包含し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール
、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル
、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホ
ン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキル
チオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ６
−１０−アリールオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルから独
立して選択される１−５個の置換基により置換されていてもよい。アリール基は
好ましくは６−１０個の炭素原子を含む単環である。好適アリール基は、フェニ
ル及びナフチルであり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ア
ジド、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル及びフェニルから独立して選択される１−５個の置換基
により置換されていてもよい。
【００１７】 本明細書で使用されているものとして、「ハロゲン」の用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｆ、Ｉの原子を包含する。 本明細書で使用されているものとして、「ヒドロキシ」の用語は、式−ＯＨで
表わされる基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「チオール」の用語は、式−ＳＨで表
わされる基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「シアノ」の用語は、式−ＣＮで表わ
される基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「ニトロ」の用語は、式−ＮＯ2で表
わされる基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「ニトロオキシ」の用語は、式−ＯＮ
Ｏ2で表わされる基を表わす。
【００１８】 本明細書で使用されているものとして、「アミノ」の用語は、式−ＮＨ2で表
わされる基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アジド」の用語は、式−Ｎ3で表わ
される基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「カルボキシ」の用語は、式−ＣＯＯ
Ｈで表わされる基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「スルホン酸」の用語は、式−ＳＯ3
Ｈで表わされる基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「スルホンアミド」の用語は、式−Ｓ
Ｏ2ＮＨ2で表わされる基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「エステル」の用語は、式−ＣＯＯ−
Ｒ11の基を含むものとして定義され、ここでＲ11はオキシ誘導体、チオ誘導体又
はアミノ誘導体以外の上記基である。
【００１９】 「エーテル」の用語は、１個又は２個以上の酸素原子により中断されているＣ
１−５０−直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又はＣ２−５０−直鎖状又は分枝鎖
状アルケニル又はアルキニル基又はその組合わせから選択される基を含むものと
定義される。 「アミド」の用語は、式−ＣＯＮＨ2又は−ＣＯＮＨＲ11又は−ＣＯＮＲ11Ｒ1 2 （各式中、Ｒ11及びＲ12は上記定義のとおりである）で表わされる基を含むも
のと定義される。
【００２０】 本明細書で使用されているものとして、「ヘテロ環」の用語は、上記定義のと
おりの芳香族又は非芳香族の環状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基であ
って、その炭素環状環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子
を有し、また場合により、この炭素環状環構造の炭素の一つはカルボニルにより
置き換えられていてもよい。芳香族ヘテロ環の非制限的例には、ピリジル、フリ
ル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソイ
ンドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（
２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾキセピニル、イ
ソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、又はベン
ゾキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジ
ニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナンチアジニル
、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ハイポキサンチ
ニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピ
リジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジ
ニルがあり、これらの基はアルキルにより、又はアルキル基について上記したと
おりに置換されていてもよい。
【００２１】 非芳香族ヘテロ環の非制限的例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホ
リノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４，５）デク−２−イル、ピロリジニ
ル、２−オキソ−ピロリジニル、糖基（すなわち、グルコース、ペントース、ヘ
キソース、リボース、フラクトース、これらは置換されていてもよい）又は、こ
れらに制限されないものとして、低級アルキルから、又はアルキル基について上
記した他の基から選択される１個又は２個以上の基を包含するいずれか適当な基
により置換されていてもよい上記基がある。「ヘテロ環」の用語はまた、二環状
、三環状及び四環状環、スピロ基を包含し、これらの基は、上記ヘテロ環状環の
いずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタ
ン環、シクロペンテン環、又は別種の単環状ヘテロ環から独立して選択される１
個又は２個の環と縮合しており、又は単環状ヘテロ環基はアルキレン基により架
橋されている基であり、例えばキヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１
）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシク
ロ（３．２．１）オクタニルを包含する。
【００２２】 上記定義において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8
などの置換基が、ヘテロ原子又はカルボニルを経て分子の残りの部分に結合して
いる場合、直鎖又は分枝鎖、Ｃ１−１２−、好ましくはＣ１−４−アルキレン、
又はＣ２−１２、好ましくはＣ２−４−アルケニレン又は−アルキニレン架橋が
、ヘテロ原子又はカルボニルと分子の残りの部分への結合点との間に挿入されて
いてもよいものと理解されるべきである。 Ｘの好適例は、−ＣＯＯＲ7又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ5、Ｒ6及び
Ｒ7は好ましくは、水素、Ｃ１−４−アルキル、フェニル又はアルキルフェニル
である。 好ましくは、Ｘはカルボキシ又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ5及びＲ6は
好ましくは、水素、Ｃ１−４−アルキル、フェニル又はアルキルフェニル、特に
−ＣＯＮＨ2である。
【００２３】 好適には、Ａ1及びＡ2はそれぞれ、酸素である。 好適には、Ｒ1は、水素、アルキル、特にＣ１−１２−アルキル、特に低級ア
ルキル又はアリール、特にフェニルである。 好適Ｒ1基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソ−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル（これらはそれぞれ、
メチレン架橋を経て結合していてもよい）、又は少なくとも１個のハロゲン原子
により置換されているこのような基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメ
チル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエ
チル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルがある。 エチルは、Ｒ1として特に好適である。 好適には、Ｒ2及びＲ2aは独立して、水素、ハロゲン又はアルキル、特に低級
アルキルである。
【００２４】 好適Ｒ2及びＲ2a基の例には、独立して、水素、ハロゲン又はメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−
トリメチルエチル又は少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている上記
基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモメチル、１，１−ジメチル−２，２
，２−トリクロロエチルがある。 Ｒ2及びＲ2aの少なくとも１個、最も好ましくは両方が水素であると好ましい
。 好適には、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aは独立して、水素、アルキル、特にメチル若し
くはエチル、又はアリール、特にフェニル若しくはアラルキル、特にベンジルで
ある。
【００２５】 好適Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4a基の例には独立して、水素、ハロゲン又はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−若しくはｔｅｒ−ブチル、２，
２，２−トリメチルエチルあるいは少なくとも１個のハロゲン原子により置換さ
れている上記基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−
トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモメチル、１，１−ジメ
チル−２，２，２−トリクロロエチルがある。 特に、Ｒ4及びＲ4aの少なくとも１個、最も好ましくは両方が水素であると好
ましい。 Ｒ3aは、特に水素又はアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは、
水素である。
【００２６】 好適Ｒ3は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、特にＣ１−６−アルキル基（これ
らの基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト又はアルコキ
シから選択される１個又は２個以上の置換基により置換されていてもよく、また
直接に、又はチオ、スルフィニル、スルホニル、カルボニル若しくはオキシカル
ボニル基を経て、及び場合により、Ｃ１−４−アルキレン架橋、特にメチレン基
を経て環に結合している）；Ｃ２−６−アルケニル又は−アルキニル、特にＣ２
−３−アルケニル又は−アルキニル基（これらの基は１個又は２個以上のハロゲ
ンにより置換されていてもよい）；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；チア
ゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオ
モルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピ
ロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はピペラジニル（これらの基
はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びフェニルから選択される１個又
は２個以上の置換基により置換されていてもよく、また直接に、又 はカルボニル基若しくはＣ１−４−アルキレン架橋、特にメチレンを経て環に結
合している）；ナフチル；あるいはフェニル、フェニルアルキル又はフェニルア
ルケニル（これらの基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−
ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アミノ、アジ
ド、フェニル及びニトロから選択される１個又は２個以上の置換基により置換さ
れていてもよく、また直接に、又はオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カ
ルボニル若しくはカルボニルオキシを経て環に結合しており、さらに場合により
、Ｃ１−４−アルキレン架橋、特にメチレンにより環に結合している）である。
【００２７】 また、好ましくは、Ｒ3は、Ｃ１−６−アルキル（この基は、ハロゲン、チオ
シアナト、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択さ
れる１個又は２個以上の置換基によりも置換されていてもよい）；ニトロオキシ
；Ｃ２−３−アルケニル又は−アルキニル（この基はそれぞれ、１個又は２個以
上のハロゲンにより、又はアセチルにより置換されていてもよい）；テトラゾリ
ル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル又はチエニル；又はフェニル又は
フェニルアルキル（この基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−
６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル及びニト
ロから選択される１個又は２個以上の置換基により置換されていてもよく、また
直接に、又はスルホニルオキシを経て、また場合により、さらにＣ１−４−アル
キレン架橋、特にメチレンを経て環に結合している）である。
【００２８】 好適Ｒ3基のその他の例には、水素、ハロゲン又はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソ又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエ
チル又は少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている上記基、例えばト
リフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１
−ジメチル−２，２−ジブロモメチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリク
ロロエチルがある。 Ｒ3は特に、Ｃ１−４−アルキル（この基は、ハロゲン、チオシアナト又はア
ジドから選択される１個又は２個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｃ２−５−アルケニル又は−アルキニル（この基は、１個又は２個以上のハロゲ
ンにより置換されていてもよい）；チエニル；又はフェニル（この基は、ハロゲ
ン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル又はアジドから選択される１
個又は２個以上の置換基により置換されていてもよい）である。
【００２９】 好適Ｒ3のさらなる例には、Ｃ１−６−アルキル及びＣ２−６−ハロアルケニ
ルがある。 好適Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソ−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、特に水
素又はメチルである。 特に、Ｒ5及びＲ6は、その少なくとも１方、最も好ましくは両方が水素である
。 好適Ｒ7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、
フェニル、ベンジル又は少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている上
記基、例えばトリフルオロメチル、クロロフェニルである。
【００３０】 好適には、Ｒ7は、水素、メチル又はエチル、特に水素である。 好適には、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソ−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベン
ジル又は少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている上記基、例えばト
リフルオロメチル、クロロベンジルである。 好適Ｒ8は、水素又はメチルである。 これらの好適化合物基の１種又は２種以上の組合わせは、特に好適である。
【００３１】 式Ｉで表わされる化合物の特定の一群（化合物１Ａ）は、下記化合物を包含す
る： Ａ2は、酸素である； Ｘは、−ＣＯＮＲ5Ｒ6又は−ＣＯＯＲ7又は−ＣＯ−Ｒ8又はＣＮである； Ｒ1は、水素又はアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノである； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素又はハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル
誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル
、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、
アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導
体、ヘテロ環、ビニルであり、及びＲ3はさらにまた、Ｃ２−５−アルケニル、
Ｃ２−５−アルキニル又はアジド（これらの基はそれぞれ、１個又は２個以上の
ハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル及び／又はフ
ェニルにより置換されていてもよい）；又はフェニルスルホニルオキシであるこ
とができ、ここでフェニル基はいずれも、１個又は２個以上のハロゲン、アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、及び／又はフェニルにより置
換されていてもよい；Ｒ3は最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル又はイソブチルである。
【００３２】 Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、水素である； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ヒドロキ
シ、アルキル、アリール、ヘテロ環又はオキシ誘導体である；及び Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテ
ロ環、アルキルチオ又はチオ誘導体である。 これらの化合物１Ａの中で、Ｒ1は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり；最も好ましくは、メチル、エチル
又はｎ−プロピルである。 Ｒ2及びＲ4は好ましくは、独立して水素又はハロゲン、又はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり；最も好ましくはそれぞれ
、水素である。
【００３３】 Ｒ3は好ましくは、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−Ｃ５
−アルキニル、シクロプロピル、アジド（これらの基はそれぞれ、１個又は２個
以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル
、アシル及び／又はフェニルにより置換されていてもよい）；フェニル；フェニ
ルスルホニル；フェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニ
ル、フリル、ピロール、ピリジンであり、ここで上記フェニル基はいずれも、１
個又は２個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ及び／又はフェニルにより置換されていてもよく；最も好ましくは、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルである。
【００３４】 Ｘは好ましくは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭｅ又は−ＣＯＯＥｔ又は−ＣＯＮ
Ｈ2であり；最も好ましくは、−ＣＯＮＨ2である。 式Ｉで表わされる化合物のもう１種の特定の一群（化合物１Ｂ）は、下記化合
物を包含する： Ｘは、−ＣＡ1ＮＨ2、−ＣＡ1ＮＨＣＨ3又は−ＣＡ1Ｎ（ＣＨ3）2である； Ｒ1は、アルキル又はフェニルである； Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エ
ーテル、カルボキシル、アミド、アリール、ヘテロ環である；又は Ｒ3は、ＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、
オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホ
ニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、
アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、ヘテロ環、アリールオキシ、アルコキシ又はトリフルオロエチルである；
【００３５】 Ｒ3aは、水素、アルキル又はアリール（特に、Ｒ3aが水素である場合、Ｒ3は
メチル以外であるという条件付きである）である；又は Ｒ3Ｒ3aは、シクロアルキルを形成している；及び Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4及びＲ4aはそれぞれ、水素である。 式Ｉで表わされる化合物の中で、 Ｒ1は好ましくは、アルキル、特にＣ１−１２−、さらに特にＣ１−６−アル
キルであり、最も好ましくは、エチルである。 Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは好ましくは、水素である。
【００３６】 Ｒ3は好ましくは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、特にＣ１−６−アルキル（
この基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト又はアルコキ
シから選択される１個又は２個以上の置換基により置換されていてもよく、また
直接に、又はチオ、スルフィニル、スルホニル、カルボニル若しくはオキシカル
ボニル基を経て、及び場合によりさらに、Ｃ１−４−アルキレン架橋、特にメチ
レンを経て環に結合している）：Ｃ２−６−アルケニル又は−アルキニル、特に
Ｃ２−３−アルケニル又は−アルキニル（この基は、１個又は２個以上のハロゲ
ンにより置換されていてもよい）；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チ
オモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、
ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はピペラジニル（これらの
基は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びフェニルから選択される１個又は２個
以上の置換基により置換されていてもよく、また直接に、又はカルボニル基若し
くはＣ１−４−アルキレン架橋、特にメチレンにより環に結合している）；ナフ
チル；あるいはフェニル、フェニルアルキル又はフェニルアルケニル（これらの
基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１
−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル及びニ
トロから選択される１個又は２個以上の置換基により置換されていてもよく、ま
たそれぞれ直接に、又はオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル若
しくはカルボニルオキシ基を経て環に結合しており、及び場合によりさらに、Ｃ
１−４−アルキレン架橋、特にメチレンを経て環に結合している）から選択され
る。
【００３７】 Ｒ3aは好ましくは、水素又はＣ１−４−アルキルであり； Ｒ4及びＲ4aは好ましくは、独立して水素、Ｃ１−４−アルキル、フェニル又
はベンジルである。 式Ｉで表わされる化合物のもう１種の一群（化合物１Ｃ）は、ラセミ体形態で
あって、Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、及びＲ1が水素、メチル、エチル又はプロ
ピルである場合、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−又はトリ−メチル又
はモノ−エチル以外である化合物を包含する。 式Ｉで表わされるもう１種の一群（化合物１Ｄ）は、ラセミ体形態であって、
Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、及びＲ1が水素又はそれぞれ未置換のＣ１−６−ア
ルキル、Ｃ２−６−アルケニル又は−アルキニル又はシクロアルキルである場合
、環上の置換基は、それぞれ未置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル以外
である化合物を包含する。
【００３８】 式Ｉで表わされる化合物のもう１種の特定の一群（化合物１Ｅ）は、それらの
ラセミ体又はエナンチオマー的に富裕な形態、好ましくは純粋エナンチオマーと
して、 Ｘが−ＣＡ1ＮＨ2であり； Ｒ1がＨであり； Ｒ3がアジドメチル、ヨウドメチル、エチル（この基は、１−５個のハロゲン
原子により置換されていてもよい）、ｎ−プロピル（この基は、１−５個のハロ
ゲン原子により置換されていてもよい）、ビニル（この基は、１個又は２個のメ
チル、及び／又は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、アセ
チレン（この基は、Ｃ１−４−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換され
ていてもよい）であり； Ｒ3aが水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり；及び Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4及びＲ4aがそれぞれ、水素である； 化合物を包含する。
【００３９】 式Ｉで表わされるもう１種の特定の一群（化合物１Ｆ）は、それらのラセミ体
又はエナンチオマー的に富裕な形態、好ましくは純粋エナンチオマーとして、 Ｘが−ＣＡ1ＮＨ2であり； Ｒ1がＨであり； Ｒ3が、アジド、オキシニトロ、１〜６個のハロゲン原子により置換されてい
てもよいＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル
であり； Ｒ3aが水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり；及び Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4及びＲ4aがそれぞれ、水素である； 化合物を包含する。
【００４０】 上記範囲の全部において、Ｒ1に結合している炭素原子が不斉である場合、「
Ｓ」配置が好ましい。 本発明による「製薬上許容される塩」は、式Ｉで表わされる化合物から形成す
ることができる治療的に活性であり、無毒性の塩基及び酸塩を包含する。 その遊離形態で塩基として生じる式Ｉで表わされる化合物の酸付加塩は、遊離
塩基を適当な酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫
酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸
、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸
、パモ酸などの有機酸により処理することによって得ることができる。
【００４１】 酸プロトンを含有する式Ｉで表わされる化合物は、適当な有機及び無機塩基に
より処理することによって、それらの治療的に活性であり、無毒性の塩基付加塩
形態、例えば金属塩又はアミン塩に変換することができる。適当な塩基付加塩は
、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、及び有機塩基との塩
、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えば
アルギニン、リジンなどとの塩を包含する。 これとは逆に、上記塩形態は、適当な塩基又は酸で処理することによって遊離
形態に変換することができる。 式Ｉで表わされる化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形態であることができ
、これらも本発明の範囲に包含される。このような溶媒和物は、例えば水和物、
アルコール和物などを包含する。
【００４２】 式Ｉで表わされる化合物の多く、及び若干のそれらの中間体は、それらの構造
中に少なくとも１個の立体異性中心を有する。この立体異性中心は、Ｒ又はＳ配
置で存在することができ、このＲ及びＳの表示は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，４５（１９７６），１１−３０に記載の規則に従い使用される。 本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物のエナンチオマー及びジアステレオマ
ー形態又はその混合物（全部の可能な立体異性体の混合物を包含する）などの全
部の立体異性体形態に関する さらにまた、アルケニル基を含有する式Ｉで表わされる或る種の化合物は、Ｚ
(zusammen)又はＥ(entgegen)異性体として存在することができる。各場合、本発
明は混合物及び別々の各異性体の両方を包含する。
【００４３】 ピロリドン環上の複数の置換基はまた、ピロリドン環の平面に対して相互にシ
ス(cis)又はトランス(trans)関係で存在することができる。 式Ｉで表わされる化合物の数種はまた、互変異性型で存在することができる。
このような形態は、上記式に明確に示されていないが、本発明の範囲内に包含さ
れるものとする。 本発明にかかわり、１種又は２種以上の化合物の引用は、特定の異性体形態が
特別に引用されていないかぎり、その可能な各異性体形態及びその混合物の形態
にある当該化合物をも包含するものとする。 本発明はまた、その範囲内に、プロドラッグ形態の式Ｉで表わされる化合物及
びその種々の付属範囲及び付属群を包含する。
【００４４】 本明細書で使用するものとして、「プロドラッグ」の用語は、インビボにおい
て、例えば血中において加水分解によって、本発明による本発明の親化合物に迅
速に変換される化合物形態を包含する。プロドラッグは、それらの薬理学的作用
を示す以前に、生体変換によって分離される基を有する化合物である。このよう
な基は、インビボでこの基を有する化合物から容易に開裂され、開裂後に、化合
物が薬理学的に活性であり続けるか、又は薬理学的に活性になる基を包含する。
代謝により開裂され得る基は、当業者に周知の一群の基を形成する。これらには
、このような基に制限されないものとして、アルカノイル（すなわち、アセチル
、プロピオニル、ブチリルなど）、未置換及び置換炭素環状アロイル（例えば、
ベンゾイル、置換ベンゾイル及び１−及び２−ナフトイル）、アルコキシカルボ
ニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチ
ル−及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸を開いて形成されるモノエステル（
例えば、スクシニル）、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、スルフィ
ネート、スルフィニルなどを包含する。
【００４５】 代謝により開裂され得る基を有する化合物は、これらが代謝により開裂され得
る基の存在によって、親の化合物に与えられた増強された溶解性及び／又は吸収
速度の結果として、改善された生体利用性を示すことができるという利点を有す
る。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「新規放出系としてのプロドラ
ッグ」（“Pro-drugs as Novel Delivery System”),Vol.14 of the A.C.S.Symp
osium Series；「医薬デザインにおける生体可逆性担体」（“Bioreversible Ca
rriers in Drug Design”),Edward B.Roche編集、American Pharmaceutical Ass
