CN103751157A - 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物，具体涉及一类肽化合物用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫持续状态的用途。

Description

用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
本申请是申请号为200780022239.7、申请日为2007年6月15日、发明名称为“用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物”的专利申请的分案申请。
本申请要求2006年6月15日的美国专利临时申请60/813,967的优先权，其通过引用包括在本文中。本申请还要求2006年6月30日的EP06013655.3的优先权，其通过引用包括在本文中。
技术领域
本发明涉及一类肽化合物用于治疗难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，SE)或相关病症的用途。
特别地，本发明涉及一类肽化合物和用于治疗SE的药物如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000011
类、抗惊厥药或巴比妥类，尤其是苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000012
类的组合用于治疗难治性癫痫持续状态或/和与难治性癫痫持续状态相关的病症，如癫痫发生或由难治性癫痫持续状态引起的癫痫发生的用途。
背景技术
美国专利第5,378,729号描述了肽类化合物，其表现出中枢神经系统(CNS)活性并且可用于治疗癫痫、神经性焦虑、精神病和失眠。EP1541138描述了克用于治疗癫痫持续状态的肽类化合物。然而，这些专利没有一篇描述了这些化合物用于治疗难治性癫痫持续状态或/和相关病症，如癫痫发生或由难治性癫痫持续状态引起的癫痫发生的用途。
癫痫发作是与导致行为或意识改变的过度神经元活性相关的阵发性脑功能障碍的结果。癫痫代表两种或更多种非激发的癫痫发作的复发并表示一种慢性脑部疾患。约0.5%的人群患有癫痫，并且至多10%的人群在他们的一生中将遭受至少一次癫痫发作。
癫痫发作有两种主要类型：部分性或局部性癫痫发作，其起源于脑中的部位，但可在事件的过程中扩展；以及全身性癫痫发作，其可同时影响两个大脑半球。部分性癫痫发作以多种方式(意识错乱、自动躯体运动、幻觉等)表现，这取决于其影响的大脑区域，并且如果它们在大脑中扩展，可以全身性强直-阵挛事件(惊厥)终止。复杂的部分性癫痫发为一类源于颞叶的部分性癫痫发作，且其特征是意识损伤，经常先有幻觉先兆。如果部分性癫痫发作在脑中扩展，其可终止为全身性癫痫发作，例如强直-阵挛性惊厥。全身性癫痫发作有多种类型：惊厥性(强直-阵挛、强直、阵挛性、肌阵挛)和非惊厥性(失神、失张力)。通常，所有类型的癫痫发作均持续至多几分钟，通常少于5分钟。惊厥性癫痫发作，特别是强直-阵挛事件，通常导致意识损伤。
目前，将癫痫持续状态定义为持续30分钟或更长时间的癫痫发作，或发生30分钟或更长时间的一系列连续癫痫发作，在此期间受试者没有完全恢复意识。然而，许多临床医师和许多近期主要的研究论文认为如果患者癫痫发作持续超过5分钟，则该患者处于癫痫持续状态。
对于本申请的目的，SE将被理解为意指任何癫痫事件，其中全身性或部分性癫痫发作持续时间超过5分钟，或其中在超过5分钟的时期间发生一系列全身性或部分性癫痫发作，在此期间在癫痫发作之间没有完全恢复意识。
癫痫持续状态有两种主要类型：全身性(惊厥性和非惊厥性)和局部性。全身惊厥性状态是最严重的类型并且拌有高发病率和死亡率。癫痫持续状态可发生在先前诊断为癫痫的患者中。然而，状态更频繁地发生在先前没有癫痫的受试者中并且状态的发生经常与严重和急性脑疾病(例如，脑炎或中风)有关。除此之外，包括低血糖、高热、药物过量或者酒精或药物戒断的各种状况可能是SE的原因。因此，例如在复杂部分性癫痫发作的模型中或在具有复杂部分性癫痫发作的患者中，化合物或组合的抗惊厥活性不一定预示着对抗SE的活性。SE不但是一种威胁生命的疾病而且引起神经元细胞丢失和癫痫发生。
癫痫持续状态或相关病症表示急症，并且优选使用静脉内药物治疗进行药理学治疗。目前用于初始治疗的药物包括静脉内用的苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000031
类(例如地西泮或劳拉西泮)、抗惊厥药(例如苯妥英、磷苯妥英或丙戊酸)和巴比妥类(例如苯巴比妥)。也使用静脉内丙戊酸。还可使用直肠或肌内给药途径。尽管这些为一线治疗，但有超过40%的受试者没有反应。在这些情况下，例如由戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚、高剂量咪达唑仑或其他苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000032
类诱导的药理昏迷是需要治疗状态。
最近的基于群体的研究显示成人中癫痫持续状态引起的急性死亡率为27%，并且有一种共识认为使用的常规药物不能令人满意。虽然如果在癫痫持续状态过程很早期给予，它们作用相对良好，但是如果在癫痫发作持续超过半小时它们就很快丧失其功效。巴比妥类和其它GABA能药物从未变得完全无效，但可能需要如此高的剂量以至于毒副作用妨碍了完全有效的治疗。例如在动物模型中，苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000033
类的效能在自持癫痫持续状态的30分钟内可减少20倍。其它抗惊厥药，如苯妥英也会丧失效能，但更慢。因此，在当前治疗癫痫持续状态中，早期开始抗惊厥药是关键并且避免其长时程后果，例如神经元细胞丢失和癫痫发生(关于综述，参见Chen JW,Wasterlain CG,LancetNeurol2006,5:246-56)。
尚未建立如本文中所定义的难治性SE的最佳治疗及其后果的预防。
癫痫持续状态后癫痫的发病率较单纯性‘正常’癫痫发作后的癫痫发病率高3倍，这表明癫痫持续状态是高致癫痫的(参见Chen和Wasterlain Lancet Neurology2006)。迄今为止还没有药物显示抑制在人类中癫痫持续状态诱导的癫痫发生。
最频繁使用的是例如施用咪达唑仑(参见Claassen等人,Neurology57(2001),1036-1042)、异丙酚或戊巴比妥(Stecker等人,Epilepsia39(1998),18-26)。基于由Claassen等人(Epilepsia43(2002),146-153)文献综述的难治性SE患者对用咪达唑仑、异丙酚或戊巴比妥治疗的反应的荟萃分析揭示低治疗失败，但是对于戊巴比妥有低血压的高发病率，对于咪达唑仑有大量的突破性癫痫发作以及对于所有治疗有类似的大量的停药性癫痫发作。因此，对于难治性SE的进一步治疗选择存在未满足的需求。
虽然癫痫发作是癫痫和癫痫持续状态的常见症状，但是癫痫持续状态却频繁发生在未患有癫痫的受试者中。各种其他疾病如中风、脑外伤或脑炎或各种病症象低血糖、高热、药物过量或者酒精或药物停用可能是癫痫持续状态的原因。因此，在复杂部分性癫痫发作的模型中或在患有复杂部分性癫痫发作的患者中，抗惊厥活性不一定预示着对抗癫痫持续状态的活性。
认为现有的抗癫痫药物通过多种作用机制起作用，所述机制包括例如通过与电压门控钠、钙或钾通道相互作用改变神经元冲动传播，或者通过加强抑制性GABA(γ-氨基丁酸)系统或通过抑制兴奋性谷氨酸系统影响神经传递。
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺，以前称为SPM927或harkoseride)是最初合成为抗惊厥药的功能化氨基酸。当在一些抗惊厥动物模型中评价时，拉考沙胺与其它临床有效的抗惊厥药(苯妥英、卡马西平)相比似乎作用更强和有效。
拉考沙胺是本文中式(I)、(II)或/和(III)包含的一类化合物的代表，其通常具有优良的耐受性。因此，特别是由于无法接受的不良副作用的风险，通过增加常规抗癫痫药的剂量不能克服SE的难治性属性，本发明方法可能是有利的。
发明内容
尚无报道式(I)、(II)或/和(III)化合物用于治疗难治性癫痫持续状态的用途。因此，本发明涉及式(I)、(II)或/和(III)化合物在制备用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫病症，特别是难治性癫痫持续状态或/和难治性癫痫持续状态相关的病症的药物组合物中的用途。
而且，提供一种在受试者中治疗难治性癫痫持续状态或/和相关病症的方法，该方法包括向受试者施用至少一种式(I)、(II)或/和(III)化合物。
癫痫持续状态，包括难治性癫痫持续状态的长时程后果为神经元损伤，例如海马中的细胞丢失和癫痫发生，即在首次癫痫持续状态事件后的数月到数年发生的自发性癫痫发作。
本文使用的“与癫痫持续状态相关的病症”或“与难治性癫痫持续状态相关的病症”包括癫痫持续状态引起的病症，例如癫痫发生或神经元细胞丢失。本文使用的“癫痫发生”包括癫痫的发展，如慢性癫痫，或如本文所描述的癫痫病症。
令人意外地发现，在穿质通路（perforant path）刺激的大鼠中自持性癫痫持续状态(SSSE)发生后40分钟施用拉考沙胺(50mg/kg)使癫痫发作频率和累积癫痫发作持续时间减少40%。6个月后，发展为慢性癫痫的大鼠百分比从100%减少到30%。类似地，6个月后每周的癫痫发作次数减少60%。SSSE诱导后6个月，载体处理的动物100%发展为每周平均癫痫发作110次的自发复发性癫痫发作。用拉考沙胺(30-50mg/kg)治疗后，仅30%的大鼠发展为自发复发性癫痫发作并且癫痫发作频率减少60%。文献数据显示在该模型中自持性癫痫持续状态在癫痫持续状态的前10分钟内对用苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000051
类或乙内酰脲类(苯妥英和磷苯妥英)的治疗是有反应的，但稍后变得对抗这些药物(Mazarati等人1999,Neurosci.Lett.265:187-190)。
在SE的大鼠锂/毛果芸香碱模型中，在癫痫持续状态开始后10分钟用拉考沙胺治疗(50mg/kg)仍然导致运动型癫痫发作症状减少，而常规抗-状态药物完全无效。虽然常规抗-状态药物例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000052
类无效，但令人意外地的是，在癫痫持续状态开始后10分钟施用的50mg/kg拉考沙胺和癫痫持续状态开始后15分钟施用的20mg/kg地西泮联合优于单独施用拉考沙胺，由于通过该联合治疗在所有大鼠中实现了癫痫发作的完全控制。
从这些试验发现中，得出如下结论：本发明化合物，特别是拉考沙胺，或本发明化合物，特别是拉考沙胺与用于治疗SE的其他药物，例如苯二氮杂类、抗惊厥药或巴比妥类，特别是苯二氮杂类如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉
Figure BDA0000463173190000063
酸或/和氯巴占的组合，适用于治疗持久的癫痫持续状态，所述癫痫持续状态已变得难治，或者在其持续过程中它是难治的或变得难治。
本发明式(I)、(II)或/和(III)化合物，特别是拉考沙胺，具有良好的耐受性，这是优于其它通常使用的治疗难治性癫痫病症如难治性癫痫持续状态的治疗剂的优点。
不受理论限制，式(I)、(II)或/和(III)化合物的作用模式不同于普通抗癫痫药。本发明化合物以与其它已知的抗癫痫药相当的方式不影响离子通道，而加强了GABA-诱导的电流，但是没有观察到与任何已知GABA受体亚型直接的相互作用。减弱了谷氨酸诱导的电流，但所述化合物不与任何已知的谷氨酸受体亚型直接相互作用。
