CN101489591B - 用于治疗过度兴奋障碍和与离子通道功能障碍相关的疾病的肽化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类肽化合物在治疗过度兴奋相关的疾病中的用途。本发明还涉及一类肽化合物在治疗离子通道功能障碍相关疾病中的用途。

Description

用于治疗过度兴奋障碍和与离子通道功能障碍相关的疾病的肽化合物
技术领域
本发明涉及一类肽化合物在治疗与过度兴奋相关的疾病(例如与过度兴奋组织相关的疾病)中的用途。本发明还涉及一类肽化合物在治疗与离子通道功能障碍相关的疾病中的用途。 
本申请要求2006年10月12日提交的EP 06 021 470.7、2006年10月12日提交的EP 06 021 469.9、2006年6月30日提交的EP 06013 655.3和2006年11月22日提交的EP 06 024 241.9的优先权，其公开内容以引用方式并入本文。 
背景技术
已知某些多肽具有中枢神经系统(CNS)活性并可用于治疗癫痫症和其他CNS障碍。这些多肽描述于美国专利No.5,378,729和美国专利No.5,773,475，其以引用方式并入本文。 
WO 02/074297涉及缩氨酸化合物(peptidic compound)在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗涉及外周神经源性疼痛的痛觉异常。WO 02/074784涉及具有镇痛性质的缩氨酸化合物用于治疗不同类型和症状的急性和慢性疼痛，特别是非神经性炎性疼痛(例如类风湿性关节炎疼痛或/和继发性炎性骨关节炎疼痛)的用途。 
根据离子通道的调节模式，它们可分为电压门控离子通道和配体门控离子通道。配体门控离子通道也指受体。电压门控离子通道的实例为电压门控钠通道、电压门控钙通道、电压门控钾通道和电压门控氯通道。配体门控离子通道的实例为烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱(ryanodine)受体(钙释放通道)、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体、和pH敏感通道例如酸敏感离子通道(ASIC)和TRP受体。 
本文定义过度兴奋为中枢或外周神经系统对突触输入应答的异常 增加。此外，过度兴奋也指任何可兴奋膜(例如肌细胞膜)对生理学信号或由病理生理学信号引起的兴奋毒性应答的异常增加。 
过度兴奋组织的实例为所有神经支配组织例如中枢或外周神经组织、肌肉组织和其他器官组织。 
与过度兴奋相关的疾病的实例为离子信道疾病、焦虑症和应激性疾病。 
过度兴奋可以由离子通道的功能障碍诱导。根据离子通道的调节模式，它们可分为电压门控离子通道和配体门控离子通道。配体门控离子通道也指受体。电压门控离子通道的实例为电压门控钠通道、电压门控钙通道、电压门控钾通道和电压门控氯通道。配体门控离子通道的实例为烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱受体(钙释放通道)、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体、和pH敏感通道例如酸敏感离子通道(ASIC)和TRP受体。 
离子通道功能障碍可以是遗传性原因或其他原因如组织损伤。 
由编码调节其的离子通道亚基或蛋白的基因的一个或多个突变引起的疾病被称为离子信道疾病。已知大量不同的功能障碍由离子通道突变引起。它们包括一组异源的常见遗传性障碍，所述障碍在大多数情况下临床表征为神经或肌肉细胞兴奋性紊乱发作。构建离子通道的基因在哺乳动物中是高度保守的，并且首次Impressive(一匹纯种赛马)的后代中确定了一种病症(即高钾血性周期性麻痹)。熟知地已鉴定的离子信道疾病的实例是骨骼肌疾病(如高、低和正常钾血性(高、低和正常钾血浓度)周期性麻痹、突发性张力障碍、先天性肌强直和先天性副肌强直)、兴奋性的中枢神经障碍(如间歇性共济失调和遗传性癫痫症的若干形式)、和心律不齐(如长QT综合征)。 
离子通道功能障碍还可能由离子通道基因的变异引起，所述变异没有严重到被归类为突变，而是被称为多形态。所述多形态可归因于在这些基因变体的载体中独特的药物应答(Kass，RS，J Clin Invest (2005)，115：1986-1989)。 
电压门钠通道负责兴奋细胞中动作电位的产生和传导。组织兴奋 性主要取决于可用于激活的电压门控钠通道的数目。可用于激活的钠通道所占的分数由快速失活调节，快速失活以毫秒的时间量度发生，而慢失活在秒或分钟内发生。 
已知编码钠通道的基因突变引起许多特征病。大多数与人类疾病相关的遗传性钠通道突变改变失活过程，从而改变电脉冲持续时间的基本控制，其通过转变成失活状态而受影响(Jurkat-Rott，K，J Clin Invest(2005)，115：2000-2009)。大多数被很好表征的突变在编码骨骼肌钠通道的α-亚基的SCN4A钠通道基因上。下述关于SCN4A基因的疾病列于NCBI的OMIM数据库中： 
●痉挛，家族性钾-恶化MIM：603967 
●高血钾周期性麻痹MIM：170500 
●低血钾周期性麻痹MIM：170400 
●先天性肌强直，非典型性乙酰唑胺-应答MIM：608390 
●先天性副肌强直MIM：168300。 
肌张力障碍(字面上指″异常肌张力″)是用于描述涉及非自发的持久性肌肉收缩的神经学上运动障碍的术语。肌张力障碍可能影响贯穿身体(广义的)、在身体的某些部分(部分的)的肌肉，或可能被限制在特定的肌肉或肌肉群(病灶性的)中。原发性肌张力障碍由中枢神经系统的病理引起，如起源于涉及运动功能的那些大脑部分，例如基底节。与电压门控钠通道的动能失调相关的肌张力障碍的实例是突发性肌张力障碍。 
肌无力(或″没有力量″)指不能对其肌肉施力到预期实现个人一般体力的程度。在病因学确立之前，通常在诊断肌肉障碍过程中使用力量测试。 
该术语包括两个其他更具体的术语，真正无力和感觉无力。真正无力(或″客观无力″)描述当肌肉施加的瞬时力小于预期的力的病症。例如，如果病人患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，运动神经元受损伤并不能再刺激肌肉以施加正常的力。感觉无力(或″主观无力″)描述似乎患者需要多于正常的努力来施加给定力的病症。例如，患有慢 性疲劳综合征的患者努力爬上一组楼梯是会感觉到非常疲劳，但如果其肌力被客观测量(例如，他们用腿压的最大重量)时是基本正常的。在一些情况下，如当休息时肌无力的重型肌力是正常的，但在肌肉进行运动后出现真正无力。 
肌强直是神经肌肉障碍，其特征在于自发收缩或电刺激后肌肉的缓慢放松。通常需要重复努力来放松肌肉，并且在肌肉暖身后病症得到改善。然而，长时间的剧烈运动还可能触发这中病症。患有该障碍的个人可能在放开他们握紧的物品时有困难或可能从坐着到站起来时会有困难并具有僵硬笨拙的步伐。在怀孕期间，妇女会更频繁地经历肌强直的症状。 
肌强直能影响所有的肌肉群。其可以是获得性的或遗传性的，并由肌膜异常引起。肌强直通常为在患有强直性肌营养不良和离子信道疾病的患者中发现的症状。离子信道疾病引起的肌强直会因暴露于寒冷、吃富含钾的食物(如香蕉)和施力而加重。 
肌无力是具有若干突出特点的一组障碍，一个基本特点是肌肉的波动性无力和疲劳。通常在所有时侯都有一定程度的疲劳但活动使其加剧。无力和疲劳反映了神经肌接头的生理学异常，所述异常通过临床症状和具体的电生理学测试得到证实。 
麻痹是指一个或多个肌肉群完全失去肌肉功能。主要原因是中风、外伤、小儿麻痹症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、肉毒杆菌中毒、脊柱裂和格林-巴利(Guillain-Barré)综合征。麻痹最常见是由神经系统或大脑，特别是脊髓的损伤引起。麻痹通常包括在受影响的区域中丧失感觉。 
先天性副肌强直(PC)是一种少见的先天性常染色体显性的神经肌肉障碍，其特征在于“反常”肌强直。这种肌强直被称为是反常的，因为它随着运动而恶化而典型的肌强直，如在先天性肌强直中发现的，肌强直通过运动得到缓解。PC的不同还在于它可以由低温诱导。虽然周期性麻痹障碍(periodic paralytic disorders)是更典型的，患有PC的患有还可能患有钾离子引起的麻痹。PC通常存在于生命的第 一个十年期间并具有100％的外显率。患有这种障碍的患者通常在脸或上肢中呈现肌强直。下肢通常较少被影响。然而一些其他相关障碍导致肌肉萎缩，这对于PC来说不是正常情况。该疾病还可能以高血钾性周期性麻痹呈现，且关于这两种障碍实际上是否有区别存在争议。患者通常抱怨可持续为病灶性无力的肌肉僵硬。这种肌肉僵硬与先天性肌强直相比不能消除。在寒冷环境下这些症状加重(且有时被诱导)。例如，据报导一些患者因吃冰淇淋导致喉咙僵硬。对于其他患者，持续运动引起肌强直和/或无力症状。其典型表现在在蹲坐或重复握拳过程中。一些患者还表示特定的食物能引起先天性副肌强直的症状。单独的案例已经报导胡萝卜和西瓜能引起这些症状。该障碍的标准定义排除该障碍定义中的永久无力。然而在实践中，这没有严格的遵照文献。在评价患者症状和病历后进行先天性副肌强直的诊断。肌强直应当随着锻炼/运动而增加且通常应当在低温下恶化。表现永久无力的患者通常不表征为患有PC。可以使用肌电图学来区别先天性副肌强直和先天性肌强直。临床医生还尝试在患者中引起发作或肌强直以及无力/麻痹以确定患者是否患有PC、高钾血性周期性麻痹或所述的钾恶化肌强直之一。SCN4A基因的基因组测序是确定的诊断决定因素。 
一些患者不需要治疗来控制副先天性肌强直的症状。然而其他患者需要治疗他们的肌肉僵硬并通常发现美西律(mexiletine)是有帮助的。其他还发现乙酰唑胺也是有帮助的。避免肌强直触发事件也是预防肌强直的有效方法。 
先天性副肌强直(以及高血钾性周期性麻痹和钾-恶化肌强直)由SCN4A中的突变引起。具有这些突变的患者的表型显示于下表1。这些突变影响所编码的钠通道的快速失活。还显示一些突变导致改变的激活和去激活的症候。通道动力学中这些改变的结果是在肌兴奋后存在内向电流(去极化)。由于通道动力学电压敏感度的变化，还引入“窗口电流”。 
  
突变 区域
I693T D2S4-S5
T704M* D2S5
S804F** D2S6
A1152D D3S4-S5
A1156T* D3S4-S5
V1293I D3S4
G1306V** D3-4
T1313A D3-4
T1313M D3-4
M1360V* D4S1
M1370V* D4S1
L1433R D4S3
R1448C D4S4
R1448H D4S4
R1448P D4S4
R1448S D4S4
R1456E D4S4
V1458F D4S4
F1473S D4S4-S5
M1592V* D4S6
G1702K C-端
F1795I C-端
表1：SCN4A的突变(根据Vicart等人，2005编写)。突变区域的命名为：结构域号(例如，D1)后为片段号(例如，S4)。因此D2S3表示突变在第二结构域的第三跨膜环中。有些突变发生在片段之间并类似地表示(例如，D4S4-S5发生在第四结构域的第四和第五片段之间)。其他突变位于结构域之间并表示为DX-Y，其中X和Y为结构域 号。C-端指羧基-端。 
*PC和高钾型(hyperKPP)(周期性麻痹副肌强直)的症状 
**也诊断为钾-恶化性肌强直 
过度兴奋相关疾病或/和离子通道功能障碍相关疾病可能由电压-或配体门控离子通道的遗传性功能障碍引起，例如电压门控钙通道、电压门控钾通道、电压门控氯通道、烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱受体(钙释放通道)、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体和pH敏感通道如酸敏感离子通道(ASIC)和TRP受体。与这些离子通道功能障碍相关的疾病包括，尤其是共济失调、肌强直、肌无力、长QT综合征、癫痫综合症和高热。 
其他过度兴奋相关的疾病的实例是焦虑和应激，所述的其他过度兴奋相关的疾病可能由除编码调节其的离子通道亚基或蛋白的基因突变和多态性之外的其他原因引起。应激和其他基因焦虑刺激能引起扁桃体神经元的过度兴奋(Rainnie等人，J Neuroscience 200424(14)：3471-3479)。由于扁桃体是情绪的关键脑中心，急性重型或慢性温和应激能导致情绪的持续性变化，如在患有创伤后应激障碍的患者中发现的。 
