TWI422384B - 用於治療頑固性癲癇重積狀態之肽化合物 - Google Patents

用於治療頑固性癲癇重積狀態之肽化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI422384B
TWI422384B TW096121856A TW96121856A TWI422384B TW I422384 B TWI422384 B TW I422384B TW 096121856 A TW096121856 A TW 096121856A TW 96121856 A TW96121856 A TW 96121856A TW I422384 B TWI422384 B TW I422384B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
epileptic
state
epilepsy
compound
Prior art date
Application number
TW096121856A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200815024A (en
Inventor
Thomas Stoehr
Original Assignee
Ucb Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36889233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI422384(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Pharma Gmbh filed Critical Ucb Pharma Gmbh
Publication of TW200815024A publication Critical patent/TW200815024A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI422384B publication Critical patent/TWI422384B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

用於治療頑固性癲癇重積狀態之肽化合物 說明
本申請案主張美國臨時申請案US 60/813,967(2006年6月15日提出)之優先權，該案以參照方式納入本發明。本申請案亦主張EP 06 013 655.3(2006年6月30日提出)之優先權，其以參照方式納入本發明。
本發明關於一種用於治療頑固性癲癇重積狀態(SE)或其相關狀態之肽化合物類型的用途。
更具體地說，本發明關於一種肽化合物類型與用於治療SE之藥物的組合物之用途，該用於治療SE之藥物諸如苯並二吖庚因類(benzodiazepines)、抗驚厥劑或巴比妥鹽類，特別是用於治療頑固性癲癇重積狀態或/及頑固性癲癇重積狀態之相關狀態(諸如癲癇形成或頑固性癲癇重積狀態造成之癲癇形成)的苯並二吖庚因。
美國專利5,378,729號說明具有中樞神經系統(CNS)活性且可用於治療癲癇、神經焦慮、精神症及失眠之肽化合物。EP 1 541 138描述用於治療癲癇重積狀態(status epilepticus)之肽化合物。然而，這些專利均未說明這些化合物用於治療頑固性癲癇重積狀態或/及相關狀態(諸如癲癇形成或頑固性癲癇重積狀態造成之癲癇形成)上之用途。
發作(Seizures)係與導致行為或意識改變之過度神經活性有關的陣發性腦功能異常結果。癲癇(Epilepsy)係指二或多次自發性發作復發，是一種慢性腦疾病。約0.5%的人受癲癇所苦，且高達10%的人一生中將有至少一次發作。
發作有二種主要形式：源自腦中一個位置但發生時可擴散之部份或局部性發作；及可同時影響二個大腦半球之泛發性發作。部份性發作以多種方式表現(意識混亂、自動性身體移動、幻覺等)，其視受影響之腦部區域而定，若發作在腦中擴散可導致泛發性強直－陣攣事件(痙攣)。複雜部份性發作係一種源自顳葉之部份性發作，其特徵為意識受損，發作之前通常先出現幻覺前兆。如果部份性發作在腦中擴散，最後會像泛發性發作一樣(例如強直－陣攣性痙攣)。泛發性發作有多種類型：痙攣型(強直－陣攣、強直、陣攣、肌陣攣型)及非痙攣型(失神、失張力型)。各種發作通常持續數分鐘，一般不超過5分鐘。痙攣發作(尤其是強直陣攣型事件)通常導致失去意識。
癲癇重積狀態目前被定義為持續30分鐘或更久之發作，或連續發作30分鐘或更長時間，期間個體未完全恢復意識。然而，許多臨床醫師及最近的一些大型研究報告將發作持續超過5分鐘之病患判定為重積狀態。
為達成本發明之目的，應了解SE係指其中泛發性或部份性發作持續超過5分鐘，或其中在超過5分鐘之期間內發生一連串泛發性或部份性發作且發作之間意識未完全恢復之任何癲癇事件。
癲癇重積狀態有二種主要類型：泛發性(痙攣及非痙攣性)及局部性。以泛發痙攣性重積狀態最為嚴重，其與高發病率及高死亡率有關。SE可發生於先前有癲癇病史之病患。然而，重積狀態較常發生於之前不曾有過癲癇之個體，其通常與嚴重急性之腦疾病(例如腦炎或中風)或外傷有關。除了這些情況之外，許多狀況包括低血糖、體溫過高、藥物過量及酒精或毒品戒斷也可能造成SE。因此，化合物或組合物在例如複雜部份性發作之病患模式中的抗驚厥活性不一定可預測其治療SE之活性。SE不僅是一種威脅生命的疾病，其亦導致神經細胞喪失及癲癇形成。
癲癇重積狀態或相關狀態是一種緊急狀況，最好使用靜脈藥物進行藥物治療。目前使用的起始治療藥物包括靜脈注射之苯並二吖庚因類(例如丹祈屏(diazepam)或勞拉西泮(lorazepam))、抗驚厥劑(例如苯妥英(phenytoin)、磷苯妥英(fosphenytoin)或丙戊酸(valproic acid))及巴比妥鹽類(例如苯巴比妥(phenobarbital))。靜脈注射之丙戊酸亦曾被使用。也可以採用經直腸或肌肉注射之投服途徑。然而超過40%之個體對這些第一線治療沒有反應。在這種情況下，需要藉由例如戊巴比妥(pentobarbital)、硫噴妥(thiopental)、異丙酚(propofol)、高劑量之咪唑安定(midazolam)或其他苯並二吖庚因類誘發藥理性昏迷以治療重積狀態。
最近的族群基底研究顯示癲癇重積狀態仍造成成人27%之急性死亡率，且這些研究一致認為所使用之標準藥物並不理想。雖然它們的作用在癲癇重積狀態期間之非常早期相當好，但是當發作持續超過半個小時，這些藥物很快失去療效。巴比妥鹽類及其他GABA能(GABAergic)藥物不會完全失去活性，但是需要相當高的劑量以致產生毒性副作用而無法成為完全有效之治療。例如在動物模式中，苯並二吖庚因類的強度在自發持續之癲癇重積狀態30分鐘內可降低20倍。其他抗驚厥劑(諸如苯妥英)也失去強度，但是比較緩慢。因此，早期開始使用抗驚厥劑係目前治療癲癇重積狀態之關鍵，且對於預防其長期結果(例如神經細胞喪失及癲癇形成)也很重要(參見Chen JW,Wasterlain CG,Lancet Neurol 2006,5：246－56之回顧文獻)。
頑固性SE之理想治療及其如此處所定義之後果的預防尚未被建立。
癲癇重積狀態後之癲癇盛行率較單一「正常」發作後之癲癇盛行率高出3倍，這顯示癲癇重積狀態具有高度癲癇形成性(參見Chen and Wasterlain,Lancet Neurology 2006之回顧文獻)。到目前為止，沒有一種藥物顯示可以抑制人之癲癇重積狀態所誘發之癲癇形成。
最常使用的是例如投服咪唑安定(參見Claassen et al.,Neurology 57(2001),1036－1042)、異丙酚或戊巴比妥(Stecher et al.,Epilepsia 39(1998),18－26)。根據Claassen等人(Epilepsia 43(2002),146－153)之回顧文獻比較頑固性癲癇重積狀態病患對咪唑安定、異丙酚或戊巴比妥治療之反應的整合分析顯示，戊巴比妥之治療失敗率低但具有高發生率之低血壓，咪唑安定造成許多更嚴重之發作及所有治療均造成同樣高發生率之戒斷發作。因此，頑固性SE之其他治療選擇的需求尚未被滿足。
雖然發作係癲癇及癲癇重積狀態二者常見之症狀，癲癇重積狀態經常發生於未曾發生癲癇之個體。許多其他疾病諸如中風、腦外傷或腦炎或許多狀況例如低血糖、體溫過高、藥物過量或酒精或毒品戒斷也可能造成SE。因此，在複雜部份性發作病患模式中之抗驚厥活性不一定可預測對癲癇重積狀態之活性。
目前的抗癲癇藥物被認為係透過互異之作用機制作用，包括例如經與電壓門控之鈉、鈣或鉀通道交互作用改變神經衝動傳遞，或藉由活化抑制性GABA(γ－胺基丁酸)系統或藉由抑制興奮性麩胺酸系統來影響神經傳遞。
(R)－2－乙醯胺－N－苄基－3－甲氧基丙醯胺(拉克沙胺(lacosamide)，以前稱為SPM 927或harkoseride)係最初被合成以作為抗驚厥劑之功能性胺基酸。在一些抗驚厥動物模式中，拉克沙胺似乎較其他臨床有效之抗驚厥劑(苯妥英、卡巴氮平(carbamazepine))更為有效。
拉克沙胺係本發明之式(I)、(II)或/及(III)所包含之化合物類型的代表物，這些藥物通常具有良好之耐受性。因此，特別當癲癇重積狀態之頑固特性因為不可接受之副作用風險而無法藉由提高標準抗癲癇藥物之劑量而克服時，本發明之方法可帶來益處。
式(I)、(II)或/及(III)之化合物用於治療頑固性癲癇重積狀態上之用途尚未被報告。因此，本發明係關於式(I)、(II)或/及(III)之化合物於製備用於預防、減緩或/及治療頑固性癲癇狀態(特別是頑固性癲癇重積狀態或/及頑固性癲癇重積狀態之相關狀態)之醫藥組成物上之用途。
另外，本發明提供一種用於治療個體之頑固性癲癇重積狀態或/及相關狀態之方法，包含投服至少一種式(I)、(II)或/及(III)之化合物至個體。
癲癇重積狀態之長期後果包括頑固性癲癇重積狀態對神經造成傷害(例如海馬體細胞喪失)及造成癲癇形成(也就是在第一次癲癇重積狀態事件後數個月至數年發生自發性發作)。
此處所使用之「癲癇重積狀態之相關狀態」或「頑固性癲癇重積狀態之相關狀態」包括由癲癇重積狀態所造成之狀態，例如癲癇形成或神經細胞喪失。此處所使用之「癲癇形成」包括癲癇之發展(諸如慢性癲癇)或如此處所說明之癲癇狀態。
令人意外的是，在穿通通路刺激鼠之自我持續性癲癇重積狀態(SSSE)開始後40分鐘投服之拉克沙胺(50毫克/公斤)被發現有效降低40%之發作頻率及累積發作時間。6個月後發生慢性癲癇之鼠百分比從100%下降至30%。同樣的，6個月後每週發作次數降低60%。在誘發SSSE 6個月後，100%載劑治療動物發生自發性發作復發，平均每週發作110次。拉克沙胺(30至50毫克/公斤)治療鼠僅30%發生自發性發作復發，且發作頻率減少60%。文獻資料顯示，此模式中之自我持續性癲癇重積狀態在癲癇重積狀態剛開始10分鐘內對苯並二吖庚因類或尿囊素類(苯妥英及磷苯妥英)之治療有反應，但是之後對這些藥物產生抗性(Mazarati et al.1999,Neurosci.Lett.265：187－190)。
在鼠鋰/毛果芸香鹼(lithium/pilocarpine)模式中，癲癇重積狀態開始10分鐘後以拉克沙胺治療(50毫克/公斤)仍導致運動發作症狀減少，然而標準抗癲癇藥物完全失去效用。雖然標準抗癲癇藥物例如苯並二吖庚因類無效，在癲癇重積狀態開始後10分鐘投服50毫克/公斤拉克沙胺與癲癇重積狀態開始後15分鐘投服20毫克/公斤丹祈屏之組合意外地具有優於單獨使用拉克沙胺之效果，因為這種組合治療在所有大鼠中達到完全控制發作。
從這些實驗結果得到的結論為，本發明之化合物(特別是拉克沙胺)或本發明之化合物(特別是拉克沙胺)與其他用於治療SE之藥物(諸如苯並二吖庚因類、抗驚厥劑或巴比妥鹽類，特別是苯並二吖庚因類如丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)或/及氯巴占(clobazan))的組合適用於治療已變成頑固性或在其過程中有頑固性或變成頑固性之長期持續性癲癇重積狀態。
本發明之式(I)、(II)或/及(III)之化合物(特別是拉克沙胺)之耐受性良好，此點優於其他用於治療頑固性癲癇狀態諸如頑固性癲癇重積狀態之常用治療劑。
不受理論之限制，式(I)、(II)或/及(III)化合物之作用機制與常用抗癲癇劑之作用機制不同。本發明之化合物不以類似其他已知抗癲癇劑之方式影響離子通道，雖然其增強GABA誘發之電流，但並未觀察到與任何已知之GABA受體亞型之間有直接交互作用。該化合物減弱麩胺酸誘發之電流，但是不直接與任何已知之麩胺酸受體亞型交互作用。