ociation and Pergamon Press,1987。
【００４６】 我々の発明による式Ｉで表わされる化合物は、合成有機化学の当業者により理
解される慣用の方法と同様にして製造することができる。 以下の方法にかかわる記載は、例示的態様として、或る種の合成経路を説明す
るものである。その他の別法及び／又は類似方法は、当業者にとって容易に明白
であると見なされる。本明細書で置換基の意味に関連して使用されているものと
して、「＝」は「である」(is)を意味し、また「≠」は「以外である」(is othe
r than)を意味する。
【００４７】 Ａ．アミノエステルの環化 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏである場合、式ＡＡ−ＩＩのアミノエステルは環化さ
れ、ここでＱ1は、これが結合している酸素と一緒になって、脱離性基である、
特にＱ1はアルキル基、特に炭素原子１−４個を有する直鎖状又は分枝鎖状アル
キル基である。
【００４８】 Ｑ1＝メチル又はエチル。この反応はそれ自体公知であり、一般に室温〜１５
０℃において、酢酸、ヒドロキシベンゾトリアゾール又は２−ヒドロキシピリジ
ンなどの触媒の存在又は不存在下に行われる。 Ｑ1≠メチル又はエチル。式ＡＡ−ＩＩで表わされるエステルを、酸性又は塩
基性条件下に加水分解し、次いで慣用のペプチド合成条件下にカプリング剤、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることによって環化させる（Bodans
zky,M.,Bodanszky,A..「ペプチド合成の実際」（“The Practice of Peptide Sy
nthesis”),Springer Verlag,1984）。
【００４９】 Ａ．１．イタコネート誘導体に対する付加によるＡＡ−ＩＩの合成 式ＡＡ−ＩＩにおいて、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ及びＲ3＝ＣＯＯＱ2であり、Ｑ2は任
意により光学活性であることができる直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である化合
物は、式ＡＡ−ＩＩＩで表わされる化合物を式ＡＡ−ＩＶで表わされるイタコネ
ート誘導体と下記式に従い反応させることによって得られる：
【００５０】 この反応は、Street,L.J.,Baker,R.,Book,T.,Kneen,C.O.,ManLeod,A.M.,Merch
ant,K.J.,Showell,G.A.,Saunders,J.Herbert,R.H.,Freedman,S.B.,Harley,E.A.,
J.Med.Chem.（１９９０），３３，２６９０−２６９７に記載されている方法に
従い行うことができる。
【００５１】 Ａ．２．還元的アミノ化によるＡＡ−ＩＩの合成 式ＡＡ−ＩＩで表わされる化合物は、下記式に従い、式ＡＡ−Ｖで表わされる
化合物を式ＡＡ−ＩＩＩで表わされる化合物により還元的にアミノ化することに
よって調製することができる：
【００５２】 この反応は、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．，
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．（１９９４），８１−８３に
記載されている条件を用いて行うことができる。別法として、ＸがＣＯＮＲ5Ｒ6 を表わす場合、アミンＡＡ−ＩＩＩは、アミド基を経て固体支持体［例えば、リ
ンク樹脂（Rink resin)］に結合させることもできる。 式ＡＡ−Ｖで表わされる化合物は、下記方法の一つによって製造することがで
きる：
【００５３】
【００５４】 Ａ．２．１．式ＡＡ−ＶＩで表わされるアルデヒドを、Ｗｈｉｔｅｓｓｅｌｌ，
Ｊ．Ｋ．，Ｗｈｉｔｅｓｓｅｌｌ，Ｍ．Ａ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８３）
，５１７−５３６に記載されているように中間エナミン化合物を使用し、又はＣ
ｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．，Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．（１９７６），１１−１４に記載されているようにヒドラゾン化合物を使用し
、式ＡＡ−ＶＩＩにおいて、Ｘ1がハロゲン原子を表わすアルキルハロゲノアセ
テートによりアルキル化し、次いでオゾン分解させる。
【００５５】 Ａ．２．２．式ＡＡ−ＶＩＩＩで表わされるニトロエステルは、その共役塩基を
メタノール中で硫酸により処理し、次いで中間体ジメチルアセタールを加水分解
することによって、化合物ＡＡ−Ｖに変換することができる［ネフ(Nef)反応（
Ｕｒｐｉ，Ｆ．，Ｖｉｌａｒｒｓａ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．（１９９０），３１，７４９９−７５００）］。式ＡＡ−ＶＩＩＩで表わされ
るニトロエステルは、Ｈｏｒｎｉ，Ａ．，Ｈｕｂａｃｅｋ，Ｉ．，Ｈｅｓｓｅ，
Ｍ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９４），７７，５７９に記載されて
いるとおりに製造することができる。
【００５６】 Ａ．２．３．エステルＡＡ−Ｘは、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルア
ミド）の存在下にアルキルハライドＡＡ−ＩＸ（Ｘ1＝ハロゲン原子）によりア
ルキル化し、次いでこの不飽和エステルを、Ａｍｒｕｔａ，Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．，
Ｈｓｉａｎｇ，Ｂ．Ｃ．Ｈ．，Ｌａｔｉｆｉ，Ｔ．Ｎ．，Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｗ．，
Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｋ．Ｅ．，Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｆｅｒｒｅｎｄｅｌ
ｌｉ，Ｊ．Ａ．，Ｃｏｖｅｙ，Ｄ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）
，３９，１８９８−１９０６に記載されているとおりに還元的にオゾン分解する
。
【００５７】 Ａ．３．γ−ハロゲノエステルのアルキル化によるＡＡ−ＩＩの合成 式ＡＡ−ＩＩにおいて、Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ7又はＣＮである化合物
は、Ｘ2がハロゲン原子であるＡＡ−ＸＩγ−ハロゲノエステルをアミンＡＡ−
ＩＩＩでアルキル化することによって製造することができる。 この反応は、特許出願ＧＢ２２２５３２２Ａに記載の条件を用いて行うことが
できる。エステルＡＡ−ＸＩの合成はパートＢに記載する。
【００５８】 Ａ．４．５−ヒドロキシラクトン誘導体の還元的アミノ化によるＡＡ−ＩＩの合
成 式ＡＡ−ＩＩにおいて、Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ7又はＣＮ、Ｑ1＝Ｈ及び
Ｒ2a＝Ｈである化合物は、下記式に従い、式ＡＡ−ＸＩＩで表わされる５−ヒド
ロキシアセトンを式ＡＡ−ＩＩＩで表わされるアミンにより還元的アミノ化する
ことによって製造することができる： 式ＡＡ−ＸＩＩで表わされる５−ヒドロキシラクトンは、Ｂ．１に記載のとお
りに合成することができる。
【００５９】 Ｂ．γ−ハロゲノ酸誘導体によるアミンの縮合 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ、Ｘ＝ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＯＲ7又はＣＮ及びＲ2a＝Ｈ
である場合、式ＡＡ−ＸＩＩＩで表わされる化合物を、下記式に従い、式ＡＡ−
ＩＩＩで表わされるアミンと反応させる：
【００６０】 式中、Ｘ3はハロゲン原子、好ましくはヨウ素又は塩素原子を表わし、Ｘ4はハ
ロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わす。この反応は、特許出願ＧＢ２２２５
３２２Ａに記載のとおりに行うことができる。 式ＡＡ−ＸＩＩＩで表わされる化合物は、下記式に従い式ＡＡ−ＸＩＶで表わ
されるラクトンをハロゲン化剤、例えばＴＭＳＩ、ＳＯＣｌ2／ＺｎＣｌ2の存在
下に開環させることによって得ることができる（必要に応じて、次いで得られた
ハロゲノ酸（Ｘ4＝ＯＨ）をハロゲン化する）：
【００６１】 ラクトンＡＡ−ＸＩＶの開環は、Ｍａｚｚｉｎｉ，Ｃ．，Ｌｅｂｒｅｔｏｎ，
Ｊ．，Ａｌｐｈａｎｄ，Ｖ．，Ｆｕｒｓｔｏｓｓ，Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．（１９９８），３８，１１９５−１１９６及びＯｌａｈ，Ｇ．Ａ
．，Ｎａｒａｎｇ，Ｓ．Ｃ．，Ｇｕｐｔａ，Ｂ．Ｇ．Ｂ．，Ｍａｌｈｏｔｒａ，
Ｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７９），４４，１２４７−１２５０に記載
の方法に従い行うことができる。得られたハロゲノ酸（Ｘ4＝ＯＨ）のハロゲン
化（Ｘ4＝ハロゲン）及びエステル化（Ｘ4＝ＯＱ1）は、当業者に公知のいずれ
かの条件下に行うことができる。 式ＡＡ−ＸＩＶで表わされるラクトンは、下記方法の一つによって製造するこ
とができる：
【００６２】 Ｂ．１．有機金属化合物の水素添加又は共役付加 式ＡＡ−ＸＩＶにおいて、Ｒ2a＝Ｒ4a＝Ｈである化合物は、式ＡＡ−ＸＶで表
わされるα，β−不飽和ラクトンの水素添加によって、又は式Ｒ3Ｍ（式中、Ｍ
はＬｉ、Ｎａ、Ｍｇ又はＺｎを表わす）で表わされる有機金属誘導体の化合物Ａ
Ａ−ＸＶに対する共役付加（この反応は、最終的に銅（Ｉ）塩により触媒される
）によって得ることができる。
【００６３】 この反応は、Ａｌｅｘａｋｉｓ，Ａ．，Ｂｅｒｌａｎ，Ｊ．，Ｂｅｓａｃｅ，
Ｙ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８６），２７，１０４７−１
０５０；Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．Ｈ．，Ｅｌｌａｗｏｒｔｈ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｉａ
ｈａａｎ，Ｔ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９），１１１，１
３５１−１３５８；に記載の方法に従い、又は当業者に公知のいずれかの条件下
に、行うことができる。
【００６４】 Ｂ．２．スクシネート誘導体の還元 式ＡＡ−ＸＩＶにおいて、Ｒ2＝Ｒ2a＝Ｈである場合、カルボン酸ＡＡ−ＸＶ
Ｉのホウ素水素化物試薬、好ましくはＬｉＢＨ4又はＣａ（ＢＨ4）2の存在下で
のアルコール溶媒中での下記式に従う還元： 式中、Ｑ3はメチル又はエチル基であり、Ｇ1はＯ又はＳを表わし、及びＱ4は
水素原子であるか、又は炭素原子１−４個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル
を表わす（但し、Ｇ1＝Ｓである場合、Ｑ4＝アルキルであり、Ｇ1＝Ｏである場
合、Ｑ4＝Ｈであるという条件である。）。
【００６５】 Ｃ．ラクタム誘導体のアルキル化 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ及びＸ＝ＣＯＯＲ7である場合、式ＡＡ−ＸＶＩＩで表
わされる化合物を、下記式に従い、式ＡＡ−ＸＶＩＩＩで表わされる化合物と反
応させる： 式中、Ｘ5はハロゲン原子を表わし、及びＭはアルカリ金属を表わす。この反
応は特許出願ＧＢ（ケース１５−０９）に記載の方法に従い行うことができる。 式ＡＡ−ＸＶＩＩで表わされる化合物は、Ｈｏｒｎｉ，Ａ．，Ｈｕｂａｃｅｋ
，Ｉ．，Ｈｅｓｓｅ，Ｍ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９４），７７
，５７９に記載の方法に従い製造することができる。
【００６６】 Ｄ．エステル誘導体の変換 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ及びＸ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3 a 、Ｒ4及びＲ4aの中でカルボキシル、エステル又はスルホン酸により置換されて
いる基はない場合、式Ｉ： （式中，Ｒ7は水素原子であるか、又は炭素原子１−４個を有する直鎖状又は分
枝鎖状アルキル基である） で表わされる相当するエステルを、直接アンモノリンス条件下に、又は慣用のペ
プチド合成条件下に、アミン及びカプリング剤、例えばアルキルクロロホーメー
ト又はジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることによってアミンに変換する
。
【００６７】 Ｅ．α，β−不飽和ラクタムの還元 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ及びＲ2a＝Ｒ3a＝Ｒ4a＝Ｈである場合、式Ｉで表わさ
れる化合物は、不飽和ラクタムＡＡ−ＸＩＸの還元によって得ることができる：
【００６８】 この還元工程は、当業者に公知の古典的条件下に、例えばＰｄ／Ｃの存在下に
、又は任意に光学活性触媒の存在下に、水素を用いて行うことができる。Ｒ2、
Ｒ3又はＲ4が、低圧条件下に、例えば触媒としてＰｄ／Ｃを用いることにより、
水素添加されやすい場合、このオレフィン混合物の二重結合は、ＣｏＣｌ2の存
在下にＮａＢＨ4を用いて選択的に還元することができる。
【００６９】 化合物ＡＡ−ＸＩＸは、下記方法の一つによって製造することができる： Ｅ．１．アルキル化による 式ＡＡ−ＩＩＩで表わされる化合物を、式ＡＡ−ＸＸ（式中、Ｑ5は炭素原子
１−４個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である）で表わされる化合物に
よりアルキル化し、次いで環化させる。このアルキル化工程は、不活性溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、０〜
５０℃において三級アミンの存在又は不存在下に行うことができる。環化反応は
、自発的に生じることもあり、又はパートＡに記載の方法に従い行うことができ
る。
【００７０】 Ｅ．２．還元的アミノ化による 式ＡＡ−ＸＸＩで表わされる化合物を、還元的アミノ化条件下に、式ＡＡ−Ｉ
ＩＩで表わされる化合物と反応させる。この反応の第一工程は、不活性溶媒、例
えばトルエン中で０〜５０℃において還元剤、例えばＮａＢＨ3ＣＮの存在及び
酸、例えば酢酸の存在下に、行うことができる。化合物ＡＡ−ＸＸＩの合成は、
Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ，Ｊ．Ｊ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），
３１，８９３−８９７に記載されている。
【００７１】 Ｆ．側鎖の官能基変換 Ｆ．１．エステルのアルコールへの還元 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ、Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は三
級アルキル基である）であり、及び基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中
の一つがＧ2−ＣＯＯＱ6（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基であり、及びＱ6 は炭素原子１−４個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である）である化合
物は、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つがＧ2−ＣＨ2ＯＨであ
る対応する化合物用の重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知の
いずれかの条件下に行うことができる。
【００７２】 Ｆ．２．アルコールの活性化及び酸化 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つが
Ｇ2−ＣＨ2ＯＨ（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基である）を表わす化合物
は、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つがＧ2−ＣＨ2Ｘ6又はＧ2
−ＣＨＯ［ここで、Ｘ6は塩素、臭素又はヨウ素原子を表わすか、又は式−Ｏ−
ＳＯ2−Ｑ7又は−Ｏ−Ｑ8（ここで、Ｑ7はアルキル又はアリール基であり、及び
Ｑ8はアルキル基である）の基である］である対応する化合物のための重要な合
成中間体である。これらの変換は当業者に公知のいずれかの条件下に行うことが
できる。
【００７３】 Ｆ．３．活性化したアルコールの求核性置換 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ及び基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つ
がＧ2−ＣＨ2Ｘ6（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基であり、及びＸ6は塩素
、臭素又はヨウ素原子を表わすか、又は上記Ｆ．２に定義のとおりの式−Ｏ−Ｓ
Ｏ2−Ｑ7の基である）化合物は、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の
一つがＧ2−ＣＨ2Ｘ7（ここで、Ｘ7はアジド、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミ
ノ誘導体、チオ誘導体及びヘテロ環を表わす）を表わす対応する化合物のための
重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知のいずれかの条件下に行
うことができる。
【００７４】 Ｆ．４．アルデヒドのオレフィン化による 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ、Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ7又はＣＮ及び基Ｒ2、
Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つがＧ2−ＣＨＯ（ここで、Ｇ2は結合又
はアルキレン基である）である化合物は、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4 a の中の一つがＧ2−Ｑ9（ここで、Ｑ9は置換されていないか、１個又は２個のハ
ロゲン原子又はアルキル基により置換されているビニル基を表わす）を表わす対
応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知の
いずれかの条件下に行うことができる。 別法として、化合物−Ｇ2−ＣＮは、そのオキシムとＳｅＯ2との反応によって
、対応するアルデヒドから得ることができる（Ｅａｒｌ，Ｒ．Ａ．，Ｖｏｌｌｈ
ａｒｄｔ，Ｋ．Ｐ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），４９，４７８
６に記載されている）。
【００７５】 Ｆ．５．酸誘導体のヘテロ環への変換 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ及び基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つ
が−Ｇ2−ＣＮ又は−Ｇ2−ＣＯＱ10（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基であ
り、及びＱ10はアルコキシ、アリールオキシ若しくはアミノ基、ハロゲン原子又
はアミノ誘導体である、ただし−ＣＯＱ10はＸとは相違している）である化合物
は、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つがＧ2−Ｑ11であり、Ｑ11 が（ｉ）酸クロライド−Ｇ2−ＣＯＣｌとアリール／ヘテロ環状有機金属、例え
ばトリメチル−ピリジル−スズとの間のパラジウム触媒カプリングによる−ＣＯ
−アリール／ヘテロ環、又は
【００７６】 （ｉｉ）ヘテロ環、例えばチアゾール（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｐａｒ
ｋｓ，Ｍ．，Ａｄａｍｓ，Ｒ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９３３
），５５，２２６２又はＩｒｏｋａ，Ｎ．，Ｈａｒｍａｄａ，Ｙ．，Ｓｈｉｏｒ
ｉ，Ｔ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９２），４８，７２５１）、オキサゾ
ール（Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌ．Ｊ．，Ｂａｋｅｒ，Ｒ．，Ｃａｓｔｒｏ，Ｊ．Ｌ．，
Ｃｌａｍｂｅｒ，Ｒ．Ｓ．，Ｇｕｉｂｌｉｎ，Ａ．Ｒ．，Ｈｏｂｂｓ，Ｓ．Ｃ．
，Ｍｅｔａｓｓａ，Ｖ．Ｇ．，Ｒｅｅｖｅ，Ａ．Ｊ．，Ｂｅｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｍ
ｉｄｄｌｅｍｉｓ，Ｄ．Ｎ．，Ｎｏｂｌｅ，Ａ．Ｊ．，Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｊ．Ａ
．，Ｓｃｈｏｌｅｙ，Ｋ．，Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９９３），３６，１５２９）、オキサジアゾール（Ａｉｎｓｗｏｒ
ｔｈ，Ｃ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５５），７７，１１４８
）、ニトリルから出発するテトラゾール（Ｇｏｅｒｌｉｔｚｅｒ，Ｋ．，Ｋｏｇ
ｔ，Ｒ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（１９９０），３２３，８４７）、又はチア
ジアゾール（Ｌａｍａｔｔｉｎａ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｌａｒｓｋｉ，Ｃ．Ｊ．，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），４９，４８００）を表わす対応する化合物
のための重要な合成中間体である。
【００７７】 Ｆ．６．ケトン誘導体の合成 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏであり、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の
一つが−Ｇ2−ＣＨ＝ＣＱ12Ｑ13又は−Ｇ2−ＣＱ13＝ＣＨＱ12（ここで、Ｇ2は
結合又はアルキレン基であり、Ｑ12及びＱ13は水素原子又はアルキル基である、
ただしＲ1、Ｘ、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aのいずれもが酸化条件に対
して感受性である官能性基ではない）である化合物は、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a 、Ｒ4及びＲ4aの中の一つが−Ｇ2−ＣＯ−ＣＨＱ12Ｑ13又は−Ｇ2−ＣＨＱ13−
ＣＯ−Ｑ12を表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの
変換は当業者に公知の適当な条件、例えば不活性溶媒、例えばジメチルホルムア
ミド又はＮ−メチルピロリドン中で０〜５０℃においてＯ2及びＰｄＣｌ2の存在
下に行うことができる（Ｂｉｒｄ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ Ｉｎ
ｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，（１９６７），８８−１１１）。
【００７８】 Ｆ．７．ケトンの誘導体化 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ、Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯＯＲ7であり、基Ｒ2、Ｒ2 a 、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つが、−Ｇ2−ＣＯ−Ｑ14（ここで、Ｇ2は
結合又はアルキレン基であり、及びＱ14はアルキル基である）を表わす化合物は
、（ｉ）水素化物試薬を用いる還元によるアルコール−Ｇ2−ＣＨＯＨ−Ｑ14の
合成（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（１９８５），８０９）
、（ｉｉ）Ｌａｌ，Ｇ．Ｓ．，Ｐｅｚ，Ｇ．Ｐ．，Ｐｅｓａｒｅｓｉ，Ｒ．Ｊ．
，Ｐｒｏｚｏｎｉｃ，Ｆ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９９），２１
５−２１６に記載の条件を用いるフッ素化側鎖−Ｇ2−ＣＦ2−Ｑ14の合成の重要
な合成中間体である。
【００７９】 Ｆ．８．アルキニル誘導体の合成 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏであり、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の
一つが−Ｇ2−Ｃ＝Ｃ（Ｘ8）2（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基であり、及
びＸ8はハロゲン原子であり、ただしＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及び
Ｒ4aのいずれもが強塩基に対して感受性である官能性基ではない）である化合物
は、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つが （ここで、Ｑ15は水素、ハロゲン、アルキル又はアリールである）を表わす対応
する化合物のための重要な合成中間体である。
【００８０】 これらの変換は下記のとおりに行うことができる： − 塩基誘発β−脱離（例えば、Ｍｉｃｈｅｌ，Ｐ．，Ｒａｓｓａｔ，Ａ．，
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９９），４０，８５７９−８５８１
に記載のとおり１当量のｔ−ＢｕＯＫを低温で使用する）により、ハロアセチレ
ン誘導体（Ｑ15＝ハロゲン）として、次いでハロゲンの有機金属種による金属触
媒置換（例えば、Ｍｉｃｏｕｉｎ，Ｌ．，Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．，Ｓｙｎｌｅｔ
ｔ．（１９９７），３２７に記載のとおりにＣｕＣＮ．ＬｉＣｌの存在下にＭｅ
ＺｎＣｌを用いる）による。 − 金属アセチレニド（例えば、２当量のｎ−ブチルリチウムを用いる）への
直接変換、引続くアルキルハライド又はカルボニル誘導体によるアルキル化（Ｃ
ｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．（１９７２），３６，３７６９−３７７２に記載のとおり）による。
【００８１】 Ｆ．９．アルカンの合成 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏであり、基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の
一つが、−Ｇ2−Ｃ＝Ｃ−Ｑ16Ｑ17（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基であり
、及びＱ16及びＱ17はアルキル又はフルオロである）を表わす化合物は、Ｒ2、
Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つが、−Ｇ2−ＣＨ−ＣＨ−Ｑ16Ｑ17を
表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。 この還元工程は、当業者に公知の古典的条件、例えばＰｄ／Ｃの存在下に水素
を用いることによって行うことができる（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第三版”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，（１９８５），１１０１−１１０２）。
【００８２】 Ｆ．１０．（ハロ）アジドアリール誘導体の合成 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ、Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯＯＲ7又はＣＮであり、基
Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の中の一つが、−Ｇ2−Ｑ18（ここで、Ｑ18はニトロアリール又
はトリアゼノアリールを表わし、Ｇ2は結合又はアルキレン基である）である化
合物は、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の中の一つが、−Ｇ2−Ｑ19（ここで、Ｑ19は１個又は
数個のハロゲン原子、好ましくはＢｒ又はＦ原子により置換されていてもよいア
ジドアリールである）である対応する化合物合成の重要な中間体である。この変
換は、当業者に公知のいずれかの手段によるニトロ又はトリアゼン基のアニリン
への還元、及び必要に応じて、１個又は数個のハロゲン原子の導入（Ｘｉｎｇ−
ｔｅｎｇ，Ｄ．，Ｇｕｏ−ｂｉｎ，Ｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８
９），１９，１２６１）、及び周知の方法によるアミンのアジドへの変換により
行う。
【００８３】 Ｆ．１１．アミンからのヘテロ環の合成 式Ｉにおいて、Ａ1＝Ｏ、Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ7又はＣＮであり、Ｒ2
、Ｒ3又はＲ4の中の一つが、−Ｇ2−Ｑ20（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基
であり、及びＱ20は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2又はＣＮである）である化合物は、
Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の中の一つが、−Ｇ2−ＮＨ2又はＧ2−ＣＨ2−ＮＨ2である対応
する化合物合成のための重要な中間体であり、この化合物はＲ2、Ｒ3又はＲ4の
中の一つが、Ｇ2−Ｈｅｔ又はＧ2−ＣＨ2−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、窒素原
子により結合されているヘテロ環であり、及び１個又は数個のハロゲン原子によ
り置換されていてもよい）である対応する化合物を導く。
【００８４】 − Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＮ又はＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7はＨとは異なる）で
ある場合、及びＲ2、Ｒ3又はＲ4が、Ｇ2−ＣＯＯＨである場合、この変換はクル
チウス転位（例えば、Ｋｉｍ，Ｄ．，Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．（１９７８），４３，１２５に記載されているように、ジフェニルホ
スホルアジデート及びトリエチルアミンの作用及びベンジルアルコールによるそ
の場での停止による）、アミン官能基の水素添加分解又は当業者に公知のいずれ
かの条件による脱保護によるＲ2、Ｒ3又はＲ4＝Ｇ2−ＮＨ2の生成、引続く環合
成によるヘテロ環、例えばピロールの生成（Ｊｅｆｆｏｒｄ，Ｃ．Ｗ．，Ｔａｎ
ｇ，Ｑ．，Ｚａｓｌｏｎａ，Ａ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９
１），１１３，３５１３−３５１８）、及び必要に応じて、環上への１個又は数
個のハロゲン原子の導入（Ｇｉｌｏｗ，Ｈ．Ｍ．，Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），４６，２２２１−２２２５）を経て進行す
る。
【００８５】 − Ｘ＝ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ7又はＣＮ及び基Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の中の一つ
が、Ｇ2−ＣＯＮＨ2である場合（この場合、ＸはＣＯＮＲ5Ｒ6とは相違している
）又はＧ2−ＣＮ（この場合、ＸはＣＮとは相違している）である場合、この変
換は、当業者に公知のいずれかの条件におけるアミド又はニトリルのアミノメチ
ル基への選択的還元及び環合成によるヘテロ環、例えばトリアゾールの生成（Ｍ
ｉｌｅｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｓａｍａｎｏ，Ｖ．，Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９５），１１７，５９５１−５９５７）を経て
進行する。
【００８６】 Ｆ．１２．トリアゾールの合成 式Ｉにおいて、Ａ2＝Ｏ及び基Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つ
が、−Ｇ2−ＣＨ2Ｎ3（ここで、Ｇ2は結合又はアルキレン基である）を表わす化
合物は、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aの中の一つが、−Ｇ2−ＣＨ2−ト
リアゾールを表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの
変換は、１−（トリフェニルホスホラニリデン）−ケトン誘導体の存在下におけ
る延長された時間にわたる加熱によって行うことができる（Ｈａｍｍｅｒｓｃｈ
ｍｉｄｔ，Ｆ．，Ｐｏｌｓｔｅｒｅｒ，Ｊ．Ｐ．，Ｚｂｉｒａｌ，Ｅ．，Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ（１９９５），４１５に記載されている）。
【００８７】 Ｆ．１３．分割 式Ｉで表わされる化合物が、１個又は数個の立体異性中心を持って存在する場
合、及び非立体選択的合成方法が使用される場合、立体異性体の混合物の分割は
、１工程又は数工程で最良に行うことができ、これには一般に、好ましくは逆相
又は好適には直接方式によるアキラル又はキラル相上でのクロマトグラフィー分
離を用い、引続く最も好ましくは逆相又は好適には直接方式によるキラル相上で
のクロマトグラフィー分離を用いる各ラセミ体のそのエナンチオマーへの少なく
とも１回の分割最終工程を用いる、ジアステレオマーの混合物からのそれらの構
成ラセミ体への順次的分離が含まれる。別法として、部分的に立体選択的な合成
方法を使用する場合、この最終工程は逆相又は好適には直接方式によるアキラル
又はキラル相上でのクロマトグラフィー分離を用い、ジアステレオマーを分離す
ることであってもよい。
【００８８】 上記中間体化合物の或る種の化合物、特に式ＡＡ−ＩＩにおいて、種々の置換
基が上記の意味を有する化合物は新規であり、本発明の一部をまた構成する。こ
れらの新規中間体において、脱離基が製薬上許容される基である中間体は、以下
に式Ｉで表わされる化合物について記載の有用性と同一の有用性を有する。 ここに、式Ｉで表わされる化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、種々の
製薬用途に有用であることが見出された。 例えば、本発明による化合物は、てんかん、てんかん誘発症、発作疾患及び痙
攣の処置に有用である。
【００８９】 これらの化合物はまた、双極性障害(bipolar disorders)、躁病、うつ病、不
安症、偏頭痛、三叉神経及びその他の神経痛、慢性の痛み、ニューロパシイ性痛
み、脳虚血、心不整脈、ミオトニー、コカイン乱用、卒中、ミオクローヌス、本
態性振せん及びその他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮側索硬化症、痙症、パ
ーキンソン病及びその他の変質性疾病を包含する神経学的障害の処置に使用する
ことができる。 さらにまた、本発明による化合物は、気管支喘息、喘息発作重積状態及びアレ
ルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過剰反応及び気管支痙攣症候群、ならび
にアレルギー性及び血管神経性鼻炎及び鼻結膜炎の処置に使用することができる
。
【００９０】 従って、本発明はさらなる態様において式Ｉの化合物、又はその製薬上許容さ
れる塩の、上記のような神経性及びその他の疾患の治療用医薬の製造における使
用に関する。 特に、本発明は式Ｉで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩をてんか
ん、双極性障害、慢性の痛み又はニューロパシイ性痛み、偏頭痛、気管支−、喘
息−又はアレルギー性症状を処置するための医薬の製造に使用することに関する
。 活性化合物の活性及び性質、経口利用性及びインビトロ又はインビボ安定性は
、開示されている化合物の光学異性体の間で有意に変化することがある。 好適態様において、活性化合物はエナンチオマー的に富裕の形態、すなわち実
質的に１種の異性体の形態で投与する。
【００９１】 一例として、式Ｉにおいて、Ｒ1がエチルであり、Ｘが−ＣＯＮＨ2であり、Ａ 2 が酸素である場合であって、Ｒ3がプロピルであり、かつ残りの置換基のすべて
が水素である場合、Ｓ（ブタンアミド），Ｒ（環）エナンチオマーが好適であり
、またＲ3が２，２−ジフルオロビニルであり、及び全部の残りの置換基が水素
である場合、Ｓ（ブタンアミド），Ｓ（環）エナンチオマーが好適である。 本発明はまた、処置を要する哺乳動物における、てんかん、偏頭痛、双極性障
害、慢性の痛み又はニューロパシイ性痛み、又は気管支−、喘息−又はアレルギ
ー性症状の処置方法に関し、この方法は少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合
物又はその製薬上許容される塩の治療用量を患者に投与することを含む。
【００９２】 本発明の方法は、上記症状又は障害に苦しむ哺乳動物（好ましくは、ヒト）に
、このような障害又は症状の軽減又は予防に充分な量で本発明による化合物を投
与することを包含する。 これらの化合物は、いずれか適当な単位剤型で都合良く投与することができ、
これらに制限されないものとして、１単位剤型は活性成分を５〜１０００ｍｇ、
好ましくは２５〜５００ｍｇの量で含有する。 本明細書で使用されているものとして、「処置」の用語は、治療的処置及び予
防的処置を包含する。 「治療的」の用語は、障害又は症状の現存する症状の処置における有効性を意
味する。 「予防的」の用語は、障害又は症状の発現又は再発の予防を意味する。
【００９３】 本明細書で使用されているものとして、「てんかん」(epilepsy)の用語は、発
作の周期的及び予測外の発現を特徴とする脳機能の障害を表わす。発作は、電気
ショック又は化学品による痙攣などの処置によって正常な脳で発症した場合、「
非てんかん性」であり、又は明らかな刺激なしで発症した場合、「てんかん性」
であることができる。 本明細書で使用されているものとして、「発作」(seizures)の用語は、脳ニュ
ーロンの損傷した、同時的及び律動的発現による挙動の一時的変化を表わす。
【００９４】 本明細書で使用されているものとして、「偏頭痛」の用語は、強度、頻度及び
持続時間が広く変化する頭痛の再発性発病を特徴とする障害を意味する。この発
病は通常、片側性であり、また通常、食欲不振、吐気、嘔吐、音恐怖症、及び／
又は光恐怖症を付随する。或る種の場合、これらに先立ち、神経学的及び感覚的
不調が生じるか、又は神経学的及び感覚的不調を付随する。偏頭痛による頭痛は
、４時間〜約７２時間持続することがある。国際頭痛学会(International Heada
che Society)（ＩＨＳ，１９８８）は、偏頭痛の主要タイプとして、前兆を伴う
偏頭痛（古典的偏頭痛）及び前兆を伴わない偏頭痛（通常の偏頭痛）に偏頭痛を
分類している。前兆を伴う偏頭痛は、特徴的な視覚、感覚、発言、又は運動症状
が先行する頭痛フェースからなる。このような症状が存在しない場合、この頭痛
は前兆を伴わない偏頭痛と称される。
【００９５】 本明細書で使用されているものとして、「双極性障害」の用語は、精神障害の
診断及び統計学的マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔ
ｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第４版
（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏ
ｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉａｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶＴＭ）、Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，
ＤＣ，１９９４）に従い、気分障害(Mood Disorders)として分類されている障害
を表わす。双極性障害は一般に、患者の過剰興奮、活動性及び気分が有意に不調
である、自発的に引き起こされ、反復する（すなわち、少なくとも２回の）現象
を特徴とする。この不調は、或る場合、情調の上昇及び増大したエネルギイ及び
活動（躁病又は軽躁病）からなり、また他の場合、情調の低下及び減少したエネ
ルギイ及び活動（うつ病）からなる。双極性障害は、ＤＳＭ−ＩＶにおいて４種
の主なカテゴリイに分類される（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質、及
び別段に特定化されない双極性障害）。
【００９６】 本明細書で使用されているものとして、「躁病現象」(manic episode)の用語
は、抑圧された発語及び精神運動動揺の兆しを伴う異常に、かつ継続的に上昇し
た、膨大な、又は過敏な気分が存在する明確な期間を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「軽躁病」の用語は、重篤度の低下を
伴う、より極端ではない躁病現象を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「主要うつ病現象」の用語は、その間
損なわれた集中力及び精神運動遅滞の兆しを伴うほとんど全部の活動性における
興味又は快楽の欠落又は落ち込んだ気分が存在するが、少なくとも２週間の期間
を意味する。
【００９７】 本明細書で使用されているものとして、「混合現象」（mixed episode）の用
語は、躁病現象及び主要うつ病現象の両方の基準がほぼ毎日満たされる期間（少
なくとも１週間の持続時間）を意味する。 本明細書で使用されているものとして、「慢性の痛み」の用語は、急性の痛み
とは相違する病気プロセスとして次第に認識される状態を表わす。通常、正常な
治癒時間を越えて持続する痛みであると定義される痛みはまた、その痛みが予知
可能な将来にわたって、彼等の生涯の一部に継続することが、個人により認識さ
れる時点で、慢性であると考えることができる。同様に、慢性の痛み症状の大部
分は、ニューロパシイ要素を包含し、これは通常、急性の体性疼痛よりも処置が
困難である。
【００９８】 本明細書で使用されているものとして、「ニューロパシイ性痛み」（neuropat
hic pain）の用語は、有害な刺激の存在を知らせる神経における病的変化により
開始される痛みを表わし、このような認識できる刺激がない場合、痛みの発現の
失敗が生じる。換言すれば、この痛みのシステムは、それ自体で作動され、それ
自体で中断することはできないようである。 式Ｉで表わされる化合物又はそれらの製薬上許容される塩の抗痙攣剤としての
活性は、聴覚原性発作モデルにおいて測定することができる。この試験の目的は
、遺伝的動物モデルである反射痙攣発作を示す音−感受性マウスにおいて誘発さ
せた視覚原性発作を用いて化合物の抗痙攣の可能性を評価することにある。この
原発性全身てんかん症のモデルでは発作は電気的又は化学的刺激を用いることな
く生じ、またこのタイプの痙攣は、少なくとも部分的に、ヒトに生じる発作に臨
床現象学的に類似する（Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．＆ Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｄ．，Ｅｐ
ｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．（１９９８），２，ｐ．１４５−１８１；Ｂｕｃｈｈａ
ｌｔｅｒ Ｊ．Ｒ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３），３４，Ｓ３１−Ｓ４１
）。式Ｉで表わされる化合物で得られた結果は、強力な薬理学的効果を示す。
【００９９】 抗痙攣活性の可能性を示すもう一つの試験は、本明細書中、以下で説明するレ
ベチラセタム結合部位（ＬＢＳ）に対する結合である。 慢性ニューロパシイ性痛みに対する式Ｉで表わされる化合物又はそれらの製薬
上許容される塩の活性は、動物モデルで測定することができる。一例として、慢
性ニューロパシイ性痛みは、ラットにおいて薬理学的に糖尿病を誘発させること
によりモデル化することができる。このモデルにおいて、動物は、痛みを有する
末梢ニューロパシイを患う患者に一般的に見出される症状である、侵害受容性刺
激に対する進行性痛覚過敏を示す（Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．，Ｅｓｃｈａｌｉｅ
ｒ，Ａ．及びＬａｖａｒｅｎｎｅ，Ｊ．，Ｐａｉｎ，５３（１９９３），８１−
８８）。このモデルは高い薬理学的予測可能性を有することを示した（Ｃｏｕｒ
ｔｅｉｘ，Ｃ．，Ｂａｒｄｉｎ，Ｍ．，Ｃｈａｎｔｅｌａｕｚｅ，Ｃ．，Ｌａｖ
ａｒｅｎｎｅ，Ｊ．及びＥｓｃｈａｌｉｅｒ，Ａ．，Ｐａｉｎ，５７（１９９４
），１５３−１６０）。
【０１００】 式Ｉで表わされる化合物又はそれらの製薬上許容される塩の双極性障害に対す
る活性は、動物モデルにおいて評価することができる。一例として、双極性障害
、特に躁病は、ラットにおいて薬理学的に異常活動を誘発させ、Ｙ型迷路におけ
る彼等の挙動を評価することによりモデル化することができる。このような状況
において、リチウム及びナトリウムバルプロエート（Ｖａｌｐｒｏａｔｅ）のよ
うな、ヒトにおいて有効な治療剤は、異常活動を減少させ、従ってモデルの予測
可能性を確実なものとする（Ｃａｏ，Ｂ．及びＰｅｎｇ，Ｎ．Ａ．：Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３７（１９９３），１７７−１８１。Ｖａｌｅ，Ａ．
Ｌ．及びＲａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｆ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，
９１（１９８７），３５２−３５５）。
【０１０１】 式Ｉで表わされる化合物又はそれらの製薬上許容される塩の抗−喘息性質の可
能性は、アレルギー性喘息の動物モデルにおいて試験されている。この試験は、
オボアルブミンに対して感作されているモルモットに抗原をチャレンジさせ、肺
機能及び気道炎症細胞数の変化を調べる試験方法である（Ｙａｍａｄａ等（１９
９２），「モルモットにおける遅延喘息応答の動物モデルの開発及び抗喘息薬の
効果」、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，４３：５０７−５２１）。 上記適応症のいずれかにおける活性が、特定の適応症及び／又は一般的臨床試
験の計画にかかわる当業者に知られている方法で適当な臨床試験を行うことによ
って測定することができることは勿論のことである。
【０１０２】 病気の処置において、式Ｉで表わされる化合物又はそれらの製薬上許容される
塩は、有効一日薬用量で使用することができ、医薬組成物の形態で投与すること
ができる。 従って、本発明のもう一つの態様は、有効量の式Ｉで表わされる化合物又はそ
の製薬上許容される塩を製薬上許容される稀釈剤又は担体と組合わせて含有する
医薬組成物に関する。 本発明による医薬組成物を製造する場合、１種又は２種以上の式Ｉで表わされ
る化合物又はその製薬上許容される塩を、当業者に知られている常習的製薬配合
技術に従い製薬用稀釈剤又は担体と緊密に混合する。
【０１０３】 適当な稀釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば経口、直腸又は非経口に応
じて広く種々の形態であることができる。 本発明による化合物を含有する医薬組成物は、例えば経口又は非経口、すなわ
ち静脈内、筋肉内又は皮下、鞘内投与することができる。 経口投与に適する医薬組成物は、例えば錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル剤、溶液、シロップ等の形態であることができる。 この目的には、活性成分を不活性稀釈剤又は無毒性の医薬上で許容される担体
、例えばデンプン又は乳糖と混合することができる。所望により、これらの医薬
組成物はまた、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤
、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、コロイド状
二酸化ケイ素などの粉砕剤、ショ糖若しくはサッカリンなどの甘味剤、又は着色
剤又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの風味付与剤を含有すること
ができる。
【０１０４】 本発明はまた、制御様相で活性物質を放出することができる組成物を包含する
。非経口投与に使用することができる医薬組成物は、一般にアンプル、使い捨て
注射器、ガラス又はプラスティック製バイアル又は点滴用容器内に含有されてい
る水性又は油性の溶液又は懸濁液などの慣用の形態である。 活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、所望により、無菌希釈剤、例
えば注射用水、生理食塩水、油類、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロ
ピレングリコール又はその他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコール；
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重硫酸ナトリウム；キレート形成剤、例
えばエチレンジアミン−テトラ酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、シトレート又
はホスフェート；及び浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストローズ
；をまた含有することができる。
【０１０５】 これらの医薬形態は、薬剤師によって常習的に使用される方法を用いて製造さ
れる。 医薬組成物中の活性成分の量は、広範囲の濃度を与えるものでよく、種々の因
子、例えば患者の性別、年齢、体重及び医療状態に、及び投与方法に依存する。
従って、経口投与用組成物中の式Ｉで表わされる化合物の量は、組成物の総重量
に基づき、少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までであることができる
。
【０１０６】 本発明に従い、式Ｉで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩は、単独
で又は別の医薬活性成分と組合わせて投与することができる。このような本発明
による化合物と組合わせて使用することができる追加の化合物の非制限例には、
抗ウイルス薬、抗痙攣薬［例えば、バクロフェン(baclofen)］、制吐薬、抗躁気
分安定剤、鎮痛薬［例えば、アスピリン(aspirin)、イブプロフェン(ibuprofen)
、パラセタモル(paracetamol)］、麻酔性鎮痛薬、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛
薬、リチウム塩、抗うつ薬［例えば、ミアンセリン(mianserin)、フルオキセチ
ン(fluoxetine)、トラゾドン(trazodone)］、三環状抗うつ薬［例えば、イミプ
ラミン(imipramine)、デシプラミン(desipramine)］、抗痙攣薬［例えば、バル
プロ酸(valproic acid)、カルバマゼピン(carbamazepine)、フェニトイン(pheny
toin)］、
【０１０７】 抗精神薬［例えば、リスペリドン(risperidon)、ハロペリドール(haloperidol)
］、神経安定薬、ベンゾジアゼピン類［例えば、ジアゼパム(diazepam)、クロナ
ゼパム(clonazepam)］、フエノチアジン類［例えば、クロルプロマジン(chlorpro
mazine)、カルシウムチャンネル遮断薬、アンフェタミン(amphetamine)、クロニジ
ン(clonidine)、リドカイン(lidocaine)、メキシレチン(mexiletine)、カプサイシ
ン(capsaicin)、カフェイン(caffeine)、クエチアピン(quetiapine)、セロトニンア
ンタゴニスト、β−遮断薬、抗不整脈薬、トリプタン類(triptans)、エルゴット(er
got)誘導体がある。
【０１０８】 本発明による特に重要な組合わせは、式Ｉで表わされる化合物又はその製薬上
許容される塩と少なくとも１種のＧＡＢＡAレセプターにより媒介される神経抑
制を誘発する化合物との組合わせである。式Ｉで表わされる化合物は、ＧＡＢＡ A レセプターにより媒介される神経抑制を誘発する化合物に対する強化作用を示
し、かなりの場合に、有害な作用の危険性の減少をした、症状及び障害を効果的
に処置することができる。 ＧＡＢＡAレセプターにより媒介される神経抑制を誘発する化合物の例には、
下記化合物が包含される：ベンゾジアゼピン類(benzodiazepines)、バルビツレ
ート類(barbiturates)、ステロイド類、及び抗痙攣薬、例えばバルプロエート(v
alproate)、ビアガバトリン(viagabatrine)、チアガビン(tiagabine)又はその製
薬上許容される塩。
【０１０９】 ベンゾジアゼピン類は、１，４−ベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパム(dia
zepam)及びクロナゼパム(clonazepam)、及び１，５−ベンゾジアゼピン類、例え
ばクロバザム(clobazam)を包含する。好適化合物はクロナゼパムである。 バルビツレート類は、フェノバルビタール(phenobarbital)及びペントバルビ
タール(pentobarbital)を包含する。好適化合物はフェノバルビタールである。 ステロイド類は、副腎皮質作用性ホルモン類、例えばテトラコサクチド(tetra
cosactide)アセテートなどを包含する。
【０１１０】 抗痙攣薬は、ヒダントイン類［フェニトイン(phenytoin)、エトトイン(ethoto
in)など］、オキサゾリジン類［トリメタジオン(trimethadione)など］、スクシ
ンイミド類［エトスクシミド(ethosuximide)など］、フェナセミド類［フェナセ
ミド(phenacemide)、アセチルフェネツリド(acetylpheneturide)など］、スルホ
ンアミド類［スルチアム(sulthiam)、アセトアゾラミド(acetoazolamide)など］
、アミノ酪酸類［例えば、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸など］、ナトリウム
バルプロエート及び誘導体、カルバムアゼピン(carbamazepine)などを包含する
。 好適化合物は、バルプロ酸、バルプロミド、バルプロエートピボキシル、ナト
リウムバルプロエート、半−ナトリウムバルプロエート、ジバルプロエックス(d
ivalproex)、クロナゼパム(clonazepam)、フェノバルビタール(phenobarbital)
、ビガバトリン(vigabatrine)、チアガビン(tiagabine)を包含する。
【０１１１】 好適経口組成物の場合、式Ｉで表わされる化合物の一日薬用量は、５〜１００
０ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。 非経口投与用組成物の場合、存在する式Ｉで表わされる化合物の量は、組成物
の総重量に基づき、少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までであること
ができる。好適非経口組成物の場合、単位用量は式Ｉで表わされる化合物５ｍｇ
〜１０００ｍｇの範囲である。 一日の用量は、式Ｉで表わされる化合物を広範囲の投与単位とすることができ
、一般に５〜１０００ｍｇの範囲である。しかしながら、特定の投与量は、個々
の要件に応じて医師の裁量により特定の場合に適合させることができる。
【０１１２】 本発明の医薬組成物中の活性成分（化合物Ｉ及びＧＡＢＡAレセプターにより
媒介される神経阻害を誘発する化合物）の量は、当該組成物が投与される哺乳動
物、処置される病気、その他の活性成分の存在などに依存して変化する。一般に
、ある組成物及び剤型中のＧＡＢＡAレセプターにより媒介される神経抑制を誘
発する化合物の量及び化合物Ｉの量は、常習的方法を用いて容易に決定すること
ができる。
【０１１３】 下記例は、例証の目的でのみ提供されているものであって、本発明をいずれの
様相でも制限する表図のものでもまたそのように解釈されるべきものでもない。
下記例の常習的変更及び修正を、本発明の精神又は範囲を越えることなくなしう
ることは、当業者にとって明白である。 これらの例において、別段の記載がないかぎり、化合物の特徴確認は下記方法
に従い行う： ＮＭＲスペクトルは、アスペクト(Aspect)３０００コンピューター及び５ｍｍ 1 Ｈ／13Ｃデュアルプロビヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＡＣ２５０Ｆｏｕｒｉ
ｅｒ ＴｒａｎｓｆｏｒｍＮＭＲスペクトロメータ又はＳＧ Ｉｎｄｉｇｏ2コ
ンピューター及び５ｍｍインバースジオメトリー1Ｈ／13Ｃ／15Ｎトリプルプロ
ビヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＤＲＸ４００ＦＴＮＭＲで記録する。化合物は
３１３Ｋのプローブ温度及び２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ＤＭＳＯ−ｄ6（又はＣ
ＤＣｌ3）溶液中で評価する。装置はＤＭＳＯ−ｄ6（又はＣＤＣｌ3）のジュウ
テリウム信号でロックされる。化学シフトは、内部標準として採取されているＴ
ＭＳからのｐｐｍダウンフィールドで示されている。
【０１１４】 ＬＣ／ＭＳモードによる質量分析測定は、下記のとおりに行う： ＨＰＬＣ条件 分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ３，ＤＰ５μｍ，２５０Ｘ４．６ｍｍカラ
ムを備えたＷＡＴＥＲＳ ＡｌｌｉａｎｃｅＨＰＬＣ装置を用いて行う。 勾配は、１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１
ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０
／０．１ｖ／ｖ／ｖ））までを７分間で行い、１００％Ｂで４分間の維持した。
流速は、２．５ｍｌ／分に設定し、またＡＰＩ源の直前に１／１０のスプリット
を使用する。クロマトグラフィーは、３０℃で行う。
【０１１５】 ＭＳ条件 試料は、アセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖ中に約２５０μｇｒ／ｍｌ
の濃度で溶解する。ＡＰＩスペクトル分析（＋又は−）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ(S
anJose,CA,USA)ＬＣＱイオントラップ質量分析計を用いて行う。ＡＰＣＩ源は４
５０℃で操作し、また毛細管ヒーターは１６０℃で操作する。ＥＳＩ源は３．５
ｋＶで操作し、また毛細管ヒーターは２１０℃で操作する。 ＤＩＰ／ＥＩモードによる質量分析測定は、次のとおりに行う：試料は、プロ
ーブを５０℃から２５０℃まで５分間で加熱することによって蒸発させる。ＥＩ
（電子衝撃）スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ(SanJose,CA,USA)ＴＳＱ７００タ
ンデム四重極質量分析計を用いて記録する。この供給源温度は、１５０℃に設定
する。
【０１１６】 比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＭＣ２４１又は３４１旋光計で記録す
る。旋光角度は、ＭｅＯＨ中の１％溶液に対して２５℃で記録する。若干の分子
の場合、溶解度の問題のため、溶剤はＣＨ2Ｃｌ2又はＤＭＳＯである。 水含有量は、Ｍｅｔｒｏｈｍマイクロクーロメトリー(microcoulometric)Ｋａ
ｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定装置を用いて測定する。 調整用クロマトグラフィー分離は、粒径１５−４０μｍのシリカゲル６０Ｍｅ
ｒｃｋ、対照１．１５１１１．９０５２において、実験室修飾Ｊｏｂｉｎ Ｙｖ
ｏｎ−型軸圧縮カラム（８０ｍｍ ｉ．ｄ．）、７０〜１５０ｍｌ／分の流速を
用いて行う。シリカゲル及び溶剤混合物の量は、各処理について記載されている
とおりである。
【０１１７】 調整用キラルクロマトグラフィー分離は、低級アルコールとＣ５〜Ｃ８直鎖状
，分枝鎖状又は環状アルカンとの各種混合物を用いる実験室構築装置を±３５０
ｍｌ／分で使用する、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２０μｍ、１０
０＊５００ｍｍカラムで行う。溶剤混合物は各処理について記載のとおりである
。 融点は、Ｂｕｃｈｉ５３５ Ｔｏｔｏｌｉ−型融解計で測定し、補正されてい
ないか、又はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７で開始温度による。 粉末Ｘ−線回析パターンは、ＰＷ３７１０ｍｐｄ制御装置を備えたコンピュー
ター制御Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１７１０において室温及び大気圧で、モノクロメ
ーター、ＣｕＫα照射（４０ｋＶ、３５ｍＡで操作されている管）及びシンチレ
ーション計数機を用いて得られる。データは、０．０２ ２θ／秒の走査速度を
用いて連続走査モードで４°〜５０°２θの角度範囲にわたり採取する。
【０１１８】 これらの例において、下記略語を使用する： ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル ＡｃＯＨ 酢酸 ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム ｎ−Ｂｕ3Ｐ トリ−ｎ−ブチルホスフィン ＣｌＣＯＯＥｔ又はＣｌＣＯ2Ｅｔ エチルクロロホルメート ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＤＳＣ 示差走査熱量測定 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ3Ｎ トリエチルアミン Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル ＥｔＯＨ エタノール ＦＭＯＣ フルオレニルメチルオキシカルボニル
【０１１９】 ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＭｅＣＯＣｌ アセチルクロライド ＭｅＣＮ アセトニトリル ＭｅＯＨ メタノール ＭＴＢＥ メチルｔｅｒブチルエーテル ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン ＰｈＭｅ トルエン ＰｒｅｐＬＣ 調整用液体クロマトグラフィー ｉ−Ｐｒ2Ｏ ジイソプロピルエーテル ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＯＦ トリメチルオルトホルメート ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン ＴＭＳＩ ヨウドトリメチルシラン これらの例において、別段の記載がないかぎり、化合物は遊離（非塩）形態で
得られる。
【０１２０】 例１：アルデヒドエステルの還元的アミノ化による４−置換２−オキソ−ピロリ
ジンブタンアミドの合成 １．１． ３−置換−４−オキソ−ブタン酸エステルの合成 １．１．１．経路Ａ：エナミンのアルキル化による ５，５−ジメチル−３−ホルミル−ヘキサン酸メチルエステル３６１の合成を
代表例として示す：
【０１２１】 ディーン−スターク(Dean-Stark)装置を備えた三頚フラスコにおいて、アルゴ
ン雰囲気下に、トルエン（２０ｍｌ）中のジイソブチルアミン（４．６２ｍｌ、
Acrosから）、４，４−ジメチルペンタナール３６２（２．５ｇ、０．０２１ｍ
ｏｌ）の溶液を、１３０℃において２時間にわたり加熱し、次いで水を抽出する
。この黄色溶液を室温まで冷却させ、次いでメチルブロモアセテート（３．７ｇ
、０．０２４ｍｏｌ）を一度に添加する。このピンク色溶液を室温で一夜にわた
り攪拌し、次いで９０℃で１時間にわたり撹拌する。この温度において、水（１
０ｍｌ）を添加し、１時間後、この溶液を室温まで冷却させる。この有機層を、
ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、得られた油状物を減圧（１ｍｍＨｇ）で
蒸留し、５，５−ジメチル−３−ホルミル−ヘキサン酸メチルエステル３６１を
液体として得る（１．１ｇ、０．０５ｍｏｌ、Ｔｅｂ（１ｍｍＨｇ）：６９−７
１℃）。このアルデヒドエステルを次いで、還元的アミノ化工程に使用する。別
法として、エチルブロモアセテートによるアルキル化を、溶媒としてトルエン−
アセトニトリル１／１（ｖ／ｖ）の存在下に行うこともできる。最終アルデヒド
はまた、減圧蒸留することもできる。
【０１２２】 １．１．２．その他の合成経路 アルデヒドエステルは、下記方法を包含する別の方法によって得ることもでき
る： （ｉ）ブロモアセテート誘導体によるヒドラゾンのアルキル化。一例として、
５−（フェニル）−３−ホルミル−ペンタン酸２，２−ジメチル−エチルエステ
ルは、Ｎ−（４−フェニル）−プロピリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを、
ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモアセテート及びＬＤＡと反応させ、次いでアルキル化
ヒドラゾンをオゾン分解させることによって得られる。 （ｉｉ）α，β−不飽和エステルへのニトロメタンの付加。３−（３−ブロモ
−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸エチルエステルは、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下に、３−（３−ブロモ−フエニル
）−アクリル酸エチルエステルにニトロメタンを付加し、このニトロ誘導体をＮ
ｅｆ条件において酸化し、次いでこのメチル−アセタールをＨＣｌにより制御加
水分解することによって得られる。 （ｉｉｉ）４−ペンテン酸誘導体のオゾン分解。２−ベンジル−４−オキソ−
ブタン酸エチルエステルは、３−フェニル−ブタン酸エチルエステル及びアリル
ブロマイドのリチウムジイソプロピルアミドによるアルキル化、引続くオゾン分