本文所用的“癫痫病症”是指一种疾病状态，包括癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作。
本文所用的“难治性癫痫病症”是指一种疾病状态，包括癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作，其至少对在癫痫持续状态或/和癫痫的治疗中使用的一种或多种药物部分耐受或基本耐受。特别地，这些药物不同于本文定义的式I、II或/和III化合物。更特别的，它涉及一种疾病状态，其对至少一种选自苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000064
类、巴比妥类和不同于本文定义的式I、II或/和III化合物的抗惊厥药的药物部分耐受或基本耐受，所述抗惊厥药特别地选自地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚及其药学上可接受的盐。
具体患者中难治性癫痫持续状态或相关病症可事先存在，或可由癫痫持续状态的持续引起。
在本发明的某些实施方案中，难治性癫痫病症包括癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作，由于它的持续时间至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟，优选至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟，其已经变得至少部分不应。
在某些实施方案中，通过本发明方法治疗的SE最初对治疗本文所描述的癫痫持续状态或/和癫痫中所使用的一种或多种药物治疗是有反应的，但是当它持续至少约10分钟，例如至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟时变得至少部分不应。
本发明化合物，特别是拉考沙胺，可用于难治性病症的一线治疗，所述难治性病症由于如上述所定义的疾病状态的持续时间被认为是难治的。更具体地，本发明药物组合物适合用于难治性癫痫持续状态或相关病症的一线治疗。
本发明化合物还可用于难治性病症的二线治疗，其中治疗耐受性在先前的治疗中已经变得明显，特别是在用苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000071
类、巴比妥类和不同于本发明化合物的抗惊厥药，特别是苯妥英、磷苯妥英和丙戊酸盐的治疗中。更具体地，本发明药物组合物适用于难治性癫痫持续状态或相关病症的二线治疗。
难治性癫痫持续状态中的癫痫发作可为局部性癫痫发作或/和全身性癫痫发作。全身性癫痫发作可为惊厥性全身癫痫发作，如强直-阵挛、强直、阵挛或肌阵挛性癫痫发作，或可为非惊厥性癫痫发作，如失神或无张力性癫痫发作。通常，难治性癫痫持续状态包括至少部分意识丧失。
因此，在一个实施方案中，难治性癫痫持续状态或相关病症包括局部性癫痫发作或/和全身性癫痫发作。在另一个实施方案中，难治性癫痫持续状态或相关病症包括惊厥性癫痫发作，如强直-阵挛、强直、阵挛或肌阵挛性癫痫发作，或/和非惊厥性癫痫发作，如失神或无张力性癫痫发作。
在再另一个实施方案中，难治性癫痫持续状态或相关病症包括急性反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作。
本发明的再另一方面为药物组合物，其包含至少一种如本文中所定义的式I、II或/和III化合物，优选拉考沙胺，用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫病症如难治性癫痫持续状态或相关病症。
如上述讨论，令人意外地发现在癫痫持续状态动物模型中癫痫持续状态开始后15分钟施用的拉考沙胺和地西泮的组合优于单独施用拉考沙胺，由于通过该联合治疗在所有大鼠中实现了癫痫发作的完全控制。发现在这一点上及时单独施用地西泮是无效的。因此，式I、II或/和III化合物还可与其它活性剂例如抗癫痫药，特别是苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000089
类药物一起施用。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含
(a)至少一种如本文中所定义的式I、II或/和III化合物，优选拉考沙胺，以及
(b)至少一种其它活性剂，例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000081
类，优选地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉
Figure BDA0000463173190000082
酸或/和氯巴占。
在一个具体实施方案中，所述其它活性剂为抗癫痫药，例如包含至少一种苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000083
类、巴比妥类和/或除式(I)化合物以外的抗惊厥药。
在一个实施方案中，药物组合物包括以下具体组合之一：拉考沙胺和地西泮、拉考沙胺和劳拉西泮、或拉考沙胺和咪达唑仑。在这个实施方案中，(a)化合物为拉考沙胺并且(b)化合物为地西泮、劳拉西泮或咪达唑仑。
本文所用的“苯二氮杂类”包括用于治疗癫痫持续状态的任何苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000085
类，包括地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉
Figure BDA0000463173190000086
酸和氯巴占。优选的苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000087
类为地西泮、劳拉西泮或/和咪达唑仑。另外的抗癫痫剂还包括抗惊厥药或/和巴比妥类。
上述所定义的包含药物(a)和(b)的组合的药物组合物对预防、减轻或/和治疗上述所定义的任何癫痫病症，特别是难治性病症是有益的。
通过本实施方案的方法可治疗的难治性癫痫病症不仅包括上述所定义的难治性SE，而且包括对用抗癫痫药物如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000088
类、巴比妥类和/或不同于式(I)化合物的抗惊厥药的治疗至少部分耐受或基本耐受的癫痫发作，反复性癫痫发作和丛集性癫痫发作，包括不一定涉及意识丧失的癫痫发作。
本发明的再另一方面为至少一种如本文中所定义的式I、II或/和III化合物，特别是拉考沙胺在制备用于预防、减轻或/和治疗癫痫发生的药物组合物中的用途。在该用途中，“癫痫发生”包括如本文所描述的癫痫发生的所有实施方案。
本发明的再另一方面为一种预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法，该方法包括向需要的受试者施用至少一种如本文中所定义的式I、II或/和III化合物，特别是拉考沙胺。在该方法中，“癫痫发生”包括本文所描述的癫痫发生的所有实施方案。在一个实施方案中，癫痫发生与癫痫持续状态，如难治性癫痫持续状态相关。
在一个实施方案中，本发明用于预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法包括施用其它活性剂，尤其是苯二氮杂类如地西泮、劳拉西泮或/和咪达唑仑。
在另一个实施方案中，在本发明的预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法中，所述至少一种如本文定义的式I、II或/和III化合物，特别是拉考沙胺在癫痫持续状态开始后施用。在本发明的预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法中，所述至少一种式I、II或/和III化合物可在癫痫持续状态开始后至少约10分钟或至少30分钟施用。式I、II或/和III化合物特别是拉考沙胺，可以约50至约500毫克的剂量施用。式I、II或/和III化合物，特别是拉考沙胺，可静脉内给药。
式I、II或/和III化合物和其它的活性剂，例如苯二氮杂类可以配制在一种药物制剂(单个剂型)中用于同时施用，或可以配制在两种或更多种不同的制剂(单独的剂型)中用于同时或/和相继施用。在单独的剂型中两种不同制剂可通过相同途径或不同途径施用。
单独的剂型可任选是共同包装的，例如在单个的外包装内的单个容器或多个容器中，或者共同存在于单独的包装中(“共同提供”)。作为共同包装或共同提供的实例，考虑在单独的容器中包含式I、II或/和III化合物和苯二氮杂类的药剂盒。在另一个实例中，可单独包装式I、II或/和III化合物和其它活性剂，例如苯二氮杂类，并且可用于彼此独立销售，但是共同销售或共同推广用于根据本发明的用途。对于根据本发明的用途，单独的剂型也可单独和独立地给予患者。
在另一个实施方案中，药物组合物包含单个剂型，该单个剂型包含至少一种式I、II或/和III化合物和至少一种其它活性剂，例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000102
类。
另外，还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式I、II或/和III化合物，至少一种苯二氮杂类，以及至少一种药学上可接受的辅料。
在另一个实施方案中，本发明药物组合物包含单独的剂型，其包含
(i)包含至少一种式I、II或/和III化合物的第一组合物，以及
(ii)包含至少一种其它活性剂例如苯二氮杂类的第二组合物。
在本发明再另一个实施方案中，包含至少一种其它活性剂的第二组合物(ii)可以是可商购的组合物。
在一个实施方案中，制备本发明药物组合物施用于哺乳动物，优选用于人类。
本发明药物组合物，特别是包含至少一种本发明化合物和至少一种苯二氮杂类的组合物可制备用于在癫痫持续状态或相关病症发生后至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约40分钟、至少约45分钟或至少约60分钟，优选至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟施用。
本发明药物组合物，特别是包含至少一种本发明化合物和至少一种苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000106
类的组合物可制备用于向患有难治性癫痫持续状态的患者施用，其对在治疗癫痫持续状态中使用的药物至少部分或基本耐受，所述药物特别地选自地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚及其药学上可接受的盐。
可制备包含(a)至少一种式(I)、(II)或/和(III)化合物和(b)至少一种其它活性剂，例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000111
类的本发明药物组合物，用于预防、减轻或/和治疗癫痫持续状态(包括难治性和非-难治性癫痫持续状态)或/和癫痫。
本发明再另一方面是一种用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫病症的方法，其中所述方法包括对需要的受试者施用至少一种式I、II或/和III化合物，特别是拉考沙胺，任选与其它活性剂例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000112