拉科酰胺不通过影响电压门控Na+通道的快速失活来影响神经元兴奋性(Errington等人，Neuropharmacology，2006，50：1016-1029)。 
发明内容
本发明证实如本文所定义的式(I)、(II)、或/和(III)化合物，尤其是拉科酰胺，能选择性地增强电压门控钠通道的慢失活同时保持激活和快速失活行为正常。这构成了式(I)、(II)、或/和(III)化合物的新的作用机理，其因此能积极地影响过度兴奋相关的疾病。由于这种新的作用机理，所述式(I)、(II)、或/和(III)化合物能有效地使额外的钠通道功能例如降低的慢失活(例如在突变通道中看到的)正常。此外，这种新的作用机理能补偿其他离子通道，例如电压门控钙通道、电压门控钾通道、电压门控氯通道、烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱受体(钙释放通道)、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸 -NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体、和pH敏感通道如酸敏感离子通道(ASIC)和TRP受体的额外功能。 
式(I)、(II)或/和(III)的化合物的作用模式与用于治疗电压门控钠通道相关疾病的普通药物的作用模式不同。用于治疗电压门控钠通道相关疾病的普通药物通常影响电压门控钠通道的快速失活从而影响兴奋组织中的信号传导。相比之下，式(I)、(II)或/和(III)的化合物引起慢失活曲线变化到更负的电位，其降低兴奋性，但不影响信号传导。 
Lehmann-Horn等人(Current Neurology and Neuroscience Reports(2002)2：61-69)报导在所有已知的间歇式-无力表型中无兴奋性的一般机理，如间歇式家族周期性麻痹，是一种使钠离子通道失活的长期去极化。通过本发明的化合物，失活至少可以在所述患者中部分恢复。 
式(I)、(II)、或/和(III)化合物在治疗过度兴奋相关疾病或/和治疗离子通道功能障碍相关疾病中的用途尚未有报道。因此本发明关注式(I)、(II)或/和(III)的化合物在制备用于预防、缓解或/和治疗过度兴奋相关疾病的药物组合物的用途。本发明还关注式(I)、(II)或/和(III)的化合物在制备用于预防、缓解或/和治疗离子通道功能障碍相关疾病的药物组合物的用途。 
在本发明中，过度兴奋包括： 
●离子通道相关机能亢进： 
拉科酰胺与电压门控钠通道以新的方式相互作用(实施例1和4)：与所有其他药物相比，其能增强这些离子通道的慢失活，而非快速失活。这是一种有效减轻例如，由钠通道病引起的病理性钠通道机能亢进的方式。通过增强钠通道的慢失活，还可以减轻与不同于钠通道的通道相关的通道病的机能亢进。 
●机能亢进引起神经变性； 
例如，由损坏的钠通道活性介导的过度兴奋能导致神经变性(一种称为兴奋毒性的现象)。拉科酰胺有效地阻塞兴奋毒性(实施例3)从 而防止过度兴奋的毒性影响。因此这些影响区别于对过度兴奋的直接影响，因为在这种情况下所述结果受影响但过度兴奋本身不受影响。所述影响是许多具有进行性神经变性的CNS疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、双向精神障碍和精神分裂症的潜在原因。 
●行为上的机能亢进(即，高反应性) 
行为水平上的过度兴奋以对应激夸大的应答来呈现自身，如在焦虑、创伤后应激障碍、或强迫性障碍等疾病中观察到的。行为上的过度兴奋不需要依赖细胞过度兴奋，如在癫痫症和神经性疼痛等障碍中观察到的。拉科酰胺削弱应激-诱导的焦虑(实施例2)，证实其在行为水平上也具有减轻过度兴奋的能力。 
在一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病为过度兴奋组织相关的疾病。 
在另一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病为行为水平上的过度兴奋相关疾病(即，高反应性相关疾病)。 
在另一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病为神经变性相关疾病，例如，帕金森病、阿尔茨海默病、双向精神障碍和精神分裂症。 
所述过度兴奋相关疾病可以是离子通道(例如电压门控离子通道或配体门控离子通道)功能障碍相关疾病。 
在本发明的一个实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病与电压门控离子通道的功能障碍相关，所述电压门控离子通道选自电压门控钠通道、电压门控钙通道、电压门控钾通道、和电压门控氯通道，或与配体门控离子通道的功能障碍相关，所述配体门控离子通道选自烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱受体、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体和pH敏感通道。 
所述离子通道功能障碍相关疾病可能与电压门控钠通道的功能障碍相关。与健康的受试者相比，电压门控钠通道的功能障碍相关疾病可能是与电压门控钠通道改变的失活(尤其是改变的慢失活)相关的疾病。与健康的受试者相比，电压门控钠通道的功能障碍相关疾病还可能是与电压门控钠通道改变的失活相关的疾病，其中钠通道快速失 活受到改变。 
在所述过度兴奋相关疾病或/和离子通道功能障碍相关的疾病中，钠通道的慢失活曲线可能受到影响，尤其是与健康受试者的慢失活曲线相比慢失活曲线移至去极化电位。所述功能性改变可以通过本发明的化合物完全逆转或至少部分逆转。 
所述电压门控钠通道可以是任何已知类型的电压门控钠通道，尤其是任何在兴奋组织如肌肉和神经中表达的任何类型。编码电压门控钠通道或/和其亚基的基因的实例包括SCN1A、(Nav 1.1)、SCN2A(Nav 1.2)、SCN4A(Nav 1.4)、SCN5A(Nav 1.5)、SCN8A(Nav 1.6)、SCN9A(Nav 1.7)、Nav 1.8(SNS或PN3)和Nav 1.9(NaN、SNS-2或PN-5)。所述电压门控钠通道可以包括IV型α亚基SCN4A。所述电压门控钠通道还可以包括Nav 1.2。 
所述离子通道功能障碍相关疾病可能与不同于电压门控钠通道的离子通道相关，例如电压门控钙通道、电压门控钾通道、电压门控氯通道、烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱受体、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体或pH敏感通道。 
不同于电压门控钠通道的离子通道功能障碍可能引起体液中，尤其是细胞内液或/和细胞外液中(如血浆中)电解液组成的改变，所述改变例如可能通过改变静息膜电位来影响钠通道的激活或/和失活状态。电解液组成的改变包括Na+、K+、或/和Cl-浓度或pH的改变。不同于电压门控钠通道的离子通道功能障碍还可能引起突触前或/和突触后控制的改变，和突触递质释放或/和突触后递质作用的改变。不同于电压门控钠通道的离子通道功能障碍可能导致过度兴奋相关疾病，所述过度兴奋相关疾病可以通过电压门控钠通道的活性调节剂进行预防、缓解或/和治疗。不同于电压门控钠通道的离子通道功能障碍相关疾病可以通过电压门控钠通道的活性调节剂进行预防、缓解或/和治疗。 
编码电压门控钙通道或/和其亚基的基因的实例包括CACNA1A、 CACNA1S、CACNA1A、CACNB4。编码电压门控钾通道或/和其亚基的基因的实例包括KCNA1、KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNE1、KCNE2、hERG。编码氯通道或/和其亚基的基因的实例包括CLCN1、CLCN5、CLCNKB。编码配体门控离子通道或/和其亚基的基因的实例包括CHRNA4(烟碱乙酰胆碱受体)、RYR1(兰尼碱受体)。 
在本发明的另一个实施方案中，本发明的疾病是离子信道疾病。所述离子信道疾病可能与如本文所述的电压门控钠通道、电压门控钙通道、电压门控钾通道、电压门控氯通道、烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱受体、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT 3-受体、或/和pH敏感通道的功能障碍相关，所述功能障碍可能由突变引起。所述离子信道疾病可以选自家族性钾-恶化痉挛(例如，MIM：603967)、肌无力综合征(例如，MIM：603967)、高血钾性周期性麻痹(例如，MIM：170500)、低血钾周期性麻痹(例如，MIM：170400)、非典型的、乙酰唑胺-应答性先天性肌强直(例如，MIM：608390)和先天性副肌强直(例如，MIM：168300)。所述离子信道疾病还可能与SCN4A多肽下述突变的至少一种相关：I693T、T704M、S804F、A1152D、A1156T、V1293I、G1306V、T1313A、T1313M、M1360V、M1370V、L1433R、R1448C、R1448H、R1448P、R1448S、R1456E、V1458F、F1473S、M1592V、G1702K和F1795I。 
在另一个实施方案中，本发明的疾病，尤其是离子通道功能障碍相关疾病，是肌肉障碍。 
本发明的疾病可以是骨骼肌障碍或/和运动障碍，尤其是运动障碍。 
所述骨骼肌或/和运动障碍可以选自肌强直和麻痹，尤其选自遗传性肌强直和周期性麻痹、如先天性副肌强直、钾恶化肌强直、肌强直波动、永久性肌强直、乙酰唑胺应答性肌强直、高钾血性周期性麻痹、血钾量正常的麻痹、突发性张力障碍、莫旺(Morvan)综合征和伊萨克综合征。 
麻痹可能与受影响区域中感觉丧失相关。此外，麻痹可能与中风、 外伤、小儿麻痹症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、肉毒杆菌中毒、脊柱裂、格林-巴利(Guillain-Barré)综合征，或/和神经系统或/和大脑(特别是脊髓)的损伤有关。 
所述骨骼肌或/和运动障碍还可以选自共济失调，尤其是选自间歇性共济失调2、脊髓小脑性共济失调6和间歇性共济失调。 
所述骨骼肌或/和运动障碍还可以选自肌强直，尤其是选自Thomsen肌强直、Becker肌强直、先天性肌强直、全身性肌强直、levior肌强直。 
所述肌强直可能与自发收缩或电刺激后肌肉的缓慢放松相关。所述肌强直可以选自获得性和遗传性肌强直。所述肌强直可能由肌膜异常引起。所述肌强直可能与强直性肌营养不良或/和离子信道疾病(尤其是由肌膜中氯、钠或钾离子通道中的突变引起的离子信道疾病)相关。 
所述肌强直可能会因暴露于寒冷、富含钾的饮食(如吃香蕉)、或/和施力，如延长的、剧烈的运动而加剧。 
所述骨骼肌或/和运动障碍可以是选自肌纤维颤搐和低血钾周期性麻痹1的肌无力。 
所述肌肉障碍可以是心律不齐，所述心律不齐选自长QT综合征3、长QT综合征5、Jervell-和Lange-Nielsen综合征、诱导性长QT综合征、长QT综合征1和长QT综合征2。 
本发明的疾病可是癫痫综合征，所述癫痫综合征选自全身性癫痫伴热性惊厥叠加症(GEFS+)、婴儿重症肌阵挛癫痫(SMEI)、良性家族性新生儿发作(BNIFS)、伴有全身性强直阵挛发作的儿童顽固性癫痫症(ICEGTC)、婴儿痉挛症(West综合征)、与CACNB4功能障碍相关的全身性癫痫症、良性家族性新生儿惊厥1、良性家族性新生儿惊厥2和夜间额叶癫痫症。 
本发明的疾病可以是选自红斑性肢痛病和家族性直肠疼痛(也称为“突发性剧痛障碍”)的疼痛性综合征。 
本发明的疾病可以选自显性耳聋、恶性高热 5、恶性高热 1、多 囊肾病 1、Dent病、巴特(Bartter)综合征、中央轴空障碍和与CACNA1A相关的大脑皮层过度兴奋。 
在另一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病可以是钠通道病，如选自表2a中所列的疾病的离子信道疾病。 
在进一步的实施方案中，所述过度兴奋相关疾病是钾通道病，如选自表2b中所列的钾通道相关疾病的离子信道疾病。 
在进一步的实施方案中，所述过度兴奋相关疾病是钙通道病，如选自表2b中所列的钙通道相关疾病的离子信道疾病。 
在另一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病是氯通道病，如选自表2b中所列的氯通道相关疾病的离子信道疾病。 