本發明所使用之「癲癇狀態」係指包括癲癇重積狀態、癲癇發作、重複發作或/及群集發作之疾病狀態。
本發明所使用之「頑固性癲癇狀態」係指包括癲癇重積狀態、癲癇發作、重複發作或/及群集發作之疾病狀態，其對一或多種用於治療癲癇重積狀態或/及癲癇之藥物具有至少部份抗性或實質上具有抗性。具體來說，這些藥物與本發明之式I、II或/及III之化合物不同。更具體來說，此係對至少一種選自苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類及與本發明之式I、II或/及III化合物不同的抗驚厥劑之藥物具有至少部份抗性或實質上具有抗性之疾病狀態，特別是選自丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、苯巴比妥、卡巴氮平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及彼等之藥學上可接受之鹽類。
在特定病患中頑固性癲癇重積狀態或相關狀態可能存有先驗(a priori)，或可能由癲癇重積狀態之持續期間造成。
在本發明之特定實施態樣中，頑固性癲癇狀態包含癲癇重積狀態、癲癇發作、重複發作或/及群集發作，因其持續期間至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、或至少約60分鐘，較適宜者至少約30分鐘、至少約45分鐘、或至少約60分鐘而成為至少部份頑固性。
在特定實施態樣中，以本發明之方法治療之SE剛開始對於此處所說明之用於治療癲癇重積狀態或/及癲癇之一或多種藥物治療有反應，但是當其持續至少約10分鐘時(例如至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘)變為至少部份頑固性。
本發明之化合物(特別是拉克沙胺)可被用於頑固性狀態之第一線治療，其因上述之疾病狀態持續期間而被視為頑固性。更具體地說，本發明之醫藥組成物適合作為頑固性癲癇重積狀態或相關狀態之第一線治療。
本發明之化合物亦可被用於頑固性狀態之第二線治療，其中對先前治療已出現明顯治療抗性，特別是苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類及與本發明之化合物不同的抗驚厥劑之治療，特別是苯妥英、磷苯妥英及丙戊酸鹽(valproate)。更具體地說，本發明之醫藥組成物適合作為頑固性癲癇重積狀態或相關狀態之第二線治療。
頑固性癲癇重積狀態中之發作可為局部發作或/及可為泛發性發作。泛發性發作可為痙攣型泛發發作(諸如強直－陣攣、強直、陣攣、肌陣攣發作)，或可為非痙攣型發作(諸如失神或失張力發作)。一般來說，頑固性癲癇重積狀態關於至少部份失去意識。
因此在一實施態樣中，頑固性癲癇重積狀態或相關狀態包含局部發作或/及泛發性發作。在另一實施態樣中，頑固性癲癇重積狀態或相關狀態包含痙攣發作(諸如強直－陣攣、強直、陣攣、或肌陣攣發作)，或/及非痙攣發作(諸如失神或失張力發作)。
在另一實施態樣中，頑固性癲癇重積狀態或相關狀態包含急性重複發作或/及群集發作。
本發明之另一態樣係用於預防、減緩或/及治療頑固性癲癇狀態諸如頑固性癲癇重積狀態或相關狀態之包含至少一種本發明之式I、II或/及III化合物(較佳為拉克沙胺)的醫藥組成物。
如上所述，於癲癇重積狀態開始後15分鐘投服拉克沙胺與丹祈屏之組合物，意外發現其效果相較於在癲癇重積狀態之動物模式中單獨使用拉克沙胺為佳，因為這種組合治療在所有大鼠中達到完全控制發作。在此時間點單獨投服丹祈屏被發現並無療效。因此，式I、II或/及III之化合物亦可與其它活性劑一起投服，例如抗癲癇劑(特別是苯並二吖庚因藥物)。
本發明之其他態樣係一種醫藥組成物，其包含(a)至少一種此處定義之式I、II或/及III之化合物(較佳者為拉克沙胺)，及(b)至少一種其他活性劑，例如苯並二吖庚因(較佳者為丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸或/及氯巴占)。
在特定實施態樣中，其他活性劑係抗癲癇劑，例如包含至少一種苯並二吖庚因、巴比妥鹽及/或除式(I)化合物外之抗驚厥劑。
在一實施態樣中，醫藥組成物包含拉克沙胺與丹祈屏、拉克沙胺與勞拉西泮、或拉克沙胺與咪唑安定之特定組合物之一。在此實施態樣中，化合物(a)係拉克沙胺且化合物(b)係丹祈屏、勞拉西泮、或咪唑安定。
此處所使用之「苯並二吖庚因」包括任何用於治療癲癇重積狀態之苯並二吖庚因，包括丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸及氯巴占。較佳之苯並二吖庚因係丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定。其它抗癲癇劑亦包括抗驚厥劑或/及巴比妥鹽類。
如上所述包含劑(a)及(b)之組合物的醫藥組成物可有益地用於預防、減緩或/及治療任何癲癇狀態，特別是上述之頑固性狀態。
可以本實施態樣之方法治療之頑固性癲癇狀態不只包括如上定義之頑固性SE，亦包括癲癇發作、重複癲癇發作及群集發作，其對抗癲癇藥物治療諸如苯並二吖庚因類、巴比妥鹽及/或除式(I)化合物外之抗驚厥劑具有至少部份抗性或實質上具有抗性，包括不一定牽涉失去意識之發作。
本發明之另一態樣係至少一種如此處定義之式I、II或/及III之化合物(特別是拉克沙胺)於製備用於預防、減緩或/及治療癲癇形成之醫藥組成物上之用途。在此用途中，「癲癇形成」包括此處說明之所有癲癇形成之實施態樣。
本發明之另一態樣係用於預防、減緩或/及治療癲癇形成之方法，其包含投服至少一種如此處定義之式I、II或/及III之化合物(特別是拉克沙胺)予需要之個體。在此方法中，「癲癇形成」包括此處說明之所有癲癇形成之實施態樣。在一實施態樣中，癲癇形成係與癲癇重積狀態有關，諸如頑固性癲癇重積狀態。
在一實施態樣中，本發明之用於預防、減緩或/及治療癲癇形成之方法包含投服其他活性劑，特別是苯並二吖庚因諸如丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定。
在其他實施態樣中，在本發明之用於預防、減緩或/及治療癲癇形成之方法中，該至少一種如此處定義之式I、II或/及III之化合物(特別是拉克沙胺)係於癲癇重積狀態開始後投服。在本發明之用於預防、減緩或/及治療癲癇形成之方法中，該至少一種式I、II或/及III之化合物可於癲癇重積狀態開始後至少約10分鐘或至少30分鐘投服。式I、II或/及III之化合物(特別是拉克沙胺)可以約50至約500毫克之劑量投服。式I、II或/及III之化合物(特別是拉克沙胺)可經靜脈投服。
式I、II或/及III之化合物及其他活性劑例如苯並二吖庚因可被調配為於相同時間投服之一種醫藥製劑(單一劑型)，或可調配成供同時或/及相繼投服之二或多種不同製劑(分開劑型)。該分開劑型中之二種不同製劑可以相同途徑或以不同途徑投服。
分開劑型可選擇地被一起包裝在例如單一外包裝中之單一容器或數個容器中，或以分開之包裝一起呈現(「共同外觀」)。套組可考慮作為共同包裝或共同外觀之實例，其在不同容器中包含式I、II或/及III之化合物及苯並二吖庚因。在另一實施例中，式I、II或/及III之化合物及其他活性劑例如苯並二吖庚因被分開包裝且可各自獨立販售，但依照本發明之用途被一起行銷或一起推銷。該分開之劑型亦可依照本發明之用途被分開及各別地呈現給個體。
在另一實施態樣中，該醫藥組成物包含單一劑型，其包含至少一種式I、II或/及III之化合物及至少一種其他活性劑例如苯並二吖庚因。
本發明另外提供一種醫藥組成物，其包含至少一種式I、II或/及III之化合物、至少一種苯並二吖庚因及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物包含分開劑型，其包含(i)包含至少一種式I、II或/及III之化合物之第一組成物，及(ii)包含至少一種其他活性劑例如苯並二吖庚因之第二組成物。
在本發明之其他實施態樣中，該第二組成物(ii)包含至少一種可為商品化組成物之其他活性劑。
在一實施態樣中，製備本發明之醫藥組成物係為供哺乳類投服，特別是人類。
製備本發明之醫藥組成物(特別是包含本發明之至少一種化合物及至少一種苯並二吖庚因之組成物)係為供癲癇重積狀態或相關狀態開始後至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約40分鐘、至少約45分鐘、或至少約60分鐘後投服，較佳為至少約30分鐘、至少約45分鐘、或至少約60分鐘後投服。
製備本發明之醫藥組成物(特別是包含本發明之至少一種化合物及至少一種苯並二吖庚因之組成物)係用於投服至頑固性癲癇重積狀態病患，該狀態對用於治療癲癇重積狀態之藥物具有至少部份或實質抗性，特別是選自丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、苯巴比妥、卡巴氮平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及彼等之藥學上可接受之鹽類。
製備包含(a)至少一種式(I)、(II)或/及(III)之化合物及(b)至少一種其他活性劑例如苯並二吖庚因之本發明之醫藥組成物係用於預防、減緩或/及治療癲癇重積狀態(包括頑固性及非頑固性癲癇重積狀態)或/及癲癇。
本發明之其他態樣係用於預防、減緩或/及治療頑固性癲癇狀態之方法，其中該方法包含投服需要之個體至少一種式I、II或/及III之化合物(特別是拉克沙胺)，並可選擇與其它活性劑例如苯並二吖庚因一起投服。
在一實施態樣中，該方法進一步包含投服第二活性劑，特別是選自苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類及非式(I)化合物之抗驚厥劑的抗癲癇劑。
本發明之其他態樣係用於預防、減緩或/及治療癲癇狀態之方法，其中該方法包含共同投服治療有效量之至少一種式I、II或/及III之化合物(特別是拉克沙胺)及苯並二吖庚因(特別是丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定)至需要之個體。一實施態樣包含共同投服拉克沙胺與丹祈屏、拉克沙胺與勞拉西泮、或拉克沙胺與咪唑安定之特定組合之一。
根據上述任一實施態樣，式(I)之說明性化合物係拉克沙胺((R)－2－乙醯胺－N－苄基－3－甲氧基丙醯胺)。
在本發明之方法中，單獨或與至少一種其他化合物(例如苯並二吖庚因)組合使用之本發明之至少一種化合物最好於該狀態開始後投服至需要之個體，例如於該狀態開始後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約60分鐘或更久。
「共同投服」一詞係指同時或分開投服至個體之數種藥劑係共同作用以為個體帶來治療益處。這類共同投服亦稱為「組合」、「組合治療」、「共同治療」、「輔助治療」或「附加治療」。舉例來說，一種藥劑可加強或促進另一種藥劑之治療效果，或減少另一藥劑之不良副作用，或一或多種藥劑相較於單獨使用時可以較低劑量有效投服，或相較於單獨使用時可提供較高之治療益處，或可互補地治療疾病或狀態之不同態樣、症狀或致病因素。
共同投服包含以足以在需要之個體體內達到或/及維持治療有效濃度(例如血漿濃度)之量投服藥劑組合物。共同投服包含同時或/及相繼投服。同時投服包含以單一或不同組成物投服藥劑。
相繼投服通常包含在最長約90分鐘之間隔內投服式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)及第二活性劑，例如在約60、在約45、在約40、在約30、在約20、在約10或在約5分鐘內投服。該投服間隔可依藥劑之劑型及投服途徑而定。可先投服式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)，或可先投服第二活性劑。
當該方法如本實施態樣中進一步包含投服第二活性劑時，該式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)及該第二活性劑(例如苯並二吖庚因)可被調合於單一醫藥製劑(單一劑型)以供同時投服，或可調合於二或多種不同製劑(分開劑型)以供同時及/或相繼投服。分開劑型可經相同途徑或經不同途徑投服。