类一起施用。
在一个实施方案中，所述方法进一步包含施用第二活性剂，特别是选自以下的抗癫痫药：苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000113
类、巴比妥类和除式(I)化合物外的抗惊厥剂。
本发明另一方面是一种用于预防、减轻或/和治疗癫痫病症的方法，其中所述方法包括以治疗有效量对需要的受试者联合施用至少一种式I、II或/和III化合物，特别是拉考沙胺，以及苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000114
类，特别是地西泮、劳拉西泮或/和咪达唑仑。一个实施方案包含联合施用以下特定组合之一：拉考沙胺和地西泮、拉考沙胺和劳拉西泮、或拉考沙胺和咪达唑仑。
根据上述任一个实施方案，示例性式(I)化合物是拉考沙胺，(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。
在本发明方法中，所述至少一种本发明化合物，单独或与至少一种其它化合物，例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000115
类联合，优选在病症发生后，例如，在病症发生后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约45分钟、约60分钟或更多时间向需要的受试者施用。
术语“联合施用”是指当对受试者一起或分别施用时，多种药物可以共同有效地给受试者带来治疗益处。该联合施用也称作“联合”、“联合治疗”、“共同治疗”、“辅助治疗”或“附加治疗”。例如，一种药物可能强化或增强另一种药物的治疗效果，或者减少另一种药物的不良副作用，或一种或多种药物能以较单独使用时更低的剂量有效施用，或能提供比单独使用时更大的治疗益处，或者能补充地解决疾病或病症的不同方面、症状或病原因素。
联合给药包括在需要的受试者中施用足以达到或/和维持治疗有效的浓度，例如血浆浓度的量的所述药物的组合。联合给药包括同时或/和相继给药。同时给药包括施用作为单个组合物或作为不同组合物的所述药物。
相继施用通常包括在至多约90分钟的时间间隔内，时间间隔例如至多约60、至多约45、至多约40、至多约30、至多约20、至多约10或至多约5分钟内施用式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及第二活性剂。施用时间间隔可取决于药物施用的剂型和途径。可首先施用式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，或可首先施用第二活性剂。
如在本实施方案中，当所述方法进一步包含施用第二活性剂时，式(I)、(II)或(III)化合物例如拉考沙胺，以及第二活性剂例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000127
类，可以配制在一种药物制剂(单个剂型)中用于同时施用，或可以配制在两种或更多种不同的制剂(单独的剂型)中用于同时和/或相继施用。单独的剂型可通过相同途径或通过不同途径施用。
单独的剂型可任选是共同包装的，例如在单个的外包装内的单一容器或多个容器中，或者共同存在于单独的包装中(“共同存在”)。作为共同包装或共同存在的例子，考虑在单独的容器中包含式(I)、(II)或(III)化合物和苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000121
类的药剂盒。在另一个实例中，可单独包装式(I)、(II)或(III)化合物和苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000122
类，并且可用于互相独立销售，但是共同销售或共同推广用于根据本发明的用途。单独的剂型也可单独和独立地给予患者，以用于根据本发明的用途。
在本发明另一个实施方案中，治疗组合包含至少一种式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及至少一种苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000123
类。所述组合可用于治疗对其应答的任何医学状况，包括但不限于癫痫病症如SE，例如如上所述其中此类病症是难治的或变得难治。
可联合使用任何苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000124
类，特别是具有抗癫痫活性的苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000125
类，如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉酸和氯巴占中的一个或多个。
式(I)、(II)或(III)化合物例如拉考沙胺，以及苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000131
类例如地西泮、劳拉西泮或咪达唑仑，克以治疗有效的总量和相对量存在于组合中。例如，在包含拉考沙胺和地西泮的组合中，拉考沙胺可以提供约50至约500毫克剂量的量存在并且地西泮以提供约10至约100毫克剂量的量存在。
治疗组合的每个成分可以适于想要的给药途径的药物组合物提供，例如作为可注射的组合物提供，其中静脉内给予成分。如上更完全所述的，每个药物组合物包含一种或多种辅料成分。所述苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000132
类，例如可以可商购的药物组合物的形式提供。
或者，式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及苯二氮杂类可以适合具体施用途径的单个药物组合物提供。
因此，在本发明的再另一个实施方案中，药物组合物包含
(a)至少一种式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺；
(b)至少一种苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000134
类，例如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉
Figure BDA0000463173190000135
酸和/或氯巴占；以及
(c)至少一种药学上可接受的辅料。
本文所用的“药学上可接受的辅料”包括本领域中熟知的用于药物活性物质的任何和所有的上述提及的此类物质，以及任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规辅料除了与一种或两种活性成分不相容的以外，其在本实施方案的药物组合物中的使用都被关注。除上文所述的那些成分外，可任选存在一种或多种其它活性剂。
因为癫痫持续状态是紧急情况，需要立即施用式I、II或/和III化合物和任选的其它活性剂，例如苯二氮杂类。相继施用包括在至多5分钟、至多10分钟、至多20分钟、至多30分钟、至多40分钟、至多60分钟或至多90分钟的时间间隔内施用式I、II或/和III化合物和其它活性剂。式I、II或/和III化合物和其它活性剂的施用时间间隔可取决于剂型。可首先施用式I、II或/和III化合物，或可首先施用其它活性剂。
本发明的化合物具有通式(I)
Figure BDA0000463173190000141
其中
R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、环烷基或环烷基烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R1是氢或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、杂环基烷基、烷基杂环基、杂环基、环烷基、环烷基烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；
以及
R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、环烷基、环烷基烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
Z是O、S、S(O)a、NR4、NR’6、PR4或者化学键；
Y是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或者
ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、
Figure BDA0000463173190000142
R’6是氢、烷基、烯基或炔基，且其可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，其中R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且
R7是R6或COOR8或COR8，该R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R8是氢或烷基或芳基烷基，并且所述芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且
n是1-4；并且
a是1-3
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有通式(II)
Figure BDA0000463173190000151
其中
Ar是芳基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，优选卤素，更优选氟；
R1是烷基，优选包含1至3个碳原子的烷基，更优选甲基；以及
R3如本文中所定义
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式(I)或/和(II)化合物具有通式(III)
Figure BDA0000463173190000152
其中
R9是一个或多个取代基，该取代基独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基和二硫化物；
R3选自氢、烷基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基；以及
R1是烷基，优选包含1至3个碳原子的烷基，更优选甲基
或其药学上可接受的盐。
用于本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。围绕各个不对称碳的构型可以是D或L型。现有技术已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中，围绕手性碳原子的构型也可以描述成R或S。本发明也关注围绕各个不对称碳的所有各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，以及对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或两者的混合物。
当用于本文中时，尽管分子内可存在其它手性中心，术语构型具体指代围绕与R2和R3或H和R3连接的碳原子的构型。因此，当指代特定构型例如D或L时，应该理解指的是与R2和R3或H和R3连接的碳原子的D或L立体异构体。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的话)的所有可能的对映异构体和非对映异构体。