解及びオゾニドのＰＰｈ3による還元によって得られる。
【０１２３】 １．２． ３−置換−４−オキソ−ブタン酸エステルの還元的アミノ化及びピロ
リジン−２−オンへの環化 １．２．１．還元的アミノ化 メチル４−｛［（（１Ｓ）−１−アミノカルボニル）プロピル］アミノ｝ブタ
ノエート３６３の合成を代表例として示す：
【０１２４】 還流コンデンサーを備えた三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、Ｍｅ
ＯＨ中のアルデヒド３６１（１．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ
−ブタンアミド（１．５８ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び分子篩（Aldrichから３Å
）の懸濁液を、０．５時間にわたり６０℃に加熱する。この懸濁液を０℃まで冷
却させ、次いでホウ水素化ナトリウム（０．５５ｇ）を少しづつ添加する。室温
で１時間後、この反応混合物をエーテルで稀釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、黄色油状物を得る。メチル４−｛［
（（１Ｓ）−１−アミノカルボニル）プロピル］アミノ｝ブタノエート３６３は
、さらに精製することなく次の工程で直接に使用する。 別法として、この還元的アミノ化は、同一条件下に、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）3（これらはアルデヒドエステルに対して１．４ｍｏｌ当量で使
用する）等の他の還元剤を用いて行うことができる。
【０１２５】 １．２．２．ブタン酸（メチル又はエチル）エステルの環化 （２Ｓ）−２−（４−ネオペンチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタン
アミドの２種の立体異性体１４９及び１４８の合成を代表例として示す：
【０１２６】 還流コンデンサーを備えた三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、油状
３６３を、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２．０５ｇ、Aldrichから入手で
きる）の存在下に、トルエンと１，２−ジクロロエタン（それぞれ、２５ｍｌ）
との１／１混合物中に溶解し、この溶液を９０℃で２時間にわたり加熱し、次い
で室温まで冷却させる。この有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム、水により順
次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、褐色固形
物を得る（１．８ｇ）。この生成物をシリカゲル上におけるカラムクロマトグラ
フィーにより精製し（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／０５（ｖ／ｖ））
、（２Ｓ）−２−（４−ネオペンチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタン
アミド（０．８９ｇ、０．００３６ｍｏｌ）をジアステレオマーの１／１混合物
として得る。これら２種の異性体の分離は、キラル固定相上におけるクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＨ−ヘキサン１／１（ｖ／ｖ））により行い、トルエンからの
再結晶後、２種の立体異性体（それぞれ、０．３５ｇ及び０．３７ｇ）を得るこ
とにより達成される。その物理化学的性質は表に記載する。別法として、アミノ
エステルの環化は、酢酸（溶媒として）又は２−ヒドロキシ−ピリジン（１当量
）などの試剤をヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの代わりに使用して行うことも
できる。この環化の溶媒として酢酸を用いる場合、反応混合物は、減圧で蒸発乾
燥させ、ジクロロメタンで稀釈し、次いで上記のとおりに仕上げ処理する。
【０１２７】 １．２．３．その他の環化 別法として、環化は、（ｉ）エステルの酸又は塩基加水分解及び（ｉｉ）ペプ
チド合成に記載の通常の条件における活性化エステルの環化による２工程で行う
ことができる。 １．３．ピロリドンの固体相合成 １．３．１．リンク(Rink)アミド樹脂上へのＦＭＯＣ保護アミノ酸の結合
【０１２８】 リンクアミド樹脂４ｇ（０．５１ｍｅｑ／ｇ、１００−２００メッシュ）をガ
ラス容器に入れ、２０％ｖ／ｖピペリジン／ＤＭＦ（４０ｍｌ）中で３０分間に
わたり撹拌する。この樹脂の水分を切り、この全脱保護処理を反復する。この樹
脂を濾別し、洗浄し（６ｘＤＭＦ）、次いで乾燥させる。この樹脂をＤＭＦ（４
０ｍｌ）中に懸濁し、次いでＮ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ酪酸（３．０２ｇ、９．
２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１．４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。この
反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで濾過し、洗浄し（ＤＭＦ）、
次いでこのカプリング反応を反復する。この樹脂を濾別し、洗浄し（６ｘＤＭＦ
、６ｘＣＨ2Ｃｌ2）、乾燥させ、次の工程でそのまま使用する。
【０１２９】 １．３．２．付加した５−ヒドロキシ−４−プロピル−フラン−２−オンによる
還元的アミノ化及び環化
【０１３０】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ酪酸アミド樹脂１００ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）
を、フリットした（fritted）ポリプロピレン注射器内に含有させる。Ｆｍｏｃ
基の除去は、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて達成される。このアミノ樹脂
に、ＤＣＥ（２ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−４−プロピル−フラン−２−オン（
３６．７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌから）を添加する。この樹脂を次いで、酢酸
（１５μＬ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５４ｍｇ、０．２５ｍ
ｍｏｌ）で処理する。この反応混合物を室温で１８時間にわたり撹拌し、次いで
濾過し、次の溶剤順序：Ｈ2Ｏ／ＤＭＦ（１：１）、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｍｅ
ＯＨで洗浄し、次いで乾燥させる。この樹脂をトリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2混
合物（１／１）中で激しく撹拌しながら４時間にわたり懸濁し、次いで濾過し、
洗浄する（ＣＨ2Ｃｌ2ｘ２）。この濾過液を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍ
ｌ）中に溶解し、次いでもう一度濃縮する。所望の化合物は、ＬＣ−ＭＳにより
精製する（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｇｉｌｓｏｎ、ＬＣＺ−Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｒ
Ｐ−１８カラム、勾配溶出：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ１％）。
【０１３１】 １．３．３．付加したアルデヒドエステルによる還元的アミノ化及び環化
【０１３２】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ酪酸アミド樹脂１５０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）
を、フリットした（fritted）ポリプロピレン注射器内に含有させる。Ｆｍｏｃ
基の除去は、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて達成される。このアミノ樹脂
に、ＴＭＯＦ（２ｍｌ）中のアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。この反
応混合物を室温で１８時間にわたり撹拌し、次いで濾過し、次いで洗浄する（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）。この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2で膨潤させ、次いでトリアセトキシホウ水素
化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）で処理する。この反応混合物を
室温でさらに１８時間にわたり撹拌する。この樹脂を次いで、次の溶剤順序で洗
浄し：Ｈ2Ｏｘ６、ＭｅＯＨｘ６、ＣＨ2Ｃｌ2ｘ６、次いで乾燥させる。この樹
脂をトリフルオロ酢酸／水混合物（９５／５）中に激しく撹拌しながら１時間に
わたり懸濁し、次いで濾過し、洗浄する（ＣＨ2Ｃｌ2ｘ２）。この濾過液を濃縮
し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中に溶解し、次いでもう一度濃縮する。所望
の化合物は、ＬＣ−ＭＳにより精製する（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｇｉｌｓｏｎ、
ＬＣＺ−Ｐｌａｔｆｏｒｍ、ＲＰ−１８カラム、勾配溶出：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／
ＴＦＡ１％）。
【０１３３】 例２：４−置換−γ−ラクトンの開環による４−置換２−オキソ−ピロリジンブ
タンアミドの合成 ２．１．ラクトンの合成 ２．１．１．経路Ａ：２，３−フラノンのアルキル化による ４−ｎ−ブチル−ブチロラクトン３６５の合成を代表例として示す：
【０１３４】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中１．６Ｍ、７５ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を、−３０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（
８０ｍｌ）中のＣｕＩ（１１．４２ｇ、０．０６ｍｏｌ）の懸濁液に添加する。
０．５時間後、溶液を−７８℃に冷却させ、ＴＭＳＣｌ（４．７５ｇ、０．０４
ｍｏｌ）を滴下添加し、次いで乾燥ＴＨＦ中に溶解させた２，３−フラノン３６
４（Aldrichから、３．３６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加する。この懸濁液を室
温まで温め、次いで飽和アンモニウムクロライドにより加水分解する。この水性
層をＡｃＯＥｔ（３ｘ）により抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、次いで蒸発乾燥させる。この粗製ラクトンを蒸留により精製し（１ｍｍＨ
ｇ；７３−８０℃）、４−ｎ−ブチル−ブチロラクトン３６５の２．７ｇを得る
。 別法として、銅反応剤は、有機リチウムの代わりに有機マグネシウムを使用す
ることによって製造することができる。この有機マグネシウム化合物は、この種
の変換に常用される条件下に、アルキルハロゲニド（halogenide）とマグネシウ
ム片との間の反応によって得ることができる。ＴＨＦの代わりにジエチルエーテ
ルを使用することができる（一般情報：Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．Ｈ．；Ｓｅｎｇ
ｕｐｔａ，Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９１，４１，１３５参照）
。
【０１３５】 ２．１．２．その他の経路 別法として、ラクトンはまた下記方法によって得ることもできる： （ｉ）スクシネートエステルの還元。４−（シクロプロピル）メチル−ブチロ
ラクトンは、リチウムジイソプロピルアミドを用いるシクロプロピルメチルブロ
マイドによるモノメチルスクシネートのアルキル化、引続く２−（シクロプロピ
ル）メチル−コハク酸１−メチルエステルのＮａＢＨ4及びＣａＣｌ2による還元
によって得られる。 （ｉｉ）コハク酸１−アルキルエステル４−アルキルチオエステルの還元。４
−アリル−ブチロラクトンは、エチル４−ペンテン酸チオエステル（この化合物
は、４−ペンタン酸及びエタンチオールからジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下に合成される）から得られる。エチル４−ペンタン酸チオエステルのリチ
ウムジイソプロピルアミドを用いるエチルブロモアセテートによるアルキル化に
より２−アリル−コハク酸１−メチルエステル４−エチルチオエステルが得られ
、この化合物を次いで、ＬｉＢＨ4及び硫酸との順次反応によって４−アルキル
−ブチロラクトンに変換する。
【０１３６】 ２．２．ピロリドンの合成 ２．２．１．ブチルアミドのアシル化／アルキル化による （２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド
の２種の立体異性体２２８及び２２４の合成を代表例として示す：
【０１３７】 工程１：ラクトンの開環 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＴＭＳＩ（５１ｍｌ、Aldrich
）を、０℃に冷却した粗製４−アリル−ブチロラクトン３６６（製法は§２．１
．３．参照、２２．９ｇ、０．１８１ｍｏｌ）の溶液に添加する。この溶液を室
温で２時間にわたり撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）により加水分解
する。この水性層をＣＨ2Ｃｌ2により抽出し、集めた有機相をブラインにより洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製３−（ヨウド）
メチル−５−ヘキセン酸３６７（４４．５ｇ）を得る。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）：１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、
２．４０−２．６０（ｔ，２Ｈ）、５．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ）、５．１５
−５．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】 工程２：ヨウド酸の塩素化 還流コンデンサーを備えた三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ベン
ゼン（９０ｍｌ）中の粗製ヨウド酸３６７（４４．５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）及
びチオニルクロライド（２５．５ｍｌ）の溶液を、室温で２４時間にわたり撹拌
する。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製３−（ヨウド）メチル−５−ヘキセン酸ク
ロライド３６８（４７ｇ）を得る。この生成物はさらに精製することなく次の工
程で直接に使用する。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．９０−２．
０５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，２Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、
３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、５．１０−５．２０（ｍ，
２Ｈ）、５．１５−５．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３９】 工程３：Ｓ−２−アミノ−ブチルアミドによるアシル化−アルキル化 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中の
粗製酸クロライド３６８（４７ｇ、０．１７２ｍｏｌ）を、０℃に冷却したＣＨ 2 Ｃｌ2（４７０ｍｌ）中の分子篩（２９ｇ）、粉末化したＫＯＨ（２２．３ｇ）
、無水Ｎａ2ＳＯ4（２８．８ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
（２．８ｇ、０．００８６ｍｏｌ）及びＳ−２−アミノブチルアミド（［α］25 D ＝＋１９．３５°；２６．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の機械的に撹拌されている
懸濁液に滴下添加する。この溶液を−５℃で５時間にわたり撹拌し、粉末化した
ＫＯＨを添加し（６．２ｇ）、次いで撹拌を−５℃で３時間、継続する。この反
応混合物をハイフロセル(hyflocel)上で濾過し、次いで溶媒を減圧蒸発させる。
この粗製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｉ−
ＰｒＯＨ：９７／０３（ｖ／ｖ））及びキラル固体相上の調整用クロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ）により順次精製し、（２Ｓ）−２−（４−アリル−
２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミドの２種の異性体を得る（それぞれ
、６．０ｇ（２２８）及び５．４８ｇ（２２４）；１６及び１５％）。 クロマトグラフィー後に２種の副不純物、すなわち（２Ｓ）−２−［４−（２
−ヨウドプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド２２５（０
．２２ｇ）及び２２６（０．２７ｇ）の２種の立体異性体が、再結晶後に、白色
固形物として得られる。
【０１４０】 ２．２．２．ブチルアミドのアルキル化／アシル化による （２Ｓ）−２−（５−ノニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド
の２種の立体異性体の合成を代表として示す： 工程１：ラクトンの開環 チオニルクロライド（１６４μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）中のγ−ノナラクトン
（０．３２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アエン（１２ｍｇ、０．０８８ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を２４時間にわたり撹拌する。過剰のメタ
ノールを添加し、この反応混合物を１０分間にわたり撹拌し、次いで減圧濃縮し
、４−クロロ−ノナン酸メチルエステルを得る。この生成物はそのまま用いられ
る。
【０１４１】 工程２：アルキル化 ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−ノナン酸メチルエステル（２ｍｍｏｌ）の
溶液に、２−アミノブチルアミド（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムヨウダイ
ド３００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を順次
添加する。この混合物を、６０℃で一夜にわたり撹拌する。固形物を濾別し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２ｘ２ｍｌ）により洗浄する。この濾液を減圧濃縮し、エステル誘導
体を得る。この生成物は環化などに使用することができる。 工程３：環化：§１．２．２．及び§１．２．３．の条件参照。
【０１４２】 ２．３．ケト−ピロリジン−２−オンの合成 （２ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−１−ピロリジニ
ル］ブタンアミド２３０の合成を代表例として示す：
【０１４３】 三頚フラスコにおいて、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、４０ｍｌ）
中のＰｄＣｌ2（０．６８ｇ、０．００３９ｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（１．６８ｇ、
０．００９８ｍｏｌ）の溶液に、酸素を泡立てて通し、次いでＮＭＰ（４０ｍｌ
）中の（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−１−ピロリ
ジニル］ブタンアミド２２４（４．１３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の溶液を滴下添
加する（添加時間：１．２時間）。この溶液を、泡立てながら０．７５時間かけ
て撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、次いで減圧（１ｍｍＨｇ）で蒸発さ
せる。この粗製ケトンを、シリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製
し（ＣＨ2Ｃｌ2／メチル−ｔ−ブチルエーテル／ｉ−ＰｒＯＨ：９／０．９／０
．１（ｖ／ｖ））、（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）
−１−ピロリジニル］ブタンアミド２３０を、ＡｃＯＥｔからの再結晶後に白色
固形物として得る。
【０１４４】 ２．４．ケトン２３０の誘導体化 ２．４．１．アルコールの合成 （２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピ
ロリジニル］ブタンアミド２３３の合成を代表例として示す：
【０１４５】 工程１：還元 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、−５℃に冷却したＥｔＯＨ（１
４０ｍｌ）中の２３０（９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4を少し
づつ添加する。この溶液をこの温度で４時間にわたり撹拌し、飽和アンモニウム
クロライドによりクエンチし、次いで蒸発乾燥させる。この固形物をＭｅＯＨ／
CＨ2Ｃｌ2中に溶解し、濾過し、次いで減圧濃縮する。この残留物を、シリカゲ
ル上におけるクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：９０／
１０（ｖ／ｖ））、アルコール３６９（２．２ｇ、７９％）のエピマー混合物を
、油状物として得る。この粗製混合物は、次の工程で直接にアセチル化する。1
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．０５
（ｄ，３Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，１
Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ，溶媒
と部分的に重複）、３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ
，２Ｈ，溶媒と部分的に重複）、３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（
ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｓ（broad），１Ｈ）、７．２
０（ｓ（broad），１Ｈ）。
【０１４６】 工程２：アセチル化 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、アセチルクロライド（０．９１
ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍｌ）中の４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（０．１１ｇ、０．００１ｍｏｌ）、ピリジン（０．８６ｍｌ）
及び上記アルコールの溶液に、室温で添加する。この溶液を５時間にわたり撹拌
し、飽和アンモニウムクロライドによりクエンチし、次いでこの水性層をＣＨ2
Ｃｌ2（３ｘ）により抽出し、硫酸マグネシウム上で蒸発させ、次いで減圧蒸発
させ、粗製アセテートを得る。この生成物をキラル相上におけるカラムクロマト
グラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＨ）、２種のエピマーアセテート３
７０及び３７１（それぞれ、１．１４３ｇ及び１．１７ｇ）を得る。キラルクロ
マトグラフィー以前の３７０と３７１との１／１混合物について：1ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．２１−１．２８
（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，１
Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ
ｄ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ
，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．３９−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．８
９−４．９９（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｓ（broad），１Ｈ）、６．２４（ｓ（b
road），１Ｈ）。
【０１４７】 工程３：脱アセチル化 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＥｔＯＨ中のアセテートの単一
のエナンチオマー３７１（１．１１ｇ、０．００４２ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3の懸
濁液を、０℃で２０時間にわたり撹拌し、蒸発乾燥させ、次いで粗製アルコール
をシリカゲル上においてクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2：８５／１５（ｖ／ｖ））、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２−ヒドロ
キシプロピル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド２３３（０．６７ｇ、
７２％）を、アセトニトリル中における再結晶後、白色固形物として得る。
【０１４８】 ２．４．２．２３０のフッ素化 ケトン２３０のフッ素化を、２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロプロ
ピル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド２６５の合成に使用する。
【０１４９】 工程１：フッ素化 テフロン（Ｒ）フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2 ）2ＮＳＦ3（１．８６ｇ、０．００９ｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中の２３０（０．
３８９ｇ、０．００１７ｍｏｌ）の溶液を少しづつ添加し、８０℃で４時間にわ
たり加熱する。この溶液を、この温度で４時間、撹拌し、炭酸ナトリウムにより
クエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）により洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で蒸発させ、三級アミド３７２（１．２ｇ
）を得る。ＬＣ／ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。この粗製混合物は、次の工程で直接
に使用する。
【０１５０】 工程２：加水分解及びアンモノリンス 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＨＣｌ（６Ｎ）中の粗製３７２
（０．２８ｇ）の溶液を、６０℃で２２時間にわたり加熱し、室温まで冷却させ
、次いでこの水性溶液を蒸発乾燥させる。この固形物をＭｅＣＮとすり混ぜ、濾
過し、次いで減圧で蒸発させ、酸（１．２ｇ）を白色固形物として得る。 この粗製混合物は、§６．３．１．（工程２）に記載の標準的条件においてア
ミド化し、（２Ｓ）及び（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ
プロピル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドの混合物（それぞれ、８７
％及び１３％）を得る。
【０１５１】 ２．５． （２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブ
タンアミド１５８及び１５９の合成
【０１５２】 ２．５．１．工程１：還元的アミノ化 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、４−ｎ−プロピル−ヒドロキシ
フラノン３７３（３５．５ｇ、０．２５ｍｏｌ、この化合物はＢｏｕｒｇｕｉｇ
ｎｏｎ，ＪＪ．等；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，８９３−８９７
から合成される）を、１８℃において、ＰｈＭｅ（３５５ｍｌ）中のＳ−２−ア
ミノブチルアミド（２８．１ｇ，０．２７５ｍｏｌ）の溶液を添加する。この溶
液を、この温度で０．５時間にわたり撹拌すると、沈殿が現れる。この反応混合
物を２時間かけて撹拌し、次いでこの懸濁液に、ＮａＯＨ（４Ｎ）（３７．５ｍ
ｌ）を、次いで水（６２ｍｌ）中のＮａＢＨ4（６．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）の
水性溶液を滴下添加する。１時間後、この反応混合物を、ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）
により注意深くクエンチし、５０℃に３時間、加熱し、次いで一夜かけて室温ま
で冷却させる。ＮａＯＨ５０％ｗ／ｗを添加し（２０ｍｌ）、この水性相をＰｈ
Ｍｅ（２ｘ）により抽出する。有機相を集め、ブラインで洗浄し、次いで減圧蒸
発させ、粗製不飽和ピロリドン３７４（４３．４ｇ）をオレンジ色油状物として
得る。この生成物はさらに精製することなく、次の工程で使用する。この生成物
は白色固形物に再結晶することができる（ＤＳＣ、オンセット：Ｍｐ＝７２．９
℃）。
【０１５３】 ２．５．２．工程２：水素添加分解 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＮＨ4ＣＯＯＨ（８ｇ、０．１
２６ｍｏｌ）の水性溶液を、５０℃に加熱されている水（２２０ｍｌ）中の粗製
３７４（２２ｇ、０．１０５ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）の懸濁液
に少しづつ添加する。この懸濁液を、５０℃において３時間にわたり撹拌し、室
温まで冷却させ、次いで一夜かけて撹拌する。１８時間後、この懸濁液を５０℃
に加熱し、次いでＮＨ4ＣＯＯＨ（８ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の水性溶液を少し
づつ添加する。１．５時間後、３回目のＮＨ4ＣＯＯＨ（８ｇ、０．１２６ｍｏ
ｌ）の水性溶液を添加する。この懸濁液を、５０℃で０．５時間にわたり撹拌し
、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を添加する。この懸濁液を、この温度で５
時間にわたり撹拌し、次いで室温で撹拌することなく一夜にわたり放置する。こ
の反応混合物をセライト上で濾過し、水（３０ｍｌ）により洗浄し、次いでこの
水性層をＡｃＯＥｔ（３ｘ）により抽出する。集めた有機相をブラインにより洗
浄し、次いで減圧で濃縮し、粗製ピロリドンを白色結晶として得る（１８．１ｇ
）。この２種のジアステレオマーは、キラル相上における調整用ＨＰＬＣにより
分離し（ＥｔＯＨ／ヘプタン：１／１）、ｉ−Ｐｒ2Ｏ中で再結晶後、２種のピ
ロリドン１５８（９．５ｇ）及び１５９（７．２ｇ）を白色固形物として得る。
【０１５４】 １５９の２種の固体形態状態、すなわちＡ形態及びＢ形態が見出される。この
Ａ形態は、典型的に、８．８、９．８、１４．９、１５．０、１７．０、１７．
１、２１．２、２１．４、２４．８（２θ°）の回析ピークを特徴とする。Ｂ型
は典型的に、６．５０、１１．２５、１９．２２、２３．４４、２８．４７、２
９．９４（２θ°）の回析ピークを特徴とする。
【０１５５】 ２．５．３． ５−ヒドロキシ−４−プロピル−フラン−２−オンの合成
【０１５６】 ５−ヒドロキシ−４−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン３７３（１５ｇ、０
．１ｍｏｌ）、酢酸エチル（２６０ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ５％を、パール(Parr)装
置に入れる。この混合物を脱気し、次いで水素を３６ｐｓｉの加圧下に導入する
。この混合物を次いで、２５℃において２時間にわたり激しく撹拌する。セライ
ト上で濾過後、溶媒を５０℃において減圧下に除去し、５−ヒドロキシ−４−プ
ロピル−フラン−２−オンを粗製生成物として得る（収率：１００％）。ＬＣ／
ＭＳ：１４５（ＭＨ＋）。
【０１５７】 例３：２−オキソ−ピロリジンのエチル２−ブロモ−ブタノエートによるアルキ