分開劑型可選擇地被一起包裝在例如單一外包裝中之單一容器或數個容器中，或以分開之包裝一起呈現(「共同外觀」)。套組可考慮作為共同包裝或共同外觀之實例，其在不同容器中包含式(I)、(II)或(III)之化合物及苯並二吖庚因。在另一實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物及苯並二吖庚因被分開包裝且可各自獨立販售，但依照本發明之用途被一起行銷或一起推銷。分開之劑型亦可依照本發明之用途被分開及各別地呈現給個體。
在本發明之另一實施態樣中，治療組合包含至少一種式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)及至少一種苯並二吖庚因。該組合可被用於治療對其有反應之任何醫學狀況，包括但不限於癲癇狀態諸如SE，例如當這類狀況具有或變成如上述之頑固性。
任何苯並二吖庚因可被用於該組合物，特別是具有抗癲癇活性之苯並二吖庚因，諸如一或多種丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸及氯巴占。
式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)及苯並二吖庚因(例如丹祈屏、勞拉西泮或咪唑安定)係以治療有效總量及相對量存在於組合物中。舉例來說，在包含拉克沙胺及丹祈屏之組合物中，拉克沙胺可以提供約50至約500毫克之劑量的量存在，且丹祈屏以提供約10至約100毫克之劑量的量存在。
該治療組成物之各個成份可以適用所欲運輸途徑之醫藥組成物提供，例如其中成份係經靜脈注射投服之注射用組成物。各醫藥組成物包含一或多種上述之賦形劑成份。舉例來說，苯並二吖庚因可以商品化之醫藥組成物之形式提供。
或者，式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)及苯並二吖庚因可以適用於特定投服途徑之單一醫藥組成物提供。
因此，在本發明之其他實施態樣中，醫藥組成物包含(a)至少一種式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)；(b)至少一種苯並二吖庚因，例如丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、氯硝西泮、氯拉卓酸及/或氯巴占；及(c)至少一種藥學上可接受之賦形劑。
此處所使用之「藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有上述之這類物質，及任何及所有該領域所熟知之醫藥活性劑之溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑、抗真菌劑、等張劑及延緩吸收劑。任何慣用之賦形劑於本實施態樣之醫藥組成物上之用途應被考慮，但若其與一或二種活性成份不相容則除外。除該些上述指出者外，一或多種其他活性劑可選擇性地存在。
由於癲癇重積狀態係一緊急狀態，因此需要立即投服式I、II或/及III之化合物及可選擇之其他活性劑例如苯並二吖庚因。相繼投服包含在5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、60分鐘或90分鐘之間隔內投服式I、II或/及III之化合物及其他活性劑。式I、II或/及III之化合物與其他活性劑之投服間隔可視劑型而定。可先投服該式I、II或/及III之化合物，或可先投服其他活性劑。
本發明之化合物具有通式(I)或為其藥學上可接受之鹽 其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基、環烷基或環烷基烷基，且R係未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；R1 係氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環基烷基、烷基雜環基、雜環基、環烷基、環烷基烷基，且該等基團係各別未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代；且R2 及R3 各別為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基、環烷基、環烷基烷基或Z－Y，其中R2 及R3 可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；Z為O、S、S(O)a 、NR4 、NR6 ’或PR4 或化學鍵；Y為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、鹵基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基且Y可未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代，唯其當Y為鹵基時，Z為化學鍵，或ZY一起為NR4 NR5 R7 、NR4 OR5 、ONR4 R7 、OPR4 R5 、PR4 OR5 、SNR4 R7 、NR4 SR7 、SPR4 R5 、PR4 SR7 、NR4 PR5 R6 、PR4 NR5 R7 或N＋ R5 R6 R7 、,,,,；R6 ’為氫、烷基、烯基或炔基，該等基團可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；R4 、R5 及R6 各別為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，其中R4 、R5 及R6 可各別未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；R7 為R6 、COOR8 或COR8 ,且R7 可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；R8 為氫或烷基或芳基烷基，且該芳基或烷基可未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代；且n為1至4；且a為1至3。
在一實施態樣中，式(I)之化合物具有通式(II)或其藥學上可接受之鹽
其中Ar為未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之芳基(適宜者為鹵基，更適宜者為氟基)；R1 為烷基(適宜者為包含1至3個碳原子之烷基，更適宜者為甲基)；且R3 係如此處所定義者。
在另一實施態樣中，式(I)或/及(II)之化合物具有通式(III)或其藥學上可接受之鹽
其中R9 係一或多個各別選自氫、鹵基、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基、芳基烷醯基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基及二硫化物中之取代物；R3 係選自氫、烷基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基、N－烷氧基－N－烷基胺基、N－烷氧基胺基及N－烷氧羰基中；且R1 係烷基(適宜者為包含1至3個碳原子之烷基，更適宜者為甲基)。
用於本發明之化合物可能包含一或多個不對稱碳原子且可能以消旋及光學活性形式存在。每個不對稱碳原子周圍之構型可以是D或L型。該領域已熟知手性碳原子周圍之構型亦可利用卡恩－普電洛格－英格爾(Cahn－Prelog－Ingold)命名系統描述為R或S型。本發明考慮到每個不對稱碳原子周圍之所有不同構型，包括各種對映異構體及非對映異構體以及對映異構體、非對映異構體或二者之消旋混合物及混合物。
本文所使用之「構型」一詞特別指連接R2 及R3 或H及R3 之碳原子周圍之構型，即使該分子可能有其他手性中心。因此，當提到特定構型諸如D型或L型時，應了解其係指連接R2 及R3 或H及R3 之碳原子的D型或L型立體異構物。然而，其亦包括該化合物中其他手性中心(若有的話)之所有可能的對映異構體及非對映異構體。
本發明之化合物係關於所有光學異構物，也就是本發明之化合物不是L型立體異構物就是D型立體異構物(在連接R2 及R3 或H及R3 之碳原子上)。這些立體異構物可見於L及D型立體異構物之混合物中，例如消旋混合物。D型立體異構物係較佳。
較佳之式(I)之化合物係R構型。較佳之式(II)化合物亦為R構型。較佳之式(III)之化合物亦為R構型。
較佳之R構型的式(I)、(II)或/及(III)之化合物係實質上純對映異構化合物。本文所使用之「實質上純對映異構」一詞係指R型對映異構物之含量至少為99.5%。這表示有99%之對映異構體過量值(ee)。R及S對映異構物之各別量可利用手性柱色譜法測定，例如以ChiralPak為手性、固定相之高效液相色譜分析法(HPLC)。
在一實施態樣中，該化合物(例如拉克沙胺)係實質上純對映異構物。
此處所使用之「實質上純對映異構」一詞係指具有88%，較佳為至少90%，更佳為至少95、96、97、98或99%之對映異構純度。
「烷基」一詞(單獨或與其他詞彙組合)係指直鏈或分鏈之飽和羥基取代基，其適宜地包含自1至約20個碳原子(C1 －C20 －烷基)，更適宜者為自1至約8個碳原子(C1 －C8 －烷基)，甚至更適宜者為自1至約6個碳原子(C1 －C6 －烷基)，及最適宜者為自1至約3個碳原子(C1 －C3 －烷基)。該烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基及該類似物。另外，若無另外說明，烷基亦包括鹵基化至全鹵基化之烷基，例如三氟甲基。
「烷氧基」一詞(單獨或與其他詞彙組合)係指－O－烷基且代表直鏈或支鏈之烷氧基取代基，其適宜地包含自1至約20個碳原子(C1 －C20 －烷氧基)，更適宜者為自1至約8個碳原子(C1 －C8 －烷氧基)，甚至更適宜者為自1至約6個碳原子(C1 －C6 －烷氧基)，及最適宜者為自1至約3個碳原子(C1 －C3 －烷氧基)。該烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級一丁氧基、戊氧基、己氧基及該類似物。另外，若無另外說明，烷氧基包括鹵基化至全鹵基化之烷氧基。
「烷氧基烷基」一詞係指經至少一個烷氧基取代之烷基。烷氧基烷基包括甲氧基甲基(－CH2 －OCH3 )、甲氧基乙基(－CH2 －CH2 －OCH3 )、乙氧基甲基(－CH2 －O－CH2 CH3 )及該類似物。
「N－烷氧基胺基」一詞係指經一或二個烷氧基取代之胺基，例如－NH－N(OCH3 )2 。
「N－烷氧基－N－烷基胺基」一詞係指經烷氧基及烷基取代之胺基，例如－N(CH3 )(OCH3 )、－N(CH3 )(OCH2 －CH3 )及該類似物。
「N－烷氧羰基」一詞係指經烷氧羰基取代之胺基，例如－NH(C(O)－O－CH3 )、－NH(C(O)O－CH2 －CH3 )。
「芳基」一詞(單獨或與其他詞彙組合)係指包含自6至18個環碳原子(C6 －C18 －芳基)(適宜者為自6至10個環碳原子(C6 －C10 －芳基))之芳香基基團，且包括多核芳香基。芳香基可為單環、雙環、三環或多環且可以是稠環。此處所使用之多核芳香基化合物係包含雙環及三環之稠芳香環系統，其包含自10至18個環碳原子。芳基包括苯基及多核芳香基，例如萘基、蒽基、菲基、奧基及該類似物。芳基亦包括諸如二茂鐵基之基團。芳基可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。適宜之芳基為苯基，其可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。
此處單獨或與其它詞彙組合使用之「芳基烷基」一詞係指帶有此處定義之芳基取代基之此處定義之烷基。適宜之芳基烷基為芳基－C1 －C6 －烷基、芳基－C1 －C3 －烷基、C6 －C10 －芳基－烷基、C6 －C10 －芳基－C1 －C6 －烷基、C6 －C10 －芳基－C1 －C3 －烷基。更適宜之芳基烷基為苯基－C1 －C6 －烷基及苯基－C1 －C3 －烷基。甚至更適宜之芳基烷基包括例如苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基異丙基、苯基丁基、二苯基甲基、1,1－二苯基乙基、1,2－二苯基乙基及該類似物。最適宜者為苄基。