在进一步的实施方案中，所述过度兴奋相关疾病选自表2c中所列的疾病。 
在另一个实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病是钠通道病，如选自表2a中所列的疾病的离子信道疾病。 
在另一个实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病是钾通道病，如选自表2b中所列的钾通道相关疾病的离子信道疾病。 
在进一步的实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病是钙通道病，如选自表2b中所列的钙通道相关疾病的离子信道疾病。 
在另一个实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病是氯通道病，如选自表2b中所列的氯通道相关疾病的离子信道疾病。
表2.兴奋组织中电压门控Na+通道慢失活的选择性增强剂的目标疾病 
表2a.电压门控钠通道的功能障碍(钠通道病) 
表2b.其他电压门控离子通道的功能障碍(离子信道疾病) 
Figure 353889DEST_PATH_GSB00000895265500101
表2c.由过度兴奋组织引起的其他疾病(过度兴奋障碍) 
Figure 133626DEST_PATH_GSB00000895265500102
参考文献： 
Farber，NB等人，Molecular Psychiatry(2002)，7：726-733 
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基于这样一个发现，即本发明的化合物能增加电压门控钠通道的慢失活从而对抗过度兴奋，结论为本发明的药物组合物适用于治疗与过度兴奋相关的疾病，如焦虑或/和应激。 
因此，在本发明的另一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病是选自下述的疾病：焦虑、应激、创伤后应激障碍、强迫性障碍和外周神经过度兴奋综合征。所述疾病可以是应激-诱导的焦虑，例如在创伤后应激障碍中所看到的。 
过度兴奋可能引起神经变性。本发明实施例3证实本发明化合物的神经保护作用。在一个实施方案中，过度兴奋相关疾病的预防、缓解或/和治疗受神经保护影响，特别是受短期神经保护影响。在本发明的这个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病是与神经元损伤或/和神经变性相关的病症。尤其是，所述过度兴奋相关疾病是与由神经变性疾病或/和精神病引起的神经元损伤或/和神经变性相关的疾病。所述神经变性疾病或/和精神病可以选自阿尔茨海默病、帕金森病、双向精神障碍和精神分裂症。 
在本发明的一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病不是癫痫、癫痫持续状态、疼痛、神经性疼痛、痛觉异常或痛觉过敏。在另一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病不是癫痫相关病症或神经性疼痛相关病症。在进一步的实施方案中，如本文所述的癫痫和疼痛的具体形式不是这些放弃保护的主题。
在本发明的另一个实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病不是癫痫、癫痫持续状态、疼痛、神经性疼痛、痛觉异常或痛觉过敏。在另一个实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病不是癫痫相关病症或神经性疼痛相关病症。在进一步的实施方案中，本文所述的癫痫和疼痛的具体形式不是这些放弃保护的主题。 
在另一个实施方案中，所述过度兴奋相关疾病不是肌萎缩性脊髓侧索硬化症或格林-巴利综合征。在进一步的实施方案中，与本文所述的肌萎缩性脊髓侧索硬化症或/和格林-巴利综合征相关的麻痹不是放弃保护的主题。 
在进一步的实施方案中，所述离子通道功能障碍相关疾病不是肌萎缩性脊髓侧索硬化症或格林-巴利综合征。在进一步的实施方案中，与本文所述的肌萎缩性脊髓侧索硬化症或/和格林-巴利综合征相关的麻痹不是放弃保护的主题。 
在进一步的实施方案中，所述过度兴奋相关疾病不是阿尔茨海默病、帕金森病、双向精神障碍或精神分裂症。在进一步的实施方案中，与由神经变性疾病或/和精神病引起的神经元损伤或/和神经变性相关的病症不是放弃保护的主题，所述神经变性疾病或/和精神病选自阿尔茨海默病、帕金森病、双向精神障碍和精神分裂症。 
在另一个实施方案中，过度兴奋相关疾病不是耳鸣或强迫性障碍。 
本发明式(I)、(II)或/和(III)的化合物，尤其是拉科酰胺，与其他通常用于治疗过度兴奋相关疾病或/和离子通道功能障碍相关疾病的治疗剂相比的一个优点是具有良好的耐受性。 
本发明的化合物，尤其是拉科酰胺，可以在本文所述疾病的一线治疗中使用。因此，本发明的药物组合物适合于本文所述疾病的一线治疗。 
本发明的化合物还可以在本文所述疾病的二线治疗中使用。因此，本发明的药物组合物还适合于本文所述疾病的二线治疗。 
本发明的另一个方面是一种用于预防、缓解或/和治疗本文所定义的过度兴奋相关疾病的药物组合物，其包括至少一种如本文所定义的 式(I)、(II)、或/和(III)化合物，优选拉科酰胺。 
本发明的另一方面是一种用于预防、缓解或/和治疗本文所定义的离子通道功能障碍相关疾病的药物组合物，其包括至少一个本文所定义的式(I)、(II)、或/和(III)的化合物，优选拉科酰胺。 
式(I)、(II)、或/和(III)的组分还可以与用于治疗如本文所定义的过度兴奋相关疾病的其他活性试剂一起施用。 
式(I)、(II)、或/和(III)的组分还可以与用于治疗如本文所定义的离子通道功能障碍相关疾病的其他活性试剂一起施用。 
本发明的另一个方面涉及药物组合物。 
在一个实施方案中，所述药物组合物包括 
(a)至少一个如本文所定义的式(I)、(II)、或/和(III)化合物，优选拉科酰胺，和 
(b)至少一个用于预防、缓解或/和治疗如本文所定义的过度兴奋相关疾病的其他活性试剂。 
在另一个实施方案中，所述药物组合物包括 
(a)至少一个如本文所定义的式(I)、(II)、或/和(III)的化合物，优选拉科酰胺，和 
(b)至少一个用于预防、缓解或/和治疗如本文所定义的离子通道功能障碍相关疾病的其他活性剂。 
在如上所述的实施方案中，所述的式(I)、(II)、或/和(III)化合物和其他活性剂(b)可以制成同时施用的一个药物制剂(单一剂型)或可以制成同时或/和连续施用的两个或多个分开的制剂(独立剂型)。在独立剂型中两个分开的制剂可以相同或不同的途径施用。 
独立剂型任选可以为共同包装的，例如在单一的容器中或在单一外包装内的多个容器中，或共同存在于独立包装中(“共同呈递”)。做为共同包装或共同呈递的一个实例，预期试剂盒在独立容器中包括式(I)、(II)或/和(III)的化合物和其他活性剂(b)。在另一个实施例中，式(I)、(II)或/和(III)的化合物或/和其他活性剂(b)独立包装并互相独立销售，但根据本发明用途，为共同销售或共同促进的。根据 本发明目的，所述独立剂型还可以分别和独立地呈递给受试者。 
在一个实施方案中，所述药物组合物包括单一剂型，所述单一剂型包括至少一种式(I)、(II)、或/和(III)的化合物和至少一种其他活性剂(b)。 
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包括独立剂型，所述剂型包括 
(i)第一组合物，其包括至少一个式(I)、(II)、或/和(III)化合物，和 
(ii)第二组合物，其包括至少一个用于预防、缓解或/和治疗如本文所定义的过度兴奋相关疾病的其他活性剂。 
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包括独立剂型，所述剂型包括 
(i)第一组合物，其包括至少一个式(I)、(II)、或/和(III)化合物，和 
(ii)第二组合物，其包括至少一个用于预防、缓解或/和治疗如本文所定义的离子通道功能障碍相关疾病的其他活性剂。 
在本发明的另一个实施方案中，第二组合物(ii)包括的至少一个其他活性剂可以是商购可获得的组合物。 
可以制备本发明的药物组合物给哺乳动物(例如人)施用。 
可以制备包括(a)至少一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物和(b)至少一种其他活性剂的本发明药学组合物用于预防、缓解或/和治疗如本文所述的过度兴奋相关疾病。 
可以制备包括(a)至少一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物和(b)至少一种其他活性剂的本发明药学组合物用于预防、缓解或/和治疗如本文所述的离子通道功能障碍相关疾病。 
本发明的另一方面是预防、缓解或/和治疗疾病的方法。 
在一个实施方案中，所述方法是预防、缓解或/和治疗过度兴奋相关疾病的方法，其中所述方法包括给需要其的受试者施用至少一种式(I)、(II)、或/和(III)的化合物，尤其是拉科酰胺。
在另一个实施方案中，所述方法是预防、缓解或/和治疗过度兴奋相关疾病的方法，其中所述方法包括给需要其的受试者共同施用至少一种式(I)、(II)、或/和(III)化合物，尤其是拉科酰胺，和治疗有效量的用于预防、缓解或/和治疗过度兴奋相关疾病的其他活性剂。 
在另一个实施方案中，所述方法是预防、缓解或/和治疗离子通道功能障碍相关疾病的方法，其中所述方法包括给需要其的受试者施用至少一种式(I)、(II)、或/和(III)化合物，尤其是拉科酰胺。 
在另一个实施方案中，本发明的方法是预防、缓解或/和治疗离子通道功能障碍相关疾病的方法，其中所述方法包括给需要其的受试者共同施用至少一种式(I)、(II)、或/和(III)化合物，尤其是拉科酰胺，和治疗有效量的用于预防、缓解或/和治疗离子通道功能障碍相关疾病的其他活性剂。 
所述至少一种式(I)、(II)、或/和(III)化合物，尤其是拉科酰胺，可以与下述药物共同施用：美西律、碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺或二氯磺胺)、苯并二氮
Figure G2007800245172D0020170424QIETU
类(如地西泮、咪哒唑仑、阿普唑仑)、SSRIs(选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，如氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛、米氮平)、巴氯芬、奎宁、苯妥英和其它抗惊厥药物(如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、噻加宾、氨己烯酸、唑尼沙胺)、三环抗抑郁药(如阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明)、非类固醇的消炎药(NSAID，如乙酰基水杨酸、扑热息痛、布洛芬、萘普生)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE)抑制剂(如他克林、卡巴拉汀、加兰他敏、donezepil、多巴脱羧酶抑制剂、多巴胺激动剂(如罗匹尼罗、普拉克索、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔)、单胺氧化酶B和COMT抑制剂(如托卡朋、恩他卡朋、阿朴吗啡、雷沙吉兰)、非典型性抗精神病药(如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑和阿米舒必利)或钾片。 
术语“共同施用”指多个试剂，当一起或分别给受试者施用时，在给受试者带来治疗效果时具有联合活性。所述施用也被称为“组合”、“联合治疗”、“综合治疗”、“辅助治疗”或“添加治疗”。例如， 一个试剂可以增强另一试剂的治疗效果，或降低另一试剂的不利副作用，或一个或多个试剂可以在比单独使用时更低的剂量实现有效施用，或可以提供比在单独使用时更好的治疗效果，或可以补充处理疾病或病症的不同方面、症状或致病因素。 
共同施用包括以足以在需要其的受试者中获得或/和维持治疗有效浓度(例如，血药浓度)的量施用试剂组合。共同施用包括同时或/和连续施用。同时施用包括施用作为单一或不同组合物的试剂。 
