KR20090030307A - 불응성 간질지속증 치료용 펩티드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불응성 간질지속증의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 일군의 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
라코사미드, 불응성 간질지속증, 펩티드, 발작, 항경련제, 벤조디아제핀.

Description

불응성 간질지속증 치료용 펩티드 화합물{Peptide compounds for treating refractory status epilepticus}
본 출원은 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2006년 6월 15일에 출원된 미국 임시 출원 US 60/813,967에 기초하여 우선권을 주장한다. 본 출원은 또한 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2006년 6월 30일에 출원된 EP 06 013 655.3에 기초하여 우선권을 주장한다.
본 발명은 불응성 간질지속증(refractory status epilepticus: SE) 또는 관련된 상태를 치료하기 위한 일군의 펩티드 화합물(a class of peptide compound)의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 불응성 간질지속증 및/또는 간질발병(epileptogenesis) 또는 불응성 간질지속증에 의해 유발되는 간질발병과 같은 불응성 간질지속증 관련 상태의 치료를 위한, 일군의 펩티드 화합물과 SE의 치료에 이용되는 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀, 항경련제, 또는 바르비투레이트, 특히 벤조디아제핀의 조합의 용도에 관한 것이다.
미국특허 제5,378,729호는 중추신경계(CNS) 활성을 보이고 간질, 신경성 불안증(nervous anxiety), 정신병(psychosis) 및 불면증의 치료에 유용한 펩티드 화 합물을 기재한다. 유럽특허 EP 1 541 138호는 간질지속증(status epilepticus)의 치료를 위해 유용한 펩티드 화합물을 기재한다. 그러나, 이 특허들 중 어느 것도 불응성 간질지속증 및/또는 간질발병 또는 불응성 간질지속증에 의해 유발되는 간질발병과 같은 관련 상태의 치료를 위한 이 화합물의 용도를 기재하지 않는다.
발작(seizure)은 행동 또는 의식의 변화를 초래하는 과도한 신경세포 활성과 관련된 발작성 뇌 기능장애의 결과이다. 간질(epilepsy)은 둘 이상의 이유없는 발작의 재발이며, 만성 뇌 질환을 의미한다. 인구의 약 0.5%가 간질을 앓으며, 인구의 최대 10%가 일생 동안 1회 이상의 발작을 경험할 것이다.
발작의 주요한 두 종류가 있다: 뇌의 한 위치에서 기원하나, 이벤트의 진행 동안 확산될 수 있는 부분 발작 또는 초점성 발작(partial or focal seizure); 및 양 반구(hemisphere)에 동시에 영향을 미칠 수 있는 전신성 발작(generalized seizure). 부분 발작은 영향 받은 뇌의 영역에 따라 다수의 방식으로 발현되고(혼란, 자발적 신체 운동, 환각, 등), 그들이 뇌에서 확산되는 경우, 전신성 긴장-간대 발작(generalized tonic-clonic event)(경련)이 될 수 있다. 복합 부분 발작(complex partial seizure)은 측두엽에서 기원하는 부분 발작의 한 유형이고 종종 환상 조짐(hallucinatory aura)에 의해 선행되는, 의식의 손상을 특징으로 한다. 부분 발작이 뇌에서 확산되는 경우, 이는 전신성 발작, 예를 들면, 긴장-간대 발작이 될 수 있다. 여러 유형의 전신성 발작이 있다:경련성 발작(긴장-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 근간대성(myoclonic) 발작) 및 비-경련성 발작(실신 발작(absences), 무긴장성 발작). 통상적으로, 모든 종류의 발작은 수분간, 일 반적으로 5분 미만 지속된다. 경련성 발작, 구체적으로, 긴장-간대 이벤트(tonic-clonic event)는 통상적으로 의식의 손상을 초래한다.
간질지속증은 일반적으로 30분 이상 지속되는 발작, 또는 대상자가 완전히 의식을 회복하지 않는 상태로 30분 이상 동안 일어나는 일련의 연속적인 발작으로 정의된다. 그러나, 다수의 의사 및 다수의 최근의 주요 연구 논문은 발작이 5분 이상 지속되는 경우, 환자가 지속상태(status)에 있는 것으로 간주한다.
본 출원의 목적을 위해, SE는 전신 발작 또는 부분 발작이 5분 이상 지속되거나, 또는 발작 간에 의식의 완전한 회복 없이 일련의 전신 발작 또는 부분 발작이 5분보다 긴 시간 동안 일어나는 간질 이벤트(epileptic event)를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
두 개의 주요 종류의 간질지속증이 있다: 전신성(경련성 및 비-경련성) 간질지속증 및 초점성 간질지속증. 전신 경련성 지속상태(generalized convulsive status)는 가장 심각한 종류이고 높은 이환율 및 사망률과 연관된다. 간질지속증은 사전 간질 진단(prior epilepsy diagnosis)을 가진 환자에서 일어날 수 있다. 그러나, 지속상태의 발생은 사전 간질 이력이 없는 대상자에서 보다 빈번하고 종종 중증의 급성 뇌 질환(예를 들면, 뇌염, 또는 뇌졸중)과 관련된다. 이들 외에, 저혈당증, 이상고열(hyperthermia), 약물 과용 및 알코올 또는 약물 금단을 포함하는 다양한 상태가 SE의 원인일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 복합 부분 발작(complex partial seizure) 모델 또는 복합 부분 발작을 갖는 환자에서 화합물 또는 조합의 항경련 활성이 반드시 SE에 대한 활성을 예측하는 것은 아니다. SE는 생명을 위협 하는 질환일 뿐 아니라, 신경 세포 소실 및 간질발병을 유발한다.
간질지속증 또는 관련된 상태는 응급상태를 나타내고 약리적 치료는 바람직하게는 정맥내 투여(intravenous medication)을 이용하여 수행된다. 초기 치료를 위해 일반적으로 이용되는 약물은 정맥내 벤조디아제핀(예를 들면, 디아제팜 또는 로라제팜), 항경련제(예를 들면, 페니토인, 포스페니토인 또는 발프로산) 및 바르비투레이트(예를 들면, 페노바르비탈)를 포함한다. 정맥내 발프로산이 또한 이용되고 있다. 직장 또는 근육내 투여 경로도 이용될 수 있다. 이 일차 치료(first line treatment)에도 불구하고, 40% 이상의 대상자가 반응하지 않을 것이다. 이와 같은 상황에서, 약리적 혼수(pharmacological coma), 예를 들면, 펜토바르비탈, 티오펜탈, 프로포폴(propofol), 고 투여량의 미다졸람 또는 기타 벤조디아제핀에 의해 유도되는 약리적 혼수가 지속 상태를 치료하기 위해 요구된다.
최근의 인구-기반 연구는 간질지속증이 성인에서 27%의 급성 사망율을 갖는다는 것을 보여주며, 이용된 표준 약물이 불만족스럽다는 전반적으로 일치된 의견이 있다. 그들이 간질지속증의 진행에서 매우 초기 단계에 투여되는 경우, 비교적 효과를 발휘하나, 발작이 30분 이상 지속되는 경우, 급격히 효능을 상실한다. 바비투레이트 및 기타 GABA성 약물(GABAergic drug)이 전혀 활성을 발휘하지 못하게 되는 것은 아니나, 유독한 부작용이 완전히 효과적인 치료를 방해할 정도의 고 투여량을 요구할 수 있다. 예를 들면, 동물 모델에서, 벤조디아제핀의 효능은 자가-지속형 간질지속증(self-sustaining status epileptus)의 30분 이내에 20배 감소될 수 있다. 페니토인과 같은, 다른 항경련제도 효능을 상실하나, 보다 느리게 상실한 다. 따라서, 항경련제의 조기 개시가 간질지속증의 치료 및 장기적 결과, 예를 들면, 신경 세포 소실 및 간질발병을 예방하기 위해 매우 중요하다(검토를 위해, Chen JW, Wasterlain CG, Lancet Neurol 2006, 5:246-56 참조).
불응성 SE의 최적 치료 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 결과의 예방은 확립되지 않았다.
간질지속증 후의 간질의 유병율은 단일의 '정상적(normal)' 발작보다 3배 더 높고, 이는 간질지속증이 간질발병성이 높다는 것을 의미한다(검토를 위해, Chen and Wasterlain Lancet Neurology 2006 참조). 현재까지, 인간에서 간질지속증에 의해 유도된 간질발병의 억제를 보인 약물은 없었다.
가장 빈번하게 사용되는 것은 예를 들면, 미다졸람(Claassen et al., Neurology 57 (2001), 1036-1042 참조), 프로포폴, 또는 펜토바르비탈(Stecker et al., Epilepsia 39 (1998), 18-26)의 투여이다. Claassen 등(Epilepsia 43 (2002), 146-153)에 의한 불응성 SE 환자의 미다졸람, 프로포폴 또는 펜토바르비탈에 의한 치료에 대한 반응의 문헌 검토에 근거한 메타-분석(meta-analysis)은 낮은 치료 실패율을 보여주나, 펜토바르비탈의 경우, 높은 고혈압 발생율, 미다졸람의 경우, 다수의 돌발 발작(breakthrough seizure) 및 모든 치료제에 대해 유사하게 많은 수의 금단 발작(withdrwal seizure)를 보여주었다. 따라서, 불응성 SE에 대한 추가적인 치료 옵션에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
발작은 간질 및 간질지속증 모두에 있어서 공통된 증상이나, 간질지속증은 간질을 앓지 않는 개체에서 빈번하게 일어난다. 뇌졸중, 뇌 외상 또는 뇌염과 같은 다양한 기타 질환 또는 저혈당증, 이상고온, 약물 과용 또는 알코올 또는 약물 금단과 같은 다양한 상태가 간질지속증의 원인일 수 있다. 따라서, 복합 부분 발작을 위한 모델 또한 복합 부분 발작을 갖는 환자에서 항경련 활성이 반드시 간질지속증에 대한 활성을 예견하는 것은 아니다.
현재의 항-간질 약물은 예를 들면, 전압-개폐(voltage gated) 소디움, 칼슘 또는 포타슘 채널과의 상호작용을 통해 신경세포 충격 전달을 변화시키거나, 또는 억제성 GABA(gamma-aminobutyric acid) 시스템을 강화하거나 또는 흥분 글루타메이트 시스템(excitatory glutamate system)의 억제에 의해 신경 전달에 영향을 미치는 것을 포함한 다양한 작용 메카니즘을 통해 작용하는 것으로 생각된다.
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사미드, 이전에 SPM 927 또는 하르코세리드로 지칭됨)는 최초에 항경련제로 합성된 관능화된 아미노산이다. 라코사미드는 여러 항경련제 동물 모델에서 평가되는 경우, 다른 임상적으로 유효한 항경련제(페니토인, 카르바마제핀)에 비해 더 강력하고 효과적인 것으로 보인다.
라코사미드는 전반적으로 양호하게 내약되는(tolerated), 본 명세서에서 식 (I), (II), 및/또는 (III)에 의해 표시되는 일군의 화합물을 대표한다. 따라서, 특히, SE의 불응성이 허용가능하지 않은 유해한 부작용의 위험 때문에 표준 항-간질제의 투여량을 증가시키는 것에 의해 극복될 수 없는 경우, 본 발명이 유용할 수 있다.