本发明化合物涉及所有旋光异构体，即本发明化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在与R2和R3或H和R3连接的碳原子处)。这些立体异构体可以L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物被发现。优选D立体异构体。
优选式(I)化合物是R构型。还优选式(II)化合物是R构型。还优选式(III)化合物是R构型。
优选R构型的式(I)、(II)或/和(III)化合物基本上是对映体纯的。本文所用的术语“基本上对映体纯的”是指R对映异构体的含量至少99.5%。这相当于对映体过量（ee）为99%。R和S对映异构体的各自的量可通过手性柱色谱法测定，例如通过具有“ChiralPak”作为手性固定相的HPLC法测定。
在一个实施方案中化合物，例如拉考沙胺基本上是对映体纯的。
本文所用的术语“基本上对映体纯的”是指具有至少88%，优选至少90%，更优选至少95、96、97、98或99%的对映体纯度。
术语“烷基”(单独或与其它术语联合)是指直链或支链饱和烃基取代基，优选含1至约20个碳原子(C1-C20-烷基)、更优选1至约8个碳原子(C1-C8-烷基)、甚至更优选1至约6个碳原子(C1-C6-烷基)和最优选1至3个碳原子(C1-C3-烷基)。所述烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。此外，如果没有另外指出，烷基还包括至多全卤化的卤代烷基，例如三氟甲基。
术语“烷氧基”(单独或与其它术语联合)是指-O-烷基且是指直链或支链烷氧基取代基，优选含1至约20个碳原子(C1-C20-烷氧基)，更优选1至约8个碳原子(C1-C8-烷氧基)，甚至更优选1至约6个碳原子(C1-C6-烷氧基)和最优选1至3个碳原子(C1-C3-烷氧基)。所述烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。此外，如果没有另外指出，烷氧基包括至多全卤化的卤代烷氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被至少一种烷氧基取代的烷基。所述烷氧基烷基包括甲氧基甲基(-CH2-OCH3)基团、甲氧基乙基(-CH2-CH2-OCH3)基团、乙氧基甲基(-CH2-O-CH2CH3)基团等。
术语“N-烷氧基氨基”是指被一个或两个烷氧基取代的氨基，例如-NH-N(OCH3)2。
术语“N-烷氧基-N-烷基氨基”是指被烷氧基和烷基取代的氨基，例如-N(CH3)(OCH3)、-N(CH3)(OCH2-CH3)等。
术语“N-烷氧羰基”是指被烷氧羰基取代的氨基，例如-NH(C(O)-O-CH3)、-NH(C(O)O-CH2-CH3)。
术语“芳基”，当单独使用或与其它术语联合使用时，是指含6至18个环碳原子(C6-C18-芳基)，优选6至10个环碳原子(C6-C10-芳基)的芳香基团，并且包括多核芳族化合物。所述芳基可为单环、双环、三环或多环，并且为稠环。当用于本文中时，多核芳族化合物指的是包括含10至18个环碳原子的双环和三环稠合芳环系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基还包括如二茂铁基基团。芳基可未被取代或被吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。优选的芳基是苯基，其可未被取代或被吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。
本文使用的术语“芳基烷基”，单独或与其它术语联合是指如本文中所定义的带有如本文中所定义的芳基取代基的烷基。优选的芳基烷基是芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、C6-C10-芳基-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C3-烷基。更优选的芳基烷基是苯基-C1-C6-烷基和苯基-C1-C3-烷基。甚至更优选的芳基烷基包括，例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯基丁基、二苯甲基、1,1-二苯乙基、1,2-二苯乙基等。最优选的是苄基。
术语“烯基”(单独或与其它术语联合)是指含至少一种双键并且优选含2至约20个碳原子(C2-C20-烯基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-烯基)，且甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-烯基)，最优选2或3个碳原子(C2-C3-烯基)的直链或支链烯基取代基。所述烯基可为Z型或E型。烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1,3-或2,4-戊二烯基等。
术语“炔基”(单独或与其它术语联合)是指含至少一种三键并且优选含2至约20个碳原子(C2-C20-炔基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-炔基)，且甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-炔基)，最优选2或3个碳原子(C2-C3-炔基)的直链或支链炔基取代基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
术语“环烷基”，当单独使用或与其它术语联合使用时，是指含3至18个环碳原子(C3-C18-环烷基)，优选6至10个环碳原子(C3-C10-环烷基)，更优选3至6个环碳原子的环烷基。所述环烷基可为单环、二环、三环或多环，并且环可为稠合的。所述环烷基可为完全饱和的或部分饱和的。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。所述环烷基包括顺式或反式。环烷基可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。所述取代基可在桥接二环环烷基的内位或外位上。
本文单独使用或与其他术语结合使用的术语“环烷基烷基”，是指如本文中所定义的烷基带有如本文中所定义的环烷基取代基。优选的环烷基烷基为环烷基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C3-烷基、C6-C10-环烷基-烷基、C6-C10-环烷基-C1-C6-烷基、C6-C10-环烷基-C1-C3-烷基。更优选的环烷基烷基选自环己基-C1-C6-烷基和环己基-C1-C3-烷基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
前缀“卤代”表示与该前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基取代。例如，卤代烷基是指其中至少一种氢基被卤素基替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。进一步举例说明，“卤代烷氧基”是指其中至少一种氢基被卤素基替代的烷氧基取代基。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)、1,1,1,-三氟乙氧基等。应该认识到，如果取代基被超过一个卤素基取代，那些卤素基可以是相同的或不同的(除非另外说明)。
术语“吸电子”和“给电子”指的是取代基分别相对于氢而言吸电子或给电子的能力，如果氢原子占据了分子内的相同位置的话。这些术语是本领域的技术人员熟知的，并由J.March,John Wiley和Sons讨论在Advanced Organic Chemistry,New York,NY,pp.16-18(1985)中，其中的讨论通过引用并入本文。吸电子基团包括卤素，包括溴、氟、氯、碘；硝基，羧基，烯基，炔基，甲酰基，羧酰氨基，芳基，季铵，卤代烷基，如三氟甲基、芳基烷酰基、烷氧羰基等。给电子基团包括这些基团如羟基，烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；烷基，如甲基、乙基等；氨基，烷氨基，二烷基氨基，芳氧基，如苯氧基、巯基、烷硫基、烷巯基、二硫化物(烷基二硫基)等。本领域的技术人员将理解的是，上述取代基中的一些在不同的化学条件下可被看作是给电子基团或吸电子基团。而且，本发明还关注选自上述基团的取代基的任意组合。
所述给电子基团或/和吸电子基团可独立存在于式(I)、(II)或/和(III)中的任一取代基中，例如在本文所定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R’6、R7、R8、R9或/和R10中。
所述至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团优选独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基、二硫化物、烷酰基、氨基烷基、芳酰基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、锍盐、烷巯基和烷基二硫基。
术语“硫化物”包含巯基、烷巯基和烷硫基，而术语二硫化物包含烷基二硫基。
在本发明化合物中，所述至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团更优选独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基和二硫化物。
甚至更优选，所述至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团选自卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、C6-C10-芳基、季铵、C1-C6-卤代烷基、C6-C10-芳基、C2-C6-烷酰基、羟基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烷氧羰基、氨基、C1-C6-烷氨基、C1-C6-二烷基氨基、C6-C10-芳氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷巯基和二硫化物。
甚至更优选，所述吸电子基团或/和给电子基团还可独立地选自卤素、C1-C6-烷氧基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、季铵、羟基、氨基、巯基和二硫化物。
最优选的吸电子基团或/和给电子基团独立地选自卤素如氟，以及C1-C6-烷氧基如甲氧基和乙氧基。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“烷氧羰基”是指-CO-O-烷基，其中烷基如本文中所定义，考虑-CO-O-基团提供一个除所述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷氧羰基优选含2至约20个碳原子(C2-C20-烷氧羰基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-烷氧羰基)，甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-烷氧羰基)，且最优选2至3个碳原子(C2-C3-烷氧羰基)。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“烷酰基”，是指烷酰基-CO-烷基，其中烷基如本文中所定义，考虑-CO-基团提供一个除所述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷酰基优选含2至约20个碳原子(C2-C20-烷酰基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-烷酰基)，甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-烷酰基)，且最优选2至3个碳原子(C2-C3-烷酰基)。所述烷酰基可为直链或支链。所述烷酰基包括，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