「烯基」一詞(單獨或與其他詞彙組合)係指直鏈或分鏈之烯基取代基，其包含至少一個雙鍵且適宜地包含自2至約20個碳原子(C2 －C20 －烯基)，更適宜者為自2至約8個碳原子(C2 －C8 －烯基)，且甚至更適宜者為自2至約6個碳原子(C2 －C6 －烯基)，最適宜者為2或3個碳原子(C2 －C3 －烯基)。烯基可以Z或E形式存在。烯基包括乙烯基、丙烯基、1－丁烯基、異丁烯基、2－丁烯基、1－戊烯基、(Z)－2－戊烯基、(E)－2－戊烯基、(Z)－4－甲基－2－戊烯基、(E)－4－甲基－2－戊烯基、戊二烯基(例如1,3或2,4－戊二烯基)及該類似物。
「炔基」一詞(單獨或與其他詞彙組合)係指直鏈或分鏈之炔基取代基，其包含至少一個三鍵且適宜地包含自2至約20個碳原子(C2 －C20 －炔基)，更適宜者為自2至約8個碳原子(C2 －C8 －炔基)，且甚至更適宜者為自2至約6個碳原子(C2 －C6 －炔基)，最適宜者為2或3個碳原子(C2 －C3 －炔基)。炔基包括乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－戊炔基、3－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、3－己炔基及該類似物之這類基團。
「環烷基」一詞(單獨或與其他詞彙組合)係指包含自3至18個環碳原子(C3 －C18 －環烷基)(適宜者為自6至10個環碳原子(C3 －C10 －環烷基)，更適宜者為自3至6個環碳原子)之環烷基。環烷基基團可為單環、雙環、三環或多環，且該環類可以是稠環。環烷基可為完全飽和或部份飽和。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基、環庚烯基、十氫萘基(decalinyl)、氫茚滿基(hydroindanyl)、茚滿基(indanyl)、葑基(fenchyl)、蒎烯基(pinenyl)、金剛烷基(adamantyl)及該類似物。環烷基包括順式或反式形式。環烷基基團可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。在橋連之雙環環烷基中，該取代可發生在內或外位置。
此處單獨使用或與其它詞彙組合使用之「環烷基烷基」一詞係指帶有此處定義之環烷基取代基之此處定義之烷基。適宜之環烷基烷基為環烷基－C1 －C6 －烷基、環烷基－C1 －C3 －烷基、C6 －C10 －環烷基－烷基、C6 －C10 －環烷基－C1 －C6 －烷基、C6 －C10 －環烷基－C1 －C3 －烷基。更適宜之環烷基烷基係選自環己基－C1 －C6 －烷基或環己基－C1 －C3 －烷基。
「鹵基」或「鹵素」一詞包括氟基、氯基、溴基及碘基。
字首「鹵基」表示被該字首連接之取代基係經一或多個分別選自鹵素之基團取代。舉例來說，鹵基烷基係指其中至少一個氫基被鹵基取代之烷基取代基。鹵基烷基之實例包括氯甲基、1－溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1－三氟乙基及該類似物。更進一步說明，「鹵烷氧基」係指其中至少一個氫基被鹵基取代之烷氧基取代基。鹵烷氧基取代基之實例包括氯甲氧基、1－溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(亦稱為「全氟甲氧基」)、1,1,1－三氟乙氧基及該類似物。應了解的是，若取代基被一個以上之鹵基取代，該些鹵基可能相同或不同，除非另外說明。
「拉電子」及「供電子」分別代表取代基相較於佔據分子中該相同位置之氫原子吸引或供應電子之能力。這些用詞為該領域之技術人員所熟知，並於Advanced Organic Chemistry,by J.March,John Wiley and Sons,New York,NY,pp.16－18(1985)中討論，該討論以參照方式納入本文。拉電子基團包括鹵基(包括溴基、氟基、氯基、碘基)、硝基、羧基、烯基、炔基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基(諸如三氟甲基)、芳基烷醯基、烷氧羰基及該類似物。供電子基團包括諸如羥基、烷氧基(包括甲氧基、乙氧基及該類似物)、烷基(諸如甲基、乙基及該類似物)、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳氧基(諸如苯氧基)、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基、二硫化物(烷基二硫基)及該類似物。具該領域一般技術者將了解，某些前述取代基在不同化學條件下可能被視為供電子或拉電子。另外，本發明考慮選自上述基團中之任何取代基組合。
供電子或/及拉電子基團可各別存在於式(I)、(II)或/及(III)之任一取代基中，例如此處定義之R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R’6 、R7 、R8 、R9 或/及R10 。
該至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團係適宜地各別選自鹵基、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基、芳基烷醯基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基、二硫化物、烷醯基、胺基烷基、芳基醯基、氰基、磺醯基、亞碸基、雜環基、胍(guanidine)、鋶鹽(sulfonium salts)、氫硫基烷基及烷基二硫基中。
「硫化物」一詞包含氫硫基、氫硫基烷基及烷硫基，而二硫化物一詞包含烷硫基。
在本發明之化合物中，該至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團係更適宜地各別選自鹵基、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基、芳基烷醯基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷基氫硫基及二硫化物中。
甚至更適宜之該至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團係選自鹵基、C1 －C6 －烷基、C2 －C6 －烯基、C1 －C6 －炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、C6 －C10 －芳基、四級銨、C1 －C6 －鹵烷基、C6 －C10 －芳基C2 －C6 －烷醯基、羥基、C1 －C6 －烷氧基、C2 －C6 －烷氧羰基、胺基、C1 －C6 －烷基胺基、C1 －C6 －二烷基胺基、C6 －C10 －芳氧基、氫硫基、C1 －C6 －烷硫基、C1 －C6 －烷基氫硫基及二硫化物中。
甚至更適宜之該拉電子或/及供電子基團亦可各別選自鹵基、C1 －C6 －烷氧基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、四級銨、羥基、胺基、氫硫基及二硫化物中。
最適宜之拉電子或/及供電子基團係各別選自鹵基(諸如氟基)及C1 －C6 －烷氧基(諸如甲氧基或乙氧基)中。
此處單獨或與其他詞彙組合使用之「烷氧羰基」一詞係指－CO－O－烷基，其中烷基係如前定義者，考慮到除了烷基中之碳原子之外－CO－O－基團提供一個碳原子。烷氧羰基適宜地包含自2至約20個碳原子(C2 －C20 －烷氧羰基)，更適宜者為自2至約8個碳原子(C2 －C8 －烷氧羰基)，甚至更適宜者為自2至約6個碳原子(C2 －C6 －烷氧羰基)，及最適宜者為自2至約3個碳原子(C2 －C3 －烷氧羰基)。
此處單獨或與其他詞彙組合使用之「烷醯基」一詞係指烷醯基－CO－烷基，其中烷基係如前定義者，考慮到除了烷基中之碳原子之外－CO－基團提供一個碳原子。烷醯基適宜地包含自2至約20個碳原子(C2 －C20 －烷醯基)，更適宜者為自2至約8個碳原子(C2 －C8 －烷醯基)，甚至更適宜者為自2至約6個碳原子(C2 －C6 －烷醯基)，及最適宜者為自2至約3個碳原子(C2 －C3 －烷醯基)。烷醯基可為直鏈或分鏈。烷醯基包括例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三級丁醯基、戊醯基及己醯基。
此處所使用之雜環基在環結構中包含至少一個雜原子，適宜者為1、2、3或4個雜原子。該至少一個雜原子可各別選自硫、氮及氧。本發明所考慮之雜環基包括雜芳香基團及飽和及部份飽和之雜環基基團。雜環基可為單環、雙環、三環或多環且可以是稠環。雜環基亦包括所謂的苯並雜環基。雜環基可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。雜環基適宜地包含多達18個環原子及共達17個環碳原子，且該雜環基可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。
更適宜之雜環基可各別選自5元或6元之單環雜環基中，且該雜環基可未經取代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。雜環基亦可更適宜地各別選自呋喃基、噻嗯基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、嗎啉基、苯並噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡咯啶基、呋咱基、N－甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環氧基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、含氮雜環基之氮－氧化物(諸如吡啶基、吡嗪基及嘧啶基之氮－氧化物)及該類似物中。甚至更適宜之雜環基基團為單環之該些前述之雜環基。
雜環基亦可更適宜地各別選自噻嗯基、呋喃基、吡咯基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、吲哚基、噁唑基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基及噠嗪基。特別適宜之雜環基為各別選自呋喃基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基及噠嗪基中。最適宜之雜環基為各別選自呋喃基、吡啶基及噁唑基中。
本發明之化合物中之單環5元或6元之雜環基係適宜地具有式(IV)：
或彼之部份或完全飽和形式，其中n為0或1；且R50 為氫、拉電子基團或供電子基團；A、E、L、J及G分別為CH或選自N、O及S之雜原子；但是當n為0時，G為CH或選自NH、O或S之雜原子；唯其A、E、L、J及G中至多二者為雜原子。
當n為0時，上述雜芳香基基團係5元之環，然而若n為1時，則該雜環基基團為6元之單環雜環基。
若式(IV)所描述之環包含氮環原子，則該氮－氧化物形式亦被認為係屬於本發明之範圍內。
當R2 或R3 係式(IV)之雜環基，其可能藉由環碳原子與主鏈結合。當n為0時，R2 或R3 可額外藉由氮環原子與主鏈結合。
此處單獨或與其它詞彙組合使用之「雜環基烷基」一詞係指帶有如上定義之雜環基取代基之如上定義之烷基。適宜之雜環基烷基為雜環基－C1 －C6 －烷基、雜環基－C1 －C3 －烷基，其中該雜環基可為此處定義之適宜、更適宜或最適宜之雜環基。
此處單獨或與其它詞彙組合使用之「烷基雜環基」一詞係指帶有至少一個如上定義之烷基取代基之如上定義之雜環基。適宜之烷基雜環基為C1 －C6 －烷基－雜環基、C1 －C3 －烷基－雜環基，其中該雜環基可為此處定義之適宜、更適宜或最適宜之雜環基。
適宜之化合物為該些其中n為1，但雙肽(n＝2)、三肽(n＝3)及四肽(n＝4)亦被考慮於本發明之範圍內。
在式(I)或/及(II)之代表R2 或/及R3 之ZY基團中，Z可為O、S、S(O)a ，其中a為1至3、NR4 、NR’6 、PR4 或化學鍵；且Y可為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、鹵基、雜環基、雜環基烷基或烷基雜環基，且Y可未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代，唯其當Y為鹵基時，Z為化學鍵，或ZY一起為NR4 NR5 R7 、NR4 OR5 、ONR4 R7 、OPR4 R5 、PR4 OR5 、SNR4 R7 、NR4 SR7 、SPR4 R5 、PR4 SR7 、NR4 PR5 R6 、PR4 NR5 R7 或N＋ R5 R6 R7 、,,,,；其中R4 、R5 、R’6 、R6 、R7 係如此處定義者。
