JP2008503533A - 本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのペプチド化合物の新しい使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてRは非置換であるか、又は少なくとも1つの電子求引基又は電子供与基で置換されており;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は1つの電子供与基又は電子求引基で置換されており;
R2及びR3は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであり、ここでR2及びR3は非置換であるか、又は少なくとも1つの電子求引基又は電子供与基で置換されており;
ZはO、S、S(O)a、NR4、PR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキルであり、そしてYは非置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基で置換されているが、ただしYがハロである場合はZは化学結合であるか、
又はZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5又はPR4SR7、NR4PR5R6又はPR4NR5R7、
R4、R5およびR6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでR4、R5およびR6は非置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており;そして、
R7はR6又はCOOR8又はCOR8であり;
R8は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており;そして、
nは1〜4であり;そして、
aは1〜3である]を有している。
);頻度;および共存する神経学的状態、振せん原性の医薬の使用、または他の原因状態により説明される。
・臨床的現象学
・解剖学的又は構造的分布
・振せんを活性化させる行動
・秒当たりサイクル数で測定した相対的振せん周波数
・医療投薬履歴及び臨床評価(即ち、合併している神経学的状態、薬剤誘発又は毒性振せん等)
ETの臨床的分類の定義は現在進行中の発展的過程である。幾つかの分類スキームが提案されており、その例として1997年の振せんに関する運動障害学会(MDS)の統一見解陳述書(Consensus Statement of the Movement Disorder Society (MDS) on Tremor)が挙げられる(第2表参照)。
・生理学的振せん。正常な現象である生理学的振せんは全ての収縮筋肉群で生じる。8〜12Hzの周波数範囲において、筋電図記録(EMG)上では検出が困難である。裸眼では殆ど目視できないが、生理学的振せんは手の上に紙1枚を乗せて指を堅固に伸ばした場合に検出できる場合が多い。
・増強された生理学的振せん、即ち検出可能な水準までの生理学的振せんの増強。生理学的振せんは、ストレス、不安、疲労、運動、寒さ、飢餓感、刺激剤の使用、断酒、又は代謝撹乱、例えば、低血糖症又は甲状腺機能亢進症の条件下に増強される。
・非定量振せん症候群。非決定性振せん症候群を有する患者は伝統的ETの基準を満足するが、しかしなお、他の神経学的障害の診断のためには不十分である別の神経学的兆候を有している。
・一次性起立性振せんは着座又はリクライニング時には生じず、構えの姿勢の間に生じる下肢、体躯及び恐らくは上肢の筋肉の姿勢振せんである。多くの患者においては起立性振せんは歩行時には抑制される。EMGで観察されるとおり、起立性振せんは主に下肢の対側性及び同側性の筋肉の同調運動単位活動性の13〜18Hz同調である高周波数を特徴とする。
・ジストニー振せん。ジストニー振せん症候群の定義に関しては統一見解に至っていないが、MDS統一見解基準の著者等は、この一般的な範疇において多くの定義を提案している。例えば、「ジストニー振せん」とは主にジストニーに罹患した身体部分において生じる姿勢及び運動性振せんを指す。
・作業及び場所特異的振せん。これらの振せんは特定の高度に専門的な運動活動の実施により生じる。これらには筆記中にのみ、又は主に生じるがもう一方の手の活動では生じない振せんとして定義される一次性筆記振せん;職業上の振せん、例えば運動選手や音楽家が罹患する特定の振せん;又は孤立性の音声振せんを包含する。
・パーキンソン振せん症候群、即ち、PD患者の病理学的振せんの表れ。PDは緩徐に進行する中枢神経系(CNS)の変性障害であり、振せん(主に安静時振せん)、剛直性および運動緩徐または遅延および貧運動を特徴とする。安静時振せんはPDの診断上の基準であるが、他の形態の振せんも生じてよい。
・小脳性振せん症候群は恐らくは姿勢(ただし安静時ではない)振せんに関連して主に5Hz未満の周波数の純粋又は一次性の企図振せんとして説明される。「小脳性」及び「企図」振せんという用語は互換的に使用される場合が多い。
・ホームズ振せん。伝統的には赤核又は中脳振せんとして知られているいわゆるホームズ振せんは、小脳視床及びドーパミン作用性の系、例えば脳幹、小脳及び視床の関与するもの、及び恐らくはその経路が罹患した傷害による兆候的な安静時、企図及び恐らくは姿勢振せんとして定義される。
・口蓋振せん。軟口蓋のこれらの律動性の運動は脳幹及び中脳の障害及び関連するオリーブ体の擬似肥大に後続して起こる場合と起こらない場合がある。
・神経障害振せん症候群。特定の末梢神経障害、特にガンマグロブリン不全血症性の神経障害には一般的に罹患四肢の振せん、一次運動性及び姿勢振せんが伴う。
・薬剤誘導及び毒性振せん症候群。他の医学的状態を治療するために使用する薬剤が振せんを誘発する場合がある。このような医薬としては、テオフィリン、バルプロエート、リチウム、3環式の抗欝剤、睡眠薬;交感神経様作用剤、アンフェタミン、ステロイド、内分泌及び代謝の障害を治療するために使用される特定の薬剤又は他の種々の薬剤が包含される。毒性振せん、例えばマンガン、砒素又は水銀中毒又は被毒において観察されるものは他の神経学的症状、例えば歩行困難、剛直、ジストニー、運動失調、構語障害、混乱等と共に生じる。
・心因性振せん。この型の振せんは身体化の病歴、未関連の神経学的兆候の存在、及び、突然の振せんの発症又は退行により示唆される場合がある。
・ミオリトミー。脳幹に傷害のある患者で観察される2〜4Hzの緩徐な振せん(ホームズ振せんと同様)。
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてRは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されており;
R2及びR3は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであり、ここでR2及びR3は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
