TWI361693B - Novel use of peptide compounds for treating essential tremor and other tremor syndromes - Google Patents
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Description
1361693 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一類肽化合物於治療特發性震顫和其他震 顫徵候群上之用途。 【先前技術】 已知某些肽類展現出對中樞神經系統(CVS)之活性, 並可用來治療癲癎和其他CVS失調。這些描述於美國專 利第5,3 78,729號中之肽類具有式(la):
式(la) R爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳 基低碳烷基、雜環基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環 基、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷基,且R爲未經取代 或經至少一個拉電子基或予電子基取代; R!爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基低 碳烷基、芳基、雜環基低碳烷基、雜環基、低碳環烷基、 低碳環烷基低碳烷基,該等基各別爲未經取代或經一個予 電子基或拉電子基取代;且 R2和R3各別爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 -4- (2) (2)1361693 基、芳基低碳烷基、芳基、雜環基、雜環基低碳烷基、低 碳烷基雜環基、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷基或Ζ-Υ,其中112和r3可爲未經取代或經至少一個拉電子基或 予電子基取代;Z爲0、S、S(〇)a、NR4、PR4或化學鍵; Y爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳烷基、低碳烯 基、低碳炔基、鹵基、雜環基、雜環基低碳烷基,且 Y 可爲未經取代或經至少一個予電子基或拉電子基取代,唯 其當Y爲幽基時,Z爲化學鍵,或者 ZY —起爲 NR4NR5R7、NR4〇 R5、ONR4R7、OPR4R5 、PR40Rs、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5 或 PR4SR7、 nr4pr5r6 或 pr4nr5r7, NR4C-R5 , SCRs ' NR4C-ORS . SC-ORs; 〇 0 o o r4 ' r5及r6各別爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳 烷基、低碳烯基或低碳炔基,其中R4、R5及R6可爲未經 取代或經至少一個拉電子基或予電子基取代;且 R7 爲 R(i 或 coor8 或 cor8; r8爲氫或低碳烷基或芳基低碳烷基,且該芳基或烷 基可爲未經取代或經至少一個拉電子基或予電子基取代; 且 η爲1 - 4 ;且 a 爲 1 -3 〇
美國專利第5,773,475號亦揭示其他可用於治療CNS -5- (3) (3)1361693 失調的化合物。這些化合物爲具式⑴3)之N_苄基-2-胺基-3-甲氧基-丙烯胺:
式(Ila) 其中
Ar爲未經取代或經鹵基取代之芳基;爲低碳烷氧 基;且 R1爲甲基。 美國專利第5,3 7 8,729號和美國專利第5,773,475號 倂爲此文之參考資料。然而,這些專利中無一描述這些化 合物於治療特發性震顫和其他震顫徵候群上之用途。 W0 02/074297關於式(iIa)之化合物(其中Ar爲苯 基’其可經至少一個鹵基取代,r3爲含有!_3個碳原子之 垸氧基’且R!爲甲基)於製備供治療與周圍神經病變 疼痛相關之異處疼痛的藥學組成物上的用途。 WO 02/074784關於顯示出可降低痛覺刺激性質的式 (1 a)或/及式(II a)之化合物於治療不同類型之急性和慢性疼 痛(尤其是非神經病變性發炎之疼痛,如類風濕性關節炎 疼痛或/及次發性發炎性骨-關節炎疼痛)及其症狀上的用 途° 震顫係指身體部分之節律性搖動,且被界定爲一種因 -6- <3 (4) . (4) .1361693 拮抗肌交替或不規則地同時收縮而導致之身體部分的不隨 意、節律性顫動。震顫爲不隨意運動中最常見之型式。幾 乎所有個體在其一生中均曾在某時點上感受過震顫:然 而,僅有一小部分感受過震顫者會尋求醫療上之特別處 理。震顫可能由正常(生理學上的)或病理過程產生,且可 由其病因學或現象學(即激動狀態、頻率、幅度、波形)來 表現其特徵。除了影響臉部者外,震顫通常由移動之身體 部分所包圍的關節來界定或說明其特徵。 用來描述震顫之臨床現象學的描述名詞包括靜止震顫 和動作震顫(見表1)。靜止震顫係當肌肉非隨意地活化時 發生,然而動作震顫係在肌肉隨意收縮時出現。亞型包括 姿勢震顫、動時震顫和等長震顫。姿勢震顫係在隨意地維 持對抗重力之位置時出現。動時震顫可在任何型式之隨意 0動作時發生。意向性震顫或末端震顫係指有目的之動作 胃近結束時的動時震顫加劇。 (5) 1361693 表1.藉臨床現象學分類之震顫 靜止震顫 在骨骼肌肉非隨意地活化,且相關身體部分可對抗重力受到完全支 撐時出現。與巴金森氏症、次發性巴金森氏徵候群、遺傳性下巴顫 抖及嚴重特發性震顫(ET)相關。通常可被隨意之肌肉收縮壓抑。 動作震顫 在任何隨意之肌肉輸時發生,且包括姿勢、運動、工作或位置-特異性,或等長震顫之任何組合。 姿勢震顫 在隨意地維持對抗重力之姿勢時出現的動作震顫。與ET、原發性 直立性震顫、生理性和增強之生理性震顫、藥物-誘導性和毒性震 顫、神經病性震顫、小腦性頭部震顫(顛搖)及張力障礙性震顫相 關。 動時震顫 在任何型式之隨意動作時出現的動作震顫,包括由視覺或非視覺指 引之動作,如:說話、將水倒入杯中或手指·至-鼻之試驗。與ET、 典型小腦性震顫(如:在多發性硬化、梗塞中所見者)、張力障礙性 震顫、藥物-誘導性或毒性震顫及中腦損傷,包括:動力或未端震 顫(其在有目的之運動時發生),和單純性動時震顫(其在無目的之動 作時出現)。 工作·或位置_ 特異性震顫 在進行高度特定的、複雜的運動(如:寫作、說話或笑)時出現的動 時震顫。包括原發性寫作震顫和孤立性聲音震顫。 等長震顫 在對抗堅硬不動之物體的隨意肌收縮(如:握拳或對水平之平面彎 曲腕部)時出現的動時震顫。 震顫還可由解剖分佈(如:頭部’包括:下巴、臉 部、舌頭或腭,或上肢或下肢);頻率;及同時存在之神 經學狀況,使用導致震顫之藥物或其他引發狀態來作進一 步描述。 震顫之種類超過20種。特發性震顫(ET)爲最常見 〆 ^ -8- '、° (6) (6)1361693 者。 ET爲最普遍之神經運動失調。