式(I)或/及(II)中之代表R2 或/及R3 之ZY基團可為羥基、烷氧基(諸如甲氧基及乙氧基)、芳氧基(諸如苯氧基)、硫基烷氧基(諸如硫基甲氧基及硫基乙氧基)、硫基芳氧基(諸如硫基苯氧基)、胺基、烷基胺基(諸如甲基胺基及乙基胺基)、芳基胺基(諸如苯胺基)、二烷基胺基(諸如二甲基胺基)、三烷基銨鹽、肼基、烷基肼基及芳基肼基(諸如N－甲基肼基及N－苯基肼基)、烷氧羰基肼基、芳烷氧基羰基肼基、芳氧基羰基肼基、羥基胺基(諸如N－羥基胺基(－NH－OH))、烷氧基胺基[(NHOR18 )其中R18 係烷基]、N－烷基羥基胺基[(NR18 )OH其中R18 係烷基]、N－烷基－O－烷基羥基胺基，也就是[N(R18 )OR19 其中R18 及R19 分別為烷基]、及O－羥基胺基(－O－NH2 )、烷基醯胺基(諸如乙醯胺基)、三氟乙醯胺基、烷氧基胺基(例如NH(OCH3 ))及雜環基胺基(諸如吡唑基胺基)。
在適宜之ZY基團中，Z為O、NR4 或PR4 ；且Y為氫或烷基。
在另一適宜之實施態樣中，ZY係NR 4 R 5 R 7 ,NR 4 OR 5 ,ONR 4 R 7 , 或。
更適宜之ZY係NR4 OR5 或ONR4 R7 。
另一更適宜之ZY係N－羥基胺基、N－烷基羥基胺基、N－烷基－O－烷基羥基胺基、O－烷基羥基胺基、N－烷氧基－N－烷基胺基、N－烷氧基胺基或N－烷氧羰基。
在式(I)中，R適宜地為芳基或芳基烷基，更適宜之R為芳基烷基，其中R未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代。R可為苯基或苄基，最適宜者為苄基，其中R未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代。若R係經取代，R係適宜地在芳基環上被取代。在此實施態樣中，該至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團係適宜地為鹵基，更適宜地為氟基。
在式(I)、(II)或/及(III)中，R1 係H或烷基。更適宜之R1 係烷基，較佳者包含自1至6個碳原子，更佳者包含自1至3個碳原子。最適宜之R1 基團係甲基。R1 可未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代。
另外，較佳之R2 及R3 之一係氫。更佳之R2 係氫。式(I)中其它適宜之R2 基團為芳基(諸如苯基)、芳基烷基(諸如苄基)及烷基。應了解的是該適宜之R2 基團可未經取代或經供電子或/及拉電子基團單取代或多取代。較佳之R2 中之至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團各別為烷氧基、N－羥基胺基、N－烷基羥基胺基、N－烷基－O－烷基羥基胺基或O－烷基羥基胺基，且特別為甲氧基或乙氧基。
在式(I)、(II)或/及(III)中，R3 可為氫、未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代之烷基、未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代之芳基、雜環基、雜環基烷基或ZY。
適宜之R3 係氫、未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代之烷基、未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之芳基、雜環基、雜環基烷基或ZY，其中Z為O、NR4 或PR4 ；Y為氫或烷基；ZY為NR4 NR5 R7 、NR4 OR5 、ONR4 R7 、或。
同樣適宜之R3 係未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代之烷基；或Z－Y，其中Z－Y係如此處定義者。
同樣適宜之R3 係未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代之烷基；NR4 OR5 或ONR4 R7 ，其中R4 、R5 及R7 係如此處定義者。
同樣適宜之R3 係CH2 －Q，其中Q為烷氧基(特別是包含1至3個碳原子者)；或R3 係NR4 OR5 或ONR4 R7 ，其中R4 、R5 及R7 係如此處定義者。
R3 亦適宜地為未經取代或經至少一個烷氧基(特別是包含1至3個碳原子者)取代之烷基。
R3 亦適宜地為CH2 －Q，其中Q為適宜地包含1至3個碳原子之烷氧基，更適宜之Q為乙氧基或甲氧基。
R3 亦適宜地為NR4 OR5 或ONR4 R7 ，其中R4 、R5 及R7 係如此處定義者，且R4 、R5 及R7 係如此處定義者，例如N－烷氧基、N－烷氧基－N－烷基胺基或N－烷氧羰基。
R3 亦適宜地為雜環基、雜環基烷基或芳基，其可未經取代或經至少一個供電子或/及至少一個拉電子基團取代。R3 中最適宜之雜環基係呋喃基或噁唑基。
R3 亦適宜地選自氫、烷基、芳基烷基(例如苄基)、烷氧基、烷氧基烷基、芳基(諸如苯基)、雜環基、雜環基烷基、N－烷氧基－N－烷基胺基、N－烷氧基胺基及N－烷氧羰基中。
應了解的是，該R3 之適宜之基團可未經取代或經供電子或/及拉電子基團單取代或多取代。R3 中該至少一個拉電子或/及至少一個供電子基團係適宜地各別為烷氧基、N－羥基胺基、N－烷基羥基胺基、N－烷基－O－烷基羥基胺基或O－烷基羥基胺基，且特別是甲氧基或乙氧基。
R4 、R5 、R6 、R’6 、R7 及R8 係適宜地各別為氫或烷基。
R4 、R5 及R7 係適宜地各別為氫或烷基(其適宜地包含1至3個碳原子)。
最適宜之芳基係苯基。最適宜之鹵基係氟基。
在式(I)之化合物中，R係適宜地為芳基烷基，其中R係未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代。
在式(I)之化合物中，R1 係適宜地為烷基，該烷基係未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代。
在式(I)之化合物中，R2 及R3 係適宜地各別為氫、烷基(其未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代)、芳基(其未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代)、雜環基、雜環基芳基或ZY；其中Z為O、NR4 或PR4 ；且Y為氫或烷基；或ZY為NR4 NR5 R7 、NR4 OR5 、ONR4 R7 、或。
其中R4 、R5 及R7 係如此處定義者。
在式(I)之化合物中，R2 及R3 之適宜基團可未經取代或經供電子或/及拉電子基團單取代或多取代，諸如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基及該類似物)、N－羥基胺基、N－烷基羥基胺基、N－烷基－O－烷基羥基胺基及O－烷基羥基胺基。
在式(I)之化合物中，R2 或/及R3 中之至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團係適宜地各別為羥基或烷氧基。
在式(I)之化合物中，較適宜之R2 係氫。
在式(II)之化合物中，R1 係適宜地為甲基。
在式(II)之適宜的化合物中，R3 為氫或未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之烷基；或R3 為雜環基、雜環基烷基、或Z－Y，其中Z－Y及雜環基係如此處定義者。
在式(II)之其他適宜的化合物中，R3 為未經取代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代之烷基、NR4 OR5 或ONR4 R7 ，其中R4 、R5 及R7 係如此處定義者且其中該至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團係適宜地選自羥基及烷氧基中。
在式(II)之其他適宜的化合物中，R3 為CH2 －Q，其中Q為烷氧基(適宜者為包含1至3個碳原子者，更適宜者為甲氧基)，或R3 係NR4 OR5 或ONR4 R7 ，其中R4 、R5 及R7 各別為氫或包含1至3個碳原子之烷基。
在式(II)之其他適宜的化合物中，R3 為CH2 －Q，其中Q係包含1至3個碳原子之烷氧基。
在式(II)之化合物中，Ar適宜地為未經取代或經至少一個鹵基(適宜者為至少一個氟基)取代之苯基。更適宜之式(II)中之Ar係未經取代之苯基。
在式(III)之適宜的化合物中，R9 係氫或氟基，R3 係選自甲氧基甲基、苯基、N－甲氧基－N－甲基胺基及N－甲氧基胺基中，且R1 係甲基。
本發明之最適宜之化合物包括：(R)－2－乙醯胺－N－苄基－3－甲氧基－丙醯胺；(R)－2－乙醯胺－N－苄基－3－乙氧基－丙醯胺；O－甲基－N－乙醯基－D－絲胺酸－間－氟苄醯胺；O－甲基－N－乙醯基－D－絲胺酸－對－氟苄醯胺；N－乙醯基－D－苯基甘胺酸苄醯胺；D－1,2－(N,O－二甲基羥基胺基)－2－乙醯胺乙酸苄醯胺；D－1,2－(O－甲基羥基胺基)－2－乙醯胺乙酸苄醯胺；D－α－乙醯胺－N－(2－氟苄基)－2－呋喃乙醯胺；D－α－乙醯胺－N－(3－氟苄基)－2－呋喃乙醯胺。
應了解的是，此處所描述之R1 、R2 、R3 、R及n之馬庫西群組的各種組合及排列被認為係屬於本發明之範圍內。另外，本發明亦包含化合物及組成物，該化合物及組成物包含每種R1 、R2 、R3 、n及R之馬庫西群組及彼等之各種組合之一或多個元件。因此，舉例來說，本發明考慮到R1 可為一或多種列於上述之取代基與任何及所有關於各n值之R2 、R3 及R取代基之組合。
更適宜者為R構型(特別是實質上為純對映異構化合物)之式(I)、(II)或/及(III)之化合物，其中該取代基R係未經至少一個鹵基取代之苄基，其中R3 係CH2 －Q(其中Q為含1至3個碳原子之烷氧基)且其中R1 係甲基。較佳之R係未經取代之苄基或經至少一個氟基之鹵基取代之苄基。
根據該取代基之情況，本發明之化合物亦可形成額外之鹽類。所有這些形式均被考慮於本發明之範圍內，包括該立體異構物形式之混合物。
本發明所使用之化合物之製備係描述於美國專利5,378,729及5,773,475號及國際專利申請案PCT/EP 2005/010603，該些專利之內容以參照方式納入。
本發明所使用之化合物可如式(I)、(II)或/及(III)之形式被使用或可考慮到其游離胺基存在之鹼性特性被以鹽類之形式使用。因此，式(I)、(II)或/及(III)之化合物與廣泛種類之無機及有機酸(包括藥學上可接受之酸)形成鹽類。這些具有治療上可接受之酸之鹽類當然可用於製備其中改善之水溶性最具好處之調合物。
這些藥學上可接受之鹽類也具有治療效果。這些鹽類包括無機酸諸如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸之鹽類，及有機酸諸如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、過氯酸、甘醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳香族磺酸(例如對甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸、丙二酸及該類似物之鹽類。
以本實施態樣之方法治療之SE係對至少一種抗癲癇藥物(例如苯並二吖庚因、巴比妥鹽或除式(I)、(II)或(III)以外之抗驚厥劑)具有至少部份抗性或實質上具有抗性。在特定實施態樣中，SE對其具有抗性之至少一種抗癲癇劑係選自丹祈屏、勞拉西泮、咪唑安定、苯巴比妥、卡巴氮平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及彼等之藥學上可接受之鹽類。
式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)係以治療有效量使用。