式(I)、(II)、或/和(III)化合物或/和其他活性剂的施用间隔可能取决于剂型。可以首先施用所述式(I)、(II)、或/和(III)化合物，或可以首先施用其他活性剂(b)。 
本发明化合物具有通式(I) 
Figure G2007800245172D00211
式(I) 
其中 
R为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、环烷基或环烷基烷基，且R是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代； 
R1为氢或烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基、杂环烷基、烷基杂环基、杂环基、环烷基、环烷基烷基，且各自可以是未取代的或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；和 
R2和R3独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、环烷基、环烷基烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代； 
Z为O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键； 
Y为氢、烷基、芳基、芳基烷基、链烯基、炔基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基，且Y可以是未取代的或被至少一个供电子 基团或/和至少一个吸电子基团取代，如果当Y为卤素时，Z为化学键，或 
ZY一起为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、
Figure G2007800245172D00221
Figure G2007800245172D00222
R′6为氢、烷基、链烯基或炔基，其可以是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代； 
R4、R5和R6独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、链烯基或炔基，其中R4、R5和R6可以独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代； 
R7为R6或COOR8或COR8，其中R7可以是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代； 
R8为氢、烷基或芳基烷基，且所述芳基或烷基可以是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；和 
n为1-4；且 
a为1-3； 
在一个优选的实施方案中，式(I)化合物具有通式(II)， 
Figure G2007800245172D00223
式(II) 
其中： 
Ar为未被取代或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团(优选卤素，更优选氟)取代的芳基； 
R1为烷基，优选含1-3个碳原子的烷基，更优选甲基；且 
R3如本文所定义。 
在一个更优选的实施方案中，所述式(I)或/和(II)的化合物具有通式(III)，
Figure G2007800245172D00231
式(III) 
其中： 
R9为一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵盐、卤代烷基、芳基链烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基巯基和二硫化物； 
R3选自氢、烷基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂环基、杂环烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基；且 
R1为烷基，优选含1-3个碳原子的烷基，更优选甲基。 
本发明中使用的化合物可以含有一个或多个非对称碳且可以外消旋和旋光活性的形式存在。每个非对称碳的构型可以是D或L构型。在本领域中已知每一个手性碳原子的构型在Cahn-Prelog-Ingold命名系统中可以描述为R或S。每个非对称碳的所有的各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，和对映异构体、非对映异构体或两者的混合物，预期包括在本发明中。 
如本文所使用的，术语“构型”具体指与R2和R3，或与H和R3相连的碳原子的构型，虽然分子中可能存在其他手性中心。因此，当指具体构型如D或L时，应当理解为指在与R2和R3，或H和R3相连的碳原子处的D-或L-立体异构体。然而，在化合物中存在的其他手性中心的所有可能的对映异构体和非对映异构体(如果存在的话)也包括在本文中。 
本发明的化合物涉及所有的光学异构体，即本发明的化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在R2和R3，或H和R3所连接的碳原子处)。可以在L和D立体异构体的混合物(例如外消旋混合物)中发现这些立体异构体。优选D立体异构体。
优选式(I)化合物为R构型。还优选式(II)化合物为R构型。还优选式(III)化合物为R构型。 
优选R构型中的式(I)、(II)或/和(III)的化合物基本上为对映异构体纯。如本文所使用的，术语“基本上对映异构体纯”指至少99.5％的R对映异构体的量。这对应于99％的对映体过量(ee)。R和S对映异构体各自的数量可以通过手性柱色谱测定，例如，以“ChiralPak”作为手性固定相的HPLC。 
术语“烷基”(单独或与其他术语组合)指优选含有1至约20个碳原子(C1-C20-烷基)，更优选含有1至约8个碳原子(C1-C8-烷基)，甚至更优选含有1至约6个碳原子(C1-C6-烷基)，和最优选的含有1至3个碳原子(C1-C3-烷基)的直链或支链饱和烃取代基。所述烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。此外，如果没有另外指出，烷基还包括卤代烷基直至全卤化，例如，三氟甲基。 
术语“烷氧基”(单独或与其他术语组合)指-O-烷基并指优选含有1至约20个碳原子(C1-C20-烷氧基)，更优选含有1至约8个碳原子(C1-C8-烷氧基)，甚至更优选含有1至约6个碳原子(C1-C6-烷氧基)，和最优选的含有1至3个碳原子(C1-C3-烷氧基)的直链或支链烷氧基取代基。所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。此外，如果没有另外指出，烷氧基包括卤代烷氧基直至全卤化。 
术语“烷氧基烷基”指被至少一个烷氧基取代的烷基。所述烷氧基烷基包括甲氧基甲基(-CH2-OCH3)、甲氧基乙基(-CH2-CH2-OCH3)、乙氧基甲基(-CH2-O-CH2CH3)等。 
术语“N-烷氧氨基”指被一个或两个烷氧基取代的氨基，例如-NH-N(OCH3)2。 
术语“N-烷氧基-N-烷基氨基”指被一个烷氧基和一个烷基取代的氨基，例如，-N(CH3)(OCH3)、-N(CH3)(OCH2-CH3)等。 
术语“N-烷氧羰基”指被烷氧羰基取代的氨基例如， -NH(C(O)-O-CH3)、-NH(C(O)O-CH2-CH3)。 
术语“芳基”，当单独或与其他术语组合使用时，指含有6至18个环碳原子(C6-C18-芳基)，优选含有6至10个环碳原子(C6-C10-芳基)的芳香基团，并包括多核芳香基。所述芳基可以是单环、双环、三环或多环，且可以是稠合的。如本文中所使用的多核芳香化合物指包括含有10至18个环碳原子的双环和三环稠合芳香环体系。芳基包括苯基、多核芳香基(例如，奈基、蒽基、菲基、甘菊环基等)。芳基还可以包括基团例如二茂铁基。芳基可以是未取代的或被吸电子或/和供电子基团单或多取代。优选的芳基是未取代的或被吸电子或/和供电子基团单或多取代的苯基。 
术语“芳基烷基”，如在本文中单独使用或与其他术语组合使用，指携带如本文所定义的芳基取代基的烷基。优选的芳基烷基是芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、C6-C10-芳基-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C3-烷基。更优选的芳基烷基为苯基-C1-C6-烷基和苯基-C1-C3-烷基。甚至更优选的芳基烷基例如包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。最优选的是苄基。 
术语“链烯基”(单独或与其他术语组合)指含有至少一个双键，且优选含有2至约20个碳原子(C2-C20-链烯基)，更优选含有2至约8个碳原子(C2-C8-链烯基)，且甚至更优选含有2至约6个碳原子(C2-C6-链烯基)，和最优选含有2或3个碳原子(C2-C3-链烯基)的直链或支链链烯基取代基。所述链烯基可以是Z型或E型。链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯，例如1，3或2，4-戊二烯等。 
术语“炔基”(单独或与其他术语组合)指含有至少一个三键，并优选含有2至约20个碳原子(C2-C20-炔基)，更优选含有2至约8个碳原子(C2-C8-炔基)，甚至更优选含有2至约6个碳原子(C2-C6-炔基)，和最优选含有2或3个碳原子(C2-C3-炔基)的直链或支链炔基取代基。 所述炔基包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、3-甲基-1-戊炔、3-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔等。 
术语“环烷基”，当单独或与其他术语组合使用时，指含有3至18个环碳原子(C3-C18-环烷基)，优选含有6至10个环碳原子(C3-C10-环烷基)的环烷基。环烷基可以是单环、双环、三环或多环，且环可以是稠合的。环烷基可以是完全饱和或部分饱和的。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、茚烷基(hydroindanyl)、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚基等。环烷基包括顺式或反式。环烷基可以是未取代的或被吸电子或/和供电子基团单或多取代。此外，所述取代基可以处于桥连二环环烷基的内型-或外型位置。 
术语“环烷基烷基”如在本文中单独或与其他术语组合使用，指携带如上定义的环烷基取代基的烷基。优选的环烷基烷基为环烷基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C3-烷基、C6—C10-环烷基-烷基、C6—C10-环烷基-C1-C6-烷基、C6—C10-环烷基-C1-C3-烷基。更优选的环烷基烷基选自环己基-C1-C6-烷基和环己基-C1-C3-烷基。 
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 
前缀“卤代”表示与前缀相连的取代基被一个或多个独立选自卤素的基团取代。例如，卤代烷基指其中至少一个氢基被卤素基团取代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯代甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。进一步说明，“卤代烷氧基”指其中至少一个氢基被卤素基团取代的烷氧基取代基。卤代烷氧基取代基的实例包括氯代甲氧基、1-溴代乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)、1，1，1，-三氟乙氧基等。应该认为如果取代基被超过一个卤素基团取代，除非另有说明，这些卤素基团可以是相同或不同的。 