불응성 간질지속증의 치료를 위한 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 용도는 보고된 바 없었다. 따라서, 본 발명은 불응성 간질 상태(refractory epileptic condition), 특히, 불응성 간질지속증, 및/또는 불응성 간질지속증과 관련된 상태의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 불응성 간질지속증 및/또는 관련된 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 불응성 간질지속증을 포함한 간질지속증의 장기적 결과는 신경 손상, 예를 들면, 해마에서 세포 소실 및 간질발병, 즉, 최초의 간질지속 사건의 발생 수개월 내지 수년 후 자발 발작(spontaneous seizure)의 발생이다.
본 명세서에서 사용된 "간질지속증과 관련된 상태(condition related to status epilepticus)" 또는 "불응성 간질지속증과 관련된 상태(condition related to refractory status epilepticus)"는 간질지속증에 의해 유발되는 상태, 예를 들면, 간질발병 또는 신경세포 소실을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "간질발병(epileptogenesis)"은 만성 간질, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 간질 상태와 같은 간질의 발생을 포함한다.
놀랍게도, SSSE(self sustaining status epilepticus)의 발병 40분 후 관통로(perforant path) 자극된 랫트에 투여된 라코사미드(50 mg/kg)는 발작 빈도 및 누적 발작 지속 기간(cumulative seizure duration)의 40% 감소를 일으킨다는 것을 발견하였다. 6개월 후 만성 간질을 발병하는 랫트의 비율은 100%에서 30%로 감소되었다. 유사하게, 6개월 후, 주당 발작 횟수는 60% 감소되었다. SSSE의 유도 6개월 후, 비히클로 처리된 동물의 100%가 주당 평균 110회의 발작으로 자발적 반복성 발작(spontaneous recurrent seizure:SRS)을 보였다. 라코사미드(30-50 mg/kg)에 의한 처리 후에, 30%의 랫트만이 SRS를 발병했고 발작 빈도가 60% 감소되었다. 문헌 데이터는 이 모델에서 SSSE는 간질지속증의 최초 10분 내에 벤조디아제핀 또는 히단토인(페니토인 및 포스페니토인)에 의한 치료에 반응하나, 나중에 그 작용제들에 대해 불응성이 된다는 것을 나타낸다(Mazarati et al. 1999, Neurosci. Lett. 265:187-190).
SE의 랫트 리튬/필로카르핀 모델에서, 간질지속증의 발병 10분 후 라코사미드 치료(50 mg/kg)는 여전히 감소된 운동 발작(motor seizure) 증상을 초래하나, 표준 항-지속상태 약물(anti-status drug)은 전혀 효과가 없었다. 표준 항-지속상태 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀은 효과가 없었으나, 간질지속증의 발병 10분 후 투여된 50 mg/kg 라코사미드와 간질지속증의 발병 15분 후 투여된 20 mg/kg 디아제팜의 조합은 라코사미드 단독보다 놀라울 정도로 탁월했고, 이는 이 조합 치료에 의해 모든 랫트에서 완전한 발작 제어가 달성되었기 때문이었다.
이 실험적 발견으로부터, 본 발명의 화합물, 특히, 라코사미드, 또는 본 발명의 화합물, 특히 라코사미드와, 벤조디아제핀, 항경련제 또는 바르비투레이트와 같은 SE의 치료에서 이용되는 추가적인 약물, 특히, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 클로나제팜, 클로라제페이트(clorazepate) 및/또는 클로바잔의 조합이 지속의 진행 동안 불응성이 되었거나 또는 불응성이거나 또는 불응성이 되는 지속성 간질지속증(long-lasting status epileptcus)의 치료를 위해 적합하다는 결론에 도달되었다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)의 본 발명의 화합물, 특히 라코사미드는 내약성이 우수하고(well tolerated), 이는 불응성 간질지속증과 같은 불응성 간질 상태의 치료를 위해 통상적으로 사용되는 다른 치료제 대비 장점이다.
이론에 의해 구속되지 않으면서, 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물의 작용 모드는 통상적인 항간질 약물의 작용 모드와 상이하다. 이온 채널은 다른 공지된 항간질 약물과 유사한 방식으로 본 발명의 화합물에 의해 영향을 받지 않고, GABA-유도 전류가 강화되나, 공지된 GABA-수용체 서브타입과의 직접적인 상호작용은 관찰되지 않는다. 글루타메이트 유도 전류는 약화되나 상기 화합물은 공지된 글루타메이트 수용체 서브타입과 직접적으로 상호작용하지 않는다.
본 명세서에서 사용된, "간질 상태(epileptic condition)"는 간질지속증, 간질성 발작, 반복적 발작 및/또는 발작 클러스터(seizure cluster)를 포함한 질병 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된, "불응성 간질 상태(refractory epileptic condition)"는 간질지속증 및/또는 간질의 치료에서 이용되는 하나 이상의 약물에 대해 적어도 부분적으로 내성을 가지거나 또는 실질적으로 내성을 갖는 간질지속증, 간질성 발작, 반복적 발작 및/또는 발작 클러스터를 포함하는 질병 상태를 의미한다. 특히, 이 약물들은 본 명세서에 정의된 식 I, II, 및/또는 III의 화합물과 상이하다. 보다 상세하게, 이는 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 본 명세서에 정의된 식 I, II 및/또는 III의 화합물과 상이한 항경련제로부터 선택된 하나 이상의 약물, 특히, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인, 포스페니토인, 옥스카르바제핀, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 발프로산, 펜토바르비탈, 티오펜탈, 프로포폴, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 약물에 대해 적어도 부분적으로 불응성이거나 또는 실질적으로 불응성인 질병 상태를 의미한다.
특정한 환자에서 불응성 간질지속증 또는 관련된 상태는 사전에 존재할 수 있거나, 또는 간질지속증의 지속에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 불응성 간질지속증은 약 10분 이상, 약 15분 이상, 약 20분 이상, 약 30분 이상, 약 45분 이상, 또는 약 60분 이상, 바람직하게는 약 30분 이상, 약 45분 이상 또는 약 60분 이상의 지속기간 때문에 적어도 부분적으로 불응성이 된, 간질지속증, 간질성 발작, 반복적 발작 및/또는 발작 클러스터를 포함한다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료된 SE는 초기에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 간질지속증 및/또는 간질의 치료에서 이용되는 하나 이상의 약물에 의한 치료에 반응을 보이나, SE가 약 10분 이상, 예를 들면, 약 15분 이상, 약 20분 이상, 약 30분 이상, 약 45분 이상, 또는 약 60분 이상 동안 지속되는 경우 적어도 부분적으로 불응성이 된다.
본 발명의 화합물, 특히, 라코사미드는 앞서 정의된 질병 상태의 지속 때문에 불응성으로 간주되는 불응성 상태의 일차 치료(first line treatment)에서 이용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 불응성 간질지속증 또는 관련된 상태의 일차 치료를 위해 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 불응성 상태의 이차 치료에서 이용될 수 있고, 상기에서 치료제 내성은 선행 치료, 특히, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 본 발명의 화합물과 상이한 항경련제, 특히, 페니토인, 포스포페니토인, 및 발프로에이트에 의한 치료에서 이미 명백해진 경우이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 불응성 간질지속증 또는 관련된 상태의 이차 치료를 위해 적합하다.
불응성 간질지속증에서 발작은 초점성 발작일 수 있고 및/또는 전신 발작일 수 있다. 전신 발적은 긴장-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 또는 근간대성 발작과 같은 경련성 전신 발작일 수 있거나, 또는 실신 발작 또는 무긴장성 발작과 같은 비-경련성 발작일 수 있다. 통상적으로, 불응성 간질지속증은 적어도 의식의 부분적 상실을 포함한다.
따라서, 일 구체예에서, 불응성 간질지속증 또는 관련된 상태는 초점성 발작 및/또는 전신성 발작을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 불응성 간질지속증 또는 관련된 상태는 긴장-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 또는 근간대성 발작과 같은 경련성 발작, 및/또는 실신성 발작 또는 무긴장성 발작과 같은 비-경련성 발작을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 불응성 간질지속증 또는 관련된 상태는 급성 반복적 발작 및/또는 발작 클러스터를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 바람직하게는 라코사미드를 포함하는, 불응성 간질지속증 또는 관련된 상태와 같은 불응성 간질 상태의 예방, 경감 및/또는 치료용 약제학적 조성물이다.
앞서 검토된 바와 같이, 간질지속증의 발병 15분 후 투여된 라코사미드와 디아제팜의 조합은 놀랍게도 간질지속증의 동물 모델에서 라코사미드 단독에 비해 탁월한 것으로 확인되었으며, 이는 모든 랫트에서 이 조합 치료에 의해 완전한 발작 제어가 달성되었기 때문이다. 이 시점에서 투여된 디아제팜 단독은 효과가 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 식 I, II 및/또는 III의 화합물은 또한 추가적인 활성제, 예를 들면, 항간질제, 특히, 벤조디아제핀 약물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는
(a) 하나 이상의, 본 명세서에서 정의된 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
(b) 하나 이상의 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀, 바람직하게는 디아제팜, 로라제팜, 마다졸람, 클로나제팜, 클로라제페이트 및/또는 클로바잔을 포함하는 약제학적 조성물이다.
특정한 구체예에서, 추가적인 활성제는 항-간질제, 예를 들면, 하나 이상의 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및/또는 식 (I)의 화합물이 아닌 항경련제를 포함하는 항-간질제이다.
일 구체예에서, 약제학적 조성물은 라코사미드와 디아제팜, 라코사미드와 로라제팜, 또는 라코사미드와 미다졸람의 특정한 조합 중 하나를 포함한다. 이 구체예에서, 상기 (a)의 화합물은 라코사미드이고, 상기 (b)의 화합물은 디아제팜, 로라제팜 또는 미다졸람이다.
본 명에서에서 사용된, "벤조디아제핀(benzodiazepine)"은 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 클로나제팜, 클로라제페이트 및/또는 클로바잔를 포함한, 간질지속증의 치료를 위해 이용되는 벤조디아제핀을 포함한다. 바람직한 벤조디아제핀은 디아제팜, 로라제팜, 및/또는 미다졸람이다. 추가적인 항간질제는 또한 항경련제 및/또는 바르비투레이트를 포함한다.
앞서 정의된 바와 같은 작용제 (a) 및 (b)의 조합을 포함하는 약제학적 조성물은 간질 상태, 특히, 앞서 정의된 바와 같은 불응성 상태의 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 유용하다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 불응성 간질 상태는 앞서 정의된 바와 같은 불응성 SE, 및 의식의 상실을 반드시 포함하는 것은 아닌 발작을 포함한, 벤조디아제핀, 바르비투레이트 및/또는 식 (I)의 화합물이 아닌 항경련제와 같은 항-간질제의 치료에 적어도 부분적으로 내성을 갖거나 또는 실질적으로 내성을 갖는 간질성 발작, 반복적 발작 및 발작 클러스터를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 간질발병의 예방, 경감, 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 본 명세서에서 정의된 식 I, II, 및/또는 III의 화합물, 특히, 라코사미드의 용도이다. 이 용도에서, "간질발병(epileptogenesis)"은 본 명세서에서 정의된 간질발병의 모든 구체예를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의, 본 명세서에서 정의된 식 I, II, 및/또는 III의 화합물, 특히, 라코사미드를 필요로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간질발병의 예방, 경감, 및/또는 치료를 위한 방법이다. 이 방법에서, "간질발병"은 본 명세서에 기재된 간질발병의 모든 구체예를 포함한다. 일 구체예에서, 간질발병은 불응성 간질지속증과 같은 간질지속증과 관련된다.
일 구체예에서, 본 발명의 간질발병의 예방, 경감 및/또는 치료 방법은 추가적인 활성제, 특히, 디아제팜, 로라제팜, 및/또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 간질발병의 예방, 경감 및/또는 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 본 명세서에서 정의된 식 I, II, 및/또는 III의 화합물, 특히, 라코사미드는 간질지속증의 발병 후에 투여된다. 본 발명의 간질발병의 예방, 경감, 및/또는 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 식 I, II 및/또는 III의 화합물은 간질지속증의 발병 약 10분 이상 또는 약 30분 이상 후에 투여될 수 있다. 식 I, II, 및/또는 III의 화합물, 특히, 라코사미드는 약 50 내지 약 500 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 식 I, II, 및/또는 III의 화합물, 특히, 라코사미드는 정맥내로 투여될 수 있다.
식 I, II 및/또는 III의 화합물 및 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀은 동시에 투여하기 위한 하나의 약제학적 제제(단일 투여 제형)로 제제화되거나, 또는 개체에게 동시 투여 및/또는 순차적(subsequent) 투여를 위한 둘 이상의 별개의 제제(별개의 투여 제형)로 제제화될 수 있다. 별개의 투여 제형인 두 개의 별개의 제제가 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
개별적인 투여 제형은 선택적으로, 예를 들면 하나의 용기에 또는 하나의 외부 포장 내에 담긴 복수 개의 용기에 함께 포장되거나, 또는 별개의 포장으로 함께 제시될 수 있다("공통 제시(common presentation)"). 동시-포장(co-packaging) 또는 공통 제시의 예로서, 별개의 용기에 담긴 식 I, II, 및/또는 III의 화합물 및 벤조디아제핀을 포함하는 키트가 고려된다. 또 다른 실시예에서, 식 I, II, 및/또는 III의 화합물 및 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀이 별개로 포장되어 상호 간에 독립적으로 판매될 수 있으나, 본 발명에 따른 용도를 위해 공동-판매 또는 공동-판촉(co-promote)될 수 있다. 별개의 투여 제형은 또한 본 발명에 따른 용도를 위해 개체에게 별개로 및 독립적으로 제시될 수 있다.
추가적인 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 식 I, II 및/또는 III의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀를 포함하는 단일 투여 제형을 포함한다.
하나 이상의 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 하나 이상의 벤조디아제핀, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은
(i) 하나 이상의 식 I, II 및/또는 III의 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및
(ii) 하나 이상의 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 별개의 투여 제형을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 제2 조성물 (ii)은 상업적으로 이용가능한 조성물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일 구체예에서, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 투여를 위해 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물, 특히, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 벤조디아제핀을 포함하는 조성물은 간질지속증 또는 관련 상태의 발병 후 약 10분 이상, 약 15분 이상, 약 20분 이상, 약 40분 이상, 약 45분 이상, 또는 약 60분 이상, 바람직하게는 약 30분 이상, 약 45분 이상 또는 약 60분 이상 후에 투여하기 위해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물, 특히, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 벤조디아제핀을 포함하는 조성물은 불응성 간질지속증을 앓는 환자로의 투여를 위해 제조될 수 있고, 상기 불응성 간질지속증은 간질지속증의 치료를 위해 이용되는 약물, 특히, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인, 포스페니토인, 옥사카르바제핀, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 발프로산, 페노바르비탈, 티오펜탈, 프로포폴 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 약물에 대해 적어도 부분적으로 내성을 갖거나 또는 실질적으로 내성을 갖는다.
(a) 하나 이상의 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물 및 (b) 하나 이상의 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 간질지속증(불응성 간질지속증 및 비-불응성 간질지속증 포함) 및/또는 간질의 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 불응성 간질 상태(refractory epileptic condition)의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 방법이고, 상기 방법은 하나 이상의, 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 특히 라코사미드를 선택적으로, 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀과 함께 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 제2 활성제, 특히, 벤조디아제핀, 바르비투레이트 및 식 (I)의 화합물이 아닌 항경련제로부터 선택된 항간질제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태는 간질 상태의 예방, 경감 및/또는 치료 방법이고, 상기 방법은 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 특히 라코사미드, 및 벤조디아제핀, 특히, 디아제팜, 로라제팜, 및/또는 미다졸람을 치료적 유효량으로 필요로 하는 개체에게 병용-투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예는 라코사미드와 디아제팜, 라코사미드와 로라제팜, 또는 로라제팜과 미다졸람의 특정한 조합 중 하나의 병용-투여를 포함한다.
전술된 구체예 중 하나에 따라, 식 (I)의 예시적 화합물은 라코사미드, (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드이다.
본 발명의 방법에서, 상기 하나 이상의 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물, 예를 들면, 벤조디아제핀과 조합되어 바람직하게는 상태의 발병 후, 예를 들면, 상태의 발병 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 45분, 약 60분 이상 후에 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
용어 "병용 투여(co-administration)"은 개체에게 함께 또는 별개로 투여될 때, 상기 개체에게 치료적 효과를 제공하기 위해 함께 작용하는(co-active) 복수 개의 작용제를 의미한다. 그와 같은 병용-투여는 "조합(combination)", "조합 요법(combination therapy)", "병행요법(cotherapy)", "보조 요법(adjuctive therapy)", 또는 "부가 요법(add-on therapy)"으로 지칭된다. 예를 들면, 하나의 작용제가 또 다른 작용제의 치료적 효과를 강화시키거나 증강시킬 수 있거나, 또는 또 다른 작용제의 유해한 부작용을 감소시키거나, 또는 하나 이상의 작용제가 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 투여량으로 유효하게 투여될 수 있거나, 또는 단독으로 사용되는 경우보다 더 큰 치료적 효과를 제공할 수 있거나, 또는 질병 또는 상태의 상이한 양태들, 증상들 또는 병인학적(etiological) 인자들을 상보적으로 해결할 수 있다.
병용-투여는 필요로 하는 환자에게 치료적 유효 농도, 예를 들면, 혈장 농도를 달성하고 및/또는 유지하기에 충분한 양으로 작용제의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 병용-투여는 동시 및/또는 순차적 투여를 포함한다. 동시 투여는 작용제들을 단일 조성물 또는 상이한 조성물로서 투여하는 것을 포함한다.
순차적 투여는 통상적으로, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드, 및 제2 활성제의 최대 약 90분의 간격, 예를 들면, 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 40분 이하, 약 30분 이하, 약 20분 이하, 약 10분 이하 또는 약 5분 이하의 간격 내의 투여를 포함한다. 투여 간격은 작용제들의 투여 제형 및 투여 경로에 의존적일 수 있다. 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 제2 활성제가 먼저 투여될 수 있다.
본 발명의 방법이 본 구체예에서와 같이, 제2 작용제의 투여를 더 포함하는 경우, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드, 및 제2 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀이 동시 투여를 위해 하나의 약제학적 제제(단일 투여 제형)으로 제제화될 수 있거나, 또는 대안적으로 동시 투여 및/또는 순차적 투여를 위해 둘 이상의 별개의 제제(별개의 투여 제형)로 제제화될 수 있다. 별개의 투여 제형은 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
별개의 투여 제형은 선택적으로 예를 들면, 단일 용기에 또는 단일 외용 포장(single outer package) 내의 복수 개의 용기에 함께 포장될 수 있거나, 또는 별개의 포장에 공동 제공될 수 있다("공동 제공"). 동시-포장 또는 공동 제공의 예로서, 별개의 용기에 담긴 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 벤조디아제핀을 포함하는 키트가 고려된다. 또 다른 실시예에서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 벤조디아제핀은 별개로 포장되고 상호 간에 독립적으로 판매될 수 있으나, 본 발명에 따른 용도를 위해 공동-판매 또는 공동-판촉된다. 본 발명에 따른 용도를 위해, 별개의 투여 제형이 또한 개체에게 별개로 및 독립적으로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 치료제 조합(therapeutic combination)은 하나 이상의 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드, 및 하나 이상의 벤조디아제핀을 포함한다. 상기 조합은 SE와 같은 간질성 상태를 포함하나, 그에 한정되지 않는 의학적 상태의 치료를 위해 이용될 수 있고, 예를 들면, 그와 같은 상태는 전술된 바와 같이 불응성이거나 또는 불응성이 될 수 있다.
벤조디아제핀, 특히, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 클로나제팜, 클로라제페이트 및 클로바잔 중 하나 이상과 같은, 항-간질 활성을 갖는 벤조디아제핀이 상기 조합에서 이용될 수 있다.
식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드, 및 벤조디아제핀, 예를 들면, 디아제팜, 로라제팜 또는 미타졸람이 조합 내에 치료적으로 유효한 총량 및 상대량으로 존재한다. 예를 들면, 라코사미드와 디아제팜을 포함하는 조합에서, 라코사미드는 약 50 내지 약 500 mg의 투여량을 제공하는 양으로 존재하고, 디아제팜은 약 10 내지 약 100 mg의 투여량을 제공하는 양으로 존재할 수 있다.
치료제 조합의 각각의 성분은 원하는 전달 경로를 위해 개조된 약제학적 조성물, 예를 들면, 상기 성분들이 정맥내로 투여되는 것인 주사용 조성물로 제공될 수 있다. 각각의 약제학적 조성물은 앞서 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 하나 이상의 부형제 성분을 포함한다. 예를 들면, 벤조디아제핀은 상업적으로 이용가능한 약제학적 조성물의 제형으로 제공될 수 있다.
대안적으로, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드와 벤조디아제핀은 특정한 투여 경로를 위해 개조된 단일 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은
(a) 하나 이상의 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드;
(b) 하나 이상의 벤조디아제핀, 예를 들면, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 클로나제팜, 클로라제페이트 및/또는 클로바잔; 및
(c) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "약제학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 전술된 모든 그와 같은 물질, 및 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 약제학적 활성 물질에 대한 모든 용매, 분산매(dispersion media), 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 작용제 및 흡수 지연제를 포함한다. 통상적인 부형제가 하나의 활성 성분 또는 두 개의 활성 성분 모두와 조화될 수 없는 경우를 제외하고는, 본 구체예의 약제학적 조성물에서 그의 용도가 고려된다. 전술된 것들 외에, 하나 이상의 추가적인 활성제가 선택적으로 존재할 수 있다.