ル化による４−置換２−オキソ−ピロリジンブタンアミドの合成 ３．１． ４−置換２−オキソ−ピロリジンの合成 ３．１．１．ａ．１． エチル３−（３−クロロフェニル）−２−プロペノエー
ト３７５の製造
【０１５８】 機械的撹拌機及び滴下ロートを備えた２Ｌ三頚フラスコにおいて、不活性雰囲
気下に、３−クロロベンズアルデヒド１０６．２ｇ（７５５ｍｍｏｌ、１当量）
をＴＨＦ １Ｌ中に溶解し、０℃に冷却させる。エチル（トリフェニルホスホラ
ニリデン）アセテート３４１．９ｇ（９８０ｍｍｏｌ、１．３当量）を、効果的
に撹拌しながら添加し、温度を１０℃に高める。この混合物を、０℃において１
時間、撹拌しながら保持し、次いで室温で一夜にわたり撹拌しながら保持する。
この混合物を濃縮乾燥させ、残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、トリフェニ
ルホスフィンオキサイドを濾別し、この濾液を濃縮乾燥させる。この残留物をＰ
ｒｅｐＬＣにより精製し（１ｋｇＳｉＯ2、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、７５：
３５）、純粋３７５の１９１．８ｇを得る、収率：９２％。1ＨＮＭＲ（２５０
ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、６
．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．７０（ｍ，２Ｈ）
、７．８５（ｓ（broad），１Ｈ）。
【０１５９】 ３．１．１．ａ．２．その他の方法：
【０１６０】 別法として、シンナメート誘導体はまた、アクリル酸誘導体のパラジウム触媒
炭素金属化(carbometalation)によって合成される。一例として、エチル（２Ｅ
）−３−（５−ピリミジニル）−２−プロペノエート３７６は、パラジウムアセ
テートの存在下におけるエチルアクリレート及び５−ブロモピリミジンとの反応
によって得られる。
【０１６１】 ３．１．１．ｂ．エチル３−（３−クロロフェニル）−４−ニトロブタノエート
３７７の製造
【０１６２】 還流コンデンサー、磁気的撹拌機及び滴下ロートを備えた５００ｍｌ三頚フラ
スコにおいて、不活性雰囲気下に、エチル３−（３−クロロフェニル）−２−プ
ロペノエート３７５の１００ｇ（４４７ｍｍｏｌ、１当量）をニトロメタン１２
７ｍｌ（２．３７ｍｏｌ、５当量）に溶解する。ジアザビシクロウンデセン７０
．９ｍｌ（４４７ｍｍｏｌ、１当量）を次いで、充分に撹拌しながら、また温度
を２５℃に維持しながら（氷／水浴）滴下添加する。この深赤色混合物を室温で
一夜にわたり撹拌する。この混合物をジエチルエーテルにより稀釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌで洗浄し、この水性相をエチルエーテルにより２回、再抽出する。集めた有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮乾燥させ、粗製３７
７を１２８．５ｇの量で得る（収率：９９％）。この生成物はそのまま次の工程
で使用する。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：１．１０（ｔ，３
Ｈ）、２．７０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ
）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６３】 ３．１．１．ｃ． エチル４−アミノ−３−（３−クロロフェニル）ブタノエー
ト３７８の製造
【０１６４】 ２Ｌ圧力ジャーにおいて、不活性雰囲気下に、エチル３−（３−クロロフェニ
ル）−４−ニトロブタノエート３７７の１９６ｇ（７３３ｍｍｏｌ）をエタノー
ル２００ｍｌに溶解する。エタノール７００ｍｌ中の前もって乾燥した（３ｘ、
エタノール）ラネーニッケル２００ｇの懸濁液を添加し、この混合物を２０ｐｓ
ｉＨ2圧力の最大加圧下にパール水素添加器で水素添加する(高度に発熱性の反応
、氷／水冷却を要する)。この混合物を脱気し、セライト／ノライトパッド上で
濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製３７８の１３６．７ｇを得る（収率：７８％）
。この生成物は次の工程でそのまま使用する。
【０１６５】 ３．１．１．ｄ．４−（３−クロロフェニル）−２−ピロリジノン３７９の製造
：
【０１６６】 還流コンデンサー及び磁気撹拌機を備えた５００ｍｌフラスコにおいて、エチ
ル４−アミノ−３−（３−クロロフェニル）ブタノエート３７８の１３５．７ｇ
（５６１ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍｌに溶解し、この混合物を３０分間にわ
たり還流させる。この溶液を濃縮乾燥させ、残留物をＰｒｅｐＬＣにより精製し
（１ｋｇＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９８：２から９５：５へ）、純粋３
７９を５４．４ｇの量で得る（４９．２％）。ＧＣ／ＭＳ：１９７／１９７Ｍ＋
。
【０１６７】 ３．１．１．ｆ．エチル２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−
ピロリジニル］ブタノエート３８０の製造
【０１６８】 還流コンデンサー、磁気撹拌機及び滴下ロートを備えた２Ｌ三頚フラスコにお
いて、不活性雰囲気下に、４−（３−クロロフェニル）−２−ピロリジノン３７
９の５４．４ｇ（２７８ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル１．４Ｌに溶解す
る。メチル２−ブロモブタノエート６４ｍｌ（１００．４ｇ、５５６ｍｍｏｌ、
２当量）を添加し、温度を５０℃に高める。水素化ナトリウム２２．２４ｇ（５
５６ｍｍｏｌ、２当量）を少しづつ添加し、温度を６５℃まで高める。この混合
物を５０℃において１時間以上、撹拌する。この混合物を濃縮乾燥させ、残留物
を酢酸エチル中に懸濁し、水により洗浄し、この水性相は酢酸エチルにより再抽
出する。集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮乾
燥させる。この残留物をＰｒｅｐＬＣにより精製し（１ｋｇＳｉＯ2、石油エー
テル／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）、純粋３８０を５６．７ｇの量で得る、６９％
。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：０．８０−１．００（ｍ，３
Ｈ）、１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ；溶媒
と部分的に重複）、２．６０−２．９０（ｍ，１Ｈ；溶媒と部分的に重複）、３
．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）
、７．２０−７．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】 ３．１．１．ｇ．２−［４−（３−クロロフエニル）−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル］ブタンアミド３８１の製造：
【０１７０】 還流コンデンサー、磁気撹拌機を備えた１Ｌ三頚フラスコにおいて、エチル２
−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタノエー
ト３８０の５６．７ｇ（１９２ｍｍｏｌ）をメタノール６００ｍｌに溶解する。
この溶液に気体状アンモニアを泡立てて通し、この飽和溶液を室温において時々
アンモニアで再飽和しながら５日間、維持する。反応完了後、この溶液を濃縮乾
燥させる。残留物をＰｒｅｐＬＣにより精製し（１ｋｇＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／
ＥｔＯＨ、９７：３）、純粋３８１を５０ｇの量で得る、９７．８％。このジア
ステレオマーの混合物８２．２ｇを、キラルＰｒｅｐＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤ、ベンゼン／ＥｔＯＨ、５０：５０）により分離し、各一対のエナンチオマ
ーをキラルＰｒｅｐＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、ベンジン／ＥｔＯＨ、５０
：５０）により分割する。これら４種の化合物をトルエンから結晶化し、２０２
、２０３、２０４及び２０５をそれぞれ、１６．７９ｇ、１３．９ｇ、１５．８
４ｇ及び１４．８４ｇの量で得る、総合７２％。
【０１７１】 例４：４−ブロモ−３−置換−ブタ−２−エン酸エステルの２−アミノ−ブタン
アミドによるアルキル化／環化による４−置換２−オキソ−ピロリジンブタンア
ミドの合成 ４．１． ４−ブロモ−３−置換−ブタ−２−エン酸エステルの合成、アルキル
化及び還元 ４．１．１． ３−置換クロトン酸エチルエステルの臭素化 ４−ブロモ−３−（２−チオフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル３
８２の合成を示す：
【０１７２】 機械的撹拌機を備えた２Ｌ三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＣＣ
ｌ4（６００ｍｌ）中の２−チオフエン−３−イル−ブタ−２−エン酸エチルエ
ステル３８３（３２．８８ｇ、０．２１１ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（３７．５６ｇ、０．２１１ｍｏｌ）及び２，２´−アザ−ビス−イソブチロニ
トリル（３．４６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の脱気溶液を、６時間にわたり還流さ
せ、室温まで冷却し、次いで２０時間にわたり撹拌する。この懸濁液を濾過し、
次いで減圧濃縮し、粗製ブロマイドを得る。この生成物をシリカゲル上における
クロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2：６５／３５（ｖ／ｖ
））、４−ブロモ−３−（２−チオフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステ
ル３８２を得る（３６．７２ｇ、７８％）。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ
Ｃｌ3）：３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ
）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０１７３】 ４．１．２． ２−アミノ−ブタンアミドによるアルキル化 ２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド
７１の合成を代表例として示す：
【０１７４】 ４．１．２．１．工程１：アルキル化−環化 １Ｌ三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の
４−ブロモ−２−チオフエン−３−イル−ブタ−２−エン酸メチルエステル３８
２（３６．７２ｇ、０．１３４ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミド（
［α］25 D：１９．０９°；３１．６ｇ、０．２７０ｍｏｌ）の溶液を、室温で
２０時間にわたり撹拌する。この懸濁液を濾過し、次いで減圧濃縮し、粗製不飽
和ピロリドン３８４及び３８５（４３．４７ｇ）を得る。この生成物はさらに精
製することなく、次の工程で使用する。粗製ピロリドンは、単離することができ
、通常二重結合異性体の混合物である（３，４及び４，５でオレフィン、最初の
方が主異性体である）。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：０．８
０（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、４
．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，２Ｈ）、７．０（
ｓ（broad），１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ（broad），１Ｈ
）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０１７５】 ４．１．２．２．工程２：還元 ０．５Ｌ三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＮａＢＨ4（１．７５
ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、０℃に冷却したＥｔＯＨ（１００ｍｌ）−ジエチレ
ングリコール（６５ｍｌ）中の粗製不飽和ピロリドン３８４／３８５（１４ｇ、
０．０４４ｍｏｌ）、ＣＯＣｌ2（０．０６２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の溶液
に少しづつ添加する。０．７５時間後、この反応混合物を４８時間、加熱還流さ
せる。この期間中、ＮａＢＨ4（１．７５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）及びＣＯＣｌ2 （０．０６２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を３回に分けて、出発物質が消失するま
で、１０時間おきに順次添加する。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化
アンモニウムにより加水分解し、ＡｃＯＥｔにより抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製ピロリドンを得る。この生成物をシリカゲ
ル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：
９７／０３（ｖ／ｖ））、２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロ
リジニル］ブタンアミド４．１５ｇを得る（３８％）。この立体異性体の混合物
を、キラル相上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＨ）、２種のジアステレオマー（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−チ
エニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド７１（ＡｃＯＥｔ中で再結晶）及び
７２（ＡｃＯＥｔ中で再結晶）を得る。この特定の場合、２種の副不純物、すな
わち（２Ｒ）−２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］
ブタンアミド８４（０．２５ｇ、ＡｃＯＥｔ中で再結晶）及び８５（０．４４ｇ
、ＡｃＯＥｔ中で再結晶）がまた、精製中に得られる。
【０１７６】 ４．２．アジドフェニルピロリドンの合成 （２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル］ブタンアミド８６の合成を代表例として示す：
【０１７７】 ４．２．１．アニリンの合成 ４．２．１．１．工程１：４−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）−ブタ−２
−エン酸メチルエステル３８６による（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミドのアル
キル化 ３８６の合成は、§４．１．１．に記載のとおりに行う。1ＨＮＭＲ（２５０
ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、５
．１５（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１
０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。 アルキル化は、§４．１．２．１．に記載の実施方法に従い行う（５９％）。
ＬＣ／ＭＳ：２９０（ＭＨ＋）。
【０１７８】 ４．２．１．２．工程２：還元 ２．５Ｌ圧力ジャーにおいて、不活性雰囲気下に、３８７の７．２２ｇ（０．
０２５ｍｏｌ）及び木炭上Ｐｄ（１０％ｗ／ｗ．０．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（１Ｌ
）に溶解し、この混合物をパール水素添加器において２０ｐｓｉＨ2の最大圧力
下に水素添加する。１時間後、この混合物を脱気し、セライト／ノライトパッド
上で濾過し、この濾液を減圧濃縮し、粗製ピロリドンを得る。この生成物をシリ
カゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ：９３／０７（ｖ／ｖ））、ジアステレオマーの混合物を得る。この混合物を
キラル相上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯ
Ｈ）、ＥｔＯＨ中のＨＣｌと反応させた後（塩酸塩の合成のため）、（２Ｓ）−
２−［４−（３−アミノフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンア
ミドの２種のジアステレオマー９０（０．８００ｇ、ＥｔＯＨ中で再結晶）及び
９１（１．２１ｇ、ＥｔＯＨ中で再結晶）を、それらの塩酸塩として得る。
【０１７９】 ４．２．２．フェニルアジド８６の合成 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、水（１．５ｍｌ）中ＮａＮＯ2
（０．２３２ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を、０℃に冷却したＨＣｌ（１０Ｍ）（
６．５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［４−（３−アミノフェニル）−２−オキソ−
１−ピロリジニル］ブタンアミド９０（０．８ｇ、０．００３１ｍｏｌ）の遊離
塩基の溶液に、滴下添加する。室温で０．５時間後、水（２ｍｌ）中のＮａＮ3
（０．２２０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を添加し、生成する溶液を０℃で０．５
時間にわたり撹拌する。この反応混合物をＮａＯＨ（３３％ｗ／ｗ）によりクエ
ンチし、次いでＥｔＯＡｃにより稀釈する。この水性相をｐＨ５−６へと酸性に
し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製ピロリドンを得る。この生成物をシリカゲル上
におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９７
／０３（ｖ／ｖ））、ＭｅＣＮから再結晶後、（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４
−（３−アジドフェニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド８６を０．４２ｇ
の量で得る（４８％）。
【０１８０】 ４．３． （２Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−２，４，６−トリブロモフェニ
ル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド１０７の合成：
【０１８１】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）及びＭ
ｅＯＨ（５ｍｌ）中のＰｈ3ＰＣＨ2ＰｈＢｒ3（２．８７０ｇ、０．０４８ｍｏ
ｌ）及び９０（０．４２０ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＣＯ3（
０．４０７ｇ、０．０４８ｍｏｌ）とともに室温で４時間にわたり撹拌する。こ
の反応混合物を濾過し、次いで減圧濃縮し、粗製アニリンを得る。この生成物を
シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＡｃＯＥｔ／エ
タノール：９８／０２（ｖ／ｖ））、予測されるアニリン１０７ ０．３８ｇを
得る（４７％、Ｅｔ2Ｏから再結晶）。
【０１８２】 ４．４． （２Ｓ）−２−［４−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタ
ンアミド３５及び３６の合成：
【０１８３】 ３５及び３６は、溶媒としてＥｔＯＨ及びヘキサンを用いるキラル固定相上に
おけるラセミ体３８９のキラル精製によって得られた。３５は、ｉ−Ｐｒ2ＯＥ
ｔ中での再結晶後に白色結晶として得られる。３６は、Ｅｔ2Ｏ中での再結晶後
に白色結晶として得られる。
【０１８４】 例５：メチル１−［１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピ
ロリジンカルボキシレート１１の誘導体化による４−置換２−オキソ−ピロリジ
ンブタンアミドの合成 ５．１．メチル１−［１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−
ピロリジンカルボキシレート１１／１２の合成 この変換は、２種のエステル１１及び１２の生成について、他の場所、§７．
０．１．に記載されている。
【０１８５】 ５．２． １−［２Ｓ−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３
−ピロリジンカルボン酸４８の合成
【０１８６】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、１Ｎ ＮａＯＨ（１２６ｍｌ）
の溶液を、０℃に冷却したＭｅＯＨ中のエナンチオマー的に純粋なエステル１１
（２２．６２ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に添加する。この温度で１．５時間後、
この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ（１０９ｍｌ））により酸性にし、溶媒を減圧
で蒸発させる。この残留物をｉ−ＰｒＯＨにより抽出し、濾過し、濾液を減圧濃
縮し、粗製酸（１７．８２ｇ）を得る。この生成物をＭｅＣＮから再結晶し、エ
ナンチオマー的に純粋な１−［２Ｓ−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸４８を生成する。
【０１８７】 ５．３． （２Ｓ）−２−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド５０の合成
【０１８８】 工程１：ヒドラジンとの反応 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、エステル１１（３ｇ、０．０１
３ｍｏｌ）及びヒドラジンヒドレート（０．７ｍｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（３ｍ
ｌ）中で２４時間、撹拌する。この黄色溶液を次いで、濃縮し、粗製ヒドラジド
３９１を得る。この生成物は放置すると結晶化する（２．３７ｇ、７９％）。Ｇ
Ｃ／ＭＳ：２２８（Ｍ＋）。
【０１８９】 工程２：オキサジアゾールの合成 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、粗製ヒドラジド３９１（本特許
、３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（２ｍｌ）及びｐ−
トルエンスルホン酸（０．０１０ｇ）の溶液を、１１０℃で２４時間、加熱する
。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、粗製オキサジアゾールを得る
。この生成物はシリカゲル上におけるクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ：９５／０５（ｖ／ｖ））により精製し、（２Ｓ）−２−［４−（１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミ
ド５０（０．３１２ｇ）を油状物として得る。
【０１９０】 ５．４． １，３，４−オキサジアゾール誘導体の合成 別法として、１，３，４−オキサジアゾール誘導体は、ヒドラジン３９１から
得ることもできる。一例として、２−［２−オキソ−（５−スルファニル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド５１
は、ヒドラジン３９１をＥｔＯＨ中でＣＳ2及びＫＯＨと反応させることによっ
て得られる。
【０１９１】 ５．５． ４−アミノ−ピロリジン−２−オン３９２の合成
【０１９２】 ５．５．１．工程１：カルバメート３９３の合成 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＭｅＣＮ（２２５ｍｌ）中のエ
ナンチオマー的に純粋な１−［２Ｓ−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸４８（１９．０６ｇ、０．０８９ｍｏｌ）
、ジフェニルホスホリルアジド（２６．９ｇ、０．０９７ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（１３．５ｍｌ）の溶液を、Ｎ2の生成を伴うよう５５℃で加熱する。この温度
は、５５℃に０．５時間、７０℃に２時間、維持し、次いで室温まで冷却させる
。ベンジルアルコール（９．２５ｍｌ）を添加し、この溶液を４時間にわたり還
流させ、室温まで冷却させ、次いで減圧濃縮する。この粗製カルバメートをシリ
カゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ：９５／０４／０１（ｖ／ｖ））、２種のジアステレオマーカルバメー
ト３９４（２．６４ｇ、９．３％）及び３９３（１１．９ｇ、４２％）を得る。
３９３について、1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０．９０（ｔ，３Ｈ
）、１．３０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．
５０（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ（broad），１Ｈ）、
５．５５（ｓ（broad），１Ｈ）、６．４０（ｓ（broad），１Ｈ）、７．３０−
７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【０１９３】 ５．５．２． 工程２：４−アミノ−ピロリジン−２−オン３９２の合成 ０．２５Ｌ圧力ジャーにおいて、不活性雰囲気下に、３９３の１１．９ｇ（０
．０３７ｍｍｏｌ）及び木炭上Ｐｄ（１０％ｗ／ｗ、０．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（
３００ｍｌ）中に溶解し、この混合物をパール水素添化器において、２０ｐｓｉ
Ｈ2最高圧力下に水素添加する。２０時間後、この混合物を脱気し、セライト／
ノライトパッド上で濾過し、この濾液を減圧濃縮し、粗製アミンを得る。この生
成物をＰｈＭｅから再結晶させ、２−［４−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル］ブタンアミド３９２を得る（６．９９ｇ、定量的）。
【０１９４】 ５．６． ４−ピロール−ピロリジン−２−オン２２３の合成
【０１９５】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、２−［４−アミノ−２−オキソ
−１−ピロリジニル］ブタンアミド３９３（６．９９ｇ、０．０３７ｍｏｌ）、
ジメトキシテトラヒドロフラン（５．５３ｇ、０．０４１ｍｏｌ）、ピリジン（
５０．６ｍｌ）及びＡｃＯＨ（３６ｍｌ）の懸濁液を、７０℃に温め、溶解を生
じさせる。この温度で２時間後、この反応混合物を室温まで冷却させ、減圧濃縮
し、粗製生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ：９５／０５（ｖ／ｖ））により精製し、２２３を油状物として得る（２．
６７ｇ、３０．１％）。
【０１９６】 ５．７． ４−ピロリル−ピロリジン−２−オン２２３の臭素化
【０１９７】 磁気撹拌機を備えた０．２５Ｌ三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の単一エナンチオマーとしての２Ｓ−４−ピロール−ピロ
リジン−２−オン２２３（１．１８ｇ、０．００４９ｍｏｌ）の脱気した溶液を
−７８℃に冷却させ、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（０．８７７ｇ、０．０
０５ｍｏｌ）を少しづつ添加する。この反応混合物を０．５時間にわたり撹拌し
、次いでＮａ2Ｓ2Ｏ3（０．９ｇ）によりＮＢＳをクエンチする。この反応混合
物を室温まで温め、減圧濃縮し、次いでシリカゲル上におけるクロマトグラフィ
ー（ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：０５／９５（ｖ／ｖ））により精製し、ＭｅＣＮ中
で再結晶後、（２Ｓ）−２−［４−（２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）
−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド２３４（１．０５ｇ、６７％）
を白色固形物として得る。 別法として、同一実施方法及び２当量のＮ−ブロモ−スクシンイミドを使用し
、ジブロモピロール２３７を得ることができる。
【０１９８】 ５．８．テトラゾリル誘導体の合成 §５．６の別法として、２−［４−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］
ブタンアミドとトリエチルオルトホルメート、ＮａＮ3及びＡｃＯＨとの反応は
、２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−ピロリジニ
ル］ブタンアミド６７をもたらす。 ５．９． （４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）誘導体の合成 §５．６の別法として、２−［４−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］
ブタンアミドとピリジン及び１，２−ビス（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒド
ラジンとの反応は、２−［２−オキソ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−４−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド６５及び６６をもたらす。
【０１９９】 例６：１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−
３−ピロリジンカルボキシアルデヒド３９６のオレフィン化による４−置換２−
オキソ−ピロリジンブタンアミドの合成 ６．１． １−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボキシアルデヒド３９６の合成 工程１：２−アミノブチレートのメチルイタコネートとの縮合
【０２００】 １リットル三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、２，２−ジメチルエ
チル（Ｓ）−２−アミノ−ブタノエート（市販されている、４６．６ｇ、０．２
６８ｍｏｌ）及びジメチルイタコネート（８３ｍｌ、０．５９ｍｏｌ）の溶液を
、ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中で２０時間にわたり還流させる。この混合物を室温
で２０時間にわたり撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲル上におけるクロマ
トグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９７／３（ｖ／ｖ））により精製し、メチ
ル１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）プロピル］−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボキシレート３９７（８１．６ｇ、定量的）を得る。メ
チル１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）プロピル］−５−オ
キソ−３−ピロリジンカルボキシレート３９７の１／１混合物の分析： 1ＨＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：１．０５（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，
９Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．９０（ｍ，１Ｈ）、
２．４０−２．６５（ｍ，２Ｈ、溶媒シグナルと部分的に重複）、３．３０−３
．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ）。 別法として、この反応はまた、ラセミ体２，２−ジメチルエチル−２−アミノ
ブタノエートを用いて行い、同様の収率でラセミ体ブタンアミドを得ることがで
きる。
【０２０１】 工程２：アルデヒド３９６の合成
【０２０２】 エステル３９７のアルコール３９８への還元 §７．０．２ａに記載の方法を使用し、３９７を単一エナンチオマーとして、
２種のジアステレオマーの混合物として、又は４種の立体異性体の１／１／１／
１混合物として用いて行う。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキ
シメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタノエート３９８の１／１ジア