醫師將決定本治療劑之最適劑量，該劑量將視所選擇之投服形式及特定化合物而定，另外亦將視接受治療之病患、病患年齡及所欲治療之疾病種類而定。醫師通常希望以實質上低於該化合物之理想劑量的小劑量開始治療，然後少量增加劑量直到達到該狀況下之理想效應。當該組成物經口投服時，將需要較大量之活性劑以產生與較小量非經腸投藥時相同的效果。本發明之化合物係採取和類似之治療劑一樣的之方式使用，且劑量水準係與這些其他治療劑通常使用之相同程度使用。
在一實施態樣中，本發明之化合物係以自約1毫克至約100毫克/公斤體重/天之量投服，更適宜之量介於約1毫克至約10毫克/公斤體重/天。此投藥計畫可由醫師調整，以提供最佳之治療反應。需要之病患可以至少50毫克/天，適宜者為至少200毫克/天，更適宜者為至少300毫克/天，仍更適宜者為至少400毫克/天及最適宜者為至少600毫克/天之劑量的本發明之化合物治療。一般而言，需要之病患可以最高6克/天，更適宜者為最高1克/天，仍更適宜者為最高600毫克/天，及最適宜者為最高800毫克/天之劑量治療。然而在一些案例中，可能需要更高或更低之劑量。
在另一適宜之實施態樣中，增加每日劑量直到到達預先決定之每日劑量，該劑量係後續治療期間所維持之劑量。
此處以每日基礎表示之劑量(例如毫克/天)不應被視為需要以每天一次之頻率投服。舉例來說，300毫克/天之劑量可以100毫克一天三次，或每二天600毫克之方式給予。
更具體來說，在緊急狀況下，式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)並非以每日基礎投服而是在需要時投服，通常在SE開始後投服。典型之拉克沙胺單一劑量係如約50至約500毫克之量。這類投藥可於例如自發作開始後即刻至約開始後60分鐘或甚至更晚之任何時間進行。在不同實施態樣中，投服於發作開始後約10、約15、約20、約30、約45或約60分鐘進行。
頑固性SE(尤其是泛發性痙攣型之SE)是一種緊急狀況，在開始後盡快投服藥物通常是很重要的。因此在特定實施態樣中，式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)係於SE開始後立即投服或開始後盡快投服。
式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)可被用於頑固性SE之第一線治療，例如當先前SE事件經證實對其他治療具有抗性。
或者，式(I)、(II)或(III)之化合物(例如拉克沙胺)可被用於頑固性SE之第二線治療，其中SE在先前第一線治療後已出現明顯抗性，諸如一或多種苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類或除式(I)化合物外之抗驚厥劑，特別是苯妥英、磷苯妥英或丙戊酸。
通常在第二線治療中，式(I)、(II)或(III)之化合物係於SE開始後至少約10分鐘(例如至少約15、至少約20、至少約30、至少約45或至少約60分鐘)投服。此投服可在發作或群集發作對第一線治療出現抗性後之任何時間進行，但在一實施態樣中係於對第一線治療出現明顯抗性後立即或盡快投服。
在另一實施態樣中，每天可投服數次分開之劑量。舉例來說，可投服3次/天，較佳為2次/天。然而更適宜者為投服1次/天。
在另一適宜之實施態樣中，所投服之本發明之化合物之量可導致0.1至15微克/毫升(最低)及5至18.5微克/毫升(最高)之血漿濃度(由多名接受治療個體所計算出之平均值)，在緊急狀況下以靜脈注射治療可導致30微克/毫升之最高血漿濃度。
式(I)、(II)或/及(III)之化合物可以方便之方式投服，諸如口服、靜脈注射(當其可溶於水)、肌肉注射、腦脊髓膜內注射、直腸投藥(例如栓劑、凝膠、液體等)或皮下注射。以口服、直腸投藥或/及靜脈注射較佳。在緊急治療時，靜脈注射最佳。
製備本發明之醫藥組成物係供上述之治療計畫使用，特別是用於如上述之劑量治療以如上述之方式影響血漿濃度，用於如上述之本發明之實施態樣中所指明之投藥時間或/及投服途徑。
式(I)、(II)或/及(III)之化合物可經口投服，例如被包含於無活性之稀釋劑或可吸收可食之載劑中，或其可被包覆於硬殼或軟殼明膠膠囊中，或其可被壓製成錠狀，或其可被直接加入食物中。在經口治療投藥方面，式(I)、(II)或/及(III)之活性化合物可與賦形劑一起被包封並以可食錠劑、頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片或該類似物之形式投服。這類組成物及製劑應包含至少1%之式(I)、(II)或/及(III)之活性化合物。該組成物及製劑之百分比當然會有所差異，通常係方便地介於約5%至約80%之單位重量。在這類治療用之組成物中所含有式(I)、(II)或/及(III)之活性化合物之量係使可得到適當之劑量。本發明之較佳組成物或製劑包含介於約10毫克至6克之式(I)、(II)或/及(III)之活性化合物，例如約50至約1000毫克，或約100至約800毫克之化合物。
錠劑、片劑、藥丸、膠囊及該類似物亦可包含下列藥劑：可添加結合劑諸如黃蓍膠、泮槐膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑諸如乳糖或磷酸二鈣；崩解劑諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸及該類似物；潤濕劑諸如硬脂酸鎂；及甜味劑諸如蔗糖、乳糖或糖精，或香料諸如薄荷、冬青油或櫻桃口味。膠囊劑型除上述之藥劑外可包含液態載劑。
各種其他藥劑可存在於外層或以其他方式修飾該劑型之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可包覆蟲膠、糖或二者。糖漿或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑之蔗糖、作為保存劑之對羥苯甲酸甲酯及對羥苄酸丙酯、染料及香料諸如櫻桃或橘子香料。當然，任何用於製備任何劑型之藥劑應為藥學上之純物質且所使用之量實質上不具毒性。此外，該活性化合物可被加至緩釋型製劑及調合物中。舉例來說可考慮其中該活性成份與離子交換型樹脂結合之緩釋劑型，該樹脂可選擇地以擴散屏障層包覆以修飾樹脂之釋放特性。
該活性化合物亦可以非經腸或腹腔注射方式投服。分散劑亦可在甘油、液體聚乙二醇及彼等之混合物及油中製備。在一般的儲存及使用條件下，這些製劑包含保存劑以防止微生物之生長。
適用於注射用途之醫藥形式包括無菌水狀溶液(當該化合物可溶於水時)、分散劑及用於臨時製備無菌注射用溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該劑型必須為無菌且必須有足夠的液體性以允許容易地通過針頭。該劑型必須能穩定地存在於製造及儲存之條件下且必須可對抗微生物諸如細菌及真菌之污染作用。載劑可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇或該類似物)、彼等之適當混合物及蔬菜油之溶劑或分散劑。適當之液體性可被維持，例如利用如卵磷脂之塗層、在分散劑中藉由維持所需之分子大小及利用介面活性劑。微生物作用可藉由許多抗細菌及抗真菌劑抑制，例如苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)或該類似物。在許多案例中，較佳為包括等張劑，例如糖或氯化鈉。延長注射用組成物之吸收可藉由在組成物中使用延緩吸收之藥劑達成，例如單硬脂酸鋁或明膠。
無菌之注射用溶液可藉由將所需量之活性化合物與其他上述之多種成份(視需要)加入適當溶劑中，之後經過濾滅菌以製備。一般來說，分散劑之製備係藉由將已滅菌之各種活性成份加入包含基本分散介質及視需要之其他上述成份之無菌載劑中。在製備供製造無菌注射用溶液之無菌粉末方面，較佳之製備方法係可選擇地與任何額外有需要之成份一起真空乾燥或冷凍乾燥。
本文所使用之「藥學上可接受之載劑」包括任何及所有該領域所熟知之醫藥活性劑之溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑、抗真菌劑、等張劑及延緩吸收劑。任何慣用介質或藥劑於治療組成物上之用途應被考慮，但如其與活性成份不相容則除外。輔助之活性成份亦可被加入該組成物中。
特別有益的是將非經腸組成物調合成單位劑型或投服簡單及一致之劑量。此處所使用之單位劑型係指實際上分離之適用於接受治療之哺乳類個體之統一劑量單位；各單位包含經計算以產生所欲之治療效果之預先決定量的活性劑，以及所需要之醫藥載劑。本發明之新穎劑型之細節係由下列描述並直接取決於下列：(a)活性劑之獨特特徵及所欲達到之特定治療功效，及(b)該領域在合成這類用於治療活體(其處於如此處詳述之身體健康受損之疾病狀況)之疾病的活性劑上之固有限制。
主要的活性成份與適當之藥學上可接受之載劑被合成如前述之劑型，以用於方便及有效地投服有效量。單位劑量可包含例如自約10毫克至約6克之量的主要活性成份。以比例表示的話，活性化合物通常以自約1至約750毫克/毫升之載劑的比例存在。在包含輔助活性成份之組成物中，其劑量係參考該成份之一般劑量及投服方式決定。
本文所使用之「病患」或「個體」係指溫血動物，特別是哺乳類，諸如貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠及靈長類(包括人類)。適宜之病患為人類。
「治療」一詞係指緩解與疾病或狀況有關之疼痛，以提供部份至完全緩解病患之疾病或狀況，或減緩病患之疾病或狀況。更具體地說，除非上下文另外要求，此處之「治療」一詞包括藥物於具有頑固性癲癇狀態之風險或其預後包含該狀態之個體中之預防性或防範性用途，及這類化合物在已發生頑固性癲癇狀態之個體中之用途，以作為減緩、緩解、降低或消除該狀況或其潛在原因之療法。
本發明之化合物係以有效量投服至罹患前述疾病種類之病患。這些量係相等於前述之治療有效量。
本發明進一步以下列圖片及實施方式說明。
雖然標準抗癲癇藥物在SE非常早期階段時使用具有相當好之作用，但是持續發作通常令它們失去療效，特別是當發作持續超過約30分鐘。
這些臨床特性可以實驗重現，其利用癲癇重積狀態之穿通通路刺激模式及鋰/毛果芸香鹼模式。拉克沙胺在這二個模式中藉由於實驗誘發之SE開始後之限定時間投服以進行研究，該時間投服之標準藥物療效降低或甚至無活性。舉例來說，Mazarati等人(1999,Neurosci.Lett.265：187－190)指出在穿通通路刺激(PPS)模式之自我持續性癲癇重積狀態(SSSE)的過程中逐漸產生對標準抗驚厥劑之抗性：丹祈屏及苯妥英在SSSE開始前或剛開始時投服係高度有效，但是當延遲投服時則失去它們的有效性。
拉克沙胺係於癲癇重積狀態之穿通通路刺激模式及鋰/毛果芸香鹼模式中進行研究。在這二個模式中探討拉克沙胺用於治療頑固性癲癇重積狀態，其中拉克沙胺係於實驗誘發之癲癇重積狀態開始後之限定時間內投服，該時間投服之標準藥物療效降低或甚至無活性。
下列實施例說明在頑固性SE模式中，單獨及與丹祈屏組合使用之拉克沙胺的抗驚厥作用。
實施例1：穿通通路刺激模式
將刺激電極植入Wistar公鼠穿通通路之角束中，並將記錄電極植入齒狀回之顆粒細胞層中。以下列參數傳送穿通通路刺激(PPS)30或60分鐘：每分鐘傳送1毫秒、30伏衝動之10秒、20赫茲串刺激及以相同參數之2赫茲連續刺激。
於PPS結束後40分鐘，以50毫克/公斤之劑量腹腔注射拉克沙胺。下列指數被用來定量發作活性：累積發作時間(減去發作間時間之SSSE時間)及發作事件之次數。除此之外，在誘發SSSE之後6個月測量自發性發作之次數，以評估癲癇重積狀態誘發之癲癇形成。
在PPS之後40分鐘開始拉克沙胺治療，可得到如圖1所示顯著降低發作頻率及累積發作時間。
實施例2：鋰/毛果芸香鹼模式
鼠在投服40毫克/公斤之毛果芸香鹼之前20至24小時接受3毫莫耳/公斤鋰。在EEG出現高幅連續快棘波10分鐘後開始拉克沙胺治療。此為這個模式中先前已經證實對標準臨床抗SE藥物治療出現抗性之時間(參見例如Walton & Treiman(1988)Exp.Neurol.101：267－275對丹祈屏反應之研究)。
拉克沙胺之治療(50毫克/公斤)在標準抗癲癇藥物完全無效之情況下減少運動發作症狀。
另一組之鼠在接受50毫克/公斤拉克沙胺治療5分鐘後接受20毫克/公斤丹祈屏。此組合治療完全控制所有鼠之發作。
結論為本發明之化合物(特別是拉克沙胺)或本發明之化合物的組合物(特別是拉克沙胺與一或多種其他用於治療SE之藥物，諸如苯並二吖庚因類、抗驚厥劑或巴比妥鹽類，較佳為苯並二吖庚因，特別是丹祈屏)係適用於治療頑固性癲癇重積狀態或用於治療在其發病過程中具有或變成頑固性之長期持續性SE。