간질지속증은 응급 상황이기 때문에, 식 I, II 및/또는 III 및 선택적으로 추가적인 활성제, 예를 들면, 벤조디아제핀의 즉각적인 투여가 요구된다. 순차적 투여는 5분 이하, 10분 이하, 20분 이하, 30분 이하, 40분 이하, 60분 이하, 또는 90분 이하의 간격 내에 식 I, II 및/또는 III의 화합물과 추가적인 활성제의 투여를 포함한다. 식 I, II 및/또는 III의 화합물과 추가적인 활성제의 투여 간격은 투여 제형에 의존적일 수 있다. 식 I, II 및/또는 III의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 또는 추가적인 활성제가 먼저 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 일반식 (I)을 가지며,
Figure 112009002055500-PCT00001
식 (I)
상기에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기(electron-withdrawing group) 및/또는 하나 이상의 전자 공여기(electron-donating group)로 치환되며;
R1은 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 알킬이며, 각각은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환되고; 및
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴 알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 또는 Z-Y이며, 상기 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 또는 화학 결합이고;
Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 치환기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 Z-Y는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, 또는 N+R5R6R7,
Figure 112009002055500-PCT00002
인 조건을 만족하고;
R'6는 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 상기에서, R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
R7은 R6, COOR8, 또는 COR8이며, 상기에서 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 알킬, 또는 아릴 알길이고, 상기 아릴 또는 알킬기는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
n은 1-4이고; 및
a는 1-3인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하기의 일반식 (II)를 가지며,
Figure 112009002055500-PCT00003
식 (II)
식 중에서,
Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기, 바람직하게는 할로, 보다 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 아릴이고,
R1은 알킬, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 보다 바람직하게는 메틸이고, 및
R3은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 식 (I) 및/또는 식 (II)의 화합물은 하기의 일반식 (III)을 가지며,
Figure 112009002055500-PCT00004
식 (III)
R9는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토 및 디술피드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고,
R3은 수소, 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알콕시아미노, 및 N-카르발콕시로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R1은 알킬, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에서 이용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며 라세미 형태 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 각 비대칭 탄소 주위의 배열은 D형 또는 L형일 수 있다. 키랄 탄소 주위의 배열은 또한 Cahn-Prelog-Ingold 명명 시스템에서 R 또는 S로 기재될 수 있다는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되어 있다. 다양한 거울상이성질체(enantiomer) 및 부분 입체이성질체(diastereomer), 및 라세미 혼합물 및 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 또는 양자 모두를 포함하는 혼합물을 포함한, 각 비대칭 탄소 주위의 모든 다양한 배열들이 본 발명에 의해 고려된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "배열(configuration)"은 분자 내에 다른 키랄 중심이 존재하더라도, 일반적으로 R2와 R3 또는 H와 R3이 결합된 탄소 원자 주위의 배열을 의미한다. 따라서, 문맥상 달리 요구되지 않으면, D 또는 L과 같은 특정한 배열을 지칭할 때, R2와 R3 또는 H와 R3이 결합된 결합된 탄소 원자에서의 D-입체이성질체 또는 L-입체이성질체를 의미하는 것으로 이해된다. 그러나, 존재하는 경우, 화합물 내의 다른 모든 키랄 중심에서 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 모든 광학 이성질체에 관한 것이고, 즉, 본 발명의 화합물은 L-형 입체이성질체 또는 D-형 입체이성질체(R2와 R3 또는 H와 R3이 결합된 결합된 탄소 원자에서)이다. 이 입체이성질체들은 L형과 D형 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물에서 발견될 수 있다. D형 입체이성질체가 바람직하다.
식 (I)의 화합물이 R 배열인 것이 바람직하다. 또한 식 (II)의 화합물이 R 배열인 것이 바람직하다. 또한, 식 (III)의 화합물이 R 배열인 것이 바람직하다.
R 배열인 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물이 실질적으로 순수한 거울상인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한 거울상인(substantially enantiopure)"은 99.5% 이상의 R형 거울상이성질체의 함량을 의미한다. 이는 99%의 거울상이상질체 과량(enantiomeric excess: ee)에 해당한다. R형과 S형 거울상이성질체의 상대적 양은 키랄 컬럼 크로마토그래피, 예를 들면, "ChiralPak"을 키랄, 정지상(stationeary phase)로 이용한 HPLC에 의해 결정될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화합물, 예를 들면, 라코사미드는 실질적으로 순수한 거울상(substantially enantiopure)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한 거울상인(substantially enantiopure)"은 88% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 거울상이성질체 순도(enantiomeric purity)를 갖는다는 것을 의미한다.
(단독으로, 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알킬(alkyl)"은 바람직하게는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자(C1-C20-알킬), 보다 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자(C1-C8-알킬), 훨씬 더 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자(C1-C6-알킬), 및 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3-알킬)를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄(branched chain)의 포화 탄화수소 치환기를 의미한다. 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 아밀, 헥실 및 그 등가물을 포함한다. 또한, 알킬기는 달리 표시되지 않으면 과할로겐화(perhalogenation)까지의 할로겐화 알킬기, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함한다.
(단독으로, 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -O-알킬이고, 바람직하게는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자(C1-C20-알콕시), 보다 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자(C1-C8-알콕시), 훨씬 더 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자(C1-C6-알콕시), 및 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3-알콕시)를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 치환기를 의미한다. 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트(tert)-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 또한, 알콕시기는 달리 표시되지 않으면, 과할로겐화까지의 할로겐화 알콕시기를 포함한다.
용어 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미한다. 알콕시알킬기는 메톡시메틸(-CH2-OCH3)기, 메톡시에틸(-CH2-CH2-OCH3)기, 에톡시메틸(-CH2-O-CH2CH3)기 등을 포함한다.
용어 "N-알콕시아미노(N-alkoxyamino)"는 하나 또는 두 개의 알콕시기로 치환된 아미노기, 예를 들면, -NH-N(OCH3)2를 의미한다.
용어 "N-알콕시-N-알킬아미노(N-alkoxy-N-alkylamino)"는 알콕시기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 예를 들면, -N(CH3)(OCH3), -N(CH3)(OCH2-CH3) 등을 의미한다.
용어 "N-카르발콕시(N-carbalkoxy)"는 카르발콕시기로 치환된 아미노기, 예를 들면, -NH(C(O)-O-CH3), -NH(C(O)O-CH2-CH3)을 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "아릴(aryl)"이라는 용어는 6개 내지 18개까지의 고리 탄소 원자(C6-C18-아릴), 바람직하게는 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자(C6-C10-아릴)를 포함하는 방향족 기를 의미하고 다핵 방향족(polynuclear aromatics)을 포함한다. 아릴기는 단일고리형(monocyclic), 이중고리형(bicyclic), 삼중고리형(tricyclic) 또는 다중고리형(polycyclic)이며 융합된 고리일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 다핵 방향족 화합물은 10-18개의 고리 탄소 원자를 포함하는 이중고리형 또는 삼중고리형 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 아릴 기는 페닐 및 다핵 방향족, 예를 들면, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 아줄레닐 및 그 등가물을 포함한다. 아릴 기는 또한 페로세닐과 같은 기들을 포함한다. 아릴 기는 미치환이거나 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 미치환이거나 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 페닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "아릴 알킬(aryl alkyl)"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 치환기를 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직한 아릴 알킬기는 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬, C6-C10-아릴-알킬, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬이다. 보다 바람직한 아릴 알킬 기는 페닐-C1-C6-알킬 및 페닐-C1-C3-알킬이다. 훨씬 더 바람직한 아릴 알킬기는 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 페닐부틸, 디페닐메틸, 1,1-디페닐에틸, 1,2-디페닐에틸, 등을 포함한다. 가장 바람직한 것은 벤질이다.
(단독으로 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-알케닐), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-알케닐) 및 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-알케닐), 가장 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자(C2-C3-알케닐)를 포함하는 직쇄- 또는 분지쇄의 알케닐 치환기를 의미한다. 알케닐기는 Z형 또는 E형일 수 있다. 알케닐기는 비닐, 프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, (Z)-2-펜테닐, (E)-2-펜테닐, (Z)-4-메틸-2-펜테닐, (E)-4-메틸-2-펜테닐, 펜타디에닐, 예를 들면, 1,3-, 또는 2,4-펜타디에닐 및 그 등가물을 포함한다.
(단독으로 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고, 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-알키닐), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-알키닐) 및 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-알키), 가장 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자(C2-C3-알키닐)를 포함하는 직쇄- 또는 분지쇄의 알키닐 치환기를 의미한다. 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "시클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 3개 내지 18개의 고리 탄소 원자(C3-C18-시클로알킬), 바람직하게는 6개 내지 10개의 고리 탄소원자(C3-C10-시클로알킬), 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 고리 탄소원자를 포함하는 시클로알킬 기를 의미한다. 시클로알킬기는 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형, 또는 다중고리형일 수 있으며 고리들은 융합될 수 있다. 시클로알킬은 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로옥테닐, 시클로헵테닐, 데칼리닐, 히드로인다닐, 인다닐, 펜킬, 피네닐, 아다만틸 및 그 등가물을 포함한다. 시클로알킬기는 시스형 또는 트랜스형을 포함한다. 시클로알킬기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 또한, 다리 비시클릭 시클로알킬기(bridged bicyclic cycloalkyl group)에서 치환기들은 엔도(endo) 위치 또는 엑소(exo) 위치일 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "시클로아킬 알킬(cycloalkyl alkyl)"은 본 명세서에 정의된 시클로알킬 치환기를 갖는, 본 명세서에 정의된 알킬기를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 알킬기는 시클로알킬-C1-C6-알킬, 시클로알킬-C1-C3-알킬, C6-C10-시클로알킬-알킬, C6-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬, C6-C10-시클로알킬-C1-C3-알킬이다. 보다 바람직한 시클로알킬 알킬기는 시클로헥실-C1-C6-알킬 및 시클로헥실-C1-C3-알킬로부터 선택된다.
용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
접두어 "할로(halo)"는 상기 접두어가 부가된 치환기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼에 의해 치환된다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 할로알킬은 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼에 의해 치환된 것인 알킬 치환기를 의미한다. 할로알킬 치환기의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플로오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 및 그 등가물을 포함한다. 더 예시하자면, "할로알콕시(haloalkoxy)"는 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼에 의해 치환된 것인 알콕시 치환기를 의미한다. 할로알콕시 치환기의 예는 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시("퍼플루오로메틸옥시"로도 알려짐), 1,1,1-트리플루오로에톡시, 및 그 등가물을 포함한다. 치환기가 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환되는 경우, 달리 표시되지 않으면, 그 할로겐 라디칼들은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
"전자 흡인(electron-withdrawing) 및 전자 공여(electron donating)"라는 용어는 수소 원자가 분자 내에서 동일한 위치를 차지하는 경우, 수소에 비교해 전자를 흡인 또는 공여하는 치환기의 능력을 의미한다. 이 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 충분히 이해되며 Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16-18 (1985)에서 논의되며, 그 논의는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전자 흡인기들은 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도 등을 포함한 할로; 니트로, 카르복시, 알케닐, 알키닐, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬, 아릴 알카노일, 카르발콕시 등을 포함한다. 전자 공여기들은 히드록시, 메톡시, 에톡시 등을 포함하는 저급 알콕시; 메틸, 에틸 등을 포함하는 알킬; 아미노, 알킬아미노, 디알킬 아미노, 페녹시와 같은 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 디술피드 (알킬디티오) 등과 같은 기들을 포함한다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 전술된 치환기들 중 일부는 상이한 화학적 조건들 하에서 전자를 공여하거나 전자를 흡인하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 전술된 기들로부터 선택되는 치환기들의 임의의 조합을 고려한다.
전자 공여기 및/또는 전자 흡인기는 독립적으로 식 (I), (II) 및/또는 (III)에서 임의의 치환기에, 예를 들면, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8, R9 및/또는 R10에 존재할 수 있다.
상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 바람직하게는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 및 디술피드, 알카노일, 아미노 알킬, 아릴로일, 시아노, 술포닐, 술폭시드, 헤테로시클릭, 구아니딘, 술포늄 염, 머캅토알킬, 및 알킬디티오로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "술피드(sulfide)"는 머캅토, 머캅토 알킬 및 알킬티오를 포괄하고, 용어 디술피드는 알킬디티오를 포괄한다.