ステレオマー混合物について：ＧＣ／ＭＳ：２５７Ｍ＋。
【０２０３】 アルコール３９６への酸化 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル］ブタノエート３９８（４．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液を、室
温で撹拌されているピリジン（１１．３ｍｌ）／ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中のＣ
ｒＯ3（６．２ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の懸濁液に添加する。温度を３０℃に高
め、この懸濁液を０．２時間にわたり撹拌する。この懸濁液をセライトに通して
濾過し、濾液をＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインにより順次洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製アルデヒドを得る。この生成物をシリカ
ゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／アセトン：
７０／３０（ｖ／ｖ））、１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル
）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシアルデヒド３９６を２．
０３ｇの量で得る（４１％）。
【０２０４】 別法として、この反応はまた、ラセミ体エステルを用いて行い、ラセミ体アル
デヒドを同様の収率で得ることができる。１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブト
キシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシアルデヒ
ド３９６の１／１混合物の分析：1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０．
９１（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、
１．９０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４７
−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．９
４（ｍ，ジアステレオマーの一方の１Ｈ）、４．４８−４．６２（ｍ，１Ｈ）、
９．７４（ｓ（broad），１Ｈ）。
【０２０５】 ６．２． １−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）プロピル］−
５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシアルデヒド３９６のオレフィン化 ６．２．１．エチレン系誘導体の合成 §６．２．３．の別法として、エチレン系誘導体は、強塩基の存在下における
１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボキシアルデヒド３９６とホスホニウム塩とのウィティッ
ヒ(Wittig)オレフィン化によって得ることができる。一例として、アルデヒド３
９６とＰｈ3ＰＣＨ3Ｂｒ及びｎ−ＢｕＬｉとをＴＨＦ中で反応させることによっ
て、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ビニル−１−ピロリジニル）ブタン酸２
，２−（ジメチル）エチルエステルが得られる。
【０２０６】 ６．２．２． Ｐｈ3Ｐ／ＣＢｒ4を用いるオレフィン化による §６．２．３．の別法として、ハロビニル系誘導体は、ホスフィン及びハロゲ
ノメタンの存在下における１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル
）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシアルデヒド３９６のウィ
ティッヒ(Wittig)オレフィン化によって得ることができる。一例として、トリフ
エニルホスフィンの存在下に、アルデヒド３９６及びＣＢｒ4から、（２Ｓ）−
２−（２−オキソ−４−（２，２−ジブロモビニル）−１−ピロリジニル）ブタ
ン酸２，２−（ジメチル）エチルエステルが得られる。
【０２０７】 ６．２．３． （Ｍｅ2Ｎ）3Ｐ／ＣＦ2Ｂｒ2を用いるオレフィン化による
【０２０８】 （２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−ピロ
リジニル）ブタン酸２，２−（ジメチル）エチルエステル３９９の２種のジアス
テレオマーの合成を代表例として示す。三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気
下に、ＴＨＦ（２８０ｍｌ）中のＣＦ2Ｂｒ2（５８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液
に、−７８℃で（Ｍｅ2Ｎ）3Ｐ（８９．８ｇ、０．５５ｍｏｌ）を添加し（白色
沈殿が現れる）、室温まで温める。この前もって形成されたホスホニム塩に、Ｔ
ＨＦ中のアルデヒド３９６（３５．２ｇ、０．１３８ｍｏｌ）をジアステレオマ
ーの１／１混合物として滴下添加する。１時間後、この反応混合物をセライトに
通して濾過し、次いで減圧濃縮する。この反応混合物をヘキサンにより稀釈し、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製オ
レフィンを得る。この生成物をシリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィー
により精製し（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／０１（ｖ／ｖ））、（２Ｓ）−２−
（２−オキソ−４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−ピロリジニル）ブタン
酸２，２−（ジメチル）エチルエステル３９９の１／１ジアステレオマー混合物
を３４．６ｇの量で得る（８７％）：1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2Ｓ
Ｏ）：０．８１−０．９１（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１
．７５（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４０（
ｍ，２Ｈ、溶媒と部分的に重複）、３．００−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４５
−３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ
、ジアステレオマーの一方の１Ｈ）、４．７５（ｄｄｄ、ジアステレオマーの一
方の１Ｈ）。
【０２０９】 ６．２．４． （ｎ−Ｂｕ）3Ｐ／ＣＣｌ3Ｆを用いるオレフィン化による §６．２．３．の別法として、ハロビニル誘導体は、ホスフィン及びハロゲノ
メタンの存在下における１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）
プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシアルデヒド３９６のウィテ
ィッヒオレフィン化によって得ることができる。一例として、２−（２−オキソ
−４−（２（Ｚ）−フルオロビニル）−１−ピロリジニル）ブタン酸２，２−（
ジメチル）エチルエステルは、アルデヒド３９６から、ＣＦＣｌ3及びｎ−Ｂｕ3 Ｐとの順次反応、引続く中間ビニルホスホニウム化合物のＮａＯＨによる脱ホス
ホリル化によって得られる。
【０２１０】 ６．２．５． ４−シアノ−ピロリドンの合成 別法として、４−シアノ−ピロリドン誘導体は、１−［（１Ｓ）−１−（ｔｅ
ｒｔブトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシ
アルデヒド３９６をヒドロキシルアミンと反応させ、次いでＳｅＯ2と反応させ
ることによって得られる。
【０２１１】 ６．３． ２，２−ジメチル−エチルエステルのアミノ化 ６．３．１．トリフルオロ酢酸による脱保護及びアミノ分解 （２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−ピロ
リジニル）ブタンアミドの２種のジアステレオマー２１３及び２２２の合成を代
表例として示す：
【０２１２】工程１：２，２−（ジメチル）エチルエステルの脱保護 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、トリフルオロ酢酸（１７０ｍｌ
）及びＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（２，
２−ジフルオロビニル）−１−ピロリジニル）ブタン酸２，２−（ジメチル）エ
チルエステル３９９の１／１ジアステレオマー混合物（３１．８ｇ、０．０１１
０ｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間にわたり撹拌する。この反応混合物を蒸発
乾燥させる。この残留物をトルエン中に溶解し、再蒸発乾燥させ、トリフルオロ
酢酸の存在を無くし、粗製酸３２ｇを得る。この生成物はさらに生成することな
く次の工程で使用する。ＬＣ／ＭＳ：２３４（ＭＨ＋）。
【０２１３】工程２：活性化及びアンモニウム分解 機械的撹拌機を備えた三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＣｌＣＯ
ＯＥｔ（２３ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を、−１５℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２５
０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３３．７ｍｌ）中の酸の混合物（２５．６ｇ、
０．１１ｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を、−１０℃で１．５時間
にわたり撹拌し、次いでこの溶液に気体状ＮＨ3を、温度を０℃以下に維持しな
がら、泡立てて通す。この懸濁液を０℃で１時間にわたり撹拌し、室温まで温め
、濾過し、この濾液を減圧蒸発させる。この粗製アミドを、シリカゲル上におけ
るカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９９／０１
（ｖ／ｖ））、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（２，２−ジフルオロビニル
）−１−ピロリジニル）ブタン酸２，２−（ジメチル）エチルエステルの１／１
ジアステレオマー混合物を２３ｇの量で得る。この生成物をキラル相上における
カラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＨ）、２種のジアス
テレオマー２１３（１０．１ｇ、ｉ−Ｐｒ2Ｏから再結晶）及び２２２（１１．
２ｇ、ｉ−Ｐｒ2Ｏから再結晶）を得る。
【０２１４】 ６．３．２．別法として、脱保護はブロモカテコールボランを用いて行うことが
できる。 ２−（２−オキソ−４−（２，２−ジメチルビニル）−１−ピロリジニル）ブ
タンアミド１６３の４種のジアステレオマーは、２−（２−オキソ−４−（２，
２−ジメチルビニル）−１−ピロリジニル）ブタン酸２，２−（ジメチル）エチ
ルエステルの１／１／１／１ジアステレオマー混合物をブロモカテコールボラン
と反応させ、酸を生成し、次いで§６．３．１（工程２）に記載の条件でアミノ
化することによって得られる。
【０２１５】 ６．４．アセチレン系誘導体の合成 ６．４．１． ２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンア
ミド２０６／２０７の合成
【０２１６】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中１．６Ｍ、１１６ｍｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ中の２−［４−（２，
２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド（未確定
の立体異性体、１０．９５ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の２種のジアステレオマーの
１／１混合物の溶液に添加する。この白色懸濁液を、この温度で１．５時間にわ
たり撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）によりクエンチし、室温まで温め、
次いで減圧濃縮する。この粗製アルキンをＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０／９０ｖ
／ｖ）中に溶解し、セライトに通して濾過し、減圧濃縮し、生成する固形物を、
シリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：１０
／９０（ｖ／ｖ））及びキラル相上におけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／ＥｔＯＨ）により順次精製し、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピロ
リジニル）ブタンアミドの２種のジアステレオマー２０６（０．８４ｇ、ＰｈＭ
ｅ中で再結晶）及び２０７（０．４４ｇ、ＰｈＭｅ中で再結晶）を得る。 別法として、２−（４−ブロモ−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）
ブタンアミド２６７は、２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−
１−ピロリジニル］ブタンアミド４７を、低温（−５０〜０℃）においてＴＨＦ
中で２当量のカリウムｔｅｒｔブトキシドと反応させることによって得られる。
【０２１７】 ６．４．２． ２−（４−プロピン−１−イル−２−オキソ−１−ピロリジニル
）ブタンアミド２８０の合成
【０２１８】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、メチル亜鉛クロライドの溶液（
この溶液は、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中でメチルリチウム（エーテル中１．５Ｍ、６
．１４ｍｌ）及びＺｎＣｌ2（１．２５ｇ）から製造される）を、−１０℃に冷
却したＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＣｕＣＮ（０．８２ｇ）及びＬｉＣｌ（０．７８
ｇ）の溶液に添加する。もう一つの三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に
、ＮａＨ（油中の８０％、０．０９７ｇ）を、−１０℃において、ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタ
ンアミド（１ｇ、０．００３６ｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＺｎＣｌ2（０
．５０ｇ）を添加する。このアミド溶液を次いで、−７８℃に冷却した有機クプ
レート（cuprate）上に滴下添加する。この反応混合物を、この温度で３時間に
わたり撹拌し、次いで一夜かけて室温まで温める。飽和水性ＮＨ4Ｃｌにより加
水分解後、水性層をＣＨ2Ｃｌ2により抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し
、次いで減圧濃縮し、粗製アルキンを得る。この生成物を、キラル相上における
クロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製し、２−（４−プロピン
−１−イル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド２８０を得る。
【０２１９】 ６．５．オレフィン系ピロリドンの水素添加 ２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］
ブタンアミド１５７の４種のジアステレオマーの１／１／１／１混合物の合成を
代表例として示す：
【０２２０】 ０．２５Ｌ圧力ジャーにおいて、不活性雰囲気下に、１５６の１ｇ（０．００
４３ｍｍｏｌ）及び木炭上Ｐｄ（１０％ｗ／ｗ、０．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０
ｍｌ）に溶解し、この混合物をパール水素添化器において水素添加する。２０時
間後、この混合物を脱気し、セライト／ノライトパッド上で濾過し、濾液を減圧
濃縮し、粗製フルオロアルカンを得る。この生成物をＰｈＭｅから再結晶化させ
、２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］
ブタンアミド１５７の４種のジアステレオマーの１／１／１／１混合物を白色固
形物として得る（０．７５ｇ）。
【０２２１】 ６．６． ２−［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−
オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド６２及び６３の合成：
【０２２２】 工程１：エステルの加水分解 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＮａＯＨ（１Ｎ）（３９ｍｌ）
を、２０℃において、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のメチル１−［１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレ
ート３９７（４種の立体異性体の１／１／１／１混合物として（１０ｇ、０．０
３５ｍｏｌ））の溶液に添加する。この溶液を０．５時間にわたり撹拌し、次い
で蒸発乾燥させ、次いでＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ＝１に酸性にする。この水性
層をＡｃＯＥｔにより抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃
縮し、粗製酸４００を白色固形物として得る（８．４５ｇ）。この生成物は、さ
らに精製することなく次の工程で使用する。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2ＳＯ）：０．８０（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．６
０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ，
２Ｈ、溶媒と部分的に重複）、３．１０−３．５５（ｍ，１Ｈ、溶媒と部分的に
重複）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２２３】 工程２：アミド４０１の合成 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＣｌＣＯＯＥｔ（０．５０ｍｌ
、０．００５ｍｏｌ）を、−２０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（０．７７ｍｌ）中の酸４００（０．６７８ｇ、０．００２５ｍｏ
ｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を−１０℃において１．５時間にわたり
撹拌し、次いで温度を０℃以下に維持しながら、この溶液にプロパルギルアミン
（０．３６ｍｌ）を添加する。この懸濁液を０℃において１時間にわたり撹拌し
、室温まで温め、濾過し、次いでこの濾液を減圧蒸発させる。この粗製アミドを
、シリカゲル上においてカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ：９８／０２（ｖ／ｖ））、プロパルギルアミド４０１を４種のジアス
テレオマーの１／１／１／１混合物として得る（０．８ｇ）。1ＨＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：０．８０（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、
１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４０
−２．５５（ｍ，４Ｈ、溶媒と部分的に重複）、３．０−３．７０（ｍ，３Ｈ、
溶媒と部分的に重複）、３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ
）、８．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】 工程３：オキサゾール４０２の合成 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）及びＨｇ
（ＯＡｃ）2（０．０４８ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）中のアミド４０２（０．
７７ｇ、０．００２５ｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり還流させ、この反応混
合物を室温まで冷却させ、減圧濃縮し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3により加水分解す
る。この水性層をＣＨ2Ｃｌ2により抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製化合物を得る。この生成物を、シリ
カゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：５
０／（ｖ／ｖ））純粋なオキサゾール４０２（０．１５ｇ、２０％）を得る。Ｇ
Ｃ／ＭＳ：３０８（Ｍ＋）この化合物は、６．３．１．と同様にアンモノリンス
によって６２及び６３に変換することができる。
【０２２５】 ６．７．テトラゾールの合成 ６．７．１．未置換テトラゾールの合成
【０２２６】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ラセミ体ニトリル４０３（２．
６６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ＮａＮ3（４．８ｇ、０．０７３ｍｏｌ）及びＥ
ｔ3Ｎ−塩酸塩（１０．１２ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中で１１０℃に
おいて２時間にわたり加熱し、室温まで冷却させ、次いで減圧蒸発させる。この
粗製物を、シリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：９０／０８／０２（ｖ／ｖ））、ラセミ体テトラゾール
エステル４０４（３．４２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）をジアステレオマーの１／１
／１／１混合物として得る。ＬＣ／ＭＳ：２９５（ＭＨ＋）。
【０２２７】 ６．７．２．テトラゾールのアルキル化
【０２２８】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のラセミ
体テトラゾール４０４（５．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．８８ｇ
）及びＭｅＩ（１．３ｍｌ）の懸濁液を、室温において２９時間にわたり撹拌し
、次いで減圧蒸発させる。この粗製混合物を、シリカゲル上におけるクロマトグ
ラフィーにより精製し（ＭＴＢＥ／ヘキサン：５０／５０（ｖ／ｖ））、２種の
レジオ異性体テトラゾール４０５（１．９８ｇ、３４％）及び４０６（１．０３
ｇ、１７％）を油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ：３０９（ＭＨ＋）。
【０２２９】 ６．８．チアゾールの合成 ６．８．１．チオアミドの合成
【０２３０】 ６．８．１．１．３９８のアンモノリシス 還流コンデンサー、磁気撹拌機及び溶液中に浸漬されている添加ガス管を備え
ている、０．５Ｌ三頚フラスコにおいて、３９７の１０ｇ（０．０３５ｍｍｏｌ
）をメタノール１００ｍｌ中に溶解する。この溶液中に、気体状アンモニアを泡
立てて通し、この飽和溶液を室温においてアンモニアにより時々、再飽和しなが
ら、１日間にわたり維持する。反応完了後、この溶液を減圧濃縮し、粗製アミド
４０７（９．６ｇ、１００％）を得る。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、（ＣＤ3）2
ＳＯ）：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．６０（
ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ
、溶媒と部分的に重複）、３．００−３．７０（ｍ，１Ｈ、溶媒と部分的に重複
）、４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ（broad），１Ｈ）、７．
４０（ｓ（broad），１Ｈ）。
【０２３１】 ６．８．１．２． チオアミド４０８の合成 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中の粗
製アミド４０７（６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、Ｐ4Ｓ10（４．９３ｇ、０．０１
１ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（３．７３ｇ）の溶液を、５℃において６時間にわ
たり撹拌する。この反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、次いでこの粗製チオアミ
ドを、シリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し（ＡｃＯＥｔ／ヘ
キサン：５０／５０（ｖ／ｖ））、ＡｃＯＥｔからの再結晶後、チオアミド４０
８（３．７ｇ、６０％）を得る。ＧＣ／ＭＳ：２８６（Ｍ＋）。
【０２３２】 ６．８．２．置換チアゾールの合成
【０２３３】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＰｈＭｅ（１００ｍｌ）中のチ
オアミド４０８（４種のジアステレオマーの１／１／１／１混合物として）（本
特許、１．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）、Ａｌ2Ｏ3（１２ｇ）及び１−ブロモ−２
−ジメトキシプロパ−２−エン（０．８５ｍｌ）の溶液を、３時間にわたり還流
させる。この反応混合物を、室温まで冷却させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、粗
製チアゾール４０９（０．５ｇ、３０％）を得る。この生成物はさらに精製する
ことなく、次の工程で使用する。ＧＣ／ＭＳ：３２４（Ｍ＋）。
【０２３４】 ６．８．３． 未置換チアゾールの合成 別法として、未置換チアゾールは、チオアミド４０８をＡｌ2Ｏ3及びブロモ−
アセトアルデヒド（酸性条件において、ブロモ−２，２−ジメトキシエタンから
その場で生成される）との反応によって得ることができる。 ６．８．４． １，２，４−チアジアゾール−５−イル−誘導体の合成 別法として、１，２，４−チアジアゾール−５−イル−誘導体は、チオアミド
４０８をＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、ジメチルアセタールとの順次反応、
引続くピリジンの存在下における環化によって得ることができる。
【０２３５】 ６．９． ２−［２−オキソ−４−（３−ピリジニルカルボニル）−１−ピロリ
ジニル］ブタン酸２，２−ジメチルエチルエステル４１０の合成
【０２３６】 三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ＳＯＣｌ2（０．５６ｍｌ）を
、室温においてＰｈＭｅ（２０ｍｌ）中の酸４００（１．９０ｇ、０．００７ｍ
ｏｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を、１．５時間にわたり還流させると
、黄色になる。室温まで冷却後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．２５ｇ、０．０
００３５ｍｏｌ）及び３−トリメチルスタニル−ピリジン（１．７ｇ、０．００
７ｍｏｌ）を一度に添加し、この反応混合物を０．５時間にわたり還流させ、室
温まで冷却させ、水で反応をクエンチする。この水性層をジクロロメタンにより
抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで減圧濃縮する（３．２ｇ）。この粗製ケトンを、シリカゲル上にお
けるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９７／０
３（ｖ／ｖ））、ケトン４１０（１．３ｇ）を、４種のジアステレオマーの１／
１／１／１混合物として得る。ＬＣ／ＭＳ：３３３（ＭＨ＋）。
【０２３７】 例７：活性化した２−（４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジニル）ブ
タンアミドの置換による２−（４−置換−２−オキソ−ピロリジニル）ブタンア
ミドの合成 ７．０．原料アルコールの合成 ７．０．１．エステル−アミドの合成 ７．０．１．ａ．メチル１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］
−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート１１／１２の合成。
【０２３８】 機械的撹拌機及び還流コンデンサーを備えた１０Ｌ三頚フラスコにおいて、不
活性雰囲気下に、（２Ｓ）−２−アミノブタンアミド１２２６ｇ（１２ｍｏｌ、
１当量）及びジメチルイタコネート１９１２ｍｌ（２１５０ｇ、１３．２ｍｏｌ
、１．１当量）を、ＭｅＯＨ６．１３Ｌ中に溶解する。この混合物を、１０時間
にわたり還流させ、次いで４時間かけて２０℃にまでゆっくりと冷却させる。濾
過し、沈殿をＭｅＯＨにより洗浄し、集めた有機相を濃縮乾燥させ、粗製中間体
３．２８３ｇを得る（７４％）。 機械的撹拌機、ラッシグ(Rashig)カラム及び蒸留アームを備えた２０Ｌ三頚フ
ラスコにおいて、不活性雰囲気下に、粗製中間体及び２−ヒドロキシピリジン８
４．７ｇ（８９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を、トルエン１１．６Ｌ中に溶解する
。この混合物を還流させ、次いで生成されたメタノールを８時間かけて、４８０
ｍｌが採取されるまで蒸留する。このポット内の温度は１１２℃に達した。この
混合物を冷却させ、次いで濃縮乾燥させ、粗製アミドエステル２．１８７ｇを５
７．５／４２．５の比のジアステレオマー混合物として得る。
【０２３９】 この２種のジアステレオマーを、キラル相上における調製用液体クロマトグラ
フィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ１００＊５００ｍｍ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ：９
９．９／０．１）により分離し、溶出液を濃縮乾燥させ、粗製物１２（第一溶出
液）９６８ｇ及び粗製物１１（第二流出液）１．０５２ｇを得る。粗製物１２は
結晶化しなかった。これをＥｔＯＨ（１．５Ｌ）に溶解し、さらに使用するため
にそのまま保持する。粗製物１１はＥｔＯＡｃ（２Ｌ）から再結晶させ、純粋な
１１の６７６ｇを得る。 別法として、同様の方法で、メチル１−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル
−２−オキソエチル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート、メチル
１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）ブチル］−５−オキソ−３−ピロリ
ジンカルボキシレート、メチル１−［（１Ｓ）−１−［（メチルアミノ）カルボ
ニル］プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレートが製造される
。
【０２４０】 ７．０．２．アルコール−アミドの合成 ７．０．２．ａ． （２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−
１−ピロリジニル］ブタンアミド６の合成
【０２４１】 機械的撹拌機及び還流コンデンサーを備えた２Ｌ三頚フラスコにおいて、不活
性雰囲気下に、ＥｔＯＨ２００ｍｌ中の（２Ｓ）−２−（４−メトキシカルボニ
ル）−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド１１の１３３ｇ（５８３ｍ
ｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＥｔＯＨ３００ｍｌに添加し、この混合物を０℃に
冷却させる。固形ＮａＢＨ4の６６．２ｇ（１．７４ｍｏｌ、１２当量）を次い
で、１．５時間かけて少しづつ添加する。この全期間、温度は２〜４℃に維持す
る。２時間後、温度を１時間かけて１２℃に上昇させ、次いで２〜４℃に再度、
低下させる。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液２４０ｍｌを１時間かけて滴下添加し、次い
でアセトン１２０ｍｌを添加し、この混合物を室温で一夜にわたり放置する。こ