估計ET之盛行率爲巴 金森氏症(PD)的10至20倍,影響美國500萬以上至 1000萬人口。過去,此種情況通常稱爲"良性特發性震顫 "。然而,許多專家認爲使用"良性"一詞並不恰當,因其 可能不正確地將ΕΤ對失能、殘障和生活品質的影響降至 最低。 由於根據病原學或病理生理學因子來實際分類震顫並 不可行,震顫硏究通常需倚賴臨床分類。震顫之臨床分類 可根據: •臨床現象學 •解剖或局部解剖學分佈 •促進震顫之活性 •以每秒之週期數測得的相關震顫頻率 •醫學和藥物病史及臨床評估(β卩’偵測倂發之神經 病變狀況、藥物-誘導性或毒性震顫’等)。 ΕΤ臨床分類之定義爲一種進行性 '漸進的過程。現 已提出數種分類方案,包括:1997年運動失調協會(MDS) 對震顫的一致陳述 (Consensus Statement of the Movement Disorder Society(MDS) on Tremor in 1 99 7)(見 表2)。 -9 - (7)1361693 表2.運動失調協會之一致陳述 典型 ET :涵 蓋標準 1·涉及手和前肢之兩側、大姿勢的或動 時震顗 2.震顫持續且目視可見 典型 ET :排 除標準 1. 其他不正常之神經徵象(尤其是張力障 礙) 2. 出現已知原因之增強的生理學震顫 3·心理性震顫之病史或臨床證據 4. 突然開始或逐步退化的有力證據 5. 原發性直立性震顫 6. 孤立性聲音震顫 7·孤立性工作或位置-特異性震顫 8. 孤立性舌頭或下巴震顫 9. 孤立性小腿震顫 ET亦必須與其他特殊震顫類型分別。這些包括增強 之生理性震顫、藥物-誘導性、毒性、張力障礙性,或巴 金森氏症震顫。例如:ET中之孤立性頭部震顫必須從可 在至多4 0 %之頸部張力障礙患者中所見到的頭部震顫排 除。在ET患者中,頭部震顫的特徵爲有節律之規則擺 動,然而,與頸部張力障礙相關之頭部震顫則傾向不規 則,發生時伴隨著頭部或下巴傾斜,且隨著位置改變而強 度不同。ET和巴金森氏病震顫之特徵爲姿勢、動時和靜 止震顫組成。然而,傳統上,PD之主要特徵爲隨著動作 減弱之靜止震顫,然而,ET通常爲靜止時減弱之姿勢/動 時震顫。另外,PD幾乎從未涉及頭部或聲音震顫,但可 能牽涉下巴和口周圍構造。 除了典型ET外,MDS —致標準根據特殊震顫要素之 -10- (8) (8)1361693 臨床觀察描述數種其他徵候群。這些徵候群的震顫分類在 ET之辨識診斷中很重要,其包括下列: •生理性震顫。一種正常現象,生理性震顫係發生在 所有收縮肌肉群中。在肌電圖測定(EMG)中可在頻率範圍 8至12Hz之範圍內靈敏地偵測到此震顫。雖然以肉眼不 易見到,但當將手指堅定伸展,並在手上放一片紙時常可 偵測到此生理性震顫。 •增強之生理性震顫或達到可偵測程度之強化的生理 性震顫。生理性震顫可在壓力、焦慮、疲倦、運動、冷、 飢餓、使用興奮劑、戒除酒癮或代謝障礙,如:低血糖症 或甲狀腺機能亢進之情況下增強。 •未定之震顫徵候群。具有符合典型ET標準之不 確定震顫徵候群,但還具有其他不足以用來診斷另一種神 經失調之神經學徵兆的患者。 •原發性直立性震顫。在站立時出現在下肢、軀幹, 以及,可能上肢肌肉,但坐下或斜倚時則無之姿勢震顫。 在大部分患者中,直立性震顫在走路時會受抑制。如 EMG上所見,直立性震顫之特徵爲對側和同側肌肉(主要 爲下肢)之高頻率’ 13至18Hz乘載之同步運動單位活 動。 •張力障礙性震顫。雖然尙未達成關於張力障礙性 震顫徵候群之定義的共識,但MDS —致標準之作者已提 出在此大類別內之數種定義。例如:”張力障礙性震顫"主 要係指在受張力障礙影響之身體部分中發生的姿勢和動時 -11 - (9) (9)1361693 震顫。 •工作和位置-特異性震顫。這些震顫係在執行特 殊、高度限定之運動活動時發生。其包括定義爲僅在或主 要在寫作時發生,但不會在其他手部活動時發生的原發性 寫作震顫;職業性震顫,如:影響運動員或音樂家之特殊 震顫;或孤立性聲音震顫。 •巴金森氏震顫徵候群。即,在PD患者中出現的病 理性震顫。PD爲一種緩慢進展之中樞神經系統(CNS)退化 性疾病,其特徵爲震顫(主要爲靜止震顫)、僵硬和運動徐 緩或緩慢,及行動不良。雖然靜止震顫爲PD之診斷標 準’但亦可能出現其他型式之震顫。 •小腦震顫徵候群。爲單純或原發性意向性震顫,其 頻率絕大多數小於5Hz,可能與姿勢震顫(但非靜止)一起 發生。"小腦的"和”意向性"震顫等詞常交換使用。 •霍姆斯震顫。傳統上稱爲紅核震顫或中腦震顫,霍 姆斯震顫之定義爲由影響小腦丘腦和多巴胺能系統一如: 涉及腦幹、小腦和丘腦’以及,可能,其傳導道之損傷所 引起的徵狀性靜止震顫、意向性震顫和可能之姿勢震顫。 •腭震顫。這些軟腭之律動可能或可能不會在腦幹和 小腦損傷,以及相關之橄欖體假性肥大後出現。 •神經病性震顫徵候群。某些周圍神經病變,尤其是 血中伽瑪球蛋白異常性神經病變常結合震顫,主要爲受影 響之肢體的動時震顫和姿勢震.顫。 •藥物-誘導性及毒物性震顫徵候群。用於治療其他
-12- (S 1361693 do) 醫學狀況之藥劑可能引起震顫。這類藥品可能包括茶鹼、 丙戊酸鹽、鋰、三環形抗憂鬱藥、致類神經病病狀劑、擬 交感神經作用劑、安非他命、類固醇、某些用來治療內分 泌和代謝疾病之作用劑,或其他多種作用劑。毒物性震 顫,如:於錳、砷或汞中毒,或毒藥中毒中所見者,與其 他神經徵狀一起發生,如:步伐紊亂、僵硬、緊張度異 常、運動失調、構音困難、惑亂,等》 •精神性震顫。此型震顫可由軀體症狀,出現不相干 之神經學徵候和突然開始震顫或復發的病史聯想。 •肌律。在腦幹受損之患者中可見到之2至4Hz的緩 慢震顫。 ET之確切機制目前仍未知。目前並未測定出清楚之 CNS病理學或構造上之損傷。然而,已有數種病理生理學 理論提出產生震顫之振動的中樞來源。更具體地說,ET 被認爲是從中樞網內之中樞擺動活動或進入擺動模式之細 胞群產生。在此模型中,在互相聯繫之神經系統內的振動 環中,橄欖體-小腦-紅核環中之振動可釋出正常之抑制作 用,並使脊髓反射環振動。還有一種理論提出:伸展環迴 路以及CNS內之迴路可變得不穩定,而使肌肉收縮(中樞 擺動),或結合伸展環以及CNS迴路二者以產生如ET中 之震顫。 末梢因子亦可促成震顫。β-腎上腺素激導性阻斷劑, 如:心得安可能經由末梢Θ 2腎上腺素受體來減弱ΕΤ和 生理性震顫(ρτ)。另外’靜脈內和動脈內腎上腺素可經由 -13- (11) 1361693 末梢前肢02腎上腺素受體來增強生理性震顫,而被心得 安阻斷。然而,;5 -阻斷劑亦可影響中樞傳導道。 由於某些治療劑可能具有解除震顫效果,藥物治療可 爲任何具失能震顫之ET患者的合理選擇。大部分患者可 受惠於藥物治療’且多數患者可感受到震顫明顯減弱(見 表3)。然而,僅有少數完全退去震顫。另外,—些接受 長期治療之患者可能有耐受性’這表示可能隨著時間而增 加震顫之嚴重性。
-14- (S ) (12)1361693