术语“吸电子”和“供电子”分别指取代基相对于氢(如果占据分子中相同位置的氢)的吸电子或供电子能力。这些术语对于本领域技术人员来说是很好理解的以及在J.March(1985)，Advanced Organic Chemistry，New York NY，：John Wiley & Sons，pp.16-18中所讨论的，其公开的内容通过引入并入本文。吸电子基包括卤素(包括溴、氟、氯和碘)、硝基、羧基、链烯基、炔基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵盐，卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基烷酰基、烷氧羰基等。供电子基团包括羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、烷基(包括甲基、乙基等)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基(例如苯氧基)、巯基、烷硫基、烷基巯基、二硫化物(烷基二硫基)等。本领域的普通技术人员将理解前述取代基的一些在不同的化学环境下可以被认为是供电子或吸电子的。此外，本发明预期包括选自上述基团的取代基的任意组合。 
供电子或/和吸电子基团可以独立地以式(I)，(II)或/和(III)中取代基的任何一个存在，例如本文所定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R9或/和R10。 
所述至少一个吸电子或/和至少一个供电子基团优选独立地选自卤素、烷基、链烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基巯基、二硫化物、烷酰基、氨基烷基、芳酰基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍基、锍盐、巯基烷基和烷基二硫基。 
术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语二硫化物包括烷基二硫代。 
在本发明的化合物中，所述至少一个吸电子或/和至少一个供电子基团更优选地独立地选自卤素、烷基、链烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基巯基和二硫化物。 
甚至更优选地，所述至少一个吸电子或/和至少一个给电子基团选自卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C6-炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基，C6-C10-芳基、季铵、C1-C6-卤代烷基、C6-C10-芳基C2-C6- 烷酰基、羟基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烷氧羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、C6-C10-芳氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基巯基和二硫化物。 
甚至更优选地，所述吸电子或/和供电子基团还可以独立地选自卤素、C1-C6-烷氧基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、季铵、羟基、氨基、巯基和二硫化物。 
最优选的吸电子或/和供电子基独立地选自卤素(例如氟)和C1-C6-烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)。 
术语“烷氧羰基”，如在本文中单独或与其他术语组合使用，指-CO-O-烷基，其中烷基如本文所定义，考虑-CO-O-基除了烷基的碳原子外还提供了一个碳原子。所述烷氧羰基优选含有2至约20个碳原子(C2-C20-烷氧羰基)，更优选含有2至约8个碳原子(C2-C8-烷氧羰基)，甚至更优选含有2至约6个碳原子(C2-C6-烷氧羰基)和最优选含有2至3个碳原子(C2-C3-烷氧羰基)。 
术语“烷酰基”，如在本文中单独或与其他术语组合使用，指烷酰基-CO-烷基，其中烷基如本文所定义的，考虑-CO-基除了烷基的碳原子外还提供了一个碳原子。所述烷酰基优选含有2至约20个碳原子(C2-C20-烷酰基)，更优选含有2至约8个碳原子(C2-C8-烷酰基)，甚至更优选含有2至约6个碳原子(C2-C6-烷酰基)和最优选含有2至3个碳原子(C2-C3-烷酰基)。所述烷酰基可以是直链或支链的。所述烷酰基例如包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。 
如本文所使用的，杂环基在环结构中含有至少一个杂原子，优选一个、两个、三个或四个杂原子。所述至少一个杂原子可以独立地选自硫、氮和氧。本发明预期的杂环基包括杂芳基，以及饱和和部分饱和的杂环基。所述杂环基可以是单环、双环、三环或多环且可以是稠合的。所述杂环基还包括所谓的苯并杂环基。杂环基可以是未取代的或被吸电子或/和供电子基团单或多取代。所述杂环基优选含有至多18环原子和至多总共17个环碳原子且可以是未取代的或被吸电子或 /和供电子基团单或多取代。 
更优选地，所述杂环基可以独立地选自5或6-元单环杂环基和可以是未取代的或被吸电子或/和供电子基团单或多取代。所述杂环基还可以更优选地独立地选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(imadazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、吖丙啶(aziridino)、氧杂环丁基和吖丁啶基、以及含氮杂环的N-氧化物，例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。甚至更优选地，所述杂环基部分是为单环的前述杂环基。 
杂环基还可以更优选地独立地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、噁唑基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基。尤其优选地杂环基是呋喃基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基。最优选的杂环基独立地选自呋喃基、吡啶基和噁唑基。 
在发明化合物中，单环5-或6-元杂环基优选为式(IV)， 
Figure G2007800245172D00291
式(IV) 
或对应其部分或完全饱和形式的那些，其中n为0或1；和 
R50为H、吸电子基或供电子基； 
A，E，L，J和G独立地为CH，或选自N、O和S的杂原子；但当n为0，G为CH，或选自NH、O和S的杂原子；条件是A，E，L，J和G的至多两个为杂原子。 
当n为0时，上述杂芳基部分是5-元环，而如果n为1，该杂环 部分为6-元单环杂环部分。 
如果式(IV)中所述的环包含氮环原子，那么所述N-氧化物形式也预期包括在本发明的范围内。 
当R2或R3为式(IV)的杂环基，其可以通过环碳原子与主链键连。当n为0时，R2或R3还可以通过氮环原子与主链键连。 
术语“杂环基烷基”，如在本文中单独或与其他术语组合使用，指携带如上所定义的杂环基取代基的烷基。优选的杂环基烷基为杂环基-C1-C6-烷基、杂环基-C1-C3-烷基，其中所述杂环基可以是如本文所定义的优选、更优选或最优选的杂环基。 
术语“烷基杂环基”，如在本文中单独或与其他术语组合使用，指携带至少一个如上所定义的烷基取代基的杂环基。优选的烷基杂环基为C1-C6-烷基-杂环基、C1-C3-烷基-杂环基，其中所述杂环基可以是如本文所定义的优选、更优选或最优选的杂环基。 
优选的化合物为那些，其中n为1，但二肽(n＝2)、三肽(n＝3)和四肽(n＝4)也预期包括在本发明范围内。 
在式(I)或/和(II)中，在代表R2和/或R3的ZY基中，Z可以是O、S、S(O)a，其中a为1-3、NR4、NR′6、PR4或化学键；且Y可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、链烯基、炔基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基，且Y可以是未取代的或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，只要当Y为卤素时，Z为化学键，或 
ZY一起为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、
Figure G2007800245172D00301
其中R4、R5、R′6、R6、R7如本文所定义。 
在式(I)或/和(II)中，代表R2和/或R3的ZY基可以是羟基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基(例如硫代甲氧基和硫代乙氧基)、硫代芳氧基(例如硫代苯氧基)、氨基、烷 基氨基(例如甲基氨基和乙基氨基)、芳基氨基(例如苯胺基)、二烷基氨基(例如二甲基氨基)、三烷基铵盐、肼基、烷基肼基和芳基肼基(例如N-甲基肼基和N-苯基肼基)、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧基羰基肼基、羟氨基(例如N-羟氨基(-NH-OH))、烷氧基氨基[(NHOR18)其中R18是烷基]、N-烷基羟氨基[(NR18)OH其中R18是烷基]、N-烷基-O-烷基羟氨基，即[N(R18)OR19其中R18和R19独立地为烷基]、和O-羟氨基(-O-NH2)、烷基酰氨基(例如，乙酰氨基、三氟乙酰氨基)、烷氧氨基(例如，NH(OCH3))和杂环基氨基(例如，吡唑基氨基)。 
在一个优选的ZY基团中，Z为O、NR4或PR4；Y为氢或烷基。 
在另一个优选的实施方案中， 
ZY为NR4R5R7，NR4OR5，ONR4R7、
Figure G2007800245172D00311
或
Figure G2007800245172D00312
在一个更优选的实施方案中，ZY为NR4OR5或ONR4R7。 
另一个更优选的ZY为N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基、O-烷基羟氨基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基或N-烷氧羰基。 
在式(I)中，R优选为芳基或芳基烷基，更优选地R为芳基烷基，其中R为未取代的或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。R可以为苯基或苄基，最优选地苄基，其中R为未取代的或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。如果R为取代的，R优选在芳环上取代。在该实施方案中，所述至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团优选为卤素，更优选地为氟。 
在式(I)、(II)或/和(III)中，R1为H或烷基。更优选地，R1为优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选地含有1至3个碳原子的烷基。最优选地，所述R1基团为甲基。R1可以是未取代的或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。 
此外，优选R2和R3之一为氢。更优选的R2为氢。在式(I)中R2的其他优选部分为芳基例如苯基、芳基烷基如苄基和烷基。应该理解R2的优选基团可以是未取代的或被供电子或/和吸电子基团单或多取代。 优选在R2中至少一个吸电子或/和至少一个供电子基独立地为烷氧基、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基或O-烷基羟氨基，且尤其是甲氧基或乙氧基。 
在式(I)、(II)或/和(III)中，R3可以是氢、未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基，未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基烷基或ZY。 
优选R3为氢、未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基烷基或ZY，其中Z为O、NR4或PR4；Y为氢或烷基； 
ZY为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、或