の混合物を濾過し、沈殿をＥｔＯＨ３ｘ７０ｍｌにより洗浄し、集めた有機フラ
クションを濃縮乾燥させ、粗製物６を１４８ｇ得る。それをＣＨ2Ｃｌ2３００ｍ
ｌ中に懸濁し、３０分間にわたり撹拌し、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2２ｘ１００ｍｌに
より洗浄し、次いで乾燥させ、純粋６を１１４ｇの量で得る（９８％）。
【０２４２】 別法として、同様の方法で、（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２
−オキソ−１−ピロリジニル］プロパンアミド、（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ペンタンアミド、（２Ｓ）−２
−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−メチル
ブタンアミドが製造される。
【０２４３】 ７．１．ＰＰｈ3を用いるアルコールの直接変換による合成 ７．１．１． （２Ｓ）−２−［４−（ヨウドメチル）−２−オキソ−１−ピロ
リジニル］ブタンアミド１０の合成
【０２４４】 機械的撹拌機及び還流コンデンサーを備えた１０Ｌ三頚容器において、不活性
雰囲気下に、（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル］ブタンアミド６の４００ｇ（２ｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリ
ル３Ｌに溶解する。トリフェニルホスフィン６２９ｇ（２．４ｍｏｌ、１．２当
量）を添加し、次いでヨウ素６０８ｇ（２．４ｍｏｌ、１．２当量）を５分間か
けて３回に分けて添加する。この混合物を３０分間で６０℃まで加熱し、次いで
この温度で５時間にわたり撹拌する。冷却後、この混合物を濃縮乾燥させ、残留
物を水１０Ｌ中のＮａ2Ｓ2Ｏ3７５０ｇの溶液に懸濁し、５０℃で４時間にわた
り撹拌する。沈殿を濾別し、水３ｘ１Ｌにより洗浄する。集めた水性相を、Ｎａ
Ｃｌ１ｋｇで処理し、次いでＣＨ2Ｃｌ2６ｘ１Ｌにより抽出する。集めた有機相
をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮乾燥させ、粗製物１０の４８２
ｇを得る。これをトルエンから再結晶する。数回の収穫物を一緒に、酢酸エチル
から再結晶させ、純粋１０を４２５ｇの量で得る（６８％）。
【０２４５】 別法として、同様の方法で、（２Ｓ）−２−［４−（ヨウドメチル）−２−オ
キソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−メチルブタンアミド１４６、（２Ｓ）−２−［
４−（ヨウドメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］プロパンアミド１１０
、（２Ｓ）−２−［４−（ヨウドメチル）−２−オキソ−１−ピロリジン−１−
イル］ペンタンアミド１０５、（２Ｓ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−オ
キソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド８、（２Ｓ）−２−［４−（クロロメチ
ル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ペンタンアミド３０が製造される。
【０２４６】 ７．１．２． （２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（フェノキシメチル）−１−
ピロリジニル］ブタンアミド１８の合成
【０２４７】 磁気撹拌機及び滴下ロートを備えた５０ｍｌ三頚フラスコにおいて、不活性雰
囲気下に、（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピロ
リジニル］ブタンアミド６の１ｇ（５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ２０ｍｌに
溶解し、次いで０℃に冷却する。フェノール５１７ｍｌ、ジエチルアゾジカルボ
キシレート０．８７ｍｌ（９６０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン１．４４ｇ
（５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順次添加し、この混合物を２時間にわたり撹
拌する。この混合物を濃縮乾燥させ、次いでＰｒｅｐＬＣ（５００ｋｇＳｉＯ2
、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ、９７．５：２．５）により精製し、純粋１８を得る、
１．１ｇ（８０％）。この生成物は酢酸エチルから結晶化させる。
【０２４８】 ７．２．メシレートの置換による合成 ７．２．１． ｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−
オキソ−３−ピロリジニル｝メチルメタンスルホネート３７の合成
【０２４９】 機械的撹拌機、滴下ロート及び還流コンデンサーを備えた４Ｌ三頚フラスコに
おいて、不活性雰囲気下に、（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−
オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド６の１１４ｇ（５６９ｍｍｏｌ、１当
量）を、ＣＨ2Ｃｌ2２Ｌに溶解し、次いで０℃に冷却する。乾燥トリエチルアミ
ン１５８．５ｍｌ（１１５ｇ、２当量）を一度に添加し、次いでＣＨ2Ｃｌ2１９
０ｍｌ中のメタンスルホニルクロライド６６．３ｍｌ（９６．２ｇ、１．５当量
）の溶液を、１時間かけて滴下添加する。この期間中、温度は４℃以下に維持す
る。４時間後、メタンスルホニルクロライド７．５ｍｌ及びトリエチルアミン１
５ｍｌを添加し、混合物を冷蔵庫内で一夜にわたり保持する。この混合物を濾過
し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2により洗浄し、集めた有機相を濃縮乾燥させ、粗製物３
７を２１６ｇ得る。ＰｒｅｐＬＣ（１ｋｇＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ、１
００：０から９６：４まで）により数バッチで精製し、純粋３７の１０９ｇ（６
９％）を得る。別法として、同様の方法で、｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカ
ルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル４−メチルベン
ゼンスルホネート３１が製造される。
【０２５０】 ７．２．２． （２Ｓ）−２−［４−（アジトメチル）−２−オキソ−１−ピロ
リジニル］ブタンアミド３２の合成
【０２５１】 機械的撹拌機及び還流コンデンサーを備えた３Ｌ三頚フラスコにおいて、不活
性雰囲気下に、｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−
オキソ−３−ピロリジニル｝メチルメタンスルホネート３７の８９．７ｇ（３２
２ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル３００ｍｌに溶解する。ナトリウムア
ジド２７．３ｇ（４１９ｍｍｏｌ、１．３当量）をアセトニトリル１５０ｍｌと
ともに一度に添加する。この混合物を２０分間にわたり還流させ、次いで一夜に
わたり撹拌する。ナトリウムアジド３．１ｇ（４８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添
加し、還流を全部で４４時間継続する。１０℃まで冷却後、この混合物を濾過し
、沈殿をアセトニトリル３ｘ５０ｍｌにより洗浄し、集めた有機相を濃縮乾燥さ
せ、粗製物３２の７７．３ｇを得る。これを酢酸エチル１５０ｍｌから１０℃に
おいて結晶化させ、純粋３２を６０ｇの量で得る（８２％）。
【０２５２】 別法として、同様の方法で、活性化したアルコール誘導体、例えばメシレート
、トシレート又はハライドから、（２Ｓ）−２−［４−（フルオロメチル）−２
−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド４４、（２Ｓ）−２−［２−オキソ
−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンア
ミド３９、（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル
メチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド４０、（２Ｓ）−２−［２−オキソ
−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ピロリジニ
ル］ブタンアミド５５、２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド５６、（２Ｓ）−２
−｛４−［（イソプロピルスルファニル）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル｝ブタンアミド２４、（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１−ピロリジニ
ルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド１５、（２Ｓ）−２−［２−オキ
ソ−４−（４−チオモルホリニルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド１
７が製造される。
【０２５３】 ７．３．その他の合成 ７．３．１． ｛１−（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル｝−５−オ
キソ−３−ピロリジニル｝メチルニトレート３８の合成
【０２５４】 機械的撹拌機及び還流コンデンサーを備えた５００ｍｌ三頚フラスコにおいて
、不活性雰囲気下に、（２Ｓ）−２−［４−（ヨウドメチル）−２−オキソ−１
−ピロリジニル］ブタンアミド１０の８．１０ｇ（２６ｍｍｏｌ、１当量）を、
アセトニトリル２５０ｍｌに溶解する。硝酸銀４．８６ｇ（２８．６ｍｍｏｌ、
１．１当量）を添加し、この混合物を還流させる。２時間後、硝酸銀４４０ｍｇ
（２．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、次いで還流を、全部で４時間、継続
する。冷却後、この混合物を濃縮乾燥させ、ＰｒｅｐＬＣ（２００ｇＳｉＯ2、
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９６：５．４：０．６）により精製し、粗
製物３８の５．７ｇを得る。この生成物を酢酸エチル５０ｍｌから結晶化させ、
純粋３８の４．１３ｇを得る。
【０２５５】 ７．３．２． ２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル｝ブタンアミド１５３／１５４の合成
【０２５６】 ７．３．２．ａ． ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［（ベンジルオキシ
）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタノエートの合成 磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた１００ｍｌ三頚フラスコにおいて、
不活性雰囲気下に、水素化ナトリウム１．１ｇ（６０％、２７．５ｍｍｏｌ、１
．１当量）を、ＤＭＦ６０ｍｌ中に懸濁し、この混合物を０℃に冷却させる。Ｄ
ＭＦ１０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタノエート３９８の６．３７ｇ（２４．８
ｍｍｏｌ、１当量）を注意して添加する。１０分後、ＤＭＦ１０ｍｌ中のベンジ
ルブロマイド３．３ｍｌ（４．７５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、
撹拌を０℃において３０分間、次いで室温で３時間、継続する。この混合物を濃
縮乾燥させ、残留物をブライン／ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、デカンタし、次いでＣ
Ｈ2Ｃｌ2により抽出する。集めた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾燥さ
せ、残留物をＰｒｅｐＬＣ（１ｋｇＳｉＯ2、ヘキサン／ＭＴＢＥ、４０：６０
から０：１００まで）により精製し、２つのフラクシヨンにｔ−Ｂｕ及びベンジ
ルエステルの混合物３．２ｇを得る、総収率：３７％。これは次の工程でそのま
ま使用する。1 ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ3））：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．４４
（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２
．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．５５
（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７
．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２５７】 ７．３．２．ｂ． ２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−オキソ−１
−ピロリジニル｝ブタンアミド１５３の合成 磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた５０ｍｌ三頚フラスコにおいて、不
活性雰囲気下に、ベンジルエステルに富んだフラクション１．７５ｇを、ＭｅＯ
Ｈ２０ｍｌ中に溶解する。この溶液に、気体状アンモニアを泡立てて通し、この
飽和溶液を室温に２４時間、時々アンモニアを再飽和しながら、保持する。反応
完了後、この溶液を濃縮乾燥させ、次いでＰｒｅｐＬＣ（１ｋｇＳｉＯ2、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０まで）により精製し、２種のジアス
テレオマーを得る。
【０２５８】 磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた２５ｍｌ三頚フラスコにおいて、不
活性雰囲気下に、ｔ−Ｂｕエステルに富んだフラクション１．２４ｇを、ＣＨ2
Ｃｌ2／ＴＦＡの１：１混合物１６ｍｌ中に溶解し、０−５℃において２４時間
保持する。この溶液を濃縮乾燥させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌに溶解する。
トリエチルアミン１２ｍｌ（２．２理論的当量）を添加し、この混合物を−２０
℃にまで冷却させる。エチルクロロホーメート７８０μｌを滴下添加し、この混
合物を−１０℃にまで１．５時間かけてゆっくりと温める。この溶液に、気体状
アンモニアを次いで、泡立てて通し、この混合物を室温において一夜にわたり保
持する。これを濾過し、沈殿をＣＨ2Ｃｌ2により洗浄し、集めた有機フラクシヨ
ンを濃縮乾燥させ、次いでＰｒｅｐＬＣ（１ｋｇＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ、９８：２から９０：１０まで）により精製し、２種のジアステレオマーを得
る。２回の操作からの第一及び第二溶出ジアステレオマーを集め、次いでトルエ
ンから再結晶させ、それぞれ純粋１５３を３０５ｍｇ及び純粋１５４を４８０ｍ
ｇ得る、総合収率：１１％。
【０２５９】 ７．３．３． （２Ｓ）−２−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド
５２の合成
【０２６０】 磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた５０ｍｌ三頚フラスコにおいて、不
活性雰囲気下に、（２Ｓ）−２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル］ブタンアミド３２の１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ、１当量）を、トルエ
ン２０ｍｌに懸濁する。１−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトン１．５
５ｇ（４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を、２４時間かけ
て８０℃まで加熱する。冷却後、この混合物を濃縮乾燥させ、ＰｒｅｐＬＣ（１
ｋｇＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９４：５：５：０．５）によ
り精製する。水１５ｍｌに懸濁し、次いで凍結乾燥させ、純粋５２の２４０ｍｇ
を清明な油状物として得る、４２％。
【０２６１】 ７．３．４． （２Ｓ）−２−［４−（イソチオシアナトメチル）−２−オキソ
−１−ピロリジニル］ブタンアミド４９の合成
【０２６２】 ５００ｍｌ圧力ジャーにおいて、不活性雰囲気下に、木炭上に吸着させた１０
％Ｐｄ９００ｍｇをエタノール１００ｍｌ中に懸濁する。エタノール１５０ｍｌ
中の（２Ｓ）−２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］
ブタンアミド３２の８．７ｇ（３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、
３０ｐｓｉＨ2最高圧力において２時間、パール水素添加器において水素添加す
る。この混合物を脱気し、セライト／リライトパッド上で濾過し、残留物を２ｘ
１００ｍｌのＥｔＯＨにより洗浄し、集めた濾液を濃縮乾燥させ、粗製物４１２
を７．９３ｇ得る（収率：１００％）。この生成物は、次の工程でそのまま使用
する。ＧＣ／ＭＳ：１９９（Ｍ＋）。
【０２６３】 ７．３．４．ａ．（２Ｓ）−２−［４−（イソチオシアナトメチル）−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド４９の合成 磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた１００ｍｌ三頚フラスコにおいて、
不活性雰囲気下に、チオカルボニルイミダゾール４．５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、
１当量）を、ＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、この混合物を０℃に冷却させる。ＤＭＦ
２５ｍｌ中の（２Ｓ）−２−［４−（アミノメチル）−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル］ブタンアミド４１２の４．５３ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、１当量）を、３
０分間かけて滴下添加する。この混合物を室温において３時間、撹拌し、次いで
一夜にわたり放置する。この混合物を濃縮乾燥させ、残留物をトルエン２０ｍｌ
中に溶解し、再度濃縮乾燥させ、残留物をＰｒｅｐＬＣ（３５０ｇＳｉＯ2、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９３．４：４：６：０．６）により精製し、
粗製物４９の３．１ｇを得る。この生成物をエーテル２０ｍｌ中ですり混ぜ、濾
過し、残留物（１．９ｇ）をアセトニトリル１５ｍｌから結晶化し、純粋４９の
１．２ｇを得る（２２％）。
【０２６４】 以下の表に示されている式Ｉで表わされる化合物は、同様にして、又は別段に
本明細書の記載どおりにして、製造することができる。 表中、立体化学情報は、「立体配置データ」と題する２つの欄に含まれている
。この第二欄は、化合物が立体異性中心を有していない(ACHIRAL)か、純粋なエ
ナンチオマーであるか(PURE)、ラセミ体であるか(RAC)、又は多分、同等ではな
い割合の２種又は３種以上の立体異性体の混合物であること(MIXT)を示している
。この第一欄は、前欄で用いられているIUPAC命名法に従う、それぞれ認識され
ている中心にかかわる立体化学的配置を含んでいる。番号は単独で、その中心に
おける両方の配置の存在を示している。「Ｒ」又は「Ｓ」が付けられている数字
は、その中心における公知の絶対配置を示す。「§」が付けられている数字は、
その中心における唯一であるが、未知の絶対形態の存在を示す。一番前の文字（
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）は、同一構造の種々のエナンチオマー又はラセミ体を区別する
ものである。
【０２６５】 表中、融点は、大部分の場合、ＤＳＣ曲線の開始によって測定する。視覚（融
解計（fusionometer））による融点が示されている場合、この数値はカッコに入
れられている。 表中、「合成」欄の数字は、最も重要な化合物に実際に用いられた合成方法を
表わす。僅かな変化が類似化合物を得るために必要であることもある。このよう
な修正は、有機合成の当業者の能力範囲内にある。
【０２６６】
【０２６７】
【０２６８】
【０２６９】
【０２７０】
【０２７１】
【０２７２】
【０２７３】
【０２７４】
【０２７５】
【０２７６】
【０２７７】
【０２７８】
【０２７９】
【０２８０】
【０２８１】
【０２８２】
【０２８３】
【０２８４】例８：ＬＢＳ結合試験 ［ＬＢＳは、Ｍ．Ｎｏｙｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８６
（１９９５），１３７−１４６のＬｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ Ｂｉｎｄｉｎｇ
Ｓｉｔｅ（レベチラセタム 結合部位）を表わす］。 化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、種々の濃度の未標識被験物質との平衡点で単一
濃度の放射性リガンドの結合を測定することによる競合結合試験で測定される。
放射リガンドの特異結合の５０％を阻害する被験物質の濃度は、ＩＣ50と称され
る。平衡解離定数(equilibrium dissociation constant)Ｋｉは、このＩＣ50に
比例し、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの方程式を用いて計算される（Ｃｈｅｎ
ｇ，Ｙ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７２，２２，３０９９
−３１０８）。 濃度範囲は一般に、変化段階（０．３〜０．５ｌｏｇ）をもって、６ｌｏｇ単
位を包含する。評価は一回又は二回方式で行い、各Ｋｉ値測定を被験物質の二つ
の相違するサンプルについて行う。
【０２８５】 ２００〜２５０ｇの雄スプラギュー−ダウレイ種ラットからの脳皮質を、ポッ
ターＳ(Potter S)ホモジナイザー（１０００ｒｐｍで１０ストローク；Ｂｒａｕ
ｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用し、トリス(Tris)−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）２０ｍｍ
ｏｌ／Ｌ、ショ糖２５０ｍｍｏｌ／Ｌ（緩衝液Ａ）中でホモジナイズする；全部
の操作は４℃で行う。このホモジネートを３０，０００ｇで１５分間、遠心処理
する。得られた粗製膜ペレットをトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍｍｏｌ／
Ｌ（緩衝液Ｂ）中に再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、３０，００
０ｘｇで１５分間、遠心処理し、次いで同一緩衝液により２回、洗浄する。最終
ペレットを緩衝液Ａ中に１５〜２５ｍｇ／ｍｌの範囲のタンパク質濃度で再懸濁
し、液体窒素中で保存する。
【０２８６】 膜（１５０−２００μｇタンパク質／試験）を、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2
、［3Ｈ］−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル］ブタンアミド１〜２ｘ１０-9ｍｏｌ／Ｌ及び増加する濃度の被験物質を含有
する５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）５０ｍｌ中で１２０
分間にわたりインキュベートする。非特異結合（ＮＳＢ）は、レセプターの実質
的に全部を結合する対照物質（例えば、１０-3ｍｏｌ／Ｌレベチラセタム）の濃
度の存在下で見出される残留結合であると定義される。膜−結合した放射リガン
ド及び遊離放射リガンドは、０．１％ポリエチレンイミン及び１０-3ｍｏｌ／Ｌ
レベチラセタムに前もって浸漬させたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｃ又はＧＦ／Ｂ；ＶＥＬ，ベルギー国と同等なもの）に通す急速濾過によ
り分離して非特異結合を減少させる。試料及びフィルターを、少なくとも６ｍｌ
の５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）によりすすぐ。この濾
過操作全体は、１０秒／試料を越えない。フィルター上に捕獲された放射能は、
β−カウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ１９００又はＴｏｐＣｏｕｎｔ９２０６、Ｃ
ａｍｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ，ベルギー国、又はいずれか他の同等のカウン
ター）を用いる液体シンチレーションにより計量する。 データ分析は、質量の法則に従う独立した非相互作用性レセプターの集団とみ
なして数種の結合モデルを記述する一組の方程式を用いるコンピューター処理し
た非線型曲線に当てはめる方法によって行う。
【０２８７】 本発明による化合物は、６．０及びそれよりも大きいｐＫｉ値を示した。特別
の親和性は、化合物番号：８、９、１０、２２、２３、２７、３０、３１、３２
、３３、３８、４０、４１、４３、４６、４７、４９、６４、７１、７２、７３
、７５、８１、８３、８６、８７、８８、９２、９３、９５、９６、９８、１０
０、１０３、１０５、１１０、１１９、１２７、１４２、１４６、１４９、１５
１、１５２、１５６、１５７、１５８、１５９、１６２、１６３、１６４、１６
５、１６６、１６９、１７０、１７１、１７３、１７４、１７５、１７６、１８
０、１８１、１８５、１８７、１８８、１９５、１９６、１９７、１９８、２０
０、２０１、２０４、２０５、２０７、２０９、２１１、２１２、２１３、２１
４、２１５、２１９、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２
８、２２９、２３４、２５０、２５１、２５２、２６４、２６５、２６７、３０
４、３０６、３５０及び３５１により示される。
【０２８８】例９：音感受性マウスの動物モデル この試験の目的は、反射発作を有する音感受性遺伝動物モデルにおける化合物
の抗痙攣の可能性を評価することにある。原発性全身てんかん症のモデルでは、
発作は電気的又は化学的刺激なしで生じ、その発作のタイプは、少なくとも部分
的に、ヒトで生じる発作にそれらの臨床的現象において類似している（Ｌｏｓｃ
ｈｅｒ，Ｗ．＆ Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．（１９９
８），２，１４５−１８１；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｐｉｌｅｐｓ
ｉａ（１９９３），３４，Ｓ３１−Ｓ４１）。
【０２８９】 Ｄｒ．Ｌｅｈｍａｎｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ａｃｏ
ｕｓｔｉｃ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ）により初めに選ばれたＤＢＡ
種から入手され、１９８７年以来、ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｃｔｏｒ管理下
に繁殖された雄又は雌の遺伝的に音感受性のマウス（１４−２８ｇ；Ｎ＝１０）
を使用する。この試験のデザインは、数群からなる、すなわちビヒクル対照を摂
取した群及び相違する用量の被験化合物を投与した群である。化合物は、聴覚原
性痙攣発作の誘発以前の６０分の時点に腹腔内投与する。投与する用量範囲は一
般に、１．０ｘ１０-5ｍｏｌ／ｋｇ及び１．０ｘ１０-3ｍｏｌ／ｋｇの間の、対
数累進(logarithmic progression)を有していたが、必要に応じて、さらに少量
又は大量の投与量を試験する。
【０２９０】 試験に際して、動物は音響を弱めた部屋の小さいオリに入れる（マウス１匹／
オリ）。３０秒間の適応期間後、聴覚刺激（９０ｄＢ、１０−２０ｋＨｚ）を、
各オリの上に配置した拡声器を経て３０秒間にわたり与える。この期間中、マウ
スを観察し、３フェーズの発作活性、すなわち乱暴に走り回る痙攣（wild runni
ng convulsion）、間代性痙攣、及び強直性痙攣の存在を記録する。乱暴に走り
回る痙攣、間代性痙攣及び強直性痙攣に対してそれぞれ保護されたマウスの割合
を計算する。 活性化合物についてはＥＤ５０値、すなわち対照群に対して５０％防護を生じ
させる投与量を、９５％の信頼限界をもって、３フェーズの発作活性のそれぞれ
について、防護されたマウスの割合のプロビット分析(Probit Analysis)［ＳＡ
Ｓ／ＳＴＡＴ（商標名）、バージョン６．０９、ＰＲＯＢＩＴ法］を用いて計算
する。
【０２９１】 本発明による化合物は、１．０Ｅ−０４又はそれ以下のＥＤ５０値を示した。
特に有望な活性は、化合物番号：８、９、１０、２２、２３、２７、３０、３１
、３２、３３、３８、４０、４１、４６、４７、６４、７１、７２、８１、８６
、８７、８８、９２、９３、９５、９６、１００、１０５、１１０、１４６、１
５１、１５２、１５６、１５８、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、１
６６、１８０、１８１、１８７、１８８、１９５、１９６、１９７、１９８、２
００、２０１、２０４、２０５、２０７、２０９、２１１、２１２、２１３、２
１４、２１５、２１９、２２１、２２２、２２３、２２４、２２６、２２８、２
２９、２３４、２５０、２５１、２５２、２６４、２６５、２６７、ＡＡ１、Ａ
Ａ２、ＡＡ３、ＡＡ４及びＡＡ５により示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4188 Ａ６１Ｋ 31/4188 31/4192 31/4192 31/4196 31/4196 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/427 31/427 31/433 31/433 31/4439 31/4439 31/497 31/497 31/506 31/506 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/06 9/06 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 21/00 21/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 27/16 27/16 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｄ 207/273 Ｃ０７Ｄ 207/273 207/277 207/277 401/04 401/04 401/06 401/06 403/04 403/04 403/06 403/06 405/04 405/04 409/04 409/04 413/04 413/04 417/04 417/04 495/04 １０３ 495/04 １０３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マターニュ、アラン ベルギー国 ジェルパンヌ、アレ デ ソ ルビエール ３ (72)発明者 ミシェル、フィリップ ベルギー国 ベールセル、ストーフストラ ート 15 (72)発明者 パソー、パトリック ベルギー国 シャストル、リュ フランソ ワ マッサール ９ (72)発明者 タラガ、パトリス ベルギー国 ワーテルメール − ブワフ ォール、 アブニュ ウー、ヴァン ベセ ラエール 24 アー Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB04 CC12 CC41 CC42 CC47 CC52 CC58 CC67 CC92 DD03 EE01 4C069 AB12 AB13 AB19 BA01 BA03 BA08 BB02 BB03 BB12 BB15 BB33 BB34 BB49 BC12 BC24 BD09 CC02 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 DD06 EE13 FF04 GG06 HH08 JJ05 KK01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC08 BC17 BC50 BC60 BC62 BC69 BC71 BC82 BC86 BC88 CB27 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA22 ZA34 ZA36 ZA59 ZA94 ZB13 4H006 AA01 AB20 AB84

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉを有する化合物又はその製薬上許容される塩： 式中、 Ｘは、−ＣＡ1ＮＲ5Ｒ6又は−ＣＡ1ＯＲ7又は−ＣＡ1−Ｒ8又はＣＮであり； Ａ1及びＡ2は独立して、酸素、イオウ又は−ＮＲ9であり； Ｒ1は、水素、アルキル、アリール又は−ＣＨ2−Ｒ1aであり、ここでＲ1aはア