本文中使用的，杂环基团在环结构中包含至少一个杂原子，优选一个、二个、三个或四个杂原子。所述至少一个杂原子可独立地选自硫、氮和氧。本发明关注的杂环基团包括杂芳族化合物和饱和的和部分饱和的杂环基团。所述杂环族化合物可为单环、二环、三环或多环且可为稠环。所述杂环族化合物还包括所谓的苯并杂环族化合物。杂环基团可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。所述杂环基团优选包含至多18个环原子，以及至多总共17个环碳原子并且可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。
更优选地，所述杂环基团可独立地选自5或6-元单环杂环基团并且可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。所述杂环基团还可更优选独立地选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、
Figure BDA0000463173190000221
唑基、异噻唑基、异
Figure BDA0000463173190000222
唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并
Figure BDA0000463173190000223
唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、氮杂环丙烷基(aziridino)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的N-氧化物等。甚至更优选，所述杂环部分是前述为单环的那些杂环类基团。
所述杂环基还可更优选地独立地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、唑基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基。特别优选的杂环独立地选自呋喃基、
Figure BDA0000463173190000225
唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基。最优选的杂环独立地选自呋喃基、吡啶基和
Figure BDA0000463173190000226
唑基。
本发明化合物中的单环5-或6-元杂环杂环基团优选具有式(IV)：
Figure BDA0000463173190000227
或其相应的部分饱和或完全饱和形式，其中，n是0或1；以及
R50是H、吸电子基团或给电子基团；
A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；但当n是0时，G是CH，或选自NH、O和S的杂原子，条件是A、E、L、J和G中最多两个是杂原子。
当n是0时，以上杂芳基部分是5元环，而如果n是1，杂环部分是6元单环杂环部分。
如果式(IV)中描述的环包含氮环原子，那么N-氧化物形式也包括在本发明范围内。
当R2或R3是式(IV)的杂环时，它可通过环碳原子与主链键合。当n是0时，R2或R3可另外通过氮环原子与主链键合。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“杂环基烷基”，是指上述所定义的带有上述所定义的杂环基取代基的烷基。优选的杂环基烷基是杂环基-C1-C6-烷基、杂环基-C1-C3-烷基，其中所述杂环基可以是本文所定义的优选、更优选或最优选的杂环基。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“烷基杂环基”，是指如上所定义的带有上述所定义的至少一种烷基取代基的杂环基。优选的烷基杂环基是C1-C6-烷基-杂环基、C1-C3-烷基-杂环基，其中所述杂环基可以是本文所定义的优选、更优选或最优选的杂环基。
优选的化合物是其中n是1的那些化合物，但二(n=2)、三(n=3)和四肽(n=4)也考虑在本发明的范围内。
在式(I)或/和(II)中，在代表R2或/和R3的ZY基团中，Z可是O、S、S(O)a，其中a是1-3、NR4、NR’6、PR4或化学键；且Y可是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或
ZY一起可是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、
Figure BDA0000463173190000231
其中R4、R5、R’6、R6、R7如本文中所定义。
在式(I)或/和(II)中，代表R2或/和R3的ZY基团可为羟基，烷氧基例如甲氧基、乙氧基，芳氧基例如苯氧基；硫烷氧基例如硫甲氧基、硫乙氧基；硫芳氧基例如硫苯氧基；氨基；烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基；芳基氨基例如苯胺基；二烷基氨基，例如二甲基氨基；三烷基铵盐，肼基；烷基肼基和芳基肼基例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧基羰基肼基、芳氧基羰基肼基；羟基氨基，例如N-羟基氨基(-NH-OH)、烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是烷基]、N-烷基羟基氨基[(NR18)OH，其中R18是烷基]、N-烷基-O-烷基羟基氨基即[N(R18)OR19，其中R18和R19独立地是烷基]和O-羟氨基(-O-NH2)；烷基酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；烷氧基氨基(例如NH(OCH3)；以及杂环氨基例如吡唑氨基。
在优选的ZY基团中，Z是O、NR4或PR4；Y是氢或烷基。
在另一个优选的实施方案中，
ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure BDA0000463173190000241
更优选地，ZY是NR4OR5或ONR4R7。
另一个更优选的ZY是N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基、O-烷基羟氨基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基或N-烷氧羰基。
在式(I)中，R优选是芳基或芳基烷基，更优选R是芳基烷基，其中R未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。R可是苯基或苄基，最优选苄基，其中R未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。如果R被取代，则R优选在芳环上被取代。在此实施方案中，所述至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团优选卤素，更优选氟。
在式(I)、(II)或/和(III)中，R1是H或烷基。更优选地，R1是烷基，优选包含1至6个碳原子，更优选包含1至3个碳原子。最优选所述R1基团是甲基。R1可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
另外，优选R2和R3中一个是氢。更优选R2是氢。在式(I)中R2的其它优选部分是芳基如苯基、芳基烷基如苄基和烷基。应该理解R2的优选基团可未被取代或者被给电子或/和吸电子基团单或多取代。优选R2中所述至少一个吸电子或/和至少一个给电子基团独立地为烷氧基、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基或O-烷基羟氨基，并且特别是甲氧基或乙氧基。
在式(I)、(II)或/和(III)中，R3可是氢、未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基烷基或ZY。
优选R3是氢、未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基烷基或ZY，其中Z是O、NR4或PR4；Y是氢或烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure BDA0000463173190000251
还优选R3是未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基；或Z-Y，其中Z-Y如本文中所定义。
还优选R3是未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基；NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义。
还优选R3是CH2-Q，其中Q是特别包含1至3个碳原子的烷氧基；或R3是NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义。
R3还优选是烷基，其未被取代或被至少一种特别包含1至3个碳原子的烷氧基取代。
R3还优选是CH2-Q，其中Q是烷氧基，优选含有1至3个碳原子，更优选Q是乙氧基或甲氧基。
R3还优选是NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义，且R4、R5和R7如本文中所定义，例如N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷氨基或N-烷氧羰基。
R3还优选是杂环基、杂环基烷基或芳基，其未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代。最优选的R3中的杂环基是呋喃基或
Figure BDA0000463173190000261
唑基。
R3还优选选自氢、烷基、芳基烷基如苄基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基如苯基、杂环基、杂环基烷基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基。
应该理解的是，优选的R3基团可未被取代或者被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代。优选的R3中至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团独立地为烷氧基、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基或O-烷基羟氨基，并且尤其是甲氧基或乙氧基。
R4、R5、R6、R’6、R7和R8优选独立地为氢或烷基。