Figure G2007800245172D00322
还优选R3为未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基；或Z-Y，其中Z-Y如本文所定义。 
还优选R3为未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基；NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如上所定义。 
还优选R3为CH2-Q，其中Q为烷氧基，特别是含有1-3碳原子的烷氧基；或R3为NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文所定义。 
R3还优选是未取代的或被至少一个烷氧基(特别是含有1-3碳原子的烷氧基)取代的烷基。 
R3还优选是CH2-Q，其中Q为烷氧基，优选为含有1-3碳原子的烷氧基，更优选地Q为乙氧基或甲氧基。 
R3还优选是NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文所定义，且R4、R5和R7如本文所定义，例如，N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷基氨基或N-烷氧羰基。 
R3还优选杂环基、杂环基烷基或芳基，其为未取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代。在R3中，最优选的杂环基为呋喃基或噁唑基。
R3还优选选自氢、烷基、芳基烷基如苄基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基如苯基、杂环基、杂环基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基。 
应该理解R3的优选基团可以是未取代的或被供电子或/和吸电子基团单或多取代。优选在R3中的至少一个吸电子或/和至少一个供电子基团独立地为烷氧基、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基或O-烷基羟氨基，且特别是甲氧基或乙氧基。 
R4、R5、R6、R′6、R7和R8优选独立地为氢或烷基。 
R4、R5和R7优选独立地为氢或优选含有1-3个碳原子的烷基。 
最优选的芳基为苯基。最优选的卤素为氟。 
在式(I)化合物中，R优选为芳基烷基，其中R为未取代的或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。 
在式(I)化合物中，R1优选为未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基。 
在式(I)化合物中，R2和R3优选独立地为氢、未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代的或被至少一个供电子或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基芳基或ZY；其中Z为O、NR4或PR4；且Y为氢或烷基；或ZY为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure G2007800245172D00331
或
Figure G2007800245172D00332
其中R4、R5和R7如本文所定义。 
在式(I)化合物中，R2和R3的优选基团可以是未取代的或被供电子或/和吸电子基团单或多取代，如烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基等)、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基和O-烷基羟氨基。 
在式(I)化合物中，在R2或/和R3中所述至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团优选独立地为羟基或烷氧基。 
更优选的是在式(I)化合物中，R2为氢。 
在式(II)的化合物中，R1优选为甲基。
在优选的式(II)化合物中，R3为氢或未取代或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的烷基；或R3为杂环基、杂环烷基、或Z-Y，其中Z-Y和杂环基如本文所定义。 
在其他优选的式(II)化合物中，R3为未取代或被至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文所定义，并且其中至少一个供电子基团或/和至少一个吸电子基团优选选自羟基和烷氧基。 
在其他优选的式(II)化合物中，R3为CH2-Q，其中Q为烷氧基，优选含有1-3碳原子，更优选地甲氧基、或R3为NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地为氢或含1-3个碳原子的烷基。 
在其他优选的式(II)化合物中，R3为-CH2-Q，其中Q为含1-3个碳原子的烷氧基。 
在式(II)的化合物中，Ar优选为未取代的或被至少一个卤素，优选被至少一个氟取代的苯基。更优选地在式(II)中Ar为未取代的苯基。 
在优选的式(III)化合物中，R9为氢或氟，R3选自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N-甲基氨基和N-甲氧基氨基，并且R1为甲基。 
本发明最优选的化合物包括： 
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺； 
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-乙氧基丙酰胺； 
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-m-氟苯甲酰胺； 
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-p-氟苯甲酰胺； 
N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苯甲酰胺； 
D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺； 
D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺； 
D-α-乙酰氨基-N-(2-氟苄基)-2-呋喃乙酰胺； 
D-α-乙酰氨基-N-(3-氟苄基)-2-呋喃乙酰胺。 
应当理解如本文所述的马库什基团R1、R2、R3、R和n值可以组合和排列。各种没有在本文中明确描述的组合和排列也预期包括在本发 明的范围内。此外，本发明还包括这样的化合物和组合物，其包含一个或多个下述要素：R1、R2、R3、n和R中的马库什基团的每一个，及其组合。因此，例如，本发明预期R1可以为一个或多个上文所列的取代基与任意的和所有的R2、R3和R取代基的组合，且对应于每一个n值。 
更优选的是R构象的式(I)，(II)或/和(III)化合物，优选基本上为对映异构体纯，其中所述取代基R为没有被至少一个卤素取代的苄基，其中R3为CH2-Q，其中Q为含1-3个碳原子的烷氧基，并且其中R1为甲基。优选地R为未取代的苄基或被至少一个为氟的卤素基团取代的苄基。 
根据取代基的情况，本发明化合物还可以形成加成盐。预期将所有这些形式都包括在本发明的范围内，包括立体异构体形式的混合物。 
本发明所使用的化合物的制备描述于美国专利No.5,378,729和5,773,475和国际申请PCT/EP 2005/010603，其内容以引用方式并入本文。 
本发明所使用的化合物与如式(I)、(II)或/和(III)中所述的一样有用，或考虑由于游离氨基的存在而具有的碱性性质，本发明所使用的化合物可以盐的形式使用。因此，式(I)、(II)或/和(III)的化合物可以与各种无机和有机酸(包括药学可接受的酸)形成盐。当水溶性增加是最有利的情况下，所述与药学可接受的酸形成的盐当然可用于制备制剂。 
这些药学可接受的盐还具有治疗功效。这些盐包括无机酸盐，所述无机酸例如为盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，及有机酸盐，所述有机酸例如为酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(例如，对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等。 
医师将确定本发明治疗剂的最合适剂量，其可以根据施用形式和所选的具体化合物而变化，此外，其随接受治疗的患者、患者年龄和被治疗疾病的类型而变化。医师通常希望以小剂量例如基本上低于该 化合物的最佳剂量开始治疗，并通过小的增量来增加剂量直至达到在这种情况下的最佳效果。当口服施用所述组合物时，将需要更大量的所述化活性剂来产生与肠胃外给予的较小量相同的治疗效果。所述化合物与相当的治疗剂以相同的方式起作用，并且剂量水平是与其他治疗剂通常所使用的数量级相同。 
在一个实施方案中，本发明的化合物以约1mg-约100mg/kg体重/天的量或以约1mg-约10mg/kg体重/天的量施用。剂量方案可以根据医师调整以提供最佳的治疗反应。用下述量的本发明化合物治疗需要其的患者：至少50mg/天的剂量，至少200mg/天，至少300mg/天，至少400mg/天或至少600mg/天的剂量。通常，用最大6g/天，最大1g/天，最大800mg/天或最大600mg/天的剂量治疗需要其的病人。然而，在一些情况下，可能需要更高或更低的剂量。 
在另一个实施方案中，增加日剂量直至达到在进一步治疗中维持的预定日剂量。 
在另一个实施方案中，每天可以施用若干个独立的剂量。例如，可以施用3个剂量/天、2个剂量/天、或单一剂量/天。 
在另一个实施方案中，施用这样量的本发明化合物，所述量导致所述化合物的血浆浓度为0.1-15μg/ml(波谷)和5-18.5μg/ml(波峰)，计算为多个被治疗受试者的平均值，急救时静脉内施用得到的最大血药浓度至多为30μg/ml。 
式(I)、(II)或/和(III)的化合物可以方便的方式施用，例如通过口服、静脉内(当为水溶液时)、肌肉内、鞘内、直肠(例如，栓剂、明胶、液体等)、皮下途径施用。尤其是，式(I)、(II)或/和(III)的化合物可以口服、直肠或/和静脉内施用。在急救中，可以静脉施用式(I)、(II)或/和(III)的化合物。 
可以根据上述的治疗方案制备本发明的药学组合物，特别用上述剂量治疗，以实现上述血药浓度，如上所述的本发明实施方案中所说明的施用周期或/和施用途径。 
式(I)、(II)或/和(III)化合物例如可以与惰性稀释剂或可吸收的 食用载体一起口服施用，或可以将式(I)、(II)或/和(III)的化合物封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，或可以压制成片剂，或可以直接掺入到饮食的食物中。对于口服治疗剂的施用，式(I)、(II)或/和(III)的活性化合物可以掺入赋形剂并以可吸收片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸等形式使用。所述组合物和制剂应该包含至少约1％的式(I)、(II)或/和(III)的活性化合物。组合物和制剂的百分比当然也可以变化并适宜地为约5％-约80％之间的单位重量。在所述治疗有用的组合物中，式(I)、(II)或/和(III)的活性化合物的量为将获得的合适剂量。根据本发明的组合物或制剂可以含有约10mg-6g之间的式(I)、(II)或/和(III)的活性化合物。 
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等还可以含有下述成分：粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；且可以加入甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精和/或调味剂例如薄荷油、冬青油，或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除上述类型的材料外，其可以含有液体载体。 