實施例3：拉克沙胺之長期效果(疾病修飾作用)
以實施例1之方法誘發鼠之SSSE。在誘發SSSE之後且經過至少6個月等待期(安靜期)，令動物連續置於腦電波/遙測/錄影帶設備2週以進行慢性EEG及錄影監測，但是第2週(該週離麻醉及手術較遠)係用來計算發作頻率(24小時/天×7)。腦電圖發作以Harmony軟體偵測，並經離線手動觀察EEG及錄影帶證實。計算下列指數：7天觀察期之發作棘波總數、平均發作時間、光/暗分布。
在穿通通路刺激後10分鐘以拉克沙胺治療癲癇重積狀態對許多癲癇重積狀態之長期後果有顯著影響。每週自發性發作復發(SRSs)之次數(圖2)，自載劑治療組之110±8次下降至3毫克/公斤拉克沙胺治療鼠之85±5次及以10毫克/公斤、30毫克/公斤或50毫克/公斤治療鼠分別為66±8、42±8及34±6次。
觀察棘波頻率亦可發現小劑量拉克沙胺之疾病修飾作用，其自對照組之9534±1114棘波/週下降至3毫克/公斤治療組之7557±1945棘波/週及10毫克/公斤、30毫克/公斤及50毫克/公斤治療組分別為3536±380、2969±542及2588±370棘波/週。
在二個較高劑量治療組之組合中，穿通通路刺激後40分鐘治療使自發性發作復發之動物隻數從6/6減少至3/9(p<0.05)。當組合二個最高劑量治療組時，它們將發作次數從110±8降低至55±32次/週。當分析個別治療時，每週發作次數從110±8次下降至100±7(拉克沙胺10毫克/公斤)、67±67(拉克沙胺30毫克/公斤)及45±29(拉克沙胺50毫克/公斤)，但這些改變並無統計顯著性(圖3)。然而，在30毫克/公斤及50毫克/公斤組中之發作中位次數為0，這表示大多數動物無自發性發作復發。
拉克沙胺可在癲癇重積狀態發展之穿通通路刺激後10分鐘以10毫克/公斤及更高之劑量投服以作為有效之抗驚厥劑，其減少發作次數及治療後之累積發作時間。
以長期來說，早期拉克沙胺治療(穿通通路刺激後10分鐘)降低自發性發作復發之頻率及減少棘波頻率。
於穿通通路刺激後40分鐘治療已建立之自我持續性癲癇重積狀態(晚期治療)產生非顯著之發作次數降低。
以高劑量(30至50毫克/公斤)之拉克沙胺治療減少慢性自發性發作復發之發生率及該些自發性發作復發之頻率，顯示其對慢性癲癇形成具有疾病修飾作用。
早期治療降低後續慢性癲癇之嚴重性，此為疾病修飾作用。在晚期治療後，合併分析二個高劑量組可觀察到疾病修飾作用。
圖1：拉克沙胺在自我持續性癲癇重積狀態模式中用於具有治療抗性之癲癇重積狀態的效果。
圖2：早期治療對自發性發作復發次數/週之影響。
圖3：晚期治療對發作次數/週之影響。

Claims (18)

  1. 一種具有式(II)之化合物(或其藥學上可接受之鹽)在製備用於預防、減緩或/及治療頑固性癲癇狀態(特別是頑固性癲癇重積狀態，或/及頑固性癲癇重積狀態之相關狀態)之醫藥組成物上之用途 其中：Ar為未經取代或經至少一個鹵基取代之苯基；R1 為具1至3個碳原子之烷基，且R3 係-CH2 -Q，其中Q為具1至3個碳原子之烷氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R1 係甲基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中Ar係經至少一個氟基取代之苯基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中Ar係未經取代之苯基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該化合物係為R構型。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係(R)-2-乙醯胺-N-苄基-3-甲氧基-丙醯胺； (R)-2-乙醯胺-N-苄基-3-乙氧基-丙醯胺；O-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-間-氟苄醯胺；或O-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-對-氟苄醯胺。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該頑固性癲癇狀態係癲癇重積狀態、癲癇發作、重複發作或/及持續至少約10分鐘之群集發作。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該頑固性癲癇狀態對於用於治療癲癇重積狀態或/及癲癇之藥物具有至少部份抗性或實質上具有抗性，更具體為對至少一種選自苯並二吖庚因類、巴比妥鹽類或與申請專利範圍第1項中定義之化合物不同之抗癲癇藥物的藥物具有抗性，特別是選自丹祈屏(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪唑安定(midazolam)、苯巴比妥(phenobarbital)、卡巴氮平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、磷苯妥英(fosphenytoin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、丙戊酸(valproic acid)、戊巴比妥(pentobarbital)、硫噴妥(thiopental)、異丙酚(propofol)、及彼等之藥學上可接受之鹽類。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該癲癇狀態包含局部發作或/及泛發性發作，或/及其中該癲癇狀態包含痙攣發作(諸如強直-陣攣、強直、陣攣或肌陣攣發作)或/及非痙攣發作(諸如失神或失張力發作)，或/及其中該癲癇狀態或其相關狀態包含急性重複發作或/及群集發 作。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中頑固性癲癇重積狀態之相關狀態係癲癇形成。
  11. 一種醫藥組成物，其包含(a)至少一種申請專利範圍第1至6項中任一項中所定義之式II化合物(較佳者為拉克沙胺)，及(b)至少一種苯並二吖庚因，較佳者為丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於預防、減緩或/及治療癲癇疾病。
  13. 一種醫藥組套，其包含(a)至少一種申請專利範圍第1至6項中任一項中所定義之式II化合物(較佳者為拉克沙胺)，及(b)至少一種苯並二吖庚因，較佳者為丹祈屏、勞拉西泮、或/及咪唑安定。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組套，其係用於預防、減緩或/及治療癲癇疾病。
  15. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項中所定義之至少一種化合物(特別是拉克沙胺)於製備用於預防、減緩或/及治療癲癇形成之醫藥組成物上之用途。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中癲癇形成係與癲癇重積狀態(諸如頑固性癲癇重積狀態)有關。
  17. 如申請專利範圍第15或16項之用途，其中癲癇形成包括癲癇(諸如慢性癲癇)或選自癲癇重積狀態、癲癇 發作、重複發作或/及持續至少約10分鐘之群集發作之癲癇狀態之發展。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該癲癇狀態包含局部發作或/及泛發性發作，或/及其中該癲癇狀態包含痙攣發作(諸如強直-陣攣、強直、陣攣或肌陣攣發作)，或/及非痙攣發作(諸如失神或失張力發作)，或/及其中該癲癇狀態或其相關狀態包含急性重複發作或/及群集發作。
TW096121856A 2006-06-15 2007-06-15 用於治療頑固性癲癇重積狀態之肽化合物 TWI422384B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81396706P 2006-06-15 2006-06-15
EP06013655A EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2006-06-30 Method for identifying CRMP modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200815024A TW200815024A (en) 2008-04-01
TWI422384B true TWI422384B (zh) 2014-01-11

Family

ID=36889233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096121856A TWI422384B (zh) 2006-06-15 2007-06-15 用於治療頑固性癲癇重積狀態之肽化合物

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20100273714A1 (zh)
EP (2) EP1873527A1 (zh)
JP (1) JP5795145B2 (zh)
KR (2) KR101517133B1 (zh)
CN (3) CN101636180B (zh)
AR (1) AR061475A1 (zh)
AU (1) AU2007260208B2 (zh)
BR (1) BRPI0713702A2 (zh)
CA (1) CA2651684C (zh)
CY (1) CY1118523T1 (zh)
DK (1) DK2035029T3 (zh)
EA (1) EA018607B1 (zh)
ES (1) ES2613931T3 (zh)
HU (1) HUE033180T2 (zh)
LT (1) LT2035029T (zh)
MX (1) MX2008015951A (zh)
PL (1) PL2035029T3 (zh)
PT (1) PT2035029T (zh)
SI (1) SI2035029T1 (zh)
TW (1) TWI422384B (zh)
WO (1) WO2007144196A2 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60100055T2 (de) * 2001-03-21 2003-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
WO2005099740A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
JP2008510758A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 シュヴァルツ・ファーマ・アーゲー 骨肉腫の痛み、化学療法誘発性及びヌクレオシド誘発性の痛みを治療するためのペプチド化合物の新規使用
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
JP5443981B2 (ja) 2006-06-15 2014-03-19 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 相乗的抗痙攣効果を有する医薬組成物
EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
EP2214657A1 (en) * 2007-10-23 2010-08-11 UCB Pharma GmbH Compounds for treating demyelination conditions
WO2011037833A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel n-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents
EP2378291A1 (en) 2010-04-15 2011-10-19 UCB Pharma GmbH Lacosamide detection assay
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