R4、R5和R7优选独立地为氢或优选含1至3个碳原子的烷基。
最优选的芳基为苯基。最优选的卤素为氟。
在式(I)化合物中，R优选为芳基烷基，其中R未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
在式(I)化合物中，优选的R1为烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
在式(I)化合物中，R2和R3优选独立地为氢、未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基芳基或ZY；其中Z是O、NR4或PR4；且Y是氢或烷基；或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure BDA0000463173190000262
其中R4、R5和R7如本文中所定义。
在式(I)化合物中，优选的R2和R3基团可未被取代或者被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代，例如烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基和O-烷基羟氨基。
在式(I)化合物中，R2或/和R3中的至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团优选独立地为羟基或烷氧基。
更优选地，在式(I)化合物中，R2是氢。
在式(II)化合物中，R1优选是甲基。
在优选的式(II)化合物中，R3是氢或烷基，所述烷基未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；或者R3是杂环基、杂环基烷基或Z-Y，其中Z-Y和杂环基如本文中所定义。
在式(II)的其他优选化合物中，R3是未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的烷基基团，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义并且其中所述至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团优选选自羟基和烷氧基。
在式(II)的其他优选化合物中，R3是CH2-Q，其中Q是烷氧基，优选包含1至3个碳原子，更优选甲氧基，或者R3是NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地为氢或包含1至3个碳原子的烷基。
在其它优选的式(II)化合物中，R3是-CH2-Q，其中Q是包含1-3个碳原子的烷氧基。
在式(II)化合物中，Ar优选是苯基，其未被取代或被至少一个卤素取代，优选被至少一个氟取代。更优选式(II)的Ar中是未取代的苯基。
在优选的式(III)化合物中，R9是氢或氟，R3选自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N-甲氨基和N-甲氧基氨基，且R1是甲基。
本发明最优选的化合物包括：
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-乙氧基-丙酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基-酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基-酰胺；
N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；
D-1,2-(N,O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；
D-1,2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺；
D-α-乙酰氨基-N-(2-氟苄基)-2-呋喃乙酰胺；
D-α-乙酰氨基-N-(3-氟苄基)-2-呋喃乙酰胺。
应该理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团的各种组合和排列都在本发明范围之内。而且，本发明还包括化合物和组合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每个马库什基团的一个或多个要素及其各种组合。因此，例如，本发明关注的是R1可为上文所列取代基的一个或多个，联合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各个值而论。
更优选的是R构型的式(I)、(II)或/和(III)化合物，优选实质上对映异构体纯的，其中取代基R是苄基，其未被至少一个卤素基团取代，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1至3个碳原子的烷氧基并且其中R1是甲基。优选R是未被取代的苄基或被至少一个卤素基团(为氟基团)取代的苄基。
根据取代基，本发明化合物也可形成加成盐。所有这些形式都考虑在本发明范围之内，包括立体异构体形式的混合物。
本发明中使用化合物的制备描述在美国专利第5,378,729号和第5,773,475号，以及国际申请PCT/EP2005/010603中，其内容通过引用被并入。
用于本发明的化合物，正如式(I)、(II)或/和(III)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游离氨基的存在而具有碱性，可以以盐的形式使用。因此，式(I)、(II)或/和(III)化合物与许多种酸(无机酸和有机酸，包括药学上可接受的酸)形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于制剂的制备，其中增加的水溶解度是最有利的。
这些药学上可接受的盐也具有治疗功效。这些盐包括无机酸例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸、丙二酸等的盐。
用本发明实施方案的方法治疗的SE对至少一种抗癫痫药物是至少部分耐受或基本耐受的，所述抗癫痫药物例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000281
类、巴比妥类或除式(I)、(II)或(III)化合物以外的抗惊厥药。在一个具体实施方案中，SE不应的至少一种抗癫痫药物选自：地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚及其药学上可接受的盐。
式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺以治疗有效量使用。
医师将确定本发明治疗剂最合适的剂量，并且该剂量将随给药形式和所选的特定化合物而变化，此外，它将随所治疗的患者、患者年龄、所治疗的疾病类型而变化。医师通常希望以实质上低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗，以小增量提高剂量，直至达到这种情况下的最佳效果。当组合物口服给药时，将需要较大量的活性剂来产生与较小量胃肠外给药相同的效果。以与可比较的治疗剂相同的方式，该化合物是有用的，并且剂量水平与这些其它治疗剂通常采用的剂量水平具有相同的数量级。
在一个实施方案中，本发明化合物以约1mg到约100mg每千克体重每天的量给药，更优选以约1mg到约10mg每千克体重每天的量给药。该剂量方案可由医师调整，以提供最佳治疗应答。有这种需求的患者可用至少50毫克/天、优选至少200毫克/天、更优选至少300毫克/天、还更优选至少400毫克/天并且最优选至少600毫克/天的本发明化合物剂量进行治疗。一般地，有这种需求的患者可用最大6克/天、更优选最大1克/天、还更优选最大600毫克/天并且最优选最大800毫克/天的剂量进行治疗。然而在某些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
在另一个优选实施方案中，增加日剂量直至达到预定日剂量，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
本文的剂量以每日为基础来表达，例如以毫克/天，而不应被解释为需要以每日一次的频率施用。例如，300毫克/天的剂量可以每日三次，每次100mg或以每两天600mg给予。
更典型地，在紧急情况下，式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，不是以日为基础施用而是需要时施用（p.r.n.），一般在SE发作后。例如，拉考沙胺的通常单次剂量是约50至约500毫克量。此类施用可，例如在发作后立即至发作后约60分钟或甚至更晚的任何时间进行。在不同的实施方案中，在发作后约10、约15、约20、约30、约45或约60分钟进行施用。
难治性SE，特别是当SE是全身性惊厥类型，是紧急情况，并且通常在发作后尽可能快地施用药物治疗是重要的。因此，在一个具体实施方案中，式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，在SE发作后立即给药或此后尽可能快地给药。
式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，可用于一线治疗难治性SE，例如当先前的SE发作已经证明对其它治疗不应时。
或者，式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，可用于难治性SE的二线治疗，其中在前面的一线治疗后，耐受性已经变得明显，所述前面的一线治疗，如用一种或多种苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000301
类、巴比妥类或不同于式(I)化合物的抗惊厥药，特别是苯妥英、磷苯妥英或丙戊酸。
通常，在二线治疗中，式(I)、(II)或(III)化合物在SE发作后至少约10分钟，例如至少约15、至少约20、至少约30、至少约45或至少约60分钟施用。癫痫发作或丛集性癫痫发作对一线治疗变得不应时，该施用可独立与时间地进行，但在一个实施方案中，在对所述一线治疗的耐受变得明显之后立即进行或尽可能快地进行。
在另一个实施方案中，可每日施用数个分开的剂量。例如，可每日施用三次剂量，优选每日两次剂量。更优选每日施用单次剂量。
在另一个优选实施方案中，可施用本发明化合物的量，其导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多个被治疗受试者的平均数计算，紧急治疗的静脉内给药可导致峰质粒水平至多为30μg/ml。
式(I)、(II)或/和(III)化合物可以便利的方式施用，例如通过口服、静脉内(如果是水溶性的)、肌内、鞘内、直肠(例如栓剂、凝胶剂、液体等)或皮下途径施用。优选口服、直肠或/和静脉内(i.v.)施用。在紧急治疗中，最优选静脉内给药。
可制备本发明的药物组合物用于上述治疗方案，尤其以上述剂量用于治疗，以达到上述血浆浓度，用于以上述本发明实施方案中详细说明的施用周期或/和施用途径。