表3.選出之ί 時發件震顫的藥物治療選項 藥物 預防措施和副作用 評註 /3阻斷劑 氣喘、心搏徐緩、心臟衰竭或 糖尿病患者應避免(治療可能會 遮蔽低血糖症之徵狀);可能造 可作爲第一線藥物;年輕 患者耐受性最佳 鹽酸心得安 最常用之第一線藥物 美托洛爾(metoprolol) 成年長者明顯之億喪失和惑 亂 替換心得安作爲第一線藥 物 抗抽搐劑 去氧苯比妥 可能引起像流行感冒之徵狀、 運動失調和昏昏欲睡 可作爲第一線藥物:即使 在對/9阻斷劑無反應之患 者體內亦可能有效 加巴潘汀(gabapentin) 可能引起輕微之昏昏欲睡、頭 痛和腹部不適 可作爲第二線藥物;在年 長者體內之耐受性佳 苯並二氮箪類 可能引起惑亂、昏昏欲睡、運 動失調、低血壓和窒息 可作爲第二線藥物,尤其 是可用於因焦慮而惡化之 震顫中 氯硝安定 同上 最普遍之用於特發性震顫 之開立的苯並二氮罩處方 苯甲二氮罩 同上 鈣道阻斷劑,如:尼莫 地平(nimodipine)或尼卡 地平(nicardipine) 可能引起低血壓 若第一線和第二線藥物失 敗時可作爲一種選項 碳酸酐酶抑制劑 若桌一線和第二線藥物失 敗時可作爲一種選項 醋甲唑胺 (methazolamide) 可能引起明顯之感覺異常、腹 部不適和昏昏欲睡 副作用可能限制其有效 性;可能對聲音和頭部震 顫有益 . 托批醋(Topiramate) 可能引起輕微之感覺異常、腹 部不適和昏昏欲睡 抗抽搐劑;較醋甲唑胺之 耐受性佳 -15- (13) (13)1361693 使用這些藥物可在ET患者中取得不同程度之控制。 然而’這些作用劑無一可嘉惠每一位患者。一般而言,第 一線治療伴隨著副作用,尤其在爲共同倂發症所苦之年長 患者中。由於ET之發病率隨著年齡增加,因此,缺少有 效且安全之治療。 【發明內容】 式(lb)或/及式(lib)之化合物於治療震顫上的用途未曾 被報導過。因此’本發明關於式(lb)或/及式(lib)之該化合 物於製備用於預防、緩和或/及治療震顫之藥學組成物上 的用途,這些震顫包括,但不限於:特發性震顫、生理性 震顫、增強之生理性震顫、未定之震顫徵候群、原發性直 立性震顫、張力障礙性震顫、工作-及位置-特異性震顫、 巴金森氏震顫徵候群、小腦震顫徵候群、霍姆斯震顫、腭 震顫、神經病性震顫徵候群、藥物-誘導性及毒物性震顫 徵候群、精神性震顫、肌律、靜止震顫、動作震顫、姿勢 震顫、動時震顫、工作-或位置-特異性震顫或/及等長震 顫。 令人驚訝地’施用化合物(lb)或/及(lib),尤其是(R)-2 -乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(SPM 927)時可減低大 鼠體內由二氫駱駝蓬鹼(harmaline)所引起之震顫的强度和 總期間。再者,注射二氫駱駝蓬鹼後開始震顫之潛伏期顯 著增加。這些結果表示SPM927可用於治療震顫。 一種根據本發明之化合物具有通式(lb) -16- (14) (14)丄岣1693 R*
式(lb) 其中 R爲氫、低碳院基、低碳燃基、低碳炔基、芳基、芳 _低碳烷基、雜環基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環 @ '低碳環烷基或低碳環烷基低碳烷基,且R爲未經取代 @經至少一個拉電子基或/及至少一個予電子基取代;
Ri爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基低 赎院基、芳基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環基、雜環 _、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷基,該等基各別爲未 輕取代或經至少一個予電子基或/及至少一個拉電子基取 代; R2和R3各別爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、芳基低碳烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基低碳烷 基、低碳烷基雜環基、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷 基’或Z-Y ’其中Rz和r3可爲未經取代或經至少—個拉 電子基或/及至少一予電子基取代: z 爲 0、S、s(o)a、NR4、nr6·或 PR4 或化學鍵; Y爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳烷基、低碳烯基、低 碳炔基、齒基、雜環基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環 基’且Y可爲未經取代或經至少一個予電子基或/及至少 (S ) -17- (15) 1361693 一個拉電子基取代,唯其當 Y爲鹵基時,則Z爲化學 鍵,或 ZY —起爲 NR4NR5R7、NR4OR5 ' ONR4R7 ' OPR4R5 ' PR40R5 ' SNR4R7 ' NR4SR7 ' SPR4R5 ' PR4SR7 ' NR4PR5R6、PR4NR5R7 或 N + R5R6R7、 NR4C-R5 , SCRs ' NR4C-ORS ' SC-ORs ^ NR4NR5-C-OR6;
\\ II II II II o 0 0 o 〇 R。爲氫、低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基,該等基 可爲未經取代或經至少一個拉電子基或/及至少一個予電 子基取代; R4、R5及R6各別爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳 院基' 低碳烯基或低碳炔基,其中r4、r5及r6可各別爲 未經取代或經至少一個拉電子基或/及至少一個予電子基 取代:且 R 7爲r6或coor8或cor8,該r7可爲未經取代或 經至少一個拉電子基或/及至少一個予電子基取代; R8爲氫或低碳烷基或芳基低碳烷基,且該芳基或烷 基可爲未經取代或經至少一個拉電子基或/及至少一個予 電子基取代;且 η爲1-4 ;且 a 爲 1-3 。 較合適的爲,根據本發明之化合物具有通式(lib) -18- (S ) (16)1361693
0 Ra Ο 式(lib) 其中