본 발명의 화합물에서, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 보다 바람직하게는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 및 디술피드로부터 독립적으로 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기는 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, C6-C10-아릴, 4차 암모늄, C1-C6-할로알킬, C6-C10-아릴, C2-C6-알카노일, 히드록시, C1-C6-알콕시, C2-C6-카르발콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, C6-C10-아릴옥시, 머캅토, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬머캅토, 및 디술피드로부터 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기는 또한 할로, C1-C6-알콕시, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 4차 암모늄, 히드록시, 아미노, 머캅토, 및 디술피드로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
가장 바람직한 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기는 플루오로와 같은 할로 및 메톡시 및 에톡시와 같은 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "카르발콕시(carbalkoxy)"는 -CO-O-기가 알킬기의 탄소 원자 외에 하나의 탄소 원자를 제공한다는 것을 고려할 때, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같은 것인, -CO-O-알킬을 의미한다. 카르발콕시기는 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-카르발콕시), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-카르발콕시), 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-카르발콕시), 및 가장 바람직하게는 2개 내지 3개의 탄소 원자(C2-C3-카르발콕시)를 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일(alkanoyl)"은 -CO-기가 알킬기의 탄소원자 외에 하나의 탄소 원자를 제공한다는 것을 고려하여, 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 알카노일기, -CO-알킬을 의미한다. 알카노일기는 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-알카노일), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-알카노일), 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-알카노일), 및 가장 바람직하게는 2개 내지 3개의 탄소 원자(C2-C3-알카노일)를 포함한다. 알카노일기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알카노일기는 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 3차 부티릴, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 헤테로시클릭기는 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 하나 이상의 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 본 발명에서 고려되는 헤테로시클릭 기들은 헤테로방향족 및 포화 헤테로시클릭 화합물 및 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 헤테로시클릭은 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형 또는 다중고리형이고 융합된 고리일 수 있다. 헤테로시클릭 기는 또한 소위 벤조헤테로시클릭 기(benzoheterocyclics)를 포함한다. 헤테로시클릭기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 18개 이하의 고리 원자 및 총 17개의 고리 탄소 원자를 포함하고 미치환이거나 또는 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, 헤테로시클릭기는 5-원 단일고리형 헤테로시클릭기 또는 6-원 단일고리형 헤테로시클릭기로부터 선택된 수 있고 미치환이거나 또는 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있다. 헤테로시클릭기는 또한 보다 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸린디닐(imadazolindinyl), 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐, 질소 함유 헤테로사이클의 N-옥시드, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 및 피리미디닐 등의 N-옥시드 등으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 훨씬 더 바람직하게는, 헤테로시클릭 모이어티는 단일고리형인 전술된 헤테로시클릭이다.
헤테로시클릭은 또한 보다 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 메틸피롤릴, 모르폴리닐, 피리디일, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 및 피리다지닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 및 피리다지닐로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴, 피리딜 및 옥사졸릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물에서 단일고리형 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기(monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic group)는 하기 식 (IV):
Figure 112009002055500-PCT00005
식 (IV)
또는 그의 상응하는 부분적으로 또는 완전하게 포화된 형태이고, 식 중에서 n은 0 또는 1이며;
R50은 H 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기이고;
A, E, L, J 및 G는 독립적으로 CH, 또는 N, O, S로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자(heteroatom)이며; 그러나, A, E, L, J 및 G의 최대 2개가 헤테로원자인 조건을 만족하며, n은 0일 때, G는 CH 또는 NH, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다.
n은 0일 때, 전술된 헤테로방향족 모이어티는 5-원 고리이며, n은 1인 경우, 헤테로시클릭 모이어티는 6-원 단일고리형 헤테로시클릭 모이어티이다.
식 (IV)에 묘사된 고리가 질소 고리 원자를 포함하면, N-옥시드 형태도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
R2 또는 R3이 식 (IV)의 헤테로시클릭이면, 이는 고리 탄소 원자에 의해 주쇄(main chain)에 결합될 수 있다. n은 0일 때, R2 또는 R3은 질소 고리 원자에 의해 주쇄에 추가적으로 결합될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로시클릭 알킬(heterocyclic alkyl)"은 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릭 알킬기는 헤테로시클릭-C1-C6-알킬, 헤테로시클릭-C1-C3-알킬이고, 상기 헤테로시클릭은 앞서 정의된 바와 같은 바람직한, 더 바람직한, 또는 가장 바람직한 헤테로시클릭기일 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "알킬 헤테로시클릭(alkyl heterocyclic)"은 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 알킬 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 의미한다. 바람직한 알킬 헤테로시클릭기는 C1-C6-알킬-헤테로시클릭, C1-C3-알킬-헤테로시클릭이고, 상기 헤테로시클릭은 앞서 정의된 바와 같은 바람직한, 더 바람직한, 또는 가장 바람직한 헤테로시클릭기일 수 있다.
바람직한 화합물은 n은 1인 것인 화합물이나, 디(n=2), 트리(n=3) 및 테트라펩티드(n=4)도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
식 (I) 및/또는 (II)에서 R2 및/또는 R3을 대표하는 ZY 기에서, Z는 0, S, a는 1-3인 S(O)a, NR4, NR'6, PR4 또는 화학 결합이며, Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 알킬 헤테로시클릭일 수 있으며, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, 또는 N+R5R6R7,
Figure 112009002055500-PCT00006
인 조건을 만족하고
상기에서 R4, R5, R'6, R6, R7 은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 (I) 및/또는 (II)에서 R2 및/또는 R3을 대표하는 ZY는 히드록시, 메톡시, 에톡시와 같은 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 티오메톡시, 티오에톡시와 같은 티오알콕시; 티오페녹시와 같은 티오아릴옥시; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노와 같은 알킬아미노; 아닐리노와 같은 아릴아미노; 디메틸아미노와 같은 디알킬아미노; 트리알킬 암모늄 염, 히드라지노; N-메틸히드라지노, N-페닐히드라지노와 같은 알킬히드라지노 및 아릴히드라지노, 카르발콕시 히드라지노, 아랄콕시카르보닐 히드라지노, 아릴옥시카르보닐 히드라지노, N-히드록실아미노(-NH-OH), 알콕시 아미노[R18은 알킬인 (NHOR18)], N-알킬히드록실 아미노[R18은 알킬인 (N(R18)OH], N-알킬-O-알킬히드록시아미노, 즉, [R18 및 R19은 독립적으로 알킬인 N(R18)OR19], 및 O-히드록실아미노(-0-NH2)와 같은 히드록실아미노;아세트아미도와 같은 알킬아미도; 트리플루오로아세트아미도; 알콕시아미노, (예를 들면, NH(OCH3)); 및 피라조일아미노와 같은 헤테로시클릭아미노일 수 있다.
바람직한 ZY기에서, Z는 0, NR4, 또는 PR4이고 Y는 수소 또는 알킬이다.
또 다른 바람직한 구체예에서,
ZY는 NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Figure 112009002055500-PCT00007
이다.
ZY는 NR4OR5, 또는 ONR4R7인 것이 더 바람직하다.
또 다른 보다 바람직한 ZY는 N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노, O-알킬히드록시아미노, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알콕시아미노, 또는 N-카르발콕시이다.
식 (I)에서, R은 바람직하게는 아릴 또는 아릴 알킬이고, 보다 바람직하게는 R은 아릴 알킬이며, 상기에서 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기로 치환된다. R은 페닐 또는 벤질이고, 가장 바람직하게는 벤질이며, 상기에서 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기로 치환된다. R이 치환되는 경우, R은 바람직하게는 아릴 고리 상에서 치환된다. 이 구체예에서, 상기 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 바람직하게는 할로, 보다 바람직하게는 플루오로이다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)에서, R1은 수소 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R1은 알킬이고, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다. 가장 바람직하게는, R1기는 메틸이다. R1은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환될 수 있다.
또한, R2 및 R3 중 하나는 수소인 것이 바람직하다. R2가 수소인 것이 더 바람직하다. 식 (I)에서 R2의 다른 바람직한 모이어티는 페닐과 같은 아릴, 벤질과 같은 아릴 알킬, 및 알킬이다. R2의 바람직한 기는 미치환이거나 또는 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기에 의해 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는 것으로 이해된다. R2에서 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 독립적으로 알콕시, N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노 또는 O-알킬히드록시아미노이고, 특히, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)에서, R3은 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬기, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 아릴기, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 ZY이다.
R3은 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬기, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 아릴기, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 ZY이고, 상기에서 Z는 0, NR4 또는 PR4이며, Y는 수소 또는 알킬이고,
ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Figure 112009002055500-PCT00008
인 것이 바람직하다.
또한, R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬이거나 또는 앞서 정의된 바와 같은 것인 Z-Y인 것이 바람직하다.
또한, R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬; R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7인 것이 바람직하다.
또한, R3은 Q는 알콕시, 특히, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시인 것인 CH2-Q이거나, 또는 R3은, R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7인 것이 바람직하다.
R3은 또한 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 알콕시, 특히, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시에 의해 치환된 알킬이다.
R3은 또한 바람직하게는, Q는 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시이고, 보다 바람직하게는 Q는 에톡시 또는 메톡시인 것인 CH2-Q이다.
R3은 또한 바람직하게는 R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7, 예를 들면, N-알콕시, N-알콕시-N-알킬아미노 또는 N-카르발콕시이다.
R3은 또한 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 아릴이다. R3에서 가장 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴 또는 옥사졸릴이다.
R3은 또한 바람직하게는 수소, 알킬, 벤질과 같은 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 페닐과 같은 아킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알킬아미노 및 N-카르발콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3의 바람직한 기는 미치환이거나 또는 전자 공여기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있는 것으로 이해된다. R3에서 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 독립적으로 알콕시, N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노, 또는 O-알킬히드록시아미노이고, 특히, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
R4, R5, R6, R6', R7 및 R8은 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
R4, R5, 및 R7은 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 알킬, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다.
가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 가장 바람직한 할로는 플루오로이다.
식 (I)의 화합물에서, R은 바람직하게는 아릴 알킬이고, 상기에서 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된다.
식 (I)의 화합물에서, R1은 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 알킬이다.
식 (I)의 화합물에서, R2 및 R3은 바람직하게는 독립적으로, 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 알킬, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴, 또는 ZY이고; 상기에서 Z는 0, NR4 또는 PR4이며, Y는 수소 또는 알킬이거나, 또는
ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Figure 112009002055500-PCT00009
이고, 상기에서 R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 (I)의 화합물에서, R2 및 R3의 바람직한 기는 미치환이거나 또는 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 등), N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노 및 O-알킬히드록시아미노와 같은 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기에 의해 단일치환 또는 다중치환된 것일 수 있다.
식 (I)의 화합물에서, 상기 R2 및/또는 R3에서 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 바람직하게는 독립적으로 히드록시 또는 알콕시이다.
식 (I)의 화합물에서, R2는 수소인 것이 더 바람직하다.
식 (II)의 화합물에서, R1은 바람직하게는 메틸이다.
식 (II)의 바람직한 화합물에서, R3은 수소 또는 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬이거나, 또는 R3은 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 Z-Y이고, 상기에서 Z-Y 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 (II)의 다른 바람직한 화합물에서, R3은 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬, NR4OR5 또는 ONR4R7이고, 상기에서, R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 상기 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 바람직하게는 히드록시 및 알콕시로부터 선택된다.