式(I)、(II)或/和(III)化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或可将它包入硬或软壳明胶胶囊，或可将它压制成片，或可将它直接掺入到日常饮食的食物中。对于口服治疗给药来说，可将式(I)、(II)或/和(III)的活性化合物与赋形剂掺合，以可摄取片、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。该组合物和制剂应当包含至少1%的式(I)、(II)或/和(III)活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可改变，并可便利地介于所述单元的重量的约5至约80%。在该治疗有用的组合物中，式(I)、(II)或/和(III)活性化合物的量是这样的量，其将获得适当的剂量。本发明优选的组合物或制剂包含约10毫克至6克的式(I)、(II)或/和(III)活性化合物，例如约50至约1000毫克，或约100至约800毫克的所述化合物。
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等也可包含以下成分：粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；辅料，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单元形式是胶囊时，它除了含有以上类型材料外，还可包含液体载体。
各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单元的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙子香料。当然，制备任何剂量单元形式所用的任何材料应当是药物纯的，并且所用的量是基本上无毒的。另外，活性化合物可被掺入缓释制剂和剂型。例如，关注缓释剂型，其中活性成分与离子交换树脂结合，该树脂可以任选用扩散屏障碍涂层进行涂覆，以改变树脂的释放特性。
活性化合物还可胃肠外或腹膜内施用。也可以在甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(如果是水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下，制剂必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体来说通过维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等来达到防止微生物作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如蔗糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入具有以上列举的各种其它成分(根据需要)的适当溶剂中，接着通过过滤除菌，来制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和选自以上列举的所需其它成分的无菌载体中，来制备分散体。对于制备用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥或冻干，任选加上任何其它所需成分。
当用于本文中时，“药学上可接受的载体”包括本领域中熟知的用于药物活性物质的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规介质或物质除了与活性成分不相容的以外，其在治疗组合物中的使用都被考虑到。增补的活性成分也可以掺入组合物。
配制剂量单元形式或易于给药和剂量均匀的胃肠外组合物是特别有利的。本文所用的剂量单元形式指的是以单一剂量适合于受治疗的哺乳动物受试者的物理分离单位；各个单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，联合所需的药物载体。本发明新剂量单元形式的特性受以下因素支配和直接取决于以下因素：(a)活性物质的独特特性和要达到的特定治疗效果，以及(b)配制技术领域中固有的局限性，例如该活性物质是用于治疗患有疾病的活体受试者疾病的活性物质，在该疾病中身体健康如本文所详细公开的那样受到损害。
将主要活性成分以有效量与适当药学上可接受的载体混合成上文描述的单位剂型，用于方便且有效给药。单位剂型可以例如包含约10毫克至约6克量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于约1至约750mg/ml载体中。对于包含增补活性成分的组合物来说，参考常用剂量和所述成分的给药方式来决定剂量。
当用于本文中时，术语“患者”或“受试者”指的是温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选的患者是人。
术语“治疗”是指缓解与疾病或病症有关的疼痛，以部分至完全解除患者的疾病或病症，或缓和患者的疾病或病症。更具体地，除非上下文另外要求，本文的术语“治疗”、“治疗”或“治疗”作为一种疗法以减轻、缓解、减少强度或消除此类病症或其潜在原因，包括在有风险患有或具有包括难治性癫痫病症的预后的受试者中预防或预防性使用药物，以及在已经经历难治性癫痫病症的受试者中使用此类化合物。在一个具体方面，根据本发明方法在SE发生后施用药物。施用时，所述SE可能已经是耐受的，或者基于先前的癫痫发作或癫痫发作持续时间，可具有变为耐受的预后。
本发明化合物以有效量给予患有前述类型障碍的患者。这些量等于上文所述的治疗有效量。
通过以下附图和实施例进一步说明本发明。
附图说明
图1：拉考沙胺在治疗抗性的癫痫持续状态的模型中的效应。
图2：早期治疗对每周SRS次数的影响。
图3：晚期治疗对每周癫痫发作次数的影响。
具体实施方式
如果在SE病程中非常早地给予常规抗癫痫药物，尽管它们可相对良好地发挥作用，但是随着癫痫发作持续，特别是如果癫痫发作持续超过约30分钟，它们一般失去其功效。
利用癫痫持续状态的穿质通路刺激模型和锂/毛果芸香碱模型可以实验性再现这些临床特征。在这两个模型中，通过在实验性诱导SE开始后的确定时间给药研究了拉考沙胺，此时常规药物的功效减小或甚至无效。例如Mazarati等人(1999,Neurosci Lett.265:187-190)描述在穿质通路刺激(PPS)模型中自持性癫痫持续状态(SSSE)过程期间，对常规抗惊厥药的耐受性是渐进发展的：当在SSSE发生前或发生时给予时，地西泮和苯妥英是高效的，但当延迟给药时则失去了它们的功效。
在癫痫持续状态的穿质通路刺激模型和锂/毛果芸香碱模型中研究拉考沙胺。在这两个模型中研究了拉考沙胺用于治疗难治性癫痫持续状态，其中在实验性诱导癫痫持续状态开始后的确定时期给予拉考沙胺，此时常规药物的功效减小或甚至无效。
下列实施例举例说明了在难治性SE模型中拉考沙胺单独和与地西泮组合的抗惊厥功效。
实施例1：穿质通路刺激模型
将刺激电极植入雄性Wistar大鼠穿质通路的角束并且将记录电极植入齿状回的颗粒体细胞层。用下列参数递送穿质通路刺激(PPS)30或60分钟：10s，1ms的20Hz串，每分钟递送30V脉冲以及用相同的参数连续2Hz刺激。
在PPS结束后40分钟腹膜内注射拉考沙胺，剂量为50mg/kg。用下列指数定量癫痫发作活动：累积癫痫发作时间(SSSE的持续时间，扣除发作间的时间)和癫痫发作的次数。另外，为了评定癫痫持续状态诱导的癫痫发生，在诱导SSSE后6个月测量自发性癫痫发作的次数。
在PPS后40分钟开始拉考沙胺治疗时，可大幅减小癫痫发作频率和累积癫痫发作持续时间，如图1所示。
实施例2：锂/毛果芸香碱模型
大鼠接受3mmol/kg锂，20至24小时之后施用40mg/kg毛果芸香碱。在EEG上高幅快速连续脉冲10分钟后，开始拉考沙胺治疗。以前在该模型中证明这个时间对抗用常规临床抗-SE药物的治疗(参见，例如a study of response to diazepam by Walton&Treiman(1988)Exp.Neurol.101:267-275)。
在常规抗-状态药物完全无效的情况下，用拉考沙胺(50mg/kg)的治疗减少了运动型癫痫发作症状。
另一组大鼠接受50mg/kg拉考沙胺，5分钟后接受20mg/kg地西泮。通过该联合治疗在所有大鼠中实现了癫痫发作的完全控制。
结论是本发明化合物（特别是拉考沙胺），或本发明化合物（特别是拉考沙胺）与一种或多种其它用于治疗SE的药物（例如苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000351
类、抗惊厥药或巴比妥类，优选苯二氮杂
Figure BDA0000463173190000352
类，特别是地西泮）的组合适合用于治疗难治性癫痫持续状态或治疗难治的或在其持续过程中变得难治的持续时间长的SE。
实施例3：拉考沙胺的长期作用(改善疾病的作用)
如实施例1中描述的在大鼠中诱导SSSE。SSSE诱导后并至少等待6个月(“静止期”)，将动物连续两周置于EEG/遥感/录像中，以进行长期EEG和视频监测，但使用离麻醉和手术更远的第二周计算癫痫发作频率(24小时/天×7)。通过Harmony软件捕获电图癫痫发作，并且通过离线手动检查EEG和录像带进行确认。计数下列指数：7天观察的癫痫发作脉冲的总次数、平均癫痫发作持续时间、明/暗分布。
穿质通路刺激后10分钟用拉考沙胺治疗癫痫持续状态对癫痫持续状态的几种长时程后果具有显著影响。每周的自发性复法癫痫发作(SRSs)的次数(图2)由载体处理的动物中的110±8次减少到接受3mg/kg拉考沙胺的大鼠中的85±5次，并且在分别用10mg/kg、30mg/kg或50mg/kg治疗的动物中，所述次数为66±8、42±8和34±6。
在查看脉冲频率时，也观察到了小剂量拉考沙胺的此种改善疾病的作用，所述脉冲频率由对照组中的9534±1114次脉冲/周减少到3mg/kg组的7557±1945脉冲/周，以及在10mg/kg、30mg/kg和50mg/kg组中分别减少到3536±380、2969±542和2588±370脉冲/周。
穿质通路刺激后40分钟进行治疗在两个组合的较高剂量治疗组中表现出自发性复发癫痫发作的动物数量从6/6减少到3/9(p<0.05)。当两个最高治疗组组合时，它们的癫痫发作次数从每周110±8次癫痫发作减少到55±32次癫痫发作。分析单独治疗时，每周的癫痫发作次数从110±8次到100±7次(拉考沙胺10mg/kg)、67±67次(拉考沙胺30mg/kg)和45±29次(拉考沙胺50mg/kg)，但这些变化无统计学意义(图3)。然而，在30mg/kg和50mg/kg组中的癫痫发作的中位数为0，这反应大多数动物没有SRSs。
当在癫痫持续状态的发展中在穿质通路刺激后10分钟并且以10mg/kg和更高剂量给予时，拉考沙胺作为抗惊厥药是有效的，它减少了癫痫发作的次数，以及治疗后的癫痫发作花费的累积时间。
长期地，早期拉考沙胺治疗(穿质通路刺激后10分钟)减少了自发性复发癫痫发作的频率并且减少了脉冲频率。
穿质通路刺激后40分钟治疗建立的自持性癫痫持续状态(晚期治疗)引起癫痫发作次数的非显著的减少。
用高剂量(30至50mg/kg)拉考沙胺进行治疗减少慢性SRSs的发病率和那些SRSs的频率，这表明对慢性癫痫发生具有改善疾病的作用。
早期治疗减少了后续慢性癫痫的严重性，这是一种改善疾病的作用。晚期治疗后，当将两个高剂量组组合用于分析时，观察到了改善疾病的作用。

Claims (11)

1.(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防、减轻或/和治疗癫痫发生的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的癫痫发生包括癫痫的发展。
3.根据权利要求2的用途，其中所述的癫痫包括慢性癫痫。
4.根据权利要求2的用途，其中所述的癫痫包括癫痫病症，该癫痫病症选自癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作和持续至少约10分钟的丛集性癫痫发作。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的癫痫持续状态包括难治性癫痫持续状态。