各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式修饰单位剂型的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂可以含有所述活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和调味剂例如樱桃或桔子味的调味剂。当然，在制备任何单位剂型中使用的任意材料应该是药学纯的并在使用量下为基本无毒的。此外，可以将所述活性化合物掺入到缓释的配制物和制剂中。例如，预期缓释剂型，其中所述活性成分与离子交换树脂连接，所述树脂任选地能被扩散阻挡层包衣以修饰树脂的释放性质。 
活性化合物还可以肠胃外或腹膜内施用。还可以在甘油、液体、聚乙二醇，及其混合物和油中制备分散剂。在普通的贮藏和使用条件下，这些配制物含有防腐剂以防止微生物生长。 
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散剂和用于即刻制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉剂。在所有情况 下，所述形式必须是无菌的且必须具有足够的流动性以易于注射。其在制备和储存条件下必须是稳定的且必须通常在抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用下保存。所述载体可以是溶剂或分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。例如通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散中维持所需的颗粒大小，并通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，产生抑制微生物作用。在许多情况下，将优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝或明胶来实现可注射组合物的延长吸收。 
无菌注射溶液可以通过将需要量的活性化合物掺入到根据需要含有各种其他上述成分的合适溶剂中来制备，然后无菌过滤。通常，通过将各种无菌活性化合物掺入无菌载体中来制备分散剂，所述无菌载体含有基本的分散介质和来自上面列举的那些的其他所需成分。在制备用于生产无菌注射溶液的无菌粉剂时，优选的制备方法为任选与任何其他所需的成分一起真空干燥或冷冻干燥。 
如本文所使用的，“药学可接受的载体”包括任何和所有的本领域熟知的用于药物活性物质的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗剂和延长吸收剂。目前为止除了任何与活性成分不相容的常规介质或试剂外，其在治疗组合物中的用途是可预料的。还可以在组合物中掺入辅助的活性组分。 
特别有利的是将肠胃外施用的组合物制成单位剂型或易于施用和均匀剂型。本文所使用的单位剂型指物理上分离的单位，适合于待治疗的哺乳动物受试者的单一剂型；每一个单位包含预定量的活性材料，经计算所述预定量与所需的药学载体一起能产生所需治疗效果。用于本发明的新单位剂型的特效药由下述决定并直接取决于(a)活性材料的独特特性，将获得的具体治疗效果，和(b)在配方领域中的局限性，如用于治疗活受试者中疾病的活性材料，其中如本文详细公开的所述受试者患有疾病病症且其身体健康受到损害。
将主要的活性成分与合适的药学可接受载体配制成以有效量方便和有效施用的如上文中所述的单位剂型。单位剂型例如可以包含主要的活性化合物，其量为约10mg至约6g。以比例表示，所述活性化合物通常以约1-约750mg/ml载体存在。在含有辅助活性组分的组合物中，所述剂量通过参考所述组分的常用施用剂量和方式来确定。 
如本文所使用的，术语“患者”或“受试者”指恒温动物，优选哺乳动物诸如，例如猫、狗、马、牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类动物(包括人)。优选的患者是人。 
术语“治疗”指减轻与疾病或病症相关的疼痛，或偏向于完全减轻患者疾病或病症或减缓患者疾病或病症的倾向。 
给患有前述类型障碍的患者施用有效量的本发明的化合物。这些量相当于上文中所述的治疗有效量。 
通过下述实施例和附图进一步说明本发明。 
附图说明
图1A：分别在-100mV和-60mV的复极化脉冲后，可利用通道的分数。LTG：拉莫三嗪，CBZ：卡马西平，DPH：苯妥英，LCM：拉科酰胺(lacosamide)。 
图1B：在拉科酰胺(LCM)存在或不存(预处理)下电压依赖性的慢失活。细胞维持在-80mV下并去极化10秒直至-10mV，然后在试验脉冲前进行1.5秒的恢复间隔。使用1.5秒的恢复间隔完全允许快速失活恢复，使慢失活状态的占据为第二测试脉冲振幅的唯一决定因素。使用测试脉冲来测量可获得的峰值电流。 
图2：利眠宁(CDP)、普瑞巴林和拉科酰胺(LCM，3-30mg/kg)对SIH的影响。数据表示11-12只小鼠/治疗组的平均值±SEM。*：与盐水具有显著差异，P<0.05。 
图3和4：在谷氨酸兴奋毒性(Glut)后，拉科酰胺在CA1-CA3中对神经元损伤的影响。在Glut(15mM，持续24h)之前2小时，用媒介物(Glut)、10μM MK-801、1μM河豚毒素(TTX)、1μM(S1)、10μM(S2)和100μM(S3)的拉科酰胺处理培养物。化合物从Glut发作前2个小时 直至Glut发作后24小时持续存在。Glut发作后24小时，通过碘化丙啶(PI)吸收的光密度定量(图3)或通过LDH释放的色度定量(图4)来评估神经元损伤。设定Glut损伤为100％，数据表示为％ Glut损伤。合并来自2-4个独立实验的数据。数据以平均值+STD给出(***p<0.001 vsGlut；**p<0.01 vs Glut，单因素方差分析后的Tukey事后分析)。 
图5：在表达大鼠II型钠通道的α亚基的爪蟾属卵母细胞中，拉科酰胺改变慢失活电压曲线至更超极化的膜电位(图5A)。在大鼠后跟神经节中，100μM的拉科酰胺增加慢失活的TTX-抗性钠电流的最大分数(图5B)。拉科酰胺不延迟慢失活的恢复(图5C)。 
实施例1 
最初的研究表明拉科酰胺对钠通道门控的快速失活产生变化的方式与现有抗癫痫药剂的影响不一致。拉科酰胺对动作电位启动非常有限的影响证实了这点，所述动作电位启动由简洁的去极化步骤或变压(ramps)引起。在仅表达钠通道α亚基的爪蟾属卵母细胞上进行的实验进一步支持了拉科酰胺对快速失活没有影响。此外，如在成神经细胞瘤细胞中观察到的，拉科酰胺不改变快速失活电压曲线或不延迟其从稳态快速失活中恢复。与拉科酰胺没有影响相反，卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英均显著地改变这些门控过程。 
但是，在卵母细胞表达系统中，拉科酰胺仍然能快速和深刻地电压依赖性的抑制钠电流。在小鼠成神经细胞瘤N1E-115细胞中的钠通道，当暴露于延长的去极化周期中，除快速失活外还经历慢失活的生理过程。在快速失活构象中钠通道通过500ms的超极化脉冲可以恢复活性。接下来的测试脉冲将选择性地显示慢失活的钠通道的数量。 
因此成神经细胞瘤细胞维持在-60mV的钳制电位以诱导快速和慢失活并通过10ms的测试脉冲去极化到0mV以测量可利用通道的量。这个方案在每个细胞中重复，在去极化测试脉冲之前用500ms的超极化脉冲至-100mV以选择性地除去快失活。在所有测试的细胞中，卡马西平(CBZ)、拉莫三嗪(LTG)、苯妥英(DPH)和拉科酰胺(LCM，所有的药物均在100μM下测试)在钳制电位为-60mV时电流降低。对 于CBZ、LTG和DPH，应用500ms超极化脉冲至-100mV逆转了对通道的阻断作用，可获得的分数与对照值相比分别为0.94±0.19、0.88±0.06和0.99±0.05(图1A)。 
与临床使用的调节钠通道的抗痉挛剂的结果相比较，超极化预脉冲(即通过快速失活除去)不改变由LCM产生的抑制。这表示虽然经典的调节钠通道的抗痉挛剂(拉莫三嗪、卡马西平和苯妥英)选择性地作用于快速失活，但拉科酰胺通过增强慢失活来单独对钠电流起作用。 
为了评价拉科酰胺对钠通道进入慢失活状态的浓度依赖性，细胞维持在-80mV并去极化10秒直至-10mV，然后在测试脉冲前1.5秒的恢复间隔以测量可获得的峰值电流。使用1.5秒的恢复间隔完全允许快速失活恢复，使慢失活状态的占据为第二测试脉冲振幅的唯一决定因素。当成神经细胞瘤细胞去极化10秒时，可获得的峰值电流降至预处理测试脉冲的0.73±0.01。拉科酰胺以浓度依赖性方式增强钠通道进入慢失活状态(％处于慢失活状态的通道：VEH：27％.LCM 32μM：37％，LCM 100μM：50％，LCM 320μM：62％)。拉科酰胺(100μM)使由进入慢失活状态导致的钠通道利用率降低大于2倍。 
生理上进入慢失活的时间常数为12.0秒。在药物存在下，通道进入慢失活状态更快(即，进入的时间常数为4.8秒)。 
与其更快的对应物(counterpart)一样，钠通道在稳态下经历慢失活过程的程度取决于膜电位。在N1E-115细胞中，评价慢失活的电压依赖并在高于-80mV的去极化电位下显示生理上的慢失活。然而，慢失活在-10mV的最大调节脉冲下只有30％完成。拉科酰胺以浓度依赖性方式将慢失活电压曲线移至更高的超极化膜电位。在100μM LCM存在下和在-80mV的调节电位下注意到通道利用度的首次显著变化；比许多神经元的典型静息电位更高的超极化。LCM施用显著增加了电流的最大分数，所述电流通过在-80mV和-10mV之间的电位范围内去极化而不可利用(-10mV，对照0.70±0.02，LCM 0.41±0.04)。拉科酰胺(32μM和100μM)引起慢失活的V50移至更负的电位(图 1B)，即拉科酰胺将钠通道慢失活电压曲线移至更高的超极化电位。因此，在给定的稳态电位下，拉科酰胺降低可用于活化的钠通道的量。 
在大鼠皮层神经元、NIE-115细胞和爪蟾属卵母细胞中鉴定了拉科酰胺对钠通道的下述作用： 
●在正常的生理条件下拉科酰胺不调节突触传递。 
●拉科酰胺以立体选择性和浓度依赖性方式不加选择地削弱培育的神经元中的突触转运速率。 
●拉科酰胺没有降低微型兴奋突触后电位的频率。 
●拉科酰胺对静电阻没有影响。 
●拉科酰胺不影响持续性重复启动。 
●拉科酰胺抑制皮质神经元中缓慢延长的脉冲(bursting)。 
●拉科酰胺抑制动作电位的延长持续的重复启动。 
●拉科酰胺不改变稳态快速失活电压曲线。 
●拉科酰胺不改变钠通道快速失活的速率。 
●钠通道从不可利用的慢失活状态恢复的速率没有变化。 
总之，这些实验证实拉科酰胺选择性地增强电压门控钠通道的慢失活而不影响正常的快速失活。这形成了一个新的作用机制，其有效地使例如在突变的通道中看到的过量钠通道功能正常化。 
尤其是，由于其对钠通道的慢失活的作用，拉科酰胺适合于预防、缓解或/和治疗与过度兴奋相关的疾病。此外，由于其对钠通道的慢失活的作用，拉科酰胺适合于预防、缓解或/和治疗离子通道功能障碍相关疾病。 
实施例2：在应激-诱导焦虑的动物模型中的拉科酰胺 
在研究中测试了拉科酰胺在应激-相关焦虑的动物模型中的影响。在该动物模型中，通过测量直肠温度来诱导应激。所述应激-诱导高热(SIH)测试基于小鼠对应激具有天生高热应答的原理，所述高热应答反映应激-诱导焦虑的水平。在该模型中，比较拉科酰胺影响与在临床上用作一线抗焦虑治疗的参考化合物利眠宁(CDP)的影响。此外，新抗 痉挛剂普瑞巴林(其也被研发用于全身焦虑障碍)用作其他参考化合物。 
材料和方法 
在本研究中使用来自Taconic实验室(Germantown，NY)的成年雄性129SVEV小鼠(8周龄)。小鼠寄养在具有过滤顶的标准聚碳酸酯笼里。每笼寄养4只，并且除非另有说明在研究期间随意取食和饮水。在研究开始前，检查动物以确保足够健康和适合；测试前所述动物接受为期两天的处理，以使与测试相关的非特异性应激最小化。维持小鼠在12/12光/暗周期中，光从上午6点开始。室温维持在20和23℃之间，相对湿度维持在30％和70％之间。 
将利眠宁(CDP 10mg/kg；批号94H1023，Sigma)溶于无菌水中。拉科酰胺(批号WE11837(537.1008，SIFA))和普瑞巴林(批号HS3730)溶于盐水中。所有的药物在测试前60分钟i.p.施用。 