    リール、ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノであり； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、
    カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、エステル、エーテル、アリール、ヘテロ環、又はオキシ誘導体、チオ
    誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導
    体であり； Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ハロ
    ゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ヒ
    ドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロ環又はオキシ誘導体であり；及び Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテ
    ロ環又はチオ誘導体であり； ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aの少なくとも１個は水素以外で
    あり；及び当該化合物が全部の可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ5
    Ｒ6であり、Ａ2が酸素であり、及びＲ1が水素、メチル、エチル又はプロピルで
    ある場合、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−又はトリ−メチル又はモノ
    −エチル以外であり；及びＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aがそれぞれ水素
    であり、Ａ2が酸素であり、及びＸが−ＣＯＮＲ5Ｒ6である場合、Ｒ3はカルボキ
    シ、エステル、アミド、置換オキソ−ピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、
    アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、オキシ誘導体により置換されていて
    もよいフェニル又はパラ位置でハロゲン原子により置換されていてもよいフェニ
    ルとは相違している。
  2. 【請求項２】 Ｘが ａ）−ＣＯＯＲ7又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6； ｂ）−ＣＯＯＲ7又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、Ｃ
    １−４−アルキル、フェニル又はアルキルフェニルである）； ｃ）カルボキシ又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6； ｄ）カルボキシ又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は好ましくは、水素
    、Ｃ１−４−アルキル、フェニル又はアルキルフェニルである）； ｅ）−ＣＯＮＲ5Ｒ6；又は ｆ）−ＣＯＮＨ2 から選択される置換基を表わす、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、 ａ）水素、アルキル又はアリール； ｂ）水素、Ｃ１−１２アルキル又はアリール； ｃ）水素、低級アルキル又はフェニル； ｄ）それぞれメチレン架橋を経て結合していてもよい、メチル、エチル、プロ
    ピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメ
    チルエチル、又は少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている上記基；
    又は ｅ）エチル； から選択される置換基を表わす、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2及びＲ2aが独立して、 ａ）水素、ハロゲン又はアルキル； ｂ）水素、ハロゲン又は低級アルキル； ｃ）水素、ハロゲン又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
    イソ−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル又は少なくとも１個
    のハロゲン原子により置換されている上記基； から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2及びＲ2aの少なくとも１個が水素であるか、又は両方と
    もに水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3a、Ｒ4及びＲ4aが独立して、 ａ）水素、アルキル、アリール又はアラルキル； ｂ）水素、メチル、エチル、フェニル又はベンジル； ｃ）水素、ハロゲン又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
    イソ−又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル又は少なくとも１個
    のハロゲン原子により置換されている上記基； から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4及びＲ4aの少なくとも１個が水素であるか、又は両方と
    もに水素である、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3aが、 ａ）水素又はアルキル； ｂ）水素又は低級アルキル；又は ｃ）水素； から選択される置換基を表わす、請求項６又は７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ3が、 ａ）水素、Ｃ１−１２−アルキル（この基はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン
    、シアノ、チオシアナト又はアルコキシから選択される１個又は２個以上の置換
    基により置換されていてもよく、及び直接に、又はチオ、スルフィニル、スルホ
    ニル、カルボニル又はオキシカルボニル基を経て環に結合しており、かつ、Ｃ１
    −４−アルキレン架橋を経て環に結合していてもよい）；Ｃ２−６−アルケニル
    又は−アルキニル（この基はそれぞれ、１個又は２個以上のハロゲンにより置換
    されていてもよい）；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；トリアゾリル、テ
    トラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニ
    ル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チ
    アジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はピペラジニル（これらの基はそれぞれ
    、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びフェニルから選択される１個又は２個以上
    の置換基により置換されていてもよく、また直接に、又はカルボニル基又はＣ１
    −４−アルキレン架橋を経て環に結合している）；ナフチル；あるいはフェニル
    、フェニルアルキル又はフェニルアルケニル（これらの基はそれぞれ、ハロゲン
    、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１
    −６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル及びニトロから選択される１個
    又は２個以上の置換基により置換されていてもよく、及びそれぞれ直接に、又は
    オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル又はカルボニルオキシ基を
    経て環に結合しており、かつＣ１−４−アルキレン架橋を経て環に結合していて
    もよい）； ｂ）いずれかのアルキルがＣ１−６−アルキルであり、またいずれかのＣ１−
    ４−アルキレン架橋がメチレンである場合を除いて、ａ）と同一の基； ｃ）Ｃ１−６−アルキル（この基は、ハロゲン、チオシアナト、アジド、アル
    コキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択される１個又は２個以上の
    置換基により置換されていてもよい）；ニトロオキシ；Ｃ２−３−アルケニル又
    は−アルキニル（この基はそれぞれ、１個又は２個以上のハロゲンにより、又は
    アセチルにより置換されていてもよい）；テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピ
    ロリル、チアゾリル又はチエニル；あるいはフェニル又はフェニルアルキル（こ
    れらの基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル
    、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル及びニトロから選択される
    １個又は２個以上の置換基により置換されていてもよく、及びそれぞれ直接に、
    又はスルホニルオキシ基を経て環に結合しており、かつ、Ｃ１−４−アルキレン
    架橋、特にメチレンを経て環に結合していてもよい）； ｄ）Ｃ１−４アルキレン架橋のいずれもがメチレンである場合を除いてｃ）と
    同一； ｅ）水素、ハロゲン又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
    イソ又はｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、又は少なくとも１個
    のハロゲン原子により置換されている上記基； ｆ）Ｃ１−４−アルキル（この基は、ハロゲン、チオシアナト又はアジドから
    選択される１個又は２個以上の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ２−５
    −アルケニル又は−アルキニル（この基はそれぞれ、１個又は２個以上のハロゲ
    ンにより置換されていてもよい）；チエニル；又はフェニル（この基は、ハロゲ
    ン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル又はアジドから選択される１
    個又は２個以上の置換基により置換されていてもよい）；又は ｇ）Ｃ１−６−アルキル及びＣ２−６−ハロアルケニル； から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5及びＲ6が独立して、 ａ）水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ又はｔｅ
    ｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル；又は ｂ）水素又はメチル； から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ5及びＲ6の少なくとも１個が水素であるか、又は両方と
    もに水素である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ7が、 ａ）水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ若しくは
    ｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル又は少な
    くとも１個のハロゲン原子により置換されている上記基； ｂ）水素、メチル又はエチル；又は ｃ）水素； から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ8が、 ａ）水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ若しくは
    ｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル又は少な
    くとも１個のハロゲン原子により置換されている上記基；又は ｂ）水素又はメチル； から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａ2が酸素であり； Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ6又は−ＣＯＯＲ7又は−ＣＯ−Ｒ8又はＣＮであり； Ｒ1が水素又はアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
    、シアノであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル
    誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル
    、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、
    アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導
    体、ヘテロ環、ビニルであり、及びＲ3はさらに、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２
    −５−アルキニル又はアジド（これらの基はそれぞれ、１個又は２個以上のハロ
    ゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル及び／又はフェニ
    ルにより置換されていてもよい）；又はフェニルスルホニルオキシ（この基にお
    いて、いずれかのフェニル基は１個又は２個以上のハロゲン、アルキル、ハロア
    ルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、及び／又はフェニルにより置換されてい
    てもよい）を表していてもよく； Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aが、水素であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ヒドロキ
    シ、アルキル、アリール、ヘテロ環又はオキシ誘導体であり；及び Ｒ8が水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロ
    環、アルキルチオ又はチオ誘導体である； 請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
    又はイソブチルであり； Ｒ2及びＲ4が独立して、水素若しくはハロゲン、又はメチル、エチル、プロピ
    ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり； Ｒ3がＣ１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−５−アルキニル、
    シクロプロピル、アジド（これらの基はそれぞれ、１個又は２個以上のハロゲン
    、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル及び／
    又はフェニルにより置換されていてもよい）；フェニル；フェニルスルホニル；
    フェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピ
    ロール、ピリジン（これらの基において、いずれのフェニル基も１個又は２個以
    上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、及び／
    又はフェニルにより置換されていてもよい）；であり；最も好ましくはメチル、
    エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり； Ｘが−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭｅ又は−ＣＯＯＥｔ又は−ＣＯＯｔＢｕ又は−
    ＣＯＮＨ2である； 請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1がメチル、エチル、又はｎ−プロピルであり； Ｒ2及びＲ4がそれぞれ、水素であり；及び Ｘが−ＣＯＮＨ2である； 請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘが−ＣＡ1ＮＨ2、−ＣＡ1ＮＨＣＨ3又は−ＣＡ1Ｎ（Ｃ
    Ｈ3）2であり； Ｒ1がアルキル又はフェニルであり； Ｒ3がアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エー
    テル、カルボキシル、アミド、アリール、ヘテロ環であり；又は Ｒ3がＣＨ2Ｒ10（ここで、Ｒ10は水素、シクロアルキル、オキシエステル、オ
    キシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニ
    ル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、ア
    ジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
    ル、ヘテロ環、アリールオキシ、アルコキシ又はトリフルオロエチルである）で
    あり； Ｒ3aが水素、アルキル又はアリールであり；又は Ｒ3及びＲ3aはシクロアルキルを形成しており；及び Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4及びＲ4aがそれぞれ、水素である； 請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1がアルキルであり； Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aがそれぞれ、水素であり； Ｒ3が水素、Ｃ１−１２−アルキル（この基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シア
    ノ、チオシアナト又はアルコキシから選択される１個又は２個以上の置換基によ
    り置換されていてもよく、かつ、直接に、又はチオ、スルフィニル、スルホニル
    、カルボニル又はオキシカルボニル基を経て環に結合しており、かつ、Ｃ１−４
    −アルキレン架橋を経て環に結合していてもよい）；Ｃ２−６−アルケニル又は
    −アルキニル（この基はそれぞれ、１個又は２個以上のハロゲンにより置換され
    ていてもよい）；アジド、シアノ、アミド、カルボキシ、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、
    ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジ
    アゾリル、チアゾリル、チエニル又はピペラジニル（これらの基はそれぞれ、ハ
    ロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びフェニルから選択される１個又は２個以上の置
    換基により置換されていてもよく、また直接に、又はカルボニル基又はＣ１−４
    −アルキレン架橋を経て環に結合している）；ナフチル；又はフェニル、フェニ
    ルアルキル又はフェニルアルケニル（これらの基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−
    ６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ア
    ルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル及びニトロから選択される１個又は２個
    以上の置換基により置換されていてもよく、及びそれぞれ直接に、又はオキシ、
    スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル又はカルボニルオキシ基を経て環に
    結合しており、また付加的にＣ１−４−アルキレン架橋を経て環に結合していて
    もよい）であり； Ｒ3aが水素又はＣ１−４−アルキルであり； Ｒ4及びＲ4aが独立して、水素、Ｃ１−４−アルキル、フェニル又はベンジル
    である； 請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が、 ａ）Ｃ１−１２−アルキル； ｂ）Ｃ１−６−アルキル；又は ｃ）エチル； から選択される置換基であり； 及び存在する全部のＣ１−４−アルキレン架橋はメチレンである； 請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ラセミ体形態であり、及びＸが−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、及
    びＲ1が水素、メチル、エチル又はプロピルである場合、ピロリジン環上の置換
    基は、モノ−、ジ−、又はトリ−メチル又はモノ−エチル以外である、請求項１
    に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ラセミ体形態であり、及びＸが−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、及
    びＲ1が水素又はそれぞれ未置換のＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル
    又は−アルキニル又はシクロアルキルである場合、環上の置換はそれぞれ、未置
    換のアルキル、アルケニル又はアルキニルによる置換以外である、請求項１に記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ＸがＣＡ1ＮＨ2であり； Ｒ1が水素であり； Ｒ3がアジドメチル、ヨウドメチル、Ｃ２−６−アルキル（この基は１〜５個
    のハロゲン原子により置換されていてもよい）、ビニル（この基は１個又は２個
    のメチル、及び／又は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、
    アセチレン（この基はＣ１−４−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換さ
    れていてもよい）であり； Ｒ3aが水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり；及び Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4及びＲ4aはそれぞれ、水素である； それらのラセミ体又はエナンチオマー的に富裕な形態、好ましくは純粋エナンチ
    オマー形態である； 請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ＸがＣＡ1ＮＨ2であり； Ｒ1がＨであり； Ｒ3がＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニル
    （これらの基はアジド、オキシニトロ、１−６個のハロゲン原子により置換され
    ていてもよい）であり、； Ｒ3aが水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり；及び Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4及びＲ4aがそれぞれ、水素である； それらのラセミ体又はエナンチオマー的に富裕な形態、好ましくは純粋エナンチ
    オマー形態である； 請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ａ1及びＡ2が酸素であり； Ｒ1がエチルであり； Ｘが−ＣＯＮＨ2であり； Ｒ3がｎ−プロピル又は２，２，２−ジフルオロビニルであり；及び その他の置換基のすべてが水素である； 請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式ＡＡ−ＩＩで表わされる化合物： 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、請求項１に定義され
    ているとおりであり、及びＱ1は、これが結合している酸素と一緒になって、脱
    離性基である。
  26. 【請求項２６】 Ｑ1が、 ａ）アルキル；又は ｂ）直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１−４−アルキルである； 請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 純粋エナンチオマーとして前記請求項のいずれかに記載の
    化合物。
  28. 【請求項２８】 R1が結合している炭素原子が不斉である場合、「S」−配
    置である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 本願明細書中で、８、９、１０、２２、２３、２７、３０
    、３１、３２、３３、３８、４０、４１、４３、４６、４７、４９、６４、７１
    、７２、７３、７５、８１、８３、８６、８７、８８、９２、９３、９５、９６
    、９８、１００、１０３、１０５、１１０、１１９、１２７、１４２、１４６、
    １４９、１５１、１５２、１５６、１５７、１５８、１５９、１６２、１６３、
    １６４、１６５、１６６、１６９、１７０、１７１、１７３、１７４、１７５、
    １７６、１８０、１８１、１８５、１８７、１８８、１９５、１９６、１９７、
    １９８、２００、２０１、２０４、２０５、２０７、２０９、２１１、２１２、
    ２１３、２１４、２１５、２１９、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、
    ２２６、２２８、２２９、２３４、２５０、２５１、２５２、２６４、２６５、
    ２６７、３０４、３０６、３５０、３５１、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４及
    びＡＡ５の番号が付けられている上記化合物又はその製薬上許容される塩から選
    択される化合物。
  30. 【請求項３０】 （２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビ
    ニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド又はその製薬上許容される塩。
  31. 【請求項３１】 （２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−プロピルピロリジニル
    ］ブタンアミドの（４Ｒ）及び（４Ｓ）ジアステレオマー又はその製薬上許容さ
    れる塩。
  32. 【請求項３２】 有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を、製薬上
    で許容される稀釈剤又は担体と組合わせて含有する医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 てんかん、てんかん誘発症、発作性疾患、痙攣及び双極性
    障害を包含するその他の神経学的障害、躁病、うつ病、不安症、偏頭痛、三叉神
    経及びその他の神経痛、慢性の痛み、ニューロパシイ性痛み、脳虚血、心不整脈
    、ミオトニー、コカイン乱用、卒中、ミオクローヌス、本態性振せん及びその他
    の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮側索硬化症、痙縮、パーキンソン病及びその
    他の変質性疾病、気管支喘息、喘息発作重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘
    息症候群、気管支過剰反応及び気管支痙攣症候群、ならびにアレルギー性及び血
    管神経性鼻炎及び鼻結膜炎の処置用医薬の製造における前記請求項のいずれかに
    記載の化合物の使用。
  34. 【請求項３４】 てんかん、てんかん誘発症、発作性疾患、痙攣及び双極性
    障害を包含するその他の神経学的障害、躁病、うつ病、不安症、偏頭痛、三叉神
    経及びその他の神経痛、慢性の痛み、ニューロパシイ性痛み、脳虚血、心不整脈
    、ミオトニー、コカイン乱用、卒中、ミオクローヌス、本態性振せん及びその他
    の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮側索硬化症、痙縮、パーキンソン病及びその
    他の変質性疾病、気管支喘息、喘息発作重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘
    息症候群、気管支過剰反応及び気管支痙攣症候群、ならびにアレルギー性及び血
    管神経性鼻炎及び鼻結膜炎の処置方法であって、このような処置を要する哺乳動
    物に治療用量の少なくとも１種の前記請求項のいずれかに記載の化合物を投与す
    ることを包含する、上記処置方法。
  35. 【請求項３５】 てんかん、てんかん誘発症、発作性疾患、痙攣及び双極性
    障害を包含するその他の神経学的障害、躁病、うつ病、不安症、偏頭痛、三叉神
    経及びその他の神経痛、慢性の痛み、ニューロパシイ性痛み、脳虚血、心不整脈
    、ミオトニー、コカイン乱用、卒中、ミオクローヌス、本態性振せん及びその他
    の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮側索硬化症、痙縮、パーキンソン病及びその
    他の変質性疾病、気管支喘息、喘息発作重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘
    息症候群、気管支過剰反応及び気管支痙攣症候群、ならびにアレルギー性及び血
    管神経性鼻炎及び鼻結膜炎の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉ
    で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩であって、式Ｉにおいて、各置
    換基は請求項１に定義されているとおりであり、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2a、
    Ｒ3a及びＲ4aは、水素以外であり、また化合物が全部の可能な異性体の混合物で
    あり、Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、Ａ2が酸素であり、及びＲ1が水素、メチル、
    エチル又はプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−又は
    トリ−メチル又はモノ−エチル以外である、上記化合物又はその製薬上許容され
    る塩の使用。
  36. 【請求項３６】 てんかん、てんかん誘発症、発作性疾患、痙攣及び双極性
    障害を包含するその他の神経学的障害、躁病、うつ病、不安症、偏頭痛、三叉神
    経及びその他の神経痛、慢性の痛み、ニューロパシイ性痛み、脳虚血、心不整脈
    、ミオトニー、コカイン乱用、卒中、ミオクローヌス、本態性振せん及びその他
    の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮側索硬化症、痙縮、パーキンソン病及びその
    他の変質性疾病、気管支喘息、喘息発作重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘
    息症候群、気管支過剰反応及び気管支痙攣症候群、ならびにアレルギー性及び血
    管神経性鼻炎及び鼻結膜炎の処置方法であって、このような処置を要する哺乳動
    物に請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩であ
    って、式Ｉにおいて、各置換基は請求項１に定義されているとおりであり、ただ
    しＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、水素以外であり、また化合物が全部
    の可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、Ａ2が酸素であり
    、及びＲ1が水素、メチル、エチル又はプロピルである場合、ピロリジン環上の
    置換基は、モノ−、ジ−又はトリ−メチル又はモノ−エチル以外である、上記化
    合物又はその製薬上許容される塩の少なくとも１種の治療用量を投与することを
    包含する、上記処置方法。
  37. 【請求項３７】 式Ｉで表わされる化合物が、請求項２９、３０又は３１の
    いずれかに記載の化合物である、請求項３５に記載の使用。
  38. 【請求項３８】 式Ｉで表わされる化合物が、請求項２９、３０又は３１の
    いずれかに記載の化合物である、請求項３６に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 処置される症状が、てんかん、ニューロパシイ性痛み、双
    極性障害又は偏頭痛である、請求項３５又は３７に記載の使用。
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