EA029180B1 (ru) 2010-12-02 2018-02-28 Юсб Фарма Гмбх Лекарственная форма лакозамида для приема один раз в сутки
WO2013040502A2 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Processes and kits to detect and monitor for diagnostic biomarkers for post traumatic stress disorder (ptsd) and to differentiate between suicidal and non-suicidal form of the disorder
EP3386491B1 (en) * 2015-12-11 2021-12-08 Aarhus Universitet Rufinamide for use in the treatment of myotonia
US10973783B2 (en) 2015-12-30 2021-04-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
PL3464336T3 (pl) 2016-06-01 2022-05-16 Athira Pharma, Inc. Związki
US11278634B1 (en) 2021-02-12 2022-03-22 Extrovis Ag Stable parenteral composition of lacosamide
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods
WO2023178250A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Treatment of tuberous sclerosis with mirdametinib

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US813967A (en) 1905-07-27 1906-02-27 John W Hart Self-igniting match-safe.
US4736866B1 (en) * 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
US5378729A (en) * 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5585358A (en) * 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents
ES2218024T3 (es) 1996-03-15 2004-11-16 Research Corporation Technologies, Inc Derivados de aminoacido enantiomerico anticonvulsionante.
DE60006618T2 (de) * 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
GB9926898D0 (en) * 1999-11-12 2000-01-12 School Of Earth & Environmenta Calcium silicate sorbents
US20020052418A1 (en) * 2000-08-17 2002-05-02 Mitchell Shirvan Use of derivatives of valproic acid amides and 2-valproenic acid amides for the treatment or prevention of pain and/or headache disorders
US20020119944A1 (en) * 2000-11-09 2002-08-29 Michelle Aguera Use of Ulip-and/or Ulip2 in the treatment of myelin disorders
DE60120104T2 (de) * 2001-03-20 2006-09-21 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz
DE60100055T2 (de) * 2001-03-21 2003-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen
AU2002341090A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-24 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of a protein of the crmp family for treating diseases related to the immune system
ES2325995T3 (es) * 2003-12-02 2009-09-28 Schwarz Pharma Ag Nueva utilizacion de compuestos peptidicos para tratamiento del dolor neuropatico central.
US20060009384A1 (en) * 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
EP1541138A1 (en) 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
WO2005099740A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
EP1604656A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
JP2008510758A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 シュヴァルツ・ファーマ・アーゲー 骨肉腫の痛み、化学療法誘発性及びヌクレオシド誘発性の痛みを治療するためのペプチド化合物の新規使用
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
EP1841417A2 (en) 2005-01-28 2007-10-10 Schwarz Pharma Ag Spm 927 for add-on therapy of schizophrenia
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
JP5443981B2 (ja) * 2006-06-15 2014-03-19 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 相乗的抗痙攣効果を有する医薬組成物
EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
CN101466390B (zh) * 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
EP2214657A1 (en) * 2007-10-23 2010-08-11 UCB Pharma GmbH Compounds for treating demyelination conditions
EA029180B1 (ru) * 2010-12-02 2018-02-28 Юсб Фарма Гмбх Лекарственная форма лакозамида для приема один раз в сутки
EP2468261A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EPILEPSIA,Vol.46,Suppl.6,pages373-374,2005。 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090030307A (ko) 2009-03-24
CA2651684C (en) 2017-09-12
AU2007260208B2 (en) 2012-04-12
CY1118523T1 (el) 2017-07-12
WO2007144196A2 (en) 2007-12-21
PL2035029T3 (pl) 2017-05-31
EP2035029B1 (en) 2016-11-30
SI2035029T1 (sl) 2017-03-31
KR101517133B1 (ko) 2015-05-04
DK2035029T3 (en) 2017-01-23
CA2651684A1 (en) 2007-12-21
EP2035029A2 (en) 2009-03-18
HUE033180T2 (en) 2017-11-28
CN101636180B (zh) 2012-11-28
AR061475A1 (es) 2008-08-27
KR20140042926A (ko) 2014-04-07
US20140128378A1 (en) 2014-05-08
BRPI0713702A2 (pt) 2012-10-30
CN101489591B (zh) 2013-09-11
JP2009539910A (ja) 2009-11-19
US20100273714A1 (en) 2010-10-28
WO2007144196A3 (en) 2008-08-21
TW200815024A (en) 2008-04-01
US20140128377A1 (en) 2014-05-08
JP5795145B2 (ja) 2015-10-14
CN101636180A (zh) 2010-01-27
CN101489591A (zh) 2009-07-22
EA018607B1 (ru) 2013-09-30
ES2613931T3 (es) 2017-05-29
AU2007260208A1 (en) 2007-12-21
LT2035029T (lt) 2017-02-10
EP1873527A1 (en) 2008-01-02
EA200900021A1 (ru) 2009-06-30
CN103751157A (zh) 2014-04-30
MX2008015951A (es) 2009-01-12
PT2035029T (pt) 2017-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI422384B (zh) 用於治療頑固性癲癇重積狀態之肽化合物
TWI397417B (zh) 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
US7416864B2 (en) Method for treating dyskinesia
US8008351B2 (en) Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression
AU2005226928B2 (en) Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
WO2006000397A1 (en) Novel use of peptide compounds for treating essential tremor and other tremor syndromes
KR20070010135A (ko) 통증성 당뇨병성 신경병증의 통증 치료를 위한 펩티드화합물의 신규한 용도
KR20070018067A (ko) 삼차 신경통의 통증을 치료하기 위한 펩티드 화합물의신규한 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees