CN101636180A - 具有协同抗惊厥作用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含一类肽化合物的化合物(a)和至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物(b)。

Description

具有协同抗惊厥作用的药物组合物
本申请要求2006年6月15日的US 60/813.967、2006年10月12日的EP 06 021 470.7、2006年10月12日的EP 06 021 469.9和2006年11月22日的EP 06 024 241.9的优先权，通过引用将其包含于本文。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其包含一类肽化合物的化合物(a)和至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物(b)，其中此组合物与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中具有协同作用。
背景技术
已知某些肽类显示出中枢神经系统(CNS)活性，并且可用于治疗癫痫和其它CNS障碍。这些肽类描述于美国专利5,378,729和美国专利5,773,475，其通过引用并入于此。
EP 1541138涉及一类肽化合物用于治疗癫痫持续状态或相关病症例如急性反复性癫痫发作和癫痫发作簇的用途。EP 1 541 138进一步涉及预防全身性强直性阵挛性惊厥。
癫痫发作是与过度的神经元活动相关的阵发性脑机能障碍的结果，该过度的神经元活动导致行为或意识的改变。癫痫表示两次或更多次未受激发的癫痫发作的复发，并且表示一种慢性脑疾病。
有两种主要类型的癫痫发作：部分性或病灶性发作，其发生于脑中的位置，但是能蔓延到事件的整个过程；以及全身性癫痫发作，其可同时影响两个半球。部分性发作以多种方式显现，这取决于受影响的区域(意识错乱、自动躯体运动、幻觉等)并且如果它们在脑中蔓延，它们可以以全身性强直性-阵挛性事件(一种惊厥)终结。有多种类型的全身性癫痫发作：惊厥性的(强直性-阵挛性、强直性、阵挛性、肌阵挛性)和非惊厥性的(失神、张力缺乏)。通常所有类型的癫痫发作持续数分钟，一般少于5分钟。惊厥性癫痫发作，特别是强直性-阵挛性事件，通常导致意识丧失。
癫痫持续状态(SE)被定义为一种癫痫发作，其持续达30分钟或更久；或者一系列的连续癫痫发作，其发生达30分钟或更久，在此期间受试者未完全恢复意识。然而，许多临床医生和许多最近的主要研究论文认为如果癫痫发作持续超过5分钟则患者处于SE。有两种主要类型的SE：全身性SE，其可以是惊厥性或非惊厥性的；以及病灶性SE。全身性惊厥性SE是最严重的类型，并且伴有高发病率和死亡率。SE可发生于事先诊断为癫痫的患者。然而，在事先无癫痫的受试者中SE的发病更频繁，并且通常与严重的和急性的脑疾病(例如脑炎或中风)或创伤有关。除此之外，包括低血糖症、体温过高、药物过量和酒精或药物停药的多种情况可能是SE的成因。因此，化合物或组合的抗惊厥活性，例如在复杂的部分性癫痫发作的模型中或者在患有复杂的部分性癫痫发作的患者中，不一定预示着抗SE的活性。SE不仅是一种危及生命的疾病，而且会引起神经元细胞消亡和癫痫发生。
尽管在过去50年有非凡的医学进步，但对于大量的患者而言癫痫治疗的进步是相当不充分的。癫痫的全球患病率估计为0.3至0.6％(Sander等人，1987；Schmidt等人，1986；Loiseau，1988)。尽管有足够的抗癫痫药的早期治疗和最佳日剂量，但仍约有20-30％的患者罹患难治性癫痫或有严重副作用(Schmidt，1992；Kramer，1997；Brodie，2001)。在此情况下，备选的单一疗法可控制癫痫发作；然而，惊厥性发作的完全抑制很少能用AED实现，纵使它以最大处方剂量施用(Kramer，1997)。当用抗癫痫药的单一疗法失败时，尝试联合疗法试图通过改善有效性、耐受性或这两者来改善效果。
拉考沙胺(LCM，R-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺)是一系列具有抗惊厥活性的功能化氨基酸的成员。该抗惊厥活性已显示于大量的癫痫的临床研究和动物模型中，包括最大电休克癫痫发作[MES]、6Hz准治性癫痫发作模型和在Frings小鼠中声音诱导的癫痫发作(Bialer等人，2001，2002；Hovinga 2003)。此外，LCM有效对抗难治性自持性癫痫持续状态。除了药物在电诱导的癫痫发作中的活性以外，其还有效对抗钴-高半胱氨酸-和锂-毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态(Bialer等人，2001，2002)。
最初提示，LCM对NMDA受体的士的宁-不敏感性甘氨酸位点具有亲和性，然而，进一步的研究表明这可能不是一种直接作用，通过该作用药物发挥其抗惊厥活性(Bialer等人，2001，2002)。在受体结合研究中(在超过100个不同的位点上)，LCM及其代谢产物均不结合大量种类的神经递质受体或离子通道(Errington等人2006)。在细胞/组织培养物中，LCM对NMDA-诱发的电流或者电压门控钠通道无作用。在小鼠皮质神经元中，药物间接地增加GABA电流和抑制谷氨酸传递，最有可能是通过非特异性机制(Bialer等人，2002)。最近的数据显示，LCM具有双重作用模式：其提高了电压门控钠通道的缓慢失活并调节萎陷应答介质蛋白CRMP-2。
临床前概况显示，LCM将可用于治疗部分性发作和全身性强直性-阵挛性癫痫发作。新的抗癫痫药(AED)例如LCM最初被批准作为追加治疗，通常没有证据表明它们应当与现存的治疗一起使用。此外，约30％的癫痫患者被处方以多疗法方案。因此，明显需要开发一种对于AED多疗法的合理成分，即开发具有通过改善功效、耐受性或这两者而改善有效性的抗惊厥组合物。有效的AED联用法在难治性癫痫发作患者中经验性地进行了评价；然而，此类评价通常伴有有害的不良作用反应(Warner等人，1992；Luszczki等人，2003)。因此，临床前模型被用作评价药效学药物相互作用的可替代方案。
发明内容
以前尚未报道包含(a)一类肽化合物的化合物和(b)至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物的药物组合物，其中此组合物在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中的作用与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比是协同性的。因此，本发明涉及一种药物组合物，其包含(a)式(I)、(II)或/和(III)化合物或者其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此组合物在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中的作用与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比可能是协同性的。
化合物(b)不同于化合物(a)。
术语“对癫痫发作的预防、缓解或/和治疗的协同作用”是指本发明药物组合物对癫痫发作的预防、缓解或/和治疗的作用与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比，其大于加和作用。
本发明的协同作用可以定义为化合物(a)和(b)的组合在癫痫发作的治疗中在治疗上所需的作用中的协同作用(协同治疗作用)。
本发明的协同作用还可以定义为化合物(a)和(b)的组合在不良副作用的减少中的协同作用，在化合物(a)和(b)的组合中，与单独给予的化合物(a)和(b)的副作用相比，所述不良副作用可能更小。
根据Deckers等人(2000)，认为用于评价AED之间相互作用的等辐射分析法是在癫痫动物模型例如小鼠6Hz癫痫发作模型中检测AED之间的协同作用、加和作用或拮抗作用的最佳方法。对于等辐射分析法，试验性(EDmix)和理论加和性(EDadd)的ED50值是根据组合药物的剂量反应曲线确定的。ED50被定义为药物保护50％的动物抗6Hz-诱导癫痫发作的剂量。ED50mix是试验确定的两组分药物混合物的总剂量，其以固定-比率组合施用，足以达到50％保护作用。相反，ED50add表示两种药物的总加和剂量(根据加和性的线计算)，其理论上提供对抗癫痫发作的50％保护作用。
术语“相互作用指数α”是指ED50mix/ED50add的比率。在等辐射分析法中，此比率似乎是两种AED之间相互作用的强度的良好记述者(Luszczki等人，2003；Berenbaum，1989；Tallarida等人，1999；Tallarida，2001，2002)。如果ED50mix＝ED50add，则α＝1。α从1开始小的推导不会认为是明显的。如果α小于0.7，这可能显示一种协同作用。如果该指数大于1.3，这可能显示一种拮抗作用；如果该指数在这之间，这可能显示纯加和性的相互作用(Luszczki等人，2003；Kerry等人，1975；Bourgeois，Wad，1984，1988；Bourgeois，1988)。
在优选的实施方案中，本发明药物组合物的协同作用被定义为该组合物的相互作用指数α的值为至多约0.7，优选至多约0.6，更优选至多约0.5，其中α＞0。相互作用指数α的实例为约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6和约0.7。
保护指数(PI)可通过将所给TD50除以癫痫发作动物模型中确定的各ED50来计算，该TD50是在量化惊厥剂的毒性作用的动物模型中确定的。该PI被认为是AED剂量与产生镇静、共济失调或其它神经毒性副作用的AED剂量之间安全性的令人满意的范围(
Figure A20078002231400131
等人，1991)。PImix是试验测定的保护指数，PIadd是根据在癫痫发作模型和量化毒性作用的模型中的加和性的线理论上计算的保护指数。
术语“利益指数(BI)”是指各固定-比率组合的PImix和PIadd的商数，其直接得自等辐射分析法。BI明确估计以不同固定-比率组合应用的两种药物的组合的优点。此外，如果BI值＞1.3，BI可在临床实践中提供组合各AED的理论根据，而BI＜0.7可以显示AED的不利组合(Luszczki等人，2003，Epilepsia 44：489)。
在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的协同作用被定义为该组合物的利益指数BI的值为至少约1.3，优选至少约1.4，更优选至少约1.5。利益指数BI的实例为约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9和约2.0。
术语“根据单独化合物(b)和(a)的ED50值计算的1∶1的化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比”是指组合物，其包含对应于单独化合物(b)和(a)的各自ED50剂量的50％的剂量的化合物(b)和化合物(a)，或者此固定剂量比的倍数的化合物(b)和化合物(a)。相应地，“根据单独化合物(b)和(a)的ED50值计算的3∶1的化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比”是指组合物，其包含对应于各自ED50剂量的75％的剂量的化合物(b)和对应于化合物(a)的各自ED50剂量的25％的剂量的化合物(a)，或者此固定剂量比的倍数。
一般说来，“根据单独化合物(b)和(a)的ED50值计算的X∶Y的化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比”是指包含化合物(b)和化合物(a)的组合物，其中化合物(b)的剂量对应于化合物(b)的X·ED50/(X+Y)，化合物(a)的剂量对应于化合物(a)的Y·ED50/(X+Y)，或者此固定剂量比的倍数。
因此，包含至少X∶Y的固定剂量比的化合物(b)和化合物(a)的组合物包含至少X/(至少X+Y)份的化合物(b)，其中1份是与化合物(b)的ED50相对应的量，以及Y/(至少X+Y)份的化合物(a)，其中1份是与化合物(a)的ED50相对应的量，或者是此固定剂量比的倍数。
术语“倍数”是指组合物以由ED50值确定的量作参比包含更大量或更小量的化合物(a)和(b)，同时保持此固定剂量比。包含如上所述固定剂量比的倍数的组合物可以因此包含至少0.1倍固定剂量比、至少0.2倍、至少0.5倍、至少2倍、至少5倍或至少10倍固定剂量比，或/和最多100倍固定剂量比、最多50倍或最多20倍固定剂量比。
在再另一优选的实施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比为约1∶6至约6∶1，优选约1∶3至约6∶1，更优选约1∶1至约6∶1、甚至更优选约3∶1至约6∶1存在于本发明药物组合物中，其中该固定剂量比是根据单独化合物(b)和(a)的ED50值计算的。根据本发明的化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比的实例是约1∶6、约1∶3、约1∶1、约3∶1和约6∶1的固定剂量比。根据本发明的固定剂量比的其它实例是约1∶5、约1∶4、约1∶2、约2∶1、约4∶1和约5∶1的固定剂量比。
在优选的实施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比为至少约1∶6、至少约1∶3、至少约1∶1，更优选至少约3∶1存在于本发明药物组合物中，其中该固定剂量比是根据单独化合物(b)和(a)的ED50值计算的。根据本发明这一更优选的实施方案的化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比的实例是约1∶1、约2∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1和约6∶1的固定剂量比。
在再另一优选的实施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比为至少约6∶1存在于本发明药物组合物中，其中该固定剂量比是根据单独化合物(b)和(a)的ED50值计算的。
在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)选自拉西坦类、γ氨基丁酸类似物、二苯并氮杂卓(dibenzazepine)类、苯基三嗪衍生物、单糖氨基磺酸酯类、乙内酰脲衍生物和巴比妥类。所述拉西坦可以选自吡拉西坦、阿尼西坦、奥拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、罗拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦(coluracetam)、布立西坦和塞曲西坦。所述γ氨基丁酸类似物可以选自加巴喷丁和普加巴林。所述二苯并氮杂卓可以是卡马西平。所述苯基三嗪衍生物可以是拉莫三嗪。所述单糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。所述乙内酰脲衍生物可以选自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。所述巴比妥类可以选自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。
在再另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、加巴喷丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非尔氨酯、噻加宾、氨己烯酸、地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、戊巴比妥和乙琥胺。
在再另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、加巴喷丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非尔氨酯、噻加宾、氨己烯酸、地西泮、咪达唑仑、戊巴比妥和乙琥胺。
更优选地，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。甚至更优选的，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、卡马西平、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。最优选的，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、布立西坦、塞曲西坦。
熟练技术人员可以根据本领域已知的方法确定ED50值。优选的是该ED50是通过临床前或/和临床试验确定的。也可使用公开的ED50值。例如拉考沙胺、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦、加巴喷丁的ED50值已被公开。表5和6公开了特定的ED50值，其在大鼠和小鼠的各种模型中获得。本领域技术人员已知，在具体的模型中，不同物种之间，ED50值显示出至多5倍或者甚至更大倍数的变化。
特别是，拉考沙胺的ED50在口服或腹膜内给药至少约0.5mg/kg直到约30mg/kg体重的范围内。更特别地，拉考沙胺的ED50为腹膜内给药约10mg/kg体重。
特别是，拉莫三嗪的ED50在口服或腹膜内给药至少约1mg/kg直到约10mg/kg体重的范围内。拉莫三嗪的ED50也可为腹膜内给药约85mg/kg体重。
特别是，卡马西平的ED50在口服或腹膜内给药至少约3mg/kg直到约30mg/kg体重的范围内。卡马西平的ED50也可为腹膜内给药约50mg/kg体重。
特别是，左乙拉西坦的ED50在口服或腹膜内给药至少约10mg/kg直到约100mg/kg体重的范围内。更特别地，左乙拉西坦的ED50为腹膜内给药约20mg/kg体重。
特别是，托吡酯的ED50在口服或腹膜内给药至少约5mg/kg直到约500mg/kg体重的范围内。更特别地，托吡酯的ED50为腹膜内给药约300mg/kg体重。
特别是，加巴喷丁的ED50在口服或腹膜内给药至少约5mg/kg直到约100mg/kg体重的范围内。加巴喷丁的ED50也可为腹膜内给药约220mg/kg体重。
左乙拉西坦是吡拉西坦的乙基衍生物，并且属于拉西坦类。拉西坦类相比于拉考沙胺和拉西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明另一特别优选的药物组合物包含拉西坦类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该拉西坦类可以选自吡拉西坦、阿尼西坦、奥拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、罗拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦、布立西坦和塞曲西坦。
加巴喷丁是一种γ氨基丁酸类似物。γ氨基丁酸类似物相比于拉考沙胺和γ氨基丁酸类似物单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明另一特别优选的药物组合物包括γ氨基丁酸类似物和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该γ氨基丁酸类似物可以选自加巴喷丁和普加巴林。
卡马西平是一种二苯并氮杂卓。二苯并氮杂卓类相比于拉考沙胺和二苯并氮杂卓单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明另一特别优选的药物组合物包含二苯并氮杂卓类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该二苯并氮杂卓类可以是卡马西平。
拉莫三嗪是一种苯基三嗪衍生物。苯基三嗪衍生物相比于拉考沙胺和苯基三嗪衍生物单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明另一特别优选的药物组合物包含苯基三嗪衍生物和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该苯基三嗪衍生物可以是拉莫三嗪。
托吡酯是一种单糖氨基磺酸酯。单糖氨基磺酸酯类相比于拉考沙胺和单糖氨基磺酸酯单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明另一特别优选的药物组合物包含单糖氨基磺酸酯类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该单糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。
苯妥英是一种乙内酰脲衍生物。乙内酰脲衍生物相比于拉考沙胺和乙内酰脲衍生物单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明另一特别优选的药物组合物包含乙内酰脲衍生物和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该乙内酰脲衍生物可以选自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。
苯巴比妥是一种巴比妥类药物。巴比妥类相比于拉考沙胺和巴比妥类单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明另一特别优选的药物组合物包含巴比妥类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该巴比妥类可以选自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。
本发明特别优选的药物组合物包含左乙拉西坦和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和左乙拉西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，左乙拉西坦和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的左乙拉西坦∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以左乙拉西坦和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，左乙拉西坦∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本文公开的左乙拉西坦ED50值或/和拉考沙胺ED50值计算，或者基于本领域已知的ED50值计算。
此特别优选的组合物可包含至少1000毫克/天到至多3000毫克/天剂量的左乙拉西坦，以及拉考沙胺，拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且至多6克/天，更优选至多1克/天且最优选至多600毫克/天。
本发明另一特别优选的药物组合物包含布立西坦和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和布立西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，布立西坦和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的布立西坦∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以布立西坦和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，布立西坦∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本领域已知的布立西坦ED50，或/和基于本文公开的或本领域已知的拉考沙胺ED50值计算。
本发明再另一特别优选的药物组合物包含塞曲西坦和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和塞曲西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，塞曲西坦和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的塞曲西坦∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以塞曲西坦和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，塞曲西坦∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本领域已知的塞曲西坦ED50值，或/和基于本文公开的或本领域已知的拉考沙胺ED50值计算。
本发明另一特别优选的药物组合物包含拉莫三嗪和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和拉莫三嗪单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，拉莫三嗪和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的拉莫三嗪∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以拉莫三嗪和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，拉莫三嗪∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本文公开的拉莫三嗪ED50值或/和拉考沙胺ED50值计算，或者基于本领域已知的ED50值计算。
此特别优选的组合物可包含至少100毫克/天直到400毫克/天剂量的拉莫三嗪，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多1克/天且最优选至多600毫克/天。
本发明再另一特别优选的药物组合物包含卡马西平和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和卡马西平单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，卡马西平和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的卡马西平∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以卡马西平和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，卡马西平∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本文公开的卡马西平ED50值或/和拉考沙胺ED50值计算，或者基于本领域已知的ED50值计算。
此特别优选的组合物可包含至少400毫克/天直到1600毫克/天剂量的卡马西平，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多1克/天且最优选至多600毫克/天。
本发明另一特别优选的药物组合物包含托吡酯和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和托吡酯单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，托吡酯和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的托吡酯∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以托吡酯和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，托吡酯∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本文公开的托吡酯ED50值或/和拉考沙胺ED50值计算，或者基于本领域已知的ED50值计算。
此特别优选的组合物可包含至少200毫克/天直到400毫克/天剂量的托吡酯，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多1克/天且最优选至多600毫克/天。
本发明另一特别优选的药物组合物包含加巴喷丁和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和加巴喷丁单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，加巴喷丁和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的加巴喷丁∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以加巴喷丁和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，加巴喷丁∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本文公开的加巴喷丁ED50值或/和拉考沙胺ED50值计算，或者基于本领域已知的ED50值计算。
此特别优选的组合物可包含至少900毫克/天直到3600毫克/天剂量的加巴喷丁，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多1克/天且最优选至多600毫克/天。
本发明另一特别优选的药物组合物包含乙琥胺和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和乙琥胺单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。
在此特别优选的组合物中，乙琥胺和拉考沙胺可以以至少约1∶3、至少约1∶1或至少约3∶1的乙琥胺∶拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以乙琥胺和拉考沙胺的单独ED50值计算的。在此特别优选的组合物中，乙琥胺∶拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6∶1。该固定剂量比可以基于本文公开的乙琥胺ED50值或/和拉考沙胺ED50值计算，或者基于本领域已知的ED50值计算。
此特别优选的乙琥胺和拉考沙胺的组合物可包含医生公知剂量例如至少15mg/kg体重直到40mg/kg体重或/和约1克/天的乙琥胺，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多1克/天且最优选至多600毫克/天。
在本文描述的特别优选的组合物中，协同作用也可以以本文所述术语相互作用指数α来定义，或者以本文所述术语利益指数来定义。
本文描述的特别优选的药物组合物可优选制备用于静脉内或口服施用。
在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)不是选自以下的化合物：丙戊酸盐、苯妥英、苯巴比妥(苯巴比妥)和美芬妥英。
在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)不是选自以下的化合物：苯妥英、苯巴比妥(苯巴比妥)和美芬妥英。
在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)不是丙戊酸盐或苯妥英。
丙戊酸盐或苯妥英与拉考沙胺的组合在癫痫发作的治疗中似乎仅显示出小的无意义的协同治疗作用。因此更优选的是，在本发明与协同治疗作用相关的那些实施方案中，药物组合物的化合物(b)不是丙戊酸盐或苯妥英。
在本发明的再另一实施方案中，本发明药物组合物的协同作用被定义为与单独给予的化合物(a)和(b)相比，化合物(a)和化合物(b)的组合的不良作用减少。
在癫痫发作的治疗中，协同的副作用减少不但可以发现于呈现协同治疗作用的那些组合中，而且也可以发现于呈现加和的治疗作用或不显著的协同治疗作用的化合物(a)和(b)的那些组合中，例如，作为化合物(b)与拉考沙胺组合的丙戊酸盐或苯妥英。
因此，本发明优选实施方案的主题是本文所定义的化合物(a)与丙戊酸盐或苯妥英的组合，其中该协同作用可以是与单独给予的化合物(a)和丙戊酸盐或苯妥英相比，化合物(a)和丙戊酸盐或苯妥英的组合的不良作用减少。更优选的是丙戊酸盐和拉考沙胺或者苯妥英和拉考沙胺的组合。
在优选的实施方案中，癫痫发作选自有和没有继发性全身化的部分性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作和癫痫持续状态。
本发明的再另一方面是本发明药物组合物在制备用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的药物中的用途，其中癫痫发作如本文中所定义。
本发明的再另一方面是预防、缓解或/和治疗癫痫发作的方法，其中癫痫发作如本文中所定义，该方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明药物组合物。
式(I)、(II)或/和(III)的本发明化合物，特别是拉考沙胺，是良好耐受的，其比其它常用于治疗癫痫发作的治疗剂更有利。
本文描述的式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)可以配制在一个药物制剂(一个剂型)中供同时施用，或者可以配制在两个或更多个不同的制剂(单独的剂型)中，该单独的剂型可以同时或/和依次施用。在该单独的剂型中的不同制剂可以通过相同途径或者不同途径施用。
本发明药物组合物可以因此包括单个剂型，该剂型包含至少一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一种化合物(b)。
本发明药物组合物还可包括单独的剂型，其包含
(i)包含至少一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物的第一组合物，以及
(ii)包含至少一种化合物(b)的第二组合物。
在本发明再另一优选实施方案中，该第二组合物(ii)可以是商业可得的组合物。
单独的剂型可以任选被共同包装，例如包装在一个容器中，或者包装在一个外层包装内的多个容器中；或者以单独的包装共同呈现(“共同提供”)。作为共同包装或共同提供的实例，考虑药盒产品，其在单独的容器中包括式(I)，(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)。在另一实例中，式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)被分别包装并且可用于相互独立地销售，但是根据本发明的用途将它们共同上市或者共同推销。所述单独的剂型还可以单独和独立地提供给受试者，用于根据本发明的用途。
本发明药物组合物优选制备供哺乳动物施用，优选供人施用。
包含(a)至少一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一种化合物(b)的本发明药物组合物可制备用于预防、缓解或/和治疗如本文中所定义的癫痫发作。
式(I)、(II)或/和(III)的化合物与化合物(b)的施用间隔可取决于剂型。可以首先施用式(I)、(II)或/和(III)的化合物，或者可以首先施用化合物(b)。
化合物(a)是一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物。
根据本发明的化合物(a)具有通式(I)
Figure A20078002231400251
式(I)
其中
R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环基、环烷基或环烷基烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R1是氢或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、杂环烷基、烷基杂环基、杂环基、环烷基、环烷基烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；
以及
R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、环烷基、环烷基烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
Z是O、S、S(O)a、NR4、NR’6、PR4或者化学键；
Y是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或者
ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、
Figure A20078002231400252
R’6是氢、烷基、烯基或烯基，且其可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，其中R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R7是R6或COOR8或COR8，该R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R8是氢或烷基或芳基烷基，并且所述芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且
n是1-4；并且
a是1-3。
在优选的实施方案中，式(I)化合物具有通式(II)，
Figure A20078002231400261
式(II)
其中
Ar是芳基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，优选卤素，更优选氟；
R1是烷基，优选包含1至3个碳原子的烷基，更优选甲基；以及
R3如本文中所定义。
在更优选的实施方案中，式(I)或/和(II)化合物具有通式(III)，
Figure A20078002231400262
式(III)
其中
R9是一个或多个取代基，该取代基独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基和二硫化物；
R3选自氢、烷基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基；以及
R1是烷基，优选包含1至3个碳原子的烷基，更优选甲基。
用于本发明的化合物(a)可包含一个或多个不对称碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。围绕各个不对称碳的构型可以是D或L型。现有技术已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中，围绕手性碳原子的构型也可以描述成R或S。本发明也关注围绕各个不对称碳的所有各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，以及对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或两者的混合物。
当用于本文中时，尽管分子内可存在其它手性中心，术语构型具体指代围绕与R2和R3或H和R3连接的碳原子的构型。因此，当指代特定构型例如D或L时，应该理解指的是与R2和R3或H和R3连接的碳原子的D或L立体异构体。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的话)的所有可能的对映异构体和非对映异构体。
本发明化合物(a)涉及所有旋光异构体，即本发明化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在与R2和R3或H和R3连接的碳原子处)。这些立体异构体可以L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物被发现。优选D立体异构体。
优选式(I)化合物是R构型。还优选式(II)化合物是R构型。还优选式(III)化合物是R构型。
优选的R构型的式(I)、(II)或/和(III)化合物基本上是对映体纯的。本文所用的术语“基本上对映体纯的”是指R对映异构体的含量至少99.5％。这相当于对映体过量(ee)99％以上。R和S对映异构体的各自的量可通过手性柱色谱法，例如通过具有“ChiralPak”作为手性固定相的HPLC法测定。
术语“烷基”(单独或与其它术语联合)是指直链或支链饱和烃基取代基，优选含1至约20个碳原子(C1-C20-烷基)，更优选1至约8个碳原子(C1-C8-烷基)、甚至更优选1至约6个碳原子(C1-C6-烷基)和最优选1至3个碳原子(C1-C3-烷基)。所述烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。此外，如果没有另外指出，烷基还包括直到全卤化的卤代烷基，例如三氟甲基。
术语“烷氧基”(单独或与其它术语联合)是指-O-烷基且是指直链或支链烷氧基取代基，优选含1至约20个碳原子(C1-C20-烷氧基)，更优选1至约8个碳原子(C1-C8-烷氧基)，甚至更优选1至约6个碳原子(C1-C6-烷氧基)和最优选1至3个碳原子(C1-C3-烷氧基)。所述烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。此外，如果没有另外指出，烷氧基包括直到全卤化的卤代烷氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被至少一个烷氧基取代的烷基。所述烷氧基烷基包括甲氧基甲基(-CH2-OCH3)基团、甲氧基乙基(-CH2-CH2-OCH3)基团、乙氧基甲基(-CH2-O-CH2CH3)基团等。
术语“N-烷氧基氨基”是指被一个或两个烷氧基取代的氨基，例如-NH-N(OCH3)2。
术语“N-烷氧基-N-烷基氨基”是指被烷氧基和烷基取代的氨基，例如-N(CH3)(OCH3)、-N(CH3)(OCH2-CH3)等。
术语“N-烷氧羰基”是指被烷氧羰基取代的氨基，例如-NH(C(O)-O-CH3)、-NH(C(O)O-CH2-CH3)。
术语“芳基”，当单独使用或与其它术语联合使用时，是指含6至18个环碳原子(C6-C18-芳基)，优选6至10个环碳原子(C6-C10-芳基)的芳香基团，并且包括多核芳族化合物。所述芳基可为单环、双环、三环或多环，并且为稠环。当用于本文中时，多核芳族化合物指的是包括含10至18个环碳原子的双环和三环稠合芳环系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基还包括二茂铁基等基团。芳基可未被取代或被吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。优选的芳基是苯基，其可未被取代或被吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。
本文使用的术语“芳基烷基”，单独或与其它术语联合是指如本文中所定义的带有如本文中所定义的芳基取代基的烷基。优选的芳基烷基是芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、C6-C10-芳基-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C3-烷基。更优选的芳基烷基是苯基-C1-C6-烷基和苯基-C1-C3-烷基。甚至更优选的芳基烷基包括，例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯基丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。最优选的是苄基。
术语“烯基”(单独或与其它术语联合)是指含至少一个双键并且优选含2至约20个碳原子(C2-C20-烯基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-烯基)，且甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-烯基)，最优选2或3个碳原子(C2-C3-烯基)的直链或支链烯基取代基。所述烯基可为Z型或E型。烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
术语“炔基”(单独或与其它术语联合)是指含至少一个三键并且优选含2至约20个碳原子(C2-C20-炔基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-炔基)，且甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-炔基)，最优选2或3个碳原子(C2-C3-炔基)的直链或支链炔基取代基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
术语“环烷基”，当单独使用或与其它术语联合使用时，是指含3至18个环碳原子(C3-C18-环烷基)，优选6至10个环碳原子(C3-C10-环烷基)的环烷基。所述环烷基可为单环、二环、三环或多环，并且环可为稠合的。所述环烷基可为完全饱和的或部分饱和的。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。所述环烷基包括顺式或反式。环烷基可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。所述取代基可在桥接二环环烷基的内位或外位上。
本文单独使用或与其他术语结合使用的术语“环烷基烷基”，是指如本文中所定义的带有如本文中所定义的环烷基取代基的烷基。优选的环烷基烷基为环烷基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C3-烷基、C6-C10-环烷基-烷基、C6-C10-环烷基-C1-C6-烷基、C6-C10-环烷基-C1-C3-烷基。更优选的环烷基烷基选自环己基-C1-C6-烷基和环己基-C1-C3-烷基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
前缀“卤代”表示与该前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基取代。例如，卤代烷基是指其中至少一种氢基被卤素基替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。进一步举例说明，“卤代烷氧基”是指其中至少一种氢基被卤素基替代的烷氧基取代基。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)、1，1，1，-三氟乙氧基等。应该认识到，如果取代基被超过一个卤素基取代，那些卤素基可以是相同的或不同的(除非另外说明)。
术语“吸电子”和“给电子”指的是取代基分别相对于氢吸电子或给电子的能力，如果氢原子占据了分子内的相同位置的话。这些术语是本领域的技术人员熟知的，并由J.March，John Wiley和Sons讨论在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，pp.16-18(1985)中，其中的讨论通过引用并入本文。吸电子基团包括卤素，包括溴、氟、氯、碘；硝基，羧基，烯基，炔基，甲酰基，羧基酰氨基，芳基，季铵，卤代烷基，如三氟甲基、芳基烷酰基、烷氧羰基等。给电子基团包括这些基团如羟基，烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；烷基，如甲基、乙基等；氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳氧基，如苯氧基、巯基、烷硫基、烷巯基、二硫化物(烷基二硫基)等。本领域的技术人员将理解的是，上述取代基中的一些在不同的化学条件下可被看作是给电子基团或吸电子基团。而且，本发明还关注选自上述基团的取代基的任意组合。
所述给电子基团或/和吸电子基团可独立存在于式(I)、(II)或/和(III)中的任一取代基中，例如在本文所定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R’6、R7、R8、R9或/和R10中。
所述至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团优选独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基、二硫化物、烷酰基、氨基烷基、芳酰基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、锍盐、巯基烷基和烷基二硫基。
术语“硫化物”包含巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语二硫化物包含烷基二硫基。
在本发明化合物中，所述至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团更优选独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基和二硫化物。
甚至更优选，所述至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团选自卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、C6-C10-芳基、季铵、C1-C6-卤代烷基、C6-C10-芳基、C2-C6-烷酰基、羟基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烷氧羰基、氨基、C1-C6-烷氨基、C1-C6-二烷基氨基、C6-C10-芳氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷巯基和二硫化物。
甚至更优选，所述吸电子基团或/和给电子基团还可独立地选自卤素、C1-C6-烷氧基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、季铵、羟基、氨基、巯基和二硫化物。
最优选的吸电子基团或/和给电子基团独立地选自卤素如氟，以及C1-C6-烷氧基如甲氧基和乙氧基。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“烷氧羰基”是指-CO-O-烷基，其中烷基如本文中所定义，考虑-CO-O-基团提供一个除所述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷氧羰基优选含2至约20个碳原子(C2-C20-烷氧羰基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-烷氧羰基)，甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-烷氧羰基)，且最优选2至3个碳原子(C2-C3-烷氧羰基)。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“烷酰基”，是指烷酰基-CO-烷基，其中烷基如本文中所定义，考虑-CO-基团提供一个除所述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷酰基优选含2至约20个碳原子(C2-C20-烷酰基)，更优选2至约8个碳原子(C2-C8-烷酰基)，甚至更优选2至约6个碳原子(C2-C6-烷酰基)，且最优选2至3个碳原子(C2-C3-烷酰基)。所述烷酰基可为直链或支链的。所述烷酰基包括，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
本文中使用的，杂环基团在环结构中包含至少一个杂原子，优选一个、二个、三个或四个杂原子。所述至少一种杂原子可独立地选自硫、氮和氧。本发明关注的杂环基团包括杂芳族化合物和饱和的和部分饱和的杂环基团。所述杂环族化合物可为单环、二环、三环或多环且可为稠环。所述杂环族化合物还包括所谓的苯并杂环族化合物。杂环基团可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。所述杂环基团优选包含至多18个环原子，以及至多总共17个环碳原子并且可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。
更优选地，所述杂环基团可独立地选自5或6-元单环杂环基团并且可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。所述杂环基团还可更优选独立地选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、氮杂环丙烷基(aziridino)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。甚至更优选，所述杂环部分是前述那些为单环的杂环类基团。
所述杂环基还可更优选地独立地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、噁唑基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基。特别优选的杂环独立地选自呋喃基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基。最优选的杂环独立地选自呋喃基、吡啶基和噁唑基。
本发明化合物中的单环5-或6-元杂环杂环基团优选具有式(IV)：
Figure A20078002231400331
式(IV)
或其相应的部分饱和或完全饱和形式，其中，n是0或1；以及
R50是H、吸电子基团或给电子基团；
A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；但当n是0时，G是CH，或选自NH、O和S的杂原子时，条件是A、E、L、J和G中最多两个是杂原子。
当n是0时，以上杂芳基部分是5元环，而如果n是1，杂环部分是6元单环杂环部分。
如果式(IV)中描述的环包含氮环原子，那么N-氧化物形式也包括在本发明范围内。
当R2或R3是式(IV)的杂环时，它可通过环碳原子与主链键合。当n是0时，R2或R3可另外通过氮环原子与主链键合。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“杂环基烷基”，是指上述所定义的带有上述所定义的杂环基取代基的烷基。优选的杂环基烷基是杂环基-C1-C6-烷基、杂环基-C1-C3-烷基，其中所述杂环基可优选，更优选或最优选本文所定义的杂环基。
本文单独使用或与其他术语联合使用的术语“烷基杂环基”，是指如上所定义的带有上述所定义的至少一个烷基取代基的杂环基。优选的烷基杂环基是C1-C6-烷基-杂环基、C1-C3-烷基-杂环基，其中所述杂环基可以是本文所定义的优选，更优选或最优选的杂环基。
优选的化合物是其中n是1的那些，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也考虑在本发明的范围内。
在式(I)或/和(II)中，在代表R2或/和R3的ZY基团中，Z可是O、S、S(O)a，其中a是1-3、NR4、NR’6、PR4或化学键；且Y可是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或
ZY一起可是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、
Figure A20078002231400341
其中R4、R5、R’6、R6、R7如本文中所定义。
在式(I)或/和(II)中，代表R2或/和R3的ZY基团可为羟基，烷氧基例如甲氧基、乙氧基，芳氧基例如苯氧基；硫烷氧基例如硫甲氧基、硫乙氧基；硫芳氧基例如硫苯氧基；氨基；烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基；芳基氨基例如苯胺基；二烷基氨基，例如二甲基氨基；三烷基铵盐，肼基；烷基肼基和芳基肼基例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧基羰基肼基、芳氧基羰基肼基；羟基氨基，例如N-羟基氨基(-NH-OH)、烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是烷基]、N-烷基羟基氨基[(NR18)OH，其中R18是烷基]、N-烷基-O-烷基羟基氨基即[N(R18)OR19，其中R18和R19独立地是烷基]和O-羟氨基(-O-NH2)；烷基酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；烷氧基氨基(例如NH(OCH3))；和杂环氨基例如吡唑氨基。
在优选的ZY基团中，Z是O、NR4或PR4；Y是氢或烷基。
在另一个优选的实施方案中，
ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure A20078002231400351
更优选地，ZY是NR4OR5或ONR4R7。
另一个更优选的ZY是N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基、O-烷基羟氨基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基或N-烷氧羰基。
在式(I)中，R优选是芳基或芳基烷基，更优选R是芳基烷基，其中R未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。R可是苯基或苄基，最优选苄基，其中R未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。如果R被取代，则R优选在芳环上被取代。在此实施方案中，所述至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团优选卤素，更优选氟。
在式(I)、(II)或/和(III)中，R1是H或烷基。更优选地，R1是烷基，优选包含1至6个碳原子，更优选包含1至3个碳原子。最优选所述R1基团是甲基。R1可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
另外，优选R2和R3中一个是氢。更优选R2是氢。在式(I)中R2的其它优选部分是芳基如苯基、芳基烷基如苄基和烷基。应该理解R2的优选基团可未被取代或被给电子或/和吸电子基团单或多取代。优选R2中所述至少一个吸电子或/和至少一个给电子基团独立地为烷氧基、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基或O-烷基羟氨基，并且特别是甲氧基或乙氧基。
在式(I)、(II)或/和(III)中，R3可是氢、未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基烷基或ZY。
优选R3是氢、未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基烷基或ZY，其中Z是O、NR4或PR4；Y是氢或烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure A20078002231400361
或
Figure A20078002231400362
还优选R3是未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基；或Z-Y，其中Z-Y如本文中所定义。
还优选R3是未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代的烷基；NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义。
还优选R3是CH2-Q，其中Q是烷氧基，特别包含1至3个碳原子的烷氧基；或R3是NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义。
R3还优选是烷基，其未被取代或被至少一个烷氧基，特别包含1至3个碳原子的烷氧基取代。
R3还优选是CH2-Q，其中Q是烷氧基，优选含有1至3个碳原子，更优选Q是乙氧基或甲氧基。
R3还优选是NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义，且R4、R5和R7如本文中所定义，例如N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷氨基或N-烷氧羰基。
R3还优选是杂环基、杂环基烷基或芳基，其可以未被取代或被至少一个给电子或/和至少一个吸电子基团取代。最优选的R3中的杂环基是呋喃基或噁唑基。
R3还优选选自氢、烷基、芳基烷基如苄基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基如苯基、杂环基、杂环基烷基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基。
应该理解的是，优选的R3基团可未被取代或被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代。优选的R3中至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团独立地为烷氧基、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基或O-烷基羟氨基，并且尤其是甲氧基或乙氧基。
R4、R5、R6、R’6、R7和R8优选独立地为氢或烷基。
R4、R5和R7优选独立地为氢或烷基，优选含1至3个碳原子的烷基。
最优选的芳基为苯基。最优选的卤素为氟。
在式(I)化合物中，R优选为芳基烷基，其中R未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
在式(I)化合物中，优选的R1为烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
在式(I)化合物中，R2和R3优选独立地为氢、未被取代或被至少一X个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的烷基、未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的芳基、杂环基、杂环基芳基或ZY；其中Z是O、NR4或PR4；且Y是氢或烷基；或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure A20078002231400371
其中R4、R5和R7如本文中所定义。
在式(I)化合物中，优选的R2和R3基团可未被取代或被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代，例如烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、N-羟氨基、N-烷基羟氨基、N-烷基-O-烷基羟氨基和O-烷基羟氨基。
在式(I)化合物中，R2或/和R3中的至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团优选独立地为羟基或烷氧基。
更优选地，在式(I)化合物中，R2是氢。
在式(II)化合物中，R1优选是甲基。
在优选的式(II)化合物中，R3是氢或烷基，所述烷基未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；或者R3是杂环基、杂环基烷基或Z-Y，其中Z-Y和杂环基如本文中所定义。
在式(II)的其他优选化合物中，R3是未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的烷基基团，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文中所定义并且其中所述至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团优选选自羟基和烷氧基。
在式(II)的其他优选化合物中，R3是CH2-Q，其中Q是烷氧基，优选包含1至3个碳原子，更优选甲氧基，或者R3是NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地为氢或包含1至3个碳原子的烷基。
在其它优选的式(II)化合物中，R3是-CH2-Q，其中Q是包含1-3个碳原子的烷氧基。
在式(II)化合物中，Ar优选是苯基，其未被取代或被至少一个卤素取代，优选被至少一个氟取代。更优选式(II)的Ar中是未取代的苯基。
在优选的式(III)化合物中，R9是氢或氟，R3选自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N-甲氨基和N-甲氧基氨基，且R1是甲基。
本发明最优选的化合物包括：
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-乙氧基-丙酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基-酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基-酰胺；
N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；
D-1，2-(N，O-二甲基羟基氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；
D-1，2-(O-甲基羟基氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺；
D-α-乙酰氨基-N-(2-氟苄基)-2-呋喃乙酰胺；
D-α-乙酰氨基-N-(3-氟苄基)-2-呋喃乙酰胺。
应该理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团可以组合和排列。未明确公开于本文的各种组合和排列考虑在本发明范围之内。而且，本发明还包括化合物和组合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每个马库什基团的一个或多个要素及其各种组合。因此，例如，本发明关注的是R1可为上文所列取代基的一个或多个，组合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各个值而论。
更优选的是R构型式(I)、(II)或/和(III)化合物，优选实质上对映异构体纯的，其中取代基R是苄基，其未被至少一个卤素基团取代，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1至3个碳原子的烷氧基并且其中R1是甲基。优选R是未被取代的苄基或被至少一个卤素基团(为氟基团)取代的苄基。
根据取代基，本发明化合物也可形成加成盐。所有这些形式都考虑在本发明范围之内，包括立体异构体形式的混合物。
本发明中使用化合物的制备描述在美国专利第5,378,729号和第5,773,475号，以及国际申请PCT/EP 2005/010603中，其内容通过引用被并入。
用于本发明的化合物，正如式(I)、(II)或/和(III)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游离氨基的存在而具有碱性，可以以盐的形式使用。因此，式(I)、(II)或/和(III)化合物与许多种酸(无机酸和有机酸，包括药学上可接受的酸)形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于制剂的制备，其中增加的水溶解度是最有利的。
这些药学上可接受的盐也具有治疗功效。这些盐包括无机酸例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸、丙二酸等的盐。
医师将确定本发明治疗组合最合适的剂量，并且该剂量将随给药形式和所选的特定化合物而变化，此外，它将随所治疗的患者、患者年龄、所治疗的疾病类型而变化。医师通常希望以实质上低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗，以小增量提高剂量，直至达到这种情况下的最佳效果。当组合物口服给药时，将需要较大量的活性剂来产生与较小量胃肠外给药相同的效果。以与可比较的治疗剂相同的方式，本发明组合物是有用的，并且剂量水平与这些其它治疗剂通常采用的剂量水平具有相同的数量级。
在优选的实施方案中，本发明化合物(a)以约1mg到约100mg每千克体重每天的量给药，更优选以约1mg到约10mg每千克体重每天的量给药。该剂量方案可由医师调整，以提供最佳治疗应答。有这种需求的患者可用至少50mg/天，优选至少200mg/天，更优选至少300mg/天、再优选至少400mg/天并且最优选至少600mg/天的本发明化合物(a)剂量进行治疗。一般地，有这种需求的患者可用最大剂量6g/天，更优选最大剂量1g/天、再优选最大剂量800mg/天并且最优选最大剂量600mg/天的剂量进行治疗。然而在某些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
在进一步优选的实施方案中，本发明化合物(b)是以约100毫克/天至约4克/天的量施用。
在另一个优选实施方案中，增加日剂量直至达到预定日剂量，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
在再另一优选的实施方案中，可每日施用数个分开的剂量。例如，可每日施用三次剂量，优选每日两次剂量。更优选每日施用单次剂量。
在再另一优选的实施方案中，可施用本发明化合物(a)的量，其导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多个被治疗受试者的平均数计算，紧急治疗的静脉内施用可导致峰质粒水平至多为30μg/ml。
式(I)、(II)或/和(III)化合物与化合物(b)的组合可以适宜的方式施用，例如通过口服、静脉内(如果是水溶性的)、肌内、鞘内、直肠(例如栓剂、凝胶剂、液体等)或皮下途径施用。优选口服、直肠或/和i.v.施用。在紧急治疗中，最优选i.v.施用。
可制备本发明的药物组合物用于上述治疗方案，尤其以上述剂量用于治疗，以达到上述血浆浓度，用于以上述本发明实施方案中详细说明的施用周期或/和施用途径。
式(I)、(II)或/和(III)化合物与化合物(b)的组合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或它可被包入硬或软壳明胶胶囊，或它可被压制成片，或可将它直接掺入到日常饮食的食物中。对于口服治疗给药来说，式(I)、(II)或/和(III)化合物与化合物(b)的组合物可与辅料掺合，以可摄取片、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。此类组合物和制剂应当包含至少1％的式(I)、(II)或/和(III)活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可改变，并且可适宜地介于所述单元的重量的约5至约80％。在该治疗有用的组合物中，式(I)、(II)或/和(III)化合物与化合物(b)的组合物的量是将获得适当剂量的量。本发明的优选组合物或制剂包含约10mg至6g的式(I)、(II)或/和(III)活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等也可包含以下成分：粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；辅料，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了以上类型材料外还可包含液体载体。
各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙子香料。当然，制备任何剂量单位形式所用的任何材料应当是药物纯的，并且所用的量是基本上无毒的。另外，活性化合物可被掺入缓释制剂和剂型。例如，关注缓释剂型，其中活性成分与离子交换树脂结合，该树脂可以任选用扩散屏障碍涂层进行涂覆以改变树脂的释放特性。
该药物组合物还可胃肠外或腹膜内施用。也可以在甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(如果是水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下，制剂必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体来说通过维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等来达到防止微生物作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如蔗糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入具有以上列举的各种其它成分(根据需要)的适当溶剂中，接着通过过滤除菌，来制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和选自以上列举的所需其它成分的无菌载体中，来制备分散体。对于制备用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥冻干技术加上任何其它所需成分。
当用于本文中时，“药学上可接受的载体”包括本领域中熟知的用于药物活性物质的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规介质或试剂除了与活性成分不相容的以外，其在治疗组合物中的使用都被考虑到。增补的活性成分也可以掺入组合物。
配制剂量单元形式或易于给药和剂量均匀的胃肠外组合物是特别有利的。本文所用的剂量单元形式指的是以单一剂量适合于受治疗的哺乳动物个体的物理分离单位；每个单元包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，联合所需的药物载体。本发明新剂量单元形式的特性受以下因素支配和直接取决于以下因素：(a)活性物质的独特特性和要达到的特定治疗效果，以及(b)配制技术领域中固有的局限性，例如该活性物质是用于治疗患有疾病的活体个体疾病的活性物质，在该疾病中身体健康如本文所详细公开的那样受到损害。
将主要活性成分以有效量与适当药学上可接受的载体混合成上文描述的剂量单元剂型，用于方便且有效给药。单元剂型可以例如包含约10mg至约6g量的主要活性化合物(a)。按比例表述，活性化合物通常存在于约1至约750mg/ml载体中。对于包含增补活性成分的组合物来说，参考常用剂量和所述成分的给药方式来决定剂量。
当用于本文中时，术语“患者”或“受试者”指的是温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选的患者是人。
术语“治疗”是指缓解与疾病或病症有关的疼痛，以治愈或减轻患者的疾病或病症。
本发明化合物以有效量施用于患有前述类型障碍的患者。这些量等于上文所述的治疗有效量。
通过以下实施例、附图和表格进一步说明本发明。
图表说明
图1：等辐射分析图，其显示在6Hz诱导的癫痫发作模型小鼠中三个固定-比率组合的拉莫三嗪和拉考沙胺之间的相互作用。LTG和LCM的半数有效剂量(ED50)值分别置于X-和Y-轴。连接这两个ED50值的直线表示连续的不同固定剂量比的加和性的理论线。对于表示为产生50％作用的LTG和LCM的比例的总剂量，实心点描绘了试验得到的ED50mix值(误差棒为95％置信限)。
图2：丙戊酸盐和拉考沙胺之间的相互作用(详见图1)
图3：卡马西平和拉考沙胺之间的相互作用(详见图1)
图4：苯妥英和拉考沙胺之间的相互作用(详见图1)
图5：左乙拉西坦和拉考沙胺之间的相互作用(详见图1)
图6：托吡酯和拉考沙胺之间的相互作用(详见图1)
图7：加巴喷丁和拉考沙胺之间的相互作用(详见图1)
表1：LCM和常规抗癫痫药对抗6Hz小鼠癫痫发作的作用。置信限在括号中表示。
表2：LCM和不同AED在小鼠6Hz癫痫发作试验中的相互作用的等辐射分析特征。
表3：不同AED单独施用和与拉考沙胺组合施用对