ZはO、S、S(O)a、NR4、NR6’PR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてYは非置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されているが、ただしYがハロである場合はZは化学結合であるか、又は、
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7又はN+R5R6R7、
R6’は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R4、R5およびR6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでR4、R5およびR6は独立して非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R7はR6又はCOOR8又はCOR8であり、ここでR7は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R8は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そして、
nは1〜4であり;そして、
aは1〜3である]を有する。
Arは非置換であるか、又はハロ基少なくとも1個で置換されているアリール、特にフェニルであり;R3はCH2−Qであり、ここでQは低級アルコキシであり、そしてR1は低級アルキル、特にメチルである]を有する。
R50はH又は電子求引又は電子供与基であり;
A、E、L、J及びGは独立して、CHであるか、又はN、O、Sよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが;
ただし、nが0である場合は、GはCHであるか、又はNH、O、Sよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが;ただし、A、E、L、J及びGの最大2個はヘテロ原子である]の単環の5又は6員の複素環部分又はその相当する部分又は完全飽和型である。
ZがO、NR4又はPR4であり;
Yが水素又は低級アルキルであるか、又は、
ZYがNP4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5であることが特に好ましい。
Arは非置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基、特にハロ基少なくとも1個で置換されているアリール、特にフェニルであり;
R1は特に炭素原子1〜3個を含有する低級アルキルであり;そして、
R3は明細書に定義するもの、特に、水素、非置換又は電子供与基又は電子求引基少なくとも1個で置換されている低級アルキル、又はZYである]のものである。本実施形態におけるR3が水素、非置換又は電子供与基により置換されたアルキル基、NR4OR5又はONR4R7であることが更により好ましい。R3がCH2−Qであり、ここでQは特に炭素原子1〜3個を含有する低級アルコキシ;NR4OR5又はONR4R7、ただしR4は水素又は炭素原子1〜3個を含有するアルキルであり、R5は水素又は炭素原子1〜3個を含有するアルキルであり、そしてR7は水素又は炭素原子1〜3個を含有するアルキルであるものである事がもっとも好ましい。
(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジル−アミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジル−アミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
を包含する。
実施例:ラットにおけるハルマリン誘導振せんに対するSPM927の作用
目的
本試験の目的はSPM927がラットにおけるハルマリン誘導振せんを低減することを示すことであった。
方法の概要
1.動物
雄性Sprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories,France)を使用した。馴化期間においては、動物をケージ当たり二匹、MakrolonIII型ケージ中、動物室(温度:20±2℃、湿度:最低45%、換気:>12/時間、照明/消灯サイクル:12時間/12時間[照明開始7:00])で飼育した。動物には馴化のため実験前に最低5日間を与えた。
2.投与
ハルマリンHCl(Sigma)を生理食塩水で希釈し、20mg/kgで腹腔内注射した。比較参照化合物のプロパノロールはハルマリン投与前30分に20mg/kgで腹腔内注射した。SPM927はハルマリン投与前30分に3、10および30mg/kgで腹腔内注射した。
3.ハルマリン誘導振せん
動物の投与に関して盲検とされた観察者により以下のパラメーターを評価した。
・強度:0〜4(0:振せんなし、1:軽度の振せん、2:中等度の間歇的振せん、3:中等度の持続性の振せん、4:顕著な重度の振せん)。強度は30秒ごとに、ハルマリン投与後合計120分に渡って評点する。
・発症潜時
・振せんの総持続時間(最大観察時間:120分)
・振せんを呈したラットの割合
結果
第1表 ハルマリン誘導振せんの強度に対するSPM927の作用
*:ベヒクル群に対してp<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001
第1表によれば、ハルマリン投与誘導振せんは一瞬は激しかったが、急激に消失し、散発的に再出現した。振せんは観察終了時のハルマリン投与後120分にもなお生じていた。
Claims (35)
- 振せんの予防、緩解及び/又は治療のために有用な医薬組成物の製造のための、下記式(Ib):
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてRは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されており;
R2及びR3は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであり、ここでR2及びR3は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そしてここで、R2及びR3における複素環はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、フラザニル、N−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニルであるか、又は、Nが複素環内に存在する場合は、そのN−オキシドであり;
ZはO、S、S(O)a、NR4、NR6’又はPR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてYは非置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されており、ここで複素環はR2又はR3における意味と同様であるが、ただしYがハロである場合はZは化学結合であるか、又はZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7又はN+R5R6R7、