6.根据权利要求4的用途，其中所述的癫痫病症包括局部性癫痫发作、全身性癫痫发作、惊厥性癫痫发作、急性反复性癫痫发作、丛集性癫痫发作和/或非惊厥性癫痫发作。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的惊厥性癫痫发作选自强直-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作和/或肌阵挛性癫痫发作。
8.根据权利要求6的用途，其中所述的非惊厥性癫痫发作是失神或无张力性癫痫发作。
9.根据权利要求4的用途，其中所述的癫痫病症包括急性反复性癫痫发作。
10.根据权利要求1的用途，其中所述的癫痫发生由癫痫持续状态引起。
11.根据权利要求10的用途，其中所述的癫痫持续状态是难治性癫痫持续状态。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1243263T3 (da) * 2001-03-21 2003-03-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en klasse af peptidforbindelser til behandling af allodyni eller andre forskellige typer af kronisk- eller fantomsmerte
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
CA2562937A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
EA014055B1 (ru) * 2004-08-27 2010-08-30 Шварц Фарма Аг Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
TWI397417B (zh) * 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
WO2009053070A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Schwarz Pharma Ag Compounds for treating demyelination conditions
EP2509939A4 (en) 2009-09-23 2013-09-18 Univ North Carolina NOVEL N-BENZYLAMIDE SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 2- (ACYLAMIDO) ACETIC ACID AND 2- (ACYLAMIDO) PROPIONIC ACIDS: POWERFUL NEUROLOGIC AGENTS
EP2378291A1 (en) 2010-04-15 2011-10-19 UCB Pharma GmbH Lacosamide detection assay
EP2645997B1 (en) 2010-12-02 2022-08-10 UCB Pharma GmbH Once daily formulation of lacosamide
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
JP6061935B2 (ja) * 2011-09-14 2017-01-18 ザ ヘンリー エム． ジャクソン ファウンデーション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディシン，インコーポレーテッド 心的外傷後ストレス障害（ｐｔｓｄ）のための診断用バイオマーカーを検出及び監視するため、並びに同障害の自殺型と非自殺型とを識別するためのプロセス及びキット
CN108697662A (zh) * 2015-12-11 2018-10-23 奥胡斯大学 用于治疗肌强直的卢非酰胺
WO2017117569A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
RS63143B1 (sr) 2016-06-01 2022-05-31 Athira Pharma Inc Jedinjenja
US11278634B1 (en) 2021-02-12 2022-03-22 Extrovis Ag Stable parenteral composition of lacosamide
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods
WO2023178250A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Treatment of tuberous sclerosis with mirdametinib

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1541138A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US813967A (en) 1905-07-27 1906-02-27 John W Hart Self-igniting match-safe.
US4736866B1 (en) * 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
US5378729A (en) * 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5585358A (en) * 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents
DK0888289T3 (da) 1996-03-15 2001-09-03 Res Corp Technologies Inc Antikonvulsive, enantiomore aminosyrederivater
ATE254614T1 (de) * 1999-08-06 2003-12-15 Hoffmann La Roche Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor-antagonisten
GB9926898D0 (en) * 1999-11-12 2000-01-12 School Of Earth & Environmenta Calcium silicate sorbents
SI1311256T1 (sl) * 2000-08-17 2005-12-31 Teva Pharma Uporaba derivatov amidov valprojske kisline in amidov 2-valproenske kisline za zdravljenje ali preprecevanje bolecin in/ali glavobolnih motenj
US20020119944A1 (en) * 2000-11-09 2002-08-29 Michelle Aguera Use of Ulip-and/or Ulip2 in the treatment of myelin disorders
PT1243262E (pt) * 2001-03-20 2006-10-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nova utilizacao de uma classe de compostos peptideos para o tratamento da dor inflamatoria nao neuropatica
DK1243263T3 (da) * 2001-03-21 2003-03-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en klasse af peptidforbindelser til behandling af allodyni eller andre forskellige typer af kronisk- eller fantomsmerte
CA2461692A1 (fr) * 2001-09-07 2003-03-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Utilisation d'une proteine de la famille des crmps pour le traitement des maladies liees au systeme immunitaire
AU2004294714B2 (en) * 2003-12-02 2009-12-10 Ucb Pharma Gmbh Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
US20060009384A1 (en) * 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
CA2562937A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
EP1604656A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EA014055B1 (ru) * 2004-08-27 2010-08-30 Шварц Фарма Аг Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
BRPI0607043A2 (pt) 2005-01-28 2009-08-04 Sanol Arznei Schwarz Gmbh lacosamida para terapia de adição
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
TWI397417B (zh) * 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
CN101466390B (zh) * 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
WO2009053070A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Schwarz Pharma Ag Compounds for treating demyelination conditions
EP2468261A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
EP2645997B1 (en) * 2010-12-02 2022-08-10 UCB Pharma GmbH Once daily formulation of lacosamide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1541138A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions

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