식 (II)의 또 다른 바람직한 화합물에서, R3은 Q는 알콕시, 바람직하게는, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시인 것인 CH2-Q이거나, 또는 R3은, R4, R5, 및 R7은 독립적으로 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬인 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7이다.
식 (II)의 다른 바람직한 화합물에서, R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시인 것인 CH2-Q이다.
식 (II)의 화합물에서, Ar은 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는 식 (II)에서 Ar은 미치환 페닐이다.
식 (III)의 바람직한 화합물에서, R9는 수소 또는 플루오로이고, R3은 메톡시메틸, 페닐, N-메톡시-N-메틸아미노, 및 N-메톡시아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, R1은 메틸이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은:
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-에톡시-프로피온아미드
O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질-아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질-아미드;
N-아세틸-D-페닐글리신 벤질아미드;
D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드;
D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드;
D-α-아세트아미도-N-(2-플루오로벤질)-2-푸란아세트아미드; 및
D-α-아세트아미도-N-(3-플루오로벤질)-2-푸란아세트아미드를 포함한다.
본 명세서에 기재된 R1, R2, R3, R 및 n의 마쿠쉬 군의 다양한 조합 및 치환(permutaion)은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한, R1, R2, R3, n 및 R의 각각의 마쿠쉬 군의 하나 이상의 요소들을 포함하는 화합물 및 조성물 및 그의 다양한 조합을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명은 R1은 각 n값에 대해 R2, R3 및 R의 모든 치환기를 갖는 조합에서 전술된 하나 이상의 치환기일 수 있다.
R 배열, 바람직하게는 실질적으로 순수한 거울상이고, 치환기 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 벤질이고 R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시인 것인 CH2-Q이고, R1은 메틸인 것인 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물이 더 바람직하다. 바람직하게는 R은 미치환 벤질 또는 플루오로기인 하나 이상의 할로기로 치환된 벤질이다.
치환기에 따라, 본 발명의 화합물은 또한 부가염(addition salt)을 형성할 수 있다. 입체이성질체 형태의 혼합물을 포함한 모든 이와 같은 형태가 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명에서 이용되는 화합물의 제조는 참조에 의해 그 내용이 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,378,729호 및 제5,773,475호, 및 국제출원 PCT/EP 2005/010603에 기재된다.
식 (I), (II) 또는/및 식 (III)에 기재된 바와 같은 본 발명에서 이용되는 화합물은 그 자체로 유용하거나 또는 유리 아미노 기의 존재에 의한 염기성을 고려할 때 염의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 식 (I), (II) 또는/및 식 (III)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산을 포함한, 광범위한 무기산 및 유기산과 염을 형성한다. 약제학적으로 허용가능한 산과의 염은 물론 증가된 수용성이 가장 유리한 제제(formulation)의 제조에서 유용하다.
이 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 치료 효능을 갖는다. 이 염들은 염화수소산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타포스포르산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 과염소산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴 술폰산(예를 들면, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산), 포스포르산, 말론산 및 그 등가물과 같은 유기산의 염을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료되는 SE는 하나 이상의 항간질제, 예를 들면, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 또는 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물이 아닌 항경련제에 대해 적어도 부분적으로 불응성이거나 또는 실질적으로 불응성이다. 특정한 구체예에서, 상기 SE가 불응성인 하나 이상의 항간질제는 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인, 포스페니토인, 옥스카르바제핀, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 발프로산, 펜토바르비탈, 티오펜탈, 프로포폴 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
식 (I), (II) 또는 식 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드는 치료적 유효량(therapeutically effective amount)으로 이용된다.
의사가 본 발명의 치료제의 가장 적합한 투여량을 결정하고 이는 선택된 특정 화합물 및 투여 형태에 따라 변하며, 또한, 치료대상인 환자, 환자의 연령, 치료대상인 병의 종류에 따라 변할 것이다. 의사는 일반적으로 해당 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 더 적은 투여량으로 치료를 시작하여 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 투여량을 증가시키기를 원할 것이다. 조성물이 경구로 투여될 때, 비경구로 투여된 보다 적은 양과 동일한 효과를 생성하기 위해 활성제의 보다 많은 양들이 요구될 것이다. 본 발명의 화합물은 유사한 치료제와 동일한 방식으로 유용하며 투여량 수준은 이와 같은 다른 치료제에 일반적으로 적용되는 바와 같은 수준이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약 1mg 내지 약 100mg/체중 1 kg/일의 양으로, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 10mg/체중 1 kg/일의 양으로 투여된다. 이 투여 계획(dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 의사에 의해 조절될 수 있다. 투여를 필요로 하는 환자들은 50mg/일 이상, 바람직하게는 200mg/일 이상, 보다 바람직하게는 300mg/일 이상 및 가장 바람직하게는 400mg/일 이상의 본 발명의 화합물의 투여량으로 치료된다. 일반적으로, 투여를 필요로 하는 환자는 최대 6g/일의 투여량으로, 보다 바람직하게는 최대 1g/일의 투여량으로, 훨씬 더 바람직하게는 최대 600mg/일의 투여량으로 및 가장 바람직하게는 최대 800mg/일의 투여량으로 치료될 수 있다. 일부 경우에, 그러나, 보다 높거나 또는 보다 낮은 투여량이 요구될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일일 투여량은 추가적인 치료 동안 유지될 사전에 정해진 일일 투여량에 도달할 때까지 증가된다.
본 명세서에서 일일 기준으로, 예를 들면, mg/일로 표현된 투여량은 1일-1회 투여 빈도를 요구하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 300 mg/일의 투여량은 1일 3회 100 mg으로 투여되거나 또는 2일 간격으로 600 mg으로 투여될 수 있다.
보다 통상적으로, 응급 상황에서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드는 통상적으로 SE의 발생 후에, 일일 단위로 투여되지 않고, 필요에 따라(pro re nata)(p.m.) 투여된다. 라코사미드의 전형적인 1회 투여량은 예를 들면, 약 50 내지 약 500 mg이다. 그와 같은 투여는 예를 들면, 발생 직후부터 발생 약 60분 후 또는 그보다 늦게까지 이루어질 수 있다. 다양한 구체예에서, 투여는 발생 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 또는 약 60분 후에 일어난다.
불응성 SE, 특히, SE가 전신성 경련형인 경우인 불응성 SE는 응급 상황이고, 일반적으로 발생 후 가능한 한 빨리 약물을 투여하는 것이 중요하다. 따라서, 특정한 구체예에서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드는 SE의 발생 직후, 또는 그 후 가능한 한 빨리 투여된다.
식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드는 불응성 SE, 예를 들면, 이전의 SE 에피소드가 다른 치료제에 대해 불응성인 것으로 입증된 경우의 1차 치료(first line treatment)에서 이용될 수 있다.
대안적으로, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 예를 들면, 라코사미드는 하나 이상의 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 또는 식 (I)의 화합물이 아닌 항경련제, 특히, 페니토인, 포스페니토인 또는 발프로산과 같은 선행하는 일차 치료에서 내성이 이미 확인된 경우인 불응성 SE의 2차 치료에서 이용될 수 있다.
통상적으로, 2차 치료에서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 SE의 발생 약 10분 이상 후, 예를 들면, 약 15분 이상 후, 약 20분 이상 후, 약 30분 이상 후, 약 45분 이상 후 또는 약 60분 이상 후에 투여된다. 이 투여는 발작 또는 발작 클러스터가 1차 치료에 불응성이 된 시점과 독립적으로 이루어질 수 있으나, 일 구체예에서, 이 투여는 1차 치료에 대한 내성이 명확해진 직후 또는 그 후 가능한 한 빨리 일어난다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 수개의 분배된 투여량들이 일별로 투여될 수 있다. 예를 들면, 1일 3회 투여량, 바람직하게는 1일 2회 투여량이 투여될 수 있다. 1일 1회 투여가 보다 바람직하다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 복수의 치료된 대상들에 대한 평균으로 산출된, 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 18.5 ㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 초래하는 본 발명의 화합물의 양이 투여될 수 있다. 응급 치료에서 정맥내 투여는 30 ㎍/ml 까지의 최고 혈장 수준을 가져올 수 있다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물은 편리한 방식으로, 예를 들면, 경구, 정맥내(수용성인 경우), 근육내, 수막강내, 직장(예를 들면, 좌제, 겔, 액체 등), 또는 피하 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구, 직장 및/또는 정맥내(i.v.) 투여가 바람직하다. 응급 치료에서, i.v. 투여가 가장 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전술된 바와 같은 치료제 투여 계획(treatment regimen), 특히, 전술된 투여량으로 전술된 바와 같은 본 발명의 구체예들에서 특정된 바와 같은 투여 기간 또는/및 투여 경로로 전술된 바와 같은 혈장 농도를 가져오기 위한 치료제 투여 계획을 위해 제조될 수 있다.
식 (I), (II) 또는/및 (III)의 화합물은 경구로, 예를 들면, 비활성 희석제와 함께 또는 흡수가능한 식용 담체(assimilable edible carrier)와 함께 투여될 수 있고, 또는 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압착될 수 있으며, 또는 직접 식단의 음식에 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물은 부형제와 함께 결합되어 섭취가능한 정제(ingestible tablet), 구강정(buccal tablet), 트로키(troches), 캡슐, 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 이용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 1% 이상의 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제 대비 백분율(percentage)은 물론 변할 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 약 5% 내지 약 80% 사이일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어질 수 있게 정해진다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물을 약 10mg 내지 6g, 예를 들면, 약 50 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 내지 약 800 mg 포함한다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음을 포함할 수 있다: 트라가칸 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제가 첨가될 수 있거나 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 투여 단위 제형(dosage unit form)이 캡슐일 때, 이는 전술된 종류의 물질 외에, 액체 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이 코팅으로 존재하거나 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 제형을 제조하기 위해 이용되는 물질은 약제학적으로 순수해야하며 실질적으로 사용되는 양에서 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형(sustained release) 제제 및 조성물로 혼합될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 수지의 방출 특성을 변형시키기 위해 선택적으로 확산 장벽 코팅(diffusion barrier coating)으로 코팅될 수 있는 이온교환 수지에 결합된 서방형 투여 제형이 고려된다.
활성 화합물은 비경구로 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 분산제(disperison)가 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함한다.
주사 용도에 적합한 약제학적 제형은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 분산제 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제형은 멸균상태이어야 하며 주사기에서의 용이한 사용(syringability)이 가능한 정도로 유동성이 있어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대비해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산제의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 이용에 의해 유지되어야 한다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 작용제(isotonic agent), 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 보다 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수(prolonged absorption)는 조성물에서 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액은 전술된 다양한 성분들을 필요에 따라 포함하는 적합한 용매에 원하는 양의 활성 화합물을 혼합하고 여과에 의한 멸균(filtered sterilization)을 통해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산매 및 전술된 성분들로부터 원하는 성분들을 포함하는 멸균 비히클로 혼합하는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 선택적으로 추가적인 원하는 성분과 함께 진공 건조, 또는 동결 건조시키는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 약학적 활성 물질을 위한 등장성 작용제 및 흡수 지연제를 포함한다. 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 조화될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료용 조성물에서의 그 이용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물로 혼합될 수 있다.