Ar爲芳基,尤其是苯基,其爲未經取代或經至少一 個鹵基所取代;R3爲-CH2-Q,其中Q爲低碳烷氧基;且 Ri爲低碳烷基,尤其是甲基。 本發明亦關於含有根據式(lb)或/及式(lib)之化合物可 用於預防、緩和或/及治療震顫之藥學組成物,這些震顫 如’但不限於:特發性震顫、生理性震顫、增強之生理性 震顫、未定之震顫徵候群、原發性直立性震顫、張力障礙 性震顫、工作-及位置-特異性震顫、巴金森氏震顫徵候 群、小腦震顫徵候群、霍姆斯震顫、腭震顫、神經病性震 顫徵候群、藥物·誘導性及毒物性震顫徵候群、精神性震 顫、肌律、靜止震顫、動作震顫、姿勢震顫、動時震顫、 工作-或位置-特異性震顫或/及等長震顫。 "低碳烷基"一詞當單獨使用或與其他基團組合時爲含 有1-6個碳原子,尤其是1-3個碳原子之低碳烷基,且可 爲直鏈型或有支鏈的。這些基團包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、己基等。 "低碳烷氧基"爲含有1-6個碳原子,尤其是1-3個碳 原子之低碳烷氧基,且可爲直鏈型或有支鏈的。這些基團 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 -19- (17) 1361693 三-丁氧基、戊氧基、己氧基等。 "芳基低碳烷基"包括,如:苄基、苯乙基、苯 苯基異丙基、苯丁基、二苯甲基、1,1-二苯乙基、 苯乙基,等。 "芳基"一詞當單獨使用或與其他基團組合時係 6至18個環碳原子,以及至多共25個碳原子之芳 並包括多環芳族化合物。這些芳基可爲單環、雙環 或多環型,且爲稠合之環。此文所使用之多環芳族 係指含有10至18個環碳原子,以及至多共25個 之雙環和三環型之稠合的芳香環系。芳基包括苯基 芳族化合物’如:萘基、蒽基 '苯蒽烯基、奠基, 基亦包括如二茂鐵基之基團。芳基可爲未經取代, 述被至少一拉電子基或/及至少一予電子基所單 代。 "低碳烯基"爲含有2-6個碳原子及至少一個雙 基。這些基團可爲直鏈型或有支鏈的,且可爲: 型。這類基團包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、 基、2-丁烯基' 1-戊烯基、(ζ)_2-戊烯基、(Ε)-2-戊 (Ζ)-4-甲基-2-戊烯基、(Ε)-4-甲基-2-戊烯基、戊二 如:1,3-或2,4-戊二烯基,等。 "低碳炔基"一詞爲含有2-6個碳原子之炔基, 直鏈型或有支鏈的。其包括,如:乙炔基、丙炔基 炔基、2 -丁炔基、ι_戊炔基、2-戊炔基、3 -甲基-基、3-戊炔基、1-己炔基、2_己炔基、3_己炔基, 丙基、 指含有 基團, 、三環 化合物 碳原子 和多環 等。芳 或如下 或多取 鍵之烯 Ζ或 Ε 異丁烯 嫌基、 烯基, 且可爲 、1-丁 1 -戊炔 等這類 -20- (18) 1361693 基團。 ”低碳環烷基"一詞當單獨使用或與其他基團組合 時爲含有3-18個環碳原子’以及至多共25個碳原子 碳環烷基。環烷基可爲單環、雙環、三環或多環型, 些環爲稠合的。環烷基可爲完全飽合或部分飽合的。 包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 基、環癸基、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基、環 基、萘烷基、氫茚基、茚蟎基、小茴香基、哌烯基、 基,等。環烷基包括順式或反式型式。環烷基可爲未 代,或如下述被一拉電子基或/及予電子基所單或 代。再者,在橋式雙環系統中之取代基可在環內橋或 橋之位置上。 "拉電子基和予電子基”一詞分別指取代基拉或予 的能力,若氫原子占據分子中之相同位置,則相當於 子之此能力。這些名詞爲本技藝之技術熟習人士所熟 並討論於 Advanced Organic Chemistry > by J.March ’ Wiley and Sons > New York > NY ' pp.1 6- 1 8 ( 1 98 5 ) 其中之討論內容倂爲此文之參考資料。拉電子基包括 (包括:溴、氟、氯、碘,等);硝基、羧基、低碳烯 低碳炔基、甲醯基、羧基醯胺基、芳基、季銨’鹵 (如三氟甲基),芳基低碳烷醯基,碳烷氧基’等。予 基包括,如羥基、低碳烷氧基(包括:甲氧基、乙 等);低碳烷基,如甲基、乙基等;胺基、低碳烷胺 二(低碳烷基)胺基、芳氧基(如苯氧基)、毓基、低碳 使用 之低 且這 實例 環辛 庚烯 金剛 經取 多取 環外 電子 氫原 知, John 中, 鹵基 基、 院基 電子 氧基 基、 院硫 -21 - (19) (19)1361693 基、低碳烷巯基、二硫化物(低碳烷基二硫基),等。本技 藝之一般技術人士可感知前述取代基中有些可在不同之化 學條件下被視爲予電子基或拉電子基。再者,本發明考慮 選自上述鑑定之取代基的任何組合。 "鹵基"一詞包括氟、氯、溴、碘,等。 "醯基"一詞包括含有1至6個碳原子之低碳烷醯基, 且可爲直鏈型或有支鏈的。這些基團包括,如:甲醯基、 乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、第三-丁醯基、戊 醯基和己醯基。 此文中所使用中之雜環基含有至少一個硫、氮或氧環 原子,但亦可在環中包括數種該原子。本發明所考慮之雜 環基包括雜芳族和飽和及部分飽和之雜環化合物。這些雜 環基可爲單環、雙環、三環或多環型,且爲稠合之環。其 宜含有至多18個環原子,以及至多共17個環碳原子和至 多共25個碳原子。雜環基亦包括稱爲苯並雜環基者。代 表性之雜環基包括:呋喃基、噻嗯基、吡唑基、吡咯基、 甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噚唑基、異噻唑 基、異哼唑基、六氫吡啶基、吡咯啉基、六氫吡畊基、唾 啉基、三唑基、四唑基、異唾啉基、苯並呋喃基、苯並噻 吩基、嗎啉基、苯並nf唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑 基、嘌呤基、吲哚啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶 基、吡咯啶基、呋吖基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、嗒 哄基、嘧啶基、吡畊基、吡啶基、環氧基、氮丙啶基、噚 坦基(oxetanyl)、吖丁啶基,含氮雜環之N-氧化物,如: -22- (20) (20)1361693 吡啶基、吡哄基和嘧啶基,等之N-氧化物。雜環基可爲 未經取代的,或被拉電子基或/及予電子基所單或多取 代。 較佳之雜環基爲噻嗯基、呋喃基、吡咯基、苯並呋喃 基、苯並噻嗯基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶 基、吡畊基、咪唑基、嘧啶基或嗒哄基。較佳之雜環基爲 5或6 -員雜環化合物。特佳之雜環基爲呋喃基、吡啶基、 吡哄基、咪唑基、嘧啶基或嗒哄基。最佳之雜環基爲呋喃 基和吡啶基。 較佳之化合物爲那些其中η爲1者,但二(n = 2)、三 (n = 3)和四肽類(n = 4)亦在本發明所考量之範圍內。 R之較佳値爲芳基低碳烷基,尤其是苄基,尤其是那 些其中其苯基環爲未經取代,或被予電子基或/及拉電子 基(如:鹵基,如:F)所取代者。 較佳之1爲Η或低碳烷基。最佳之R,基爲甲基。 較佳之電子授與取代基或/及電子收回取代基爲鹵 基、硝基、烷醯基、甲醯基、芳烷醯基、芳醯基、羧基、 碳烷氧基、羧醯胺基、氰基、磺醯基、亞楓、雜環基、 胍、季銨、低碳烯基、低碳炔基、锍鹽、羥基 '低碳烷氧 基、低碳烷基、胺基、較低烷胺基、二(低碳烷基)胺基、 胺基低碳烷基、锍基、毓烷基、烷硫基和烷基二硫基》" 硫化物"一詞包括毓基、毓烷基和烷硫基,然而二硫化物 —詞包括烷基二硫基。