R6’は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R4、R5およびR6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでR4、R5およびR6は独立して非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そして、
R7はR6又はCOOR8又はCOR8であり、ここでR7は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R8は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そして、
nは1〜4であり;そして、
aは1〜3である]を有する化合物又は製剤学的に許容可能なその塩の使用。 - 振せんが本態性振せん、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん、ミオリトミー、安静時振せん、企図振せん、姿勢振せん、運動性振せん、作業及び場所特異的振せん及び/又は等尺性振せんである請求項1記載の使用。
- R2及びR3の一方が水素である請求項1〜2の何れか1項に記載の使用。
- nが1である請求項1〜3の何れか1項に記載の使用。
- R2及びR3の一方が水素でありnが1である請求項1〜4の何れか1項に記載の使用。
- Rがアリール低級アルキルであり、そしてR1が低級アルキルである請求項1〜5の何れか1項に記載の使用。
- R2及びR3が独立して水素、低級アルキル又はZYであり;
ZはO、NR4又はPR4であり;
Yは水素又は低級アルキルであるか、
又はZYはNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5である、
請求項1〜6の何れか1項に記載の使用。 - R2が水素であり、そしてR3は低級アルキル又はZYであり;
ZはO、NR4又はPR4であり;
Yは水素又は低級アルキルであり;
ZYはNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5である、
請求項7記載の使用。 - R2が水素であり、そしてR3は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されている低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7である請求項1〜8の何れか1項に記載の使用。
- R3が非置換であるかヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7であり、ここでR4、R5およびR7は独立して水素又は低級アルキルであり、Rはアリール低級アルキルであり、このアリール基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも1個で置換されており、そしてR1は低級アルキルである請求項1〜9の何れか1項に記載の使用。
- アリールがフェニルであり、非置換であるか、又はハロで置換されている請求項1〜10の何れか1項に記載の使用。
- 化合物が下記:
(R)−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;又は、
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミドである請求項1〜11の何れか1項に記載の使用。 - Arが非置換のフェニルである請求項13記載の使用。
- ハロがフルオロである請求項13又は14記載の使用。
- R3がCH2−Qであり、ここでQは炭素原子1〜3個を含有するアルコキシであり、そして、Arは非置換のフェニルである請求項13〜15の何れか1項に記載の使用。
- 実質的にエナンチオマー純粋である請求項17記載の使用。
- Rが非置換ベンジルである請求項17又は18記載の使用。
- ハロがフルオロである請求項17〜19の何れか1項に記載の使用。
- R3がCH2−Qであり、ここでQは炭素原子1〜3個を含有するアルコキシであり、そして、Rが非置換のベンジルである請求項17〜20の何れか1項に記載の使用。
- 式(Ib)の化合物が(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド又は製剤学的に許容可能なその塩である請求項1又は2記載の使用。
- 化合物が実質的にエナンチオマー純粋である請求項22記載の使用。
- 少なくとも100mg/日、好ましくは少なくとも200mg/日、より好ましくは少なくとも300mg/日、最も好ましくは少なくとも400mg/日の化合物の用量を用いる治療のための医薬組成物を製造する請求項1〜23の何れか1項に記載の使用。
- 最大6g/日、より好ましくは最大1g/日、そして、最も好ましくは最大600mg/日の化合物の用量を用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項1〜24の何れか1項に記載の使用。
- 以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで一日当たり用量を漸増して用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項1〜25の何れか1項に記載の使用。
- 一日当たり3用量、好ましくは一日当たり2用量、より好ましくは一日当たり1用量における治療のために医薬組成物を製造する請求項1〜26の何れか1項に記載の使用。
- 複数の投与対象の平均として計算した場合0.1〜15μg/ml(定常状態)及び5〜18.5μg/ml(最高値)の血漿中濃度をもたらす投与のために医薬組成物を製造する請求項1〜27の何れか1項に記載の使用。
- 経口又は静脈内投与のために医薬組成物を製造する請求項1〜28の何れか1項に記載の使用。
- 医薬組成物が更に振せんの予防、緩解及び/又は治療のための活性剤を含む請求項1〜29の何れか1項に記載の使用。
- 医薬組成物が、請求項1及び3〜23の何れかに記載の化合物を含む第1の組成物及び別の活性剤を含む第2の組成物を含む単一の剤型を含む、又は、個別の剤型を含む、請求項30記載の使用。
- 医薬組成物を哺乳類における投与のために製造する請求項1〜31の何れか1項に記載の使用。
- 医薬組成物をヒトにおける投与のために製造する請求項33記載の使用。
- 下記成分:
(a)請求項1及び3〜23の何れかに記載の化合物、および、
(b)振せんの予防、緩解及び/又は治療のための別の活性剤、
を含む医薬組成物。 - 請求項1及び3〜23の何れかに記載の化合物を含む第1の組成物及び別の活性剤(b)を含む第2の組成物を含む単一の剤型であるか、又は、個別の剤型を含む、請求項34記載の医薬組成物。
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