所述测试涉及在同一动物中重复的两次直肠温度的测量，每次间隔10分钟。在测试前一天，在预定光熄灭前一个小时将小鼠带到实验室并单独寄养过夜，可随意取食和饮水。在实验的早晨，首先用盐水、CDP(10mg/kg)或拉科酰胺(3、10或30mg/kg)注射动物。注射后一小时，使每个动物离开寄养的笼中，并保持仰卧的姿势，通过慢慢将直肠探针插入到动物的直肠约0.5cm的长度来测量直肠温度。直肠探针与温度读数准确度为0.1℃的PhysiTemp数字温度计(FisherScientific)相连。探针保持在动物中约5秒，或直至体温达到稳定。记录该温度为基准直肠温度(T1)。直接将动物放回所居住的笼中，并在10分钟间隔后以测量T1相同的程序获得第二个直肠温度(T2)。在完成两次直肠温度测量后，将动物返回到寄居的笼中然后返回到群居的房间。在每次插入之前，用酒精棉清洁直肠探针并用无菌K-Y胶润滑。所有的SIH研究在上午8:00-11:00进行。 
使用单因素方差分析(ANOVA)然后用Fisher PLSD事后分析来分析所有数据。从最终分析中除去大于和小于平均值两个标准偏差的异常值。
结果 
单因素方差分析发现显著的治疗效果。Fisher PLSD事后分析显示与盐水处理的小鼠相比，参考化合物CDP(10mg/kg)显著降低小鼠温度(图2)。类似地，与盐水相比，3和10mg/kg剂量的拉科酰胺显著削弱SIH(下图)。发现普瑞巴林或拉科酰胺(30mg/kg)对SIH均没有显著影响。 
结论 
拉科酰胺在应激-诱导焦虑的动物模型是有效的。因此，本发明的化合物，尤其是拉科酰胺，适合于预防、缓解、或/和治疗过度兴奋相关疾病，例如焦虑或/和应激。 
实施例3 
本研究的焦点是分析拉科酰胺在作为兴奋性毒性损伤模型的接触谷氨酸(Glut)后的大鼠海马趾切片培养物中的潜在神经保护作用。在损伤前2小时施用拉科酰胺并直到损伤后24小时实验结束时。通过碘化丙啶(PI)吸收(在CA1-CA3区中神经元细胞死亡)和乳酸脱氢酶(LDH)释放(在整个切片中细胞死亡)进行坏死细胞死亡的定量分析。拉科酰胺显示Glut后对坏死细胞死亡的保护作用。由于在本研究中发现的神经保护作用，推测拉科酰胺在治疗与兴奋性毒性损伤相关的障碍中是有效的。 
实验方法 
模型系统：器官型海马切片培养物(OHC)。 
器官型切片培养物，其中海马切片培养物表示保持不同细胞类型并维持复杂的三维神经组织结构的体外模型。由于OHC和体外系统的易接近性/速度和体内发现的各个组织保持的3-D结构，它们代表一种用于快速评价化合物对CNS中细胞增殖/分化影响的优秀模型。OHC大大降低了实验动物的数量和所需的时间。此外，它们非常适合检测代谢相关作用，药物-毒性机制且甚至适合于评估对总体功能的影响。 
损伤模型 
根据Stoppini等人(1991，J Neurosci Methods，37(2)：173-82) 制备7-8-周OHC间期培养物，从年轻动物(大鼠；出生后7-9天)获得OHC(400μM切片厚度)；前两天将培养物维持在补充有25％马血清的培养基中以有利于恢复。之后，在整个实验中使用无血清(Neurobasal)培养基。因为排除了血清成分的不需要的影响，无血清培养物更适合外来施加因素的分析。在第11天，用2.5μM PI培育培养物12个小时，然后进行预选以确定在实验中只使用高质量切片(无PI吸收，无解剖损害)。在第12天后，在损伤前两个小时用拉科酰胺(1，10，和100μM)、媒介物对照(DMSO)和参考物质处理OHC。损伤发作后24小时分析培养物。在神经损伤前两个小时直至神经损伤后24小时，将OHC连续接触拉科酰胺。因此，拉科酰胺在所有的测试阶段过程中都存在。 
谷氨酸通过作用于所有的谷氨酸受体亚型(kainate、NMDA和AMPA受体)来诱导兴奋毒性(坏死和凋亡)细胞死亡。用拉科酰胺或两个神经保护参考物质之一(NMDA拮抗剂MK-801(10μM)或Na-通道阻断剂TTX(1μM))处理OHC。两个小时后，通过施用15mM谷氨酸持续24小时来对OHC进行兴奋性毒性损伤。 
损伤的定量分析 
PI-吸收(坏死)-评估神经元损伤。在各个损伤后22小时，培养物用碘化丙啶(PI)染色2个小时(PI吸收/掺入作为细胞退化的标记)。半自动化的获得荧光图像(Nikon motorized stage；LUCIA软件)和通过密度计量学来分析以定量坏死细胞死亡(LUCIA图像分析软件)。只在CA区域(CA1-CA2-CA3)中分析损伤从而表示神经元损伤。证实PI染色不适合于AD中的可靠的细胞死亡分析。为了合并各个实验的数据，各个实验的各个损伤的光密度平均值设定为100％破坏。所有其他数据以％损伤破坏给出。 
LDH释放(坏死)-评估总的细胞死亡。从与PI吸收研究相同的培养物中获得用于该分析的培养基样品。损伤后24小时，收集来自细胞培养基的等分试样(2-3个切片共享一个孔)，冷冻并保持在4℃。使用CytoTox96
Figure G2007800245172D0045172546QIETU
(Promega Corp)细胞毒性比色测定法进行LDH活性的随后 样品分析。测量在Magellan平板读数仪(492nm vs.620nm)上进行。该试验检测从所有受损细胞中释放的LDH，因此代表在切片培养物中总的细胞死亡的评估。为了合并来自单个实验的数据，设定单个实验各个损伤的平均值为100％破坏。所有其他数据以％损伤破坏表示。 
实验设备和分析范围。在体外第12天只选择高质量的切片并在损伤发作前2小时用拉科酰胺(1、10和100μM)处理。在损伤发作前2小时直至损伤发作后24小时拉科酰胺一直存在。损伤后24小时结束测试，并将培养物用于分析：1)获得用于LDH释放测量的培养基样品。2)在培养物中分析PI吸收。通过CA1和CA3区域中PI吸收的光密度定量来评估神经元损伤。在所有图中，误差范围表示标准偏差。通过单因素方差分析然后通过Tukey成对多重比较事后测试来分析数据。统计学显著被定义为*p<0.05、**p<0.01或***p<0.001。 
结果 
在谷氨酸(Glut)损伤后拉科酰胺的影响 
神经元损伤。如通过光密度PI吸收分析所评估的，在Glut后24小时，拉科酰胺在所有的CA子域(由CA1，CA2，CA3组合)内对神经元损伤具有统计学显著的影响(图3)。这对所测试的三个浓度的拉科酰胺来说都是正确的(p<0.01 S1 vs.Glut；p<0.001 S2和S3 vs.Glut)。参考物质MK-801(10μM)对Glut-诱导的神经元损伤具有显著的保护作用(对MK-801 vs.Glut，p<0.001)。第二个参考物质河豚毒素(1μM TTX)也显示Glut后的神经保护作用(p<0.01；TTX vs.Glut)。拉科酰胺介导的神经保护程度与TTX类似但比MK-801小。 
总损伤 
如通过LDH释放的色度测量所评估的，Glut后24小时，拉科酰胺对总损伤具有统计学显著作用(图4)。这对所测量的三个浓度的拉科酰胺来说都是正确的(p<0.01 S1和S3 vs.Glut；p<0.001 S2 vs.Glut)。参考物质MK-801(10μM)对Glut-诱导的细胞损伤具有显著的保护作用(对MK-801 vs.Glut，p<0.001)。第二参考物质河豚毒素(1μMTTX)也显示Glut后的神经保护作用(p<0.01；TTX vs.Glut)。拉科 酰胺介导的细胞保护程度与TTX和MK-801类似。 
讨论和结论 
设计所述研究来研究在体外神经损伤后，拉科酰胺的电位保护作用。在终点时，使用两个不同的读数：通过光密度PI吸收分析定量在CA区域中具体的神经元坏死损伤并通过测量整个切片的LDH释放来评估计整体细胞坏死损伤。 
高谷氨酸水平(Glut)引起大量的神经元坏死细胞死亡(CA1受的影响比CA3大)。施用NMDA拮抗剂MK-801降低约80％的神经元损伤并降低约50％的总损伤。这表明MK-801对神经元提供的保护但对神经胶质细胞不提供保护。所述Na-通道阻断剂TTX提供约50％的神经元损伤下降和约20-40％的总损伤下降。拉科酰胺显示在Glut后对神经元(CA1和CA3)和总损伤具有显著的保护作用。拉科酰胺显著降低了约40-50％的Glut-诱导的神经坏死和约30-40％的总损伤。根据这些数据，拉科酰胺似乎在兴奋性毒性损伤的模型(Glut)中具有抗坏死作用。 
因此，本发明的化合物，尤其是拉科酰胺，可能适用于神经保护性预防、缓解或/和治疗，尤其是神经变性疾病或/和精神病。 
实施例4 
拉科酰胺-诱导的慢失活电压曲线变化为更高的超极化膜电位(参见图1B)和/或在不同细胞系统中观察到慢失活钠通道的分数增加。图5A显示在表达大鼠II型钠通道α亚基(Nav 1.2)的爪蟾卵母细胞中，在100μM拉科酰胺的存在下，电压曲线明显变化。在大鼠后跟神经节中，100μM拉科酰胺显著地增加了TTX-抗性钠电流的慢失活(图5B)。虽然拉科酰胺(100μM)显著增加了由10秒去极化脉冲而缓慢失活的钠通道的分数，但通道恢复的半衰期(τ)没有被显著改变(图5C)。

Claims (23)

1.(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺，即拉科酰胺或其药学可接受的盐在制备用于预防、缓解或/和治疗离子通道疾病的药物组合物中的用途，其中所述的离子通道疾病选自肌强直、肌无力和瘫痪。
2.权利要求1的用途，其中所述离子通道疾病选自先天性副肌强直、钾恶化肌强直、肌强直波动、永久性肌强直、乙酰唑胺应答性肌强直、高钾血性周期性瘫痪、血钾量正常的瘫痪、低血钾瘫痪、突发性张力障碍、莫旺综合征、伊萨克综合征、Thomsen肌强直、Becker肌强直、先天性肌强直、全身性肌强直、levior肌强直和KCNQ2肌纤维颤搐。
3.权利要求1的用途，其中所述离子通道疾病选自先天性副肌强直、钾恶化肌强直、肌强直波动、永久性肌强直、乙酰唑胺应答性肌强直、高钾血性周期性麻痹和血钾量正常的麻痹。
4.权利要求3的用途，其中所述疾病为先天性副肌强直。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于以化合物的剂量为至少100mg/天的治疗。
6.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于以化合物的剂量为至少200mg/天的治疗。
7.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于以化合物的剂量为至少300mg/天的治疗。
8.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于以化合物的剂量为至少400mg/天的治疗。
9.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于以化合物的剂量为至少600mg/天的治疗。
10.根据权利要求5的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉施用。
11.根据权利要求6的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉施用。
12.根据权利要求7的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉施用。
13.根据权利要求8的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉施用。
14.根据权利要求9的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉施用。
15.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物组合物包含
(a)拉科酰胺或其药学可接受的盐，和
(b)至少一种预防、缓解或/和治疗骨骼肌障碍的其他活性剂，所述的骨骼肌障碍选自离子通道疾病，其选自肌强直和麻痹。
16.根据权利要求15的用途，其中化合物(a)和(b)以单一剂型存在。
17.根据权利要求15的用途，其中所述化合物(a)和(b)以独立的剂型存在。
18.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于哺乳动物施用。
19.根据权利要求5的用途，其中制备所述药物组合物用于人施用。
20.根据权利要求6的用途，其中制备所述药物组合物用于人施用。
21.根据权利要求7的用途，其中制备所述药物组合物用于人施用。
22.根据权利要求8的用途，其中制备所述药物组合物用于人施用。
23.根据权利要求9的用途，其中制备所述药物组合物用于人施用。
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