尤其是較佳之予電子基或/及拉電 子基爲鹵基或低碳烷氧基,最佳者爲氟或甲氧基。這些較 -23- (21) (21)1361693 佳之取代基可出現在式(lb)或/及式(lib)中之任一基團上, 如:此文所定義之 R、R|、R2、β·3、Κ·4、Rs、Κ·6、R'6、 R7、Κ·8 及 /或 R50。 R2和R3之代表性ZY基團包括:羥基,烷氧基, 如:甲氧基、乙氧基,芳氧基,如:苯氧基;硫代烷氧 基,如:硫代甲氧基、硫代乙氧基;硫代芳氧基,如:硫 代苯氧基;胺基,烷胺基,如:甲胺基、乙胺基;芳胺 基,如:苯胺基;較低二烷胺基,如:二甲胺基;三烷基 銨鹽,肼基;烷肼基和芳肼基,如:N-甲肼基、N-苯肼 基、碳烷氧基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基、羥 胺基,如:N-羥胺基(-NH-OH)、較低烷氧胺基 [(NHOR18),其中 R18爲低碳烷基]、N-較低烷羥胺基 [(NR18)OH,其中R18爲低碳烷基]、N-低碳烷基-0-較低 烷羥胺基,即[(N Ri8)OR19,其中R18和Ri9各自獨立地 爲低碳烷基]和鄰-羥胺基(-0-NH2);烷醯胺基,如:乙醯 胺基;三氟乙醯胺基;較低烷氧胺基(如:NH(0CH3)_); 和雜環胺基,如:吡唑醯胺基。 R2和R3之較佳的代表性雜環基爲下式所示之單環形 5-或6-員雜環部分:
-24- (22) (22)1361693 些其中η爲〇或1之其相對應的部分或完全飽和 型:且
Rso爲氫,或拉電子基或予電子基; A、E、L、J和G各自獨立地爲CH,或選自如下群 體之雜原子:Ν、Ο和S; 但當η爲〇時,則G爲CH,或選自如下群體之雜原 子· ΝΗ、〇、s’其先決條件爲α、ε、L、J和G中至多 —個爲雜原子。 當η爲0時’上述雜芳族部分爲5員環,但若η爲 則該雜環部分爲6員單環形雜環部分。較佳之雜環部 分爲前述之單環形的雜環。 若前述之環含有一氮環原子,則N -氧化物型亦在本 發明所考量之範圍內。 當R2和R3爲上式所示之雜環基時,其可經由—環碳 原子鍵結至主鏈。當η爲〇時,R2和1^3還可經由氮環原 子而鍵結至主鏈。 R2和R·3之其他較佳部分爲R2和r3爲氫、芳基, 如:苯基,芳烷基,如:苄基和烷基。 需了解’R2和R3之較佳基團爲未經取代,或被予電 子基或/及拉電子基所單或多取代。較合適的爲,r2和r3 各自獨立地爲氫、低碳烷基,其可爲未經取代,或被拉電 子基或/及予電子基所取代,如:低碳烷氧基(如:甲氧 基、乙氧基,等)、N-羥胺基、N-較低烷羥胺基、N_低碳 烷基-0-低碳烷基和烷羥胺基。 -25- (23) ^61693 較合適的爲,1和113其中之一爲氫。 ' 較合適的爲,η爲1。 , 更合適的爲,η爲1,且尺2和r3其中之—爲氫。特 別合適的爲,在此實施態樣中,r2爲氫,r3爲低碳烷基 或ZY; Z爲0、NR4或PR4; Y爲氫或低碳烷基;ZY爲 NRjORe 或 NFUC-ORs. II \\ NR4NR5R7 ' NR40 R5 ' 〇nr4r7 . 〇 ό 。 % 在另一種特佳之實施態樣中,η爲1,R2爲氫,且R3 爲低碳烷基(其可爲未經取代,或被予電子基或拉電子基 所取代)、nr4o R5 或 〇NR4R7。 在另一種特佳之實施態樣中,n爲i,r2爲氫,且r3 -爲低碳烷基(其可爲未經取代,或被予電子基或拉電子基 . 所取代)、NR4〇 R5或0NR4R7,其中R4、R5和R7各自獨 立地爲氫或低碳烷基,R爲芳基低碳烷基,此芳基可爲未 經取代’或被一拉電子基所取代,且Ri爲低碳烷基。在 % 此實施態樣中,最合適的爲該芳基爲苯基,其可爲未經取 代,或被鹵基所取代。 較合適的爲’ R2爲氫,且R3爲氫、烷基(其可爲未經 取代’或被至少一予電子基或拉電子基所取代),或ZY。 在此較佳之實施態樣中,更合適的爲R3爲氫,烷基, 如:甲基(其可爲未經取代,或被一予電子基所取代),或 NR4〇 R5或〇NR4R7,其中R4、R5和117各自獨立地爲氫 或低碳烷基。較合適的爲該予電子基爲低碳烷氧基,尤其 是甲氧基或乙氧基。 較合適的爲,R2和R3各自獨立地爲氫、低碳烷基, -26- (24)1361693 或ZY ; ζ 爲 Ο、NR4 或 pr4 ; Y爲氫或低碳烷基,或者 ΖΥ 爲 NR4R5R7、NR4OR5 0
ONR4R7 ' NR»『R5 或 NR^-ORs. R爲芳基低碳烷基亦爲較佳者。R之最佳芳基爲苯 基。最佳之R基團爲苄基。在一種較佳之實施態樣中,芳 基可爲未經取代或經一個予電子基或拉電子基取代。若R 中之芳環爲經取代者,則最合適的爲其經一個拉電子基取 代’尤其是在芳環上。R之最佳拉電子基爲鹵基,尤其是 氟。 較佳之R,爲低碳烷基,尤其是甲基。 更合適的爲,R爲芳基低碳烷基,且Ri爲低碳烷 基。 更佳之化合物爲如下述之式(lb)化合物:其中η爲 1’R2爲氫,R3爲氫’低碳烷基,尤其是甲基(其可爲未 經取代’或被予電子基或拉電子基所取代),或ZY; R爲 芳基、芳基低碳烷基(如:苄基),其中該芳基爲未經取代 或經一個予電子基或拉電子基取代,Ri爲低碳烷基。在 此實施態樣中,更合適的爲,R3爲氫、低碳烷基,尤其 是甲基(其可被予電子基,如:低碳烷氧基(如:甲氧基、 乙氧基,等)所取代)、NR4OR5或〇Nr4R7,其中這些基團 之定義如上。 所使用之最佳化合物爲那些式(lib)所示者: -27- (25) (25)1361693 Η
Ar—CHif—Ν—Ο—C—I^O™Ri
II I II Ο R3 ο 式(lib) 其中
Ar爲芳基,尤其是苯基,其爲未經取代或經至少_ 個予電子基或拉電子基(尤其是鹵基)取代;
Ri爲低碳烷基,尤其是含有1至3個碳原子者;且 R3爲如此文所定義者,尤其是氫、低碳烷基(其可爲 未經取代或經至少一個予電子基或拉電子基取代)或ZY。 更合適的爲,在此實施態樣中,R3爲氫、烷基(其可爲未 經取代或經予電子基取代),NR4OR5或〇NR4R7。最合適 的爲,R3爲CH2-Q,其中Q爲低碳烷氧基,尤其是含有 U3個碳原子者;NR4OR5或ONR4R7,其中R4爲氫或含 W ^3個碳原子之烷基,R5爲氫或含有1-3個碳原子之烷 基’且R7爲氫或含有1-3個碳原子之烷基。 最佳之1爲CH3。最佳之R3爲CH2-Q,其中Q爲甲 氧基。 最佳之芳基爲苯基。最佳之鹵基爲氟。 最佳之化合物包括: (R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基-丙醯胺; 0 -甲基-N-乙醯基-D -絲胺酸-間-氟苄基-醯胺; 〇·甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-對-氟苄基-醯胺; -28- (26) 1361693 N-乙醯基-D-苯基甘胺酸苄醯胺; D-1,2-(N,0·二甲基羥胺基)-2-乙醯胺醋酸苄醯胺;. D-l,2-(0-甲基羥胺基)-2-乙醯胺基醋酸苄醯胺。 需了解的是,此文所描述之R丨、R2、R3、R和η之馬 庫西(Markush)基團的不同組合和排列係在本發明之範圍 內。再者,本發明亦包含那些含有R,、R2、R3、η和R中 之各馬庫西基團的一或更多個成分的化合物和組成物,及 其多種不同的組合。因此,例如,本發明考量R!可爲前 述所列之一或更多個取代基而與相關於各η値之R2、R3 和R的任何或全部取代基組合。 用於本發明之化合物可含有一或更多個不對稱碳原 子,並可以外消旋型和光學活性之型式存在。各不對稱碳 原子周圍之構型可爲D或L型。本技藝中熟知:對掌性 碳原子周圍之構型亦可記爲Cahn-Prelog-Ingold命名系統 中之R或S。所有各不對稱碳原子周圍之不同構型,包括 不同之鏡像體和非對映異構物,以及鏡像體和非對映異構 物之外消旋混合物,和混合物,或二者均爲本發明所考量 者。 在主鏈中,R2和R3基團所連接之碳原子存在著不對 稱性。當η爲1時,本發明之化合物爲式(m)所示之化合 物: R2 0