투여량 단위 제형 또는 투여 용이 및 균일한 투여량의 제형으로 비경구 조성물을 제조하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투여량 단위 제형은 치료대상인 포유 동물에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미하며; 각 단위는 원하는 약학적 담체와 조화되어 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정의(predetermined) 양의 활성 물질을 포함한다. 본 발명의 신규한 투여량 단위 제형의 세부사항들은 (a) 달성하고자 하는 특정한 치료 효과를 위한 활성 물질의 독특한 특성들, 및 (b) 본 명세서에 상세하게 개시된 바와 같이 신체적 건강이 손상된 질병 상태를 갖는 살아있는 대상에서의 질병을 치료하기 위해 그와 같은 활성 물질을 조제하는 기술에 내재된 한계들에 의해 결정되고 이에 직접적으로 의존적이다.
주요한 활성 성분은 유효량으로 편리하고 효과적인 투여를 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 전술된 바와 같이 투여량 단위 제형으로 조제된다. 단위 투여량 제형은 예를 들면, 약 10mg 내지 약 6g의 양으로 주요한 활성 화합물을 포함할 수 있다. 비율로 표현하면, 활성 화합물은 일반적으로 담체 1ml 당 약 1 내지 약 750 mg으로 존재한다. 보충적인 활성 성분을 포함하는 조성물의 경우, 투여량은 상기 성분들의 통상적인 투여량 및 투여 방식을 참조하여 결정된다.
본 명세서에서 사용된 "환자(patient)" 또는 "대상(subject)"이라는 용어는 온혈 동물, 바람직하게는 예를 들면, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 생쥐, 쥐, 및 인간을 포함하는 영장류와 같은 포유 동물을 의미한다. 바람직한 환자는 인간이다.
"치료(treat)"라는 용어는 질병 또는 상태와 연관된 통증을 완화하거나, 또는 환자의 질병 또는 상태의 부분적 경감 또는 완전한 경감을 제공하거나 또는 환자의 질병 또는 상태를 완화시키는 것을 의미한다. 보다 구체적으로, 문맥상 달리 요구되지 않으면, 본 명세서에서 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 불응성 간질지속증을 포함한, 예후의 위험이 있거나 또는 그 예후를 갖는 개체에서 약제의 치료적 또는 예방적 사용 및, 불응성 간질 상태를 이미 경험한 개체에서 그와 같은 상태 또는 그의 근본 원인의 강도를 경감, 완화, 감소시키거나 또는 그와 같은 상태 또는 그의 근본 원인을 제거하기 위한 치료제로서의 그와 같은 화합물의 사용을 포함한다. 특정한 양태에서, 본 발명의 방법에 따른 약제의 투여는 SE의 발생 후에 이루어진다. 투여 시점에, SE는 이미 불응성일 수 있거나, 또는 이전의 에피소드 또는 발작의 지속시간에 근거하여 불응성이 되는 예후를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 전술된 종류의 질환을 앓는 환자에게 유효량으로 투여된다. 이 양은 앞서 기재된 치료적 유효량(therapeutically effective amount)와 동등하다.
본 발명은 하기의 도면 및 실시예에 의해 더 예시된다.
도 1: 치료제-내성 간질지속증을 위한 SSSE(self-sustained status epilepticus) 모델에서 라코사미드의 효과.
도 2: SRS의 횟수/주에 대한 조기 치료(early treatment)의 효과.
도 3: 주당 발작 횟수에 대한 만기 치료(late treatment)의 효과.
SE 진행의 매우 초기에 주어지는 경우, 표준 항-간질제는 비교적 잘 작용할 수 있으나, 발작이 지속되면서, 특히, 발작이 약 30분 이상 지속되면 통상적으로, 그 효능을 상실한다.
이와 같은 임상적 특징은 관통로(perforant path) 자극 모델 및 간질지속증의 리튬/필로카르핀 모델을 이용하여, 실험적으로 재현될 수 있다. 실험적으로 유도된 SE의 발생 후, 표준 약물들이 감소된 효능을 갖거나 또는 심지어 활성을 갖지 않는, 정의된 시점에서의 투여에 의해 이 두 모델에서 라코사미드를 연구하였다. 예를 들면, Mazarati 등(1999, Neurosci Lett. 265:187-190)은 관통로 자 극(perforant paths stimulation: PPS) 모델에서 SSSE(self-sustaining status epilepticus)의 진행 동안, 표준 항경련제에 대한 내성이 점진적으로 발생하는 것으로 설명했다: 디아제팜 및 페니토인은 SSSE의 발생 전에 또는 발생 시에 주어지는 경우 매우 효과적이었으나, 투여가 지연되는 경우, 효능을 상실했다.
관통로 자극 모델 및 간질지속증의 리튬/필로카르핀 모델에서 라코사미드를 연구하였다. 이 두 모델에서 불응성 간질지속증의 치료에 대해 라코사미드를 연구하였고, 이 때, 라코사미드를 실험적으로 유도된 간질지속증의 발생 후 정해진 시점에 투여하였고, 상기 시점에 표준 약물은 감소된 효능을 갖거나 또는 심지어 활성을 갖지 않았다.
하기의 실시예는 불응성 SE 모델에서 라코사미드 단독 및 디아제팜과 조합된 라코사미드의 항경련 활성을 예시한다.
실시예 1: 관통로 자극 모델
수컷 Wistar 랫트에 자극 전극(stimulating electrode)을 관통로의 각 다발(angular bundle)에 이식하고 기록 전극(recording electrode)을 치아 이랑(dentate gyrus)의 과립 세포층(granule cell layer)에 이식했다. 관통로 자극(perforant path stimulation: PPS)을 하기의 파라미터로 30분 또는 60분 동안 전달하였다: 10 s, 1 ms의 20 Hz 트레인, 매분당 전달되는 30 V 펄스와 함께, 동일한 파라미터를 갖는 지속적인 2 Hz 자극.
PPS의 종료 40분 후에 라코사미드를 50 mg/kg의 투여량으로 복막내로 투여하 였다. 발작 활성을 정량하기 위해 하기의 지표를 이용하였다: 누적 발작 시간(발작간 시간(interictal time)을 차감한 SSSE의 지속시간) 및 발작 에피소드의 횟수. 또한, 간질지속증 유도 간질발병을 평가하기 위해, SSSE의 유도 6개월 후에 자발적 발작(spontaneous seizure)의 횟수를 측정하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 라코사미드 치료가 PPS 완료 40분 후에 개시된 경우, 발작 빈도 및 누적 발작 지속시간의 실질적 감소가 일어났다.
실시예 2: 리튬/필로카르핀 모델
40 mg/kg 필로카르핀의 투여 20-24시간 전에 랫트에 3 mmol/kg 리튬을 투여하였다. EEG 상에서 10분간의 높은 진폭(amplitude)의 신속한 지속적 스파이킹 후에 라코사미드 치료를 개시하였다. 이는 이 모델에서 전에 표준 임상적 항-SE 약물에 의한 치료에 대해 불응성을 갖는 것으로 확인된 시간이다(예를 들면, a study of response to diazepam by Walton & Treiman (1988) EXP. Neurol. 101 :267-275 참조).
표준 항-지속증 약물(anti-status drug)이 완전히 활성이 없는 조건에서 라코사미드(50 mg/kg)에 의한 처리는 운동 발작 증상을 감소시켰다.
또 다른 그룹의 랫트에는 50 mg/kg의 라코사미드를 투여하고, 5분 뒤에 20 mg/kg의 디아제팜을 투여하였다. 이 조합 치료에 의해 모든 랫트에서 발작의 완전한 통제가 달성되었다.
본 발명의 화합물, 특히, 라코사미드, 또는 본 발명의 화합물, 특히, 라코사 미드와, SE의 치료에서 사용되는 하나 이상의 추가적인 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀, 항경련제 또는 바르비투레이트, 바람직하게는 벤조디아제핀, 특히, 디아제팜의 조합이 불응성 간질지속증의 치료, 또는 불응성이거나 또는 지속기간 동안 불응성이 된 장기적 SE의 치료를 위해 적합한 것으로 결론지어졌다.
실시예 3: 라코사미드의 장기적 효과(질병-경과조절(disease-modifying) 효과)
실시예 1에 기재된 바와 같이 SSSE를 유도하였다. SSSE의 유도 후에, 및 6개월 이상의 대기("무증상기(silent period)") 후에, 만성 EEG를 위해 2주 동안 상기 동물을 EEG/원격측정/비티오테입에 지속적으로 배치시켰으나, 2주 차에 마취 및 수술보다 훨신 원격인, 비디오 모니터링을 이용하여 발작 빈도를 계산하였다(24시간/일 x 7). Harmony 소프트웨어에 의해 전기촬영술 발작(electrographic seizure)을 검출하였고, EEG 및 비디오테이프의 오프라인 수동 검토에 의해 확인하였다. 하기의 지수들을 계수하였다: 7일의 관찰 동안의 발작의 극파(spike)의 총 수, 평균 발작 지속기간, 광/암 분포(light/dark distribution).
라코사미드에 의한 관통로 자극 10분 후 간질지속증의 치료는 간질지속증의 여러 장기적 결과에 유의성 있는 효과를 가졌다. 주당 자발적 반복성 발작(spontaneous recurrent seizure: SRS)의 횟수(도 2)는 비히클-처리 동물에서의 110 ± 8로부터 3 mg/kg의 라코사미드를 투여받은 랫트에서 85 ± 5로 감소되었고, 각각 10 mg/kg, 30 mg/kg 또는 50 mg/kg으로 치료된 동물에서는 66 ± 8, 42 ± 8 및 34 ± 6이었다.
낮은 투여량의 라코사미드의 이와 같은 질병-경과조절 효과는 또한 극파 빈도(spike frequency)에서도 관찰되었고, 극파 빈도는 대조군에서의 9534 ± 1114 극파/주에서 3 mg/kg 그룹에서는 7557 ± 1945 극파/주로 감소되었고 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 50 mg/kg 그룹에서는 각각 3536 ± 380, 2969 ± 542, 및 2588 ± 370 극파/주로 감소되었다.
관통로 자극 40분 후의 치료는 자발적 반복성 발작을 보이는 동물의 수를 합쳐진 두 개의 보다 높은 투여량 처리 군에서, 6/6에서 3/9로 감소되었다(p<0.05). 두 개의 최고 처리군을 통합하는 경우, 그들은 발작 횟수를 주당 110 ± 8로부터 55 ± 32로 감소시켰다. 개별적인 처리를 분석하면, 주당 발작 횟수는 110 ± 8 으로부터 100 ± 7(라코사미드 10 mg/kg), 67 ± 67 (라코사미드 30 mg/kg) 및 45 ± 29 (라코사미드 50 mg/kg)로 되었으나, 이 변화는 통계적으로 유의성이 없었다(도 3). 그러나, 30 mg/kg 및 50 mg/kg 그룹에서 발작의 중앙값(median number)은 0 이었고, 이는 대다수의 동물이 SRS를 갖지 않았다는 사실을 반영한다.
간질지속증의 발병에서 라코사미드가 관통로 자극 10분 후에 주어진 경우 항경련제로서 유효했고, 10 mg/kg 이상의 투여량에서, 라코사미드는 발작의 횟수 및 치료 후 발작에 소요된 누적 시간(cumulative time spent seizing)을 감소시켰다.
장기간에 걸쳐, 조기 라코사미드 치료(관통로 자극 10분 후)는 자발적 반복성 발작의 빈도를 감소시키고 극파 빈도를 감소시켰다.
관통료 자극 40분 후 확립된 SSSE(self-sustaining status epilepticus)의 치료는 발작 횟수의 유의성 없는 감소를 가져왔다.