O Ra (»1) -29- (27) (27)
1361693 其中 R、Ri、R2、R3、R4、r5、r6、r'6、 R50、Z和Y之定義如前述者。 此文所使用之構型應指r2和r3基團所連g 周圍的構型’即使分子中可能存在著其他對掌伯 此,當指特殊構型,如:D或L時,其係指R2 接之碳原子處的D或L立體異構物。然而,老 亦有任何其他對掌性中心時,亦包括在其他對導 之所有可能的鏡像體和非對映異構物。 本發明之化合物係指所有光學異構物,即, 化合物爲L-立體異構物或D-立體異構物(在R2 所連接之碳原子處)。這些立體異構物可在L和 構物之混合物,如:外消旋混合物中找到。D 5 爲較佳者。 更佳者爲如下述之R構型的式(瓜)化合物, 體上鏡像純質者:其中取代基R爲苄基(其可 代,或被至少一鹵基所取代),其中R3爲CH2· 爲含有1-3個碳原子之低碳烷氧基)’且其中 較合適的爲,R爲未經取代之苄基,或被至少一 基所取代的苄基。 根據取代基,本發明化合物亦可形成加成鹽 些型式均在本發明所考量之範圍內’包括立體異 合物。 所使用之化合物的製造方法描述於美 5,378,729和5,773,475號中,此二篇之內容倂爲 R 7、R 8、 I之碳原子 匕中心。因 和R3所連 ί化合物中 t性中心處 本發明之 和R 3基團 D立體異 Ϊ體異構物 且宜爲大 爲未經取 -Q(其中Q 爲甲基。 •爲氟之鹵 〖。所有這 丨構物之混 國專利第 丨此文之參 -30- (28) (28)1361693 考資料。 本發明所使用之化合物與式(lb)或/及式(lib)中所描述 者之用途相同’或可鑑於其因游離胺基之存在所具有的鹼 性,而可以鹽之型式使用。因此,式(lb)或/及式(lib)之化 合物與多種無機和有機酸,包括藥學上可接受之酸形成 鹽。當然’具治療上可接受之酸的鹽類可用來製備調和 物’其中,增加水溶性最爲有利。 這些藥學上可接受之鹽類亦具有療效。這些鹽類包括 無機酸之鹽類,如:氫氯酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏 磷酸、硝酸和硫酸之鹽類,以及有機酸之鹽類,如:酒石 酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、過氯酸、甘醇酸、 葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(如:對-甲苯磺酸、苯磺 酸)、磷酸、丙二酸,等之鹽類。 本發明還關於用於預防、緩和或/及治療哺乳動物(包 括人類)體內如上述之疾病或狀況的方法,其包含投服至 少一種式(lb)或/及(lib)之化合物。 較合適的爲’本發明所使用之化合物係以治療上之有 效量使用。 醫師將決定最適合本發明之治療劑的劑量,且此劑量 將根據所選擇之投服型式和特殊化合物而有所不同,再 者’其亦將因接受治療之患者,患者之年齡、治療之疾病 類型而有不同。一般而言,醫師會希望從大體上少於化合 物之理想劑量的小劑量開始治療,再由少量之增加量逐步 增加劑量,直到達到在該環境下的理想效果。當經口投服 -31 - (29) 1361693 該組成物時需要較大量之活性劑來產生與經由腸胃道外途 • 徑投服之較少量相同的效果。此化合物之使用方式同於與 . 其相當之治療劑,且其劑量水準與這些其他治療劑之一般 使用量的級數相同。 在一種較佳之實施態樣中,本發明化合物的投服量爲 每日每公斤體重從約1毫克至約1〇〇毫克,宜爲每日每公 斤體重從約1毫克至約10毫克。此劑量攝生法可由醫師 φ 調整’以提供理想之治療反應。需要本發明化合物之患者 可以至少5 0毫克/天之本發明化合物的劑量進行治療,較 合適的爲至少200毫克/天,更合適的爲至少300毫克/ 天’最合適的爲至少400毫克/天。一般而言,需要本發 - 明化合物之患者可以最多6克/天之本發明化合物的劑量 , 進行治療’較合適的爲最多1克/天,最合適的爲最多600 毫克/天。然而’在一些情況中可能需要較高或較低之劑 量。 • 在另一種較佳之實施態樣中,每日劑量係逐漸增加, 直到達到預定之每日劑量,並在進一步之治療中維持此劑 量。 而在另一種較佳之實施態樣中,可每日投服數個分割 之劑量。例如:可每日投服三劑,宜爲每日投服二劑。更 合適的爲每日投服一劑。 在另一種實施態樣中,投服之本發明化合物的量可產 生0.1至15微克/毫升(谷底)和5至18.5微克/毫升(尖峰) 的血漿濃度(此爲在大多數受治療之實驗對象中所計算出
< S -32- (30) (30)1361693 之平均値)。 式(lb)或/及(lib)之化合物可以習知方法投服,如:經 由口、靜脈內(水溶性者)、肌肉內、鞘內或皮下途徑。經 由口或/及靜脈內投服較佳。 本發明藥學組成物可製備成供上述之治療攝生法用, 尤其是供以上述劑量治療的攝生法用,以在將此藥學組成 物依如上述之本發明的實施態樣中所具體描述的投服期或 /及投服途徑投服後可產生如上述之血漿濃度。 在另一種較佳之實施態樣中,如上述之用於治療哺乳 動物(包括需要此治療之人類)的本發明方法包含將本發明 化合物與另一用於預防、緩和或/及治療震顫之活性劑一 起投服。本發明化合物與另一活性劑可一起投服,即:以 單一劑型投服,或可分開投服,即,以分開之劑型投服。 因此,本發明之藥學組成物可含有如上述之本發明化合 物,還可含有另一用於預防、緩和或/及治療震顫之活性 劑。該藥學組成物可含有單一劑型,或含有分開之劑型, 此分開之劑型含有一包含如上述定義之本發明化合物的第 一組成物,和一包含其他活性劑之第二組成物。 本發明化合物可用來製備如上述之藥學組成物。 式(lb)或/及(lib)之化合物可經口投服,例如:以惰性 稀釋劑或以可吸收之食用載體投服,或者,其可包含在硬 或軟殼膠囊內,或其可壓製成錠劑,或直接倂入飲食之食 物中。在口服之治療性投藥方面,式(lb)或/及(lib)之活性 化合物可與賦形劑合倂,並以可吞嚥之錠劑、口腔錠劑、 -33- ' (31) 1361693 ' 喉片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、扁片,等型式使用。 . 這類組成物和製劑應含有至少1%式(lb)或/及(lib)之活性 化合物。當然,這類組成物和製劑之百分比可有所變化, 並可適當地介於該單位之約5至80 %重量間。在這類治療 上有用之組成物中的式(lb)或/及(lib)之活性化合物的量爲 可取得合適劑量的量。根據本發明之較佳組成物或製劑含 有介於約10毫克和6克間的式(lb)或/及(lib)的活性化合 • 物。 錠劑、喉片、藥九、膠囊,等亦可含有下列:結合 劑’如:特拉加康斯樹膠、金合歡膠、玉米粉或明膠;賦 形劑’如:磷酸二鈣;崩散劑,如:玉米粉、馬鈴薯粉、 .藻酸,等;潤滑劑,如:硬脂酸鎂;並可加入甜味劑, 如:蔗糖、乳糖或糖精,或調味劑,如:薄荷、冬綠樹油 或櫻桃口味。當劑量單位型式爲膠囊時,除了上述類型之 物質外,還可含有液態載體。 φ 其他不同物質可以塗覆層型式呈現,或可修改該劑量 單位之物理型式。例如:可以蟲膠、糖或此二者塗覆錠 劑、藥九或膠囊。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作爲甜 味劑之蔗糖、作爲防腐劑之對-過苯甲酸甲酯和對-過苯甲 酸丙酯、染料及味道,如:櫻桃或橘子口味。當然,用於 製備任何劑量單位型式之任何物質應爲製藥上純質的,且 在該用量中大體上無毒性。另外,可將該活性化合物倂入 持續釋出之製劑和調和物中。例如:可考慮其中該活性成 分係結合至離子交換樹脂的持續釋出劑型,此劑型可再隨 -34- (32) 1361693 意地以擴散障礙塗覆層加以塗覆,以修改樹 質。 活性化合物亦可經由腸胃道外或腹膜內途 散液亦可在甘油、液態聚乙二醇及其混合物中 備。在一般之貯存和使用條件下,這些製劑含 生物生長的防腐劑。 適合注射用之製藥型式包括無菌水溶液(j 或分散液,以及用於即時製備無菌注射溶液或 菌粉末。在所有情況中,劑型必須爲無菌,且 以針筒注射的流體。其在製造和貯存條件下必 必須防止微生物(如:細菌和黴菌)之污染作用 含有,如:水、乙醇、多元醇(如:甘油、丙 丙二醇,等),及其合適之混合物,和蔬菜油 散介質。適當的流動性可經由,如:在分散液 用塗覆層(如:卵磷脂)來維持所需之顆粒大小 用界面活性劑來維持。藉由多種不同之抗細菌 劑,如:對位過苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚 '山 羅沙(thiemerosal),等可預防微生物之作用。 中,較合適的爲包括等張劑,如:糖類或氯化 組成物中使用延遲吸收之作用劑,如:一硬酯 可延長可注射之組成物的吸收。 無菌注射溶液係藉由在合適溶劑中依需要 活性化合物與多種不同之上述其他成分合倂, 過濾來製備。一般而言,分散液係藉由將不同 脂之釋出性 徑投服。分 ,和油中製 有可預防微 寒水溶性者) 分散液之無 必須爲容易 須穩定,且 。載體可爲 二醇和液態 的溶劑或分 的情況中使 ,和經由使 劑和抗黴菌 梨酸、西美 在許多情況 鈉。經由在 酸鋁和明膠 將所需量之 再進行無菌 之無菌活性 -35- (33) (33)1361693 成分倂入含有基礎分散介質之無菌載劑,和所需之多種不 同的上述其他成分中來製備。在用於製備無菌注射溶液之 無菌紛末的情況中,較佳之製備方法爲從加上任何其他所 需成分之其先前無菌過濾的溶液進行真空乾燥的冷凍乾燥 技術。 此文所使用之"藥學上可接受的載體"包括本技藝所熟 知之任何及所有用於藥學活性物質之溶劑、分散介質、塗 覆層、抗細菌劑和抗黴菌劑、等張劑和延遲吸收劑。任何 習知介質或作用劑除了考量與該活性成分是否相容外,亦 需考量其於治療性組成物中之用途。亦可將補充性之活性 成分倂入組成物中。特別有利的爲將非經腸胃道組成物配 製劑量單位型式,或容易投服和一致之劑量。此文所使用 之劑量單位型式係指適合作爲欲治療之哺乳動物個體的單 一劑量的生理上不連續單位;各單位中含有計算過可與需 要之藥學載體一起產生療效之預定量的活性物質。本發明 之新穎劑量單位型式的特色係由(a)活性物質之獨特特徵 (欲取得之特殊療效),和(b)合成,如:用於治療具有不良 狀況(其中之身體健康係如此文中所詳述般受損)之存活個 體中的疾病的活性物質的技藝中的固有限制來規定和直接 決定。 主要之活性成分係與合適之藥學上可接受的載體化合 成如前述之劑量單位型式,以方便並有效地投服有效量。 劑量單位型式可,如:含有在約10毫克至約6克之範圍 內的主要活性化合物。以比例表示,活性化合物之存在量 -36- (34) (34)1361693 通常爲從約1至約750毫克/毫升載體。在含有補充性活 性成分之組成物的情況中’劑量係參考該成分之慣用劑量 和投服方式而定。 此文所使用之"患者"或"實驗對象"一詞係指温血動 物,宜爲哺乳動物,如:貓、狗、馬、牛、猪、小鼠、大 鼠和靈長類’包括:人類。較佳之患者爲人類。 此文所使用之"治療"一詞係指緩解與疾病或狀況相關 之疼痛’治癒或減輕患者之疾病或狀況。 本發明之化合物係以有效量來投給受苦於前述失調之 患者。這些量等於前述之治療有效量。 下列實例顯示SPM 927減輕大鼠體內由二氫駱駝蓬 鹼所引起之震顫的性質。 所使用之物質爲SPM 927,其爲郝克西來德 (Harkoseride)之同義字。標準之化學命名爲(r)-2-乙醯胺 基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺。SPM 927之國際非專利權名 稱爲來可沙邁(lacosamide)。 【實施方式】 實例:SPM 927對大鼠體內由二氫駱駝蓬鹼所引起之 震顫的效果 目標 本硏究之目標爲顯示出SPM 927可減輕大鼠體內由 二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫。 方法大綱 -37- (35) 1361693 1 .動物 雄性史普威·道利(Sprague-Dawley)大鼠(法國查爾斯 河實驗室)。在適應環境期間,將動物飼養在第ffl型馬克 隆(Makrolon)籠內之動物房(温度:2〇±2。(:,溼度:最低 4 5 % ’空氣交換:每小時> 1 2,明/暗週期爲1 2小時/ 1 2小 時[早上7: GO點亮])中’每一籠內2隻動物。在實驗前 讓動物至少適應環境5天。 隨意地讓動物接受認證之食物(瑞士 Provimi-Kliba Nafag,參考編號3433)和水(在水瓶中之自來水)。每個月 分析一次水是否受到化學污染,至少每三個月分析一次是 否受到細菌污染。將大鼠置於其籠內之認證過的鋸屑寢墊 (法國維格尼市GoldchipsLitalabo,參考編號891022,
Trouw Nutrition France)上。 2. 投藥 將鹽酸二氫駱駝蓬鹼(史格馬(Sigma))在生理食鹽水中 稀釋,並以20毫克/公斤,經由腹膜內途徑注射。在投服 二氫駱駝蓬鹼前 30分鐘,將參考化合物,心得安 (propranolol)以20毫克/公斤,經由腹膜內途徑注射。在 投服二氫駱駝蓬鹼前3 0分鐘,以3、10和3 0毫克/公 斤,經由腹膜內途徑投給SPM 92 7。 3. 由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫 由無視於動物之處理的觀察者評估下列參數。 .強度:從〇至4(0:無震顫’1:輕微震顫’2:中 度之間歇震顫,3:中度之持續震顫,4:明確之嚴重震
(S -38- (36) (36)1361693 顫)。在投服二氫駱駝蓬鹼後,每30分鐘記錄一次強度, 共120分鐘。 •發作開始之潛伏期 •震顫之總期間(最長之觀察時間:1 20分鐘) •顯現震顫之大鼠% 結果
-39- (37) (37)1361693 表1 SPM 92 7對由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫強度 的效果 處理 投月 +30分鐘 平均値±S.E.M. !二氫駱駝逢鹼後 +60分鐘 平均値±S.E.M. 之震顫強度⑽ +90分鐘 平均値±S.E.M. 子) +120分鐘 平均値±S.E.M. 對照組 〇.〇+〇.〇 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 載劑,2 毫升/公斤 2·8±0_1 3.010.3 W 2.8±0.2 / VV 2.9±0·3 " / 心得安20 毫克/公斤 1.6±〇,2** 2.3±0.3* 1.6±0_3* 1.410.3** SPM927,3 毫克/公斤 2·0±0.4* 2.0±0.3* 2.1±0.4 1.810.4* SPM927,l〇 毫克/公斤 2.0+0.2** 1·1±0·3 … 2.2±0.4 1.310.3** SPM927,30 毫克/公斤 0.9±0.4** 1.110.3** 1.4±0.3** 1.2±0.2** / / / : p<0.001相對於陰性對照組 * : p<0.05, : ρ<〇_〇1 ,…:ρ<〇·〇〇1,相對於載 劑組。 表1顯示投服二氫駱駝蓬鹼後所引起之震顫在短暫劇 烈震顫後突然消失,再偶爾重新出現。投服二氫駱駝蓬鹼 120分鐘後,於結束觀察時仍有震顫出現。 投服3、10、30毫克/公斤之SPM 927可以劑量倚賴 -40- (38) 1361693 ' 方式減輕由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫。在測試之最高劑 . 量下,此效果在各測試時間點均爲統計上有意義(相對於 經二氫駱駝蓬鹼處理組,p<〇.〇1),且最大效力較陽性參 考化合物心得安之效力爲高。投服20毫克/公斤之參考化 合物心得安(根據文獻資料之最有效劑量)可在各觀察時間 點以統計上有意義的方式減輕震顫強度。 既然由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫被視爲有效之特發 Φ 性震顫的動物模型,因此,這些結果表示SPM 927可用 來治療特發性震顫。再者,由於不同震顫之重疊病理生理 學,因此,可使用SPM 927來治療其他震顫,如,但不 限於:生理性震顫、增強之生理性震顫、未定之震顫徵候 < 群、原發性直立性震顫、張力障礙性震顫、工作-及位置- 特異性震顫、巴金森氏震顫徵候群、小腦震顫徵候群、霍 姆斯震顫、腭震顫、神經病性震顫徵候群、藥物-誘導性 及毒物性震顫徵候群、精神性震顫或/及肌律。 -41 -
Claims (1)
1361693 r
附件3 .A 年月,丨晗(更)正本 m 8. 一 :第094121028號申請專利範圍修正本 民國100年8月1日修正 十、申請專利範圍 1.—種化合物(R)-2-乙醯胺基-Ν-苄基-3·甲氧基丙醯 胺或其藥學上可接受之鹽於製備用於預防、緩和或/及治 療震顫之藥學組成物之用途。 ' 2.如申請專利範圍第1項之用途,其中該震顫爲特發 # 性震顫、生理性震顫、增強之生理性震顫、未定之震顫徵 候群、原發性直立性震顫、張力障礙·性震顫、工作-及位 置-特異性震顗、巴金森氏震顫徵候群、小腦震顫徵候 群、霍姆斯(Holmes)震顫、聘震顫、神經病性震顫徵候 群、藥物-誘導性及毒物性震顫徵候群、精神性震顫、肌 律、靜止震顫、動作震顫、姿勢震顫、動時震·顫、工作_ 或位置-特異性震顫或/及等長震顫。 3 ·如申請專利範圍第1項之用途,其中該化合物爲 ® 實質上鏡像純質。 4.如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途,其中 該藥學組成物係經製備以供治療,該化合物的劑量爲至少 1 〇〇毫克/天。 5 如申請專利範圍第1 -2項中任一項之用途,其中該 藥學組成物係經製備以供治療,該化合物的劑量爲至少2 〇 〇 毫克/天。 6.如申請專利範圍第1 -2項中任一項之用途,其中 該藥學組成物係經製備以供治療,該化合物的劑量爲最多 1361693 600毫克/天。 7. 如申請專利範圔第1-2項中任一項之用途,其中 該藥學組成物係經製備以供治療,該藥學組成物逐漸增加 每曰劑量直至達到預定之每日劑量,且在進一步之治療期 間維持此劑量。 8. 如申請專利範圍第1·2項中任一項之用途,其中 該藥學組成物係經製備以供每日一或二劑治療。 9_如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途,其中 φ 該藥學組成物係經製備以供投服而產生0.1至15微克/毫 升(谷底)和5至18.5微克/毫升(尖峰)的血漿濃度(此爲在 大多數受治療之對象中所計算之平均値)。 10.如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途,其中 該藥學組成物係經製備以供口服或靜脈內投服。 1 1 ·如申請專利範圍第1 -2項中任一項之用途,其中 該藥學組成物更包含用於預防、緩和或/及治療震顫之活 性劑。 # 12. 如申請專利範圍第11項之用途,其中該藥學組 成物包含單一劑型或包含分開劑型,該分開劑型包含第一 組成物和第二組成物,該第一組成物包含(R)-2-乙醯胺基-N-苄基·3-甲氧基丙醯胺或其藥學上可接受之鹽,且第二 組成物包含其他之活性劑。 13. 如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途’其中 該藥學組成物係經製備以供哺乳動物投服* 14. 如申請專利範圍第13項之用途,其中該藥學組 -2- 1361693
成物係經製備以供人投服。 1 5 . —種藥學組成物,其包含 (a) (R)-2-乙醯胺基-Ν-苄基-3-甲氧基丙醯胺或其藥學 上可接受之鹽,及 (b) 用於預防、緩和或/及治療震顫之其他活性劑。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之藥學組成物,其爲單 一劑型或包含分開劑型,該分開劑型包含第一組成物和第 二組成物,該第一組成物包含該化合物(a),且第二組成 物包含該其他活性劑(b) »
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