고 투여량(30-50 mg/kg)의 라코사미드에 의한 치료는 만성적 SRS의 발생, 및 SRS의 빈도를 감소시켜, 만성적 간질발명에 대한 질병-경과조절 효과를 시사했다.
조기 치료는 뒤이은 만성 간질의 중증도를 감소시켰고, 이는 질병-경과조절 효과를 의미한다. 만기 치료(late treatment) 후에, 두 개의 고-투여량 그룹을 분석을 위해 통합한 경우, 질병-경과조절 효과가 관찰되었다.

Claims (72)

  1. 불응성 간질 상태(refractory epileptic condition), 특히, 불응성 간질지속증(refractory status epilepticus), 및/또는 불응성 간질지속증과 관련된 상태의 예방, 경감 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 하기 식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    Figure 112009002055500-PCT00010
    식 (I)
    상기에서,
    R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기(electron-withdrawing group) 및/또는 하나 이상의 전자 공여기(electron-donating group)로 치환되며;
    R1은 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 알킬이며, 각각은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴 알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 또는 Z-Y이며, 상기 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; R2 및 R3에서 헤테로시클릭은 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸린디닐, 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐 또는, 상기 헤테로시클릭에 N이 존재하는 경우, 그의 N-옥시드이고;
    Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 또는 화학 결합이고;
    Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 치환기로 치환될 수 있고, 상기에서 헤테로시클릭은 R2 또는 R3에서와 동일한 의미를 가지며, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
    함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, 또는 N+R5R6R7,
    Figure 112009002055500-PCT00011
    인 조건을 만족하고;
    R'6는 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
    R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 상기에서, R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
    R7은 R6 또는 COOR8, 또는 COR8이며, 상기에서 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 알킬, 또는 아릴 알킬이고, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
    n은 1-4이고; 및
    a는 1-3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 불응성 간질 상태는 간질 지속증, 간질성 발 작(epileptic seizure), 반복성 발작(repetitive seizure) 및/또는 약 10분 이상 지속되는 발작 클러스터(seizure cluster)인 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 불응성 간질 상태는 간질지속증 및/또는 간질의 치료에서 이용되는 약물, 보다 구체적으로, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 제1항에 정의된 바와 같은 화합물과 상이한 항-간질제로부터 선택된 하나 이상의 약물, 바람직하게는, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인, 포스페니토인, 옥스카르바제핀, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 발프로산, 펜토바르비탈, 티오펜탈, 프로포폴(propafol), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 약물에 대해 적어도 부분적으로 불응성이거나 또는 실질적으로 불응성인 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질 상태는 초점성 발작(focal seizure) 및/또는 전신성 발작(generalized seizure)를 포함하는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질 상태는 긴장-간대성(tonic-clonic) 발작, 긴장성(tonic) 발작, 간대성(clonic) 발작, 또는 근간대성(myoclonic) 발작과 같은 경련성 발작, 및/또는 실신 발작(absence) 또는 무긴장성(atonic) 발작과 같은 비-경련성 발작을 포함하는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질 상태 또는 관련된 상태는 급성 반복성 발작 및/또는 발작 클러스터를 포함하는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불응성 간질지속증과 관련된 상태가 간질발병(epileptogenesis)인 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3 중 하나는 수소인 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1인 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 아릴 알킬, 특히, 벤질이고, 상기 R은 미치환이거나, 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환되는 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 알킬인 것인 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬, 알콕시, 또는 아릴 알킬, 특히, 알콕시알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 ZY이고;
    상기에서, Z는 0, NR4 또는 PR4이고; Y는 수소, 또는 알킬이거나, 또는
    ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
    Figure 112009002055500-PCT00012
    이며,
    상기에서, R4, R5 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토 및 디술피드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및/또는 R3에서 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 독립적으로 히드록시 또는 알콕시인 것인 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 일반식 (II)를 가지며,
    Figure 112009002055500-PCT00013
    식 (II)
    상기에서,
    Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 아릴이고,
    R1은 알킬이며, 및
    R3은 제1항, 제11항, 제12항 또는 제13항에서 정의된 바와 같은 것인 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R3은 -CH2-Q이고, 상기에서 Q는 알콕시인 것인 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 R1은 메틸인 것인 용도.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ar은 미치환 페닐이거나 또는 바람직하게는 하나 이상의 할로, 보다 바람직하게는 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 페닐인 것인 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Ar은 미치환 페닐인 것인 용도.
  20. 제18항에 있어서, 상기 화합물은
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-에톡시-프로피온아미드
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질아미드; 또는
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질아미드;인 것인 용도.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 (III)을 갖는 것인 용도:
    Figure 112009002055500-PCT00014
    식 (III)
    상기에서,
    R9는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발 콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토 및 디술피드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고,
    R3은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알콕시아미노, 및 N-카르발콕시로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    R1은 알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R9는 수소 또는 플루오로, 에톡시메틸이고, 및/또는 R1은 메틸인 것인 용도.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 R3은 알콕시알킬, 특히, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸, 알킬, 특히, 메틸 또는 에틸, -NH-O-CH3, -N(CH3)-O-CH3, -NH(C(O)-O-CH3), 아릴, 특히 페닐 및 헤테로시클릭, 특히, 푸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피롤릴, 옥사졸릴 및 티에닐로부터 선택되는 것인 용도.
  24. 제21항, 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 화합물은 N-아세틸-D-페닐글리신벤질아미드, D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아 미드, 또는 D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드인 것인 용도.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 R 배열(configuration)인 것인 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 거울상(enantiopure)인 것인 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 100 mg/일 이상, 바람직하게는 약 200 mg/일 이상, 보다 바람직하게는 약 300 mg/일 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 400 mg/일 이상, 및 가장 바람직하게는 약 600 mg/일 이상의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 최대 6 g/일, 보다 바람직하게는 최대 1 g/일, 훨씬 더 바람직하게는 최대 600 mg/일 및 가장 바람직하게는 최대 800 mg/일의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 400 mg/일 이상 및 바람직하게는 600 mg/일 또는 800 mg/일의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 복수의 치료된 대상들에 대한 평균으로 계산된 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 30㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 초래하는 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 또는 정맥내(i.v.) 투여, 바람직하게는 정맥내 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
    (a) 하나 이상의 제1항 및 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
    (b) 하나 이상의 추가적인 활성제, 특히, 하나 이상의 벤조디아제핀, 바람직하게는 디아제팜, 로라제팜 및/또는 미다졸람을 포함하는 것인 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 단일 투여 제형에 존재하는 것인 용도.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 별개의 투여 제형에 존재하는 것인 용도.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (a)는 라코사미드이고, 상기 화합물 (b)는 디아제팜, 로라제팜 또는 미다졸람인 것인 용도.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물, 특히, 인간에서의 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  37. (a) 하나 이상의 제1항 및 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
    (b) 하나 이상의 벤조디아제핀, 바람직하게는 디아제팜, 로라제팜 및/또는 미다졸람을 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 단일 투여 제형에 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 별개의 투여 제형에 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (a)는 라코사미드이고, 상기 화합물 (b)는 디아제팜, 로라제팜 또는 미다졸람인 것인 약제학적 조성물.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 간질성 질환(epileptic disorder)의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 라코사미드이고 상기 하나 이상의 벤조디아제핀은 디아제팜이며, 각각은 정맥내 투여를 위해 개조된 제형인 것인 약제학적 조성물.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 라코사미드는 약 50 내지 약 500 mg의 투여량을 제공하는 양으로 존재하고, 디아제팜은 약 10 내지 약 100 mg의 투여량을 제공하는 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 상기 하나 이상의 벤조디아제핀은 별개의 투여 제형으로 제공되는 것인 약제학적 조성물.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허 용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  46. 하나 이상의 제1항 및 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I, II 및/또는 III의 화합물, 특히, 라코사미드를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 불응성 간질 상태를 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 불응성 간질 상태는 불응성 간질지속증인 것인 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 라코사미드는 간질지속증의 발병 후에 투여되는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 라코사미드는 간질지속증의 발병 약 10분 이상 후에 투여되는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 라코사미드는 간질지속증의 발병 약 30분 이상 후에 투여되는 것인 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 라코사미드는 약 50 내지 약 500 mg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 라코사미드는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  53. 제1항 및 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 특히, 라코사미드, 및 추가적인 활성제, 특히, 디아제팜, 로라제팜 및/또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀을 필요로 하는 개체에게 병용-투여하는 단계를 포함하는, 불응성 간질 상태를 예방, 경감, 및/또는 치료하는 방법.
  54. 제1항 및 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 특히, 라코사미드, 및 디아제팜, 로라제팜 및/또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀을 필요로 하는 개체에게 병용-투여하는 단계를 포함하는, 간질 상태를 예방, 경감, 및/또는 치료하는 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 투여는 경구로, 주사에 의해(예를 들면, 정맥내 또는 근육내), 또는 직장으로(예를 들면, 좌제, 겔, 액체, 등), 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 이루어지는 것인 방법.
  56. 간질발병(epileptogenesis)의 예방, 경감 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 및 제8항 내지 제26항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 특히, 라코사미드의 용도.
  57. 제56항에 있어서, 간질발병은 불응성 간질지속증과 같은 간질지속증과 관련되는 것인 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 간질발병은 만성 간질과 같은 간질, 또는 간질지속증, 간질성 발작, 반복적 발작 및/또는 약 10분 이상 지속되는 간질 클러스터로부터 선택되는 간질 상태의 발병을 포함하는 것인 용도.
  59. 제58항에 있어서, 상기 간질 상태는 초점성 발작 및/또는 전신성 발작을 포함하는 것인 용도.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 간질 상태는 긴장-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 또는 근간대성 발작과 같은 경련성 발작, 및/또는 실신발작, 무긴장성 발작과 같은 비-경련성 발작을 포함하는 것인 용도.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질 상태 또는 그와 관련된 상태는 급성 반복적 발작 및/또는 발작 클러스터를 포함하는 것인 용도.
  62. 하나 이상의 제1항 및 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I, II, 및/또는 III의 화합물, 특히, 라코사미드를 필요로 하는 개체에게 투여 하는 단계를 포함하는, 간질발병을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 추가적인 활성제, 특히, 디아제팜, 로라제팜, 및/또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 간질발병은 불응성 간질지속증과 같은 간질지속증과 관련되는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 식 I, II, 및/또는 III의 화합물은 간질지속증의 발병 후에 투여되는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 하나 이상의 식 I, II, 및/또는 III의 화합물은 간질지속증의 발병 약 10분 이상 또는 약 30분 이상 후에 투여되는 것인 방법.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 식 I, II, 및/또는 III의 화합물은 약 50 내지 약 500 mg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  68. 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 식 I, II, 및/또는 III의 화합물은 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  69. 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질발병은 만성 간질과 같은 간질, 또는 간질지속증, 간질성 발작, 반복적 발작 및/또는 약 10분 이상 지속되는 간질 클러스터로부터 선택되는 간질 상태의 발병을 포함하는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 간질 상태는 초점성 발작 및/또는 전신성 발작을 포함하는 것인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 간질 상태는 긴장-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 또는 근간대성 발작과 같은 경련성 발작, 및/또는 실신발작, 무긴장성 발작과 같은 비-경련성 발작을 포함하는 것인 방법.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질 상태 또는 그와 관련된 상태는 급성 반복적 발작 및/또는 발작 클러스터를 포함하는 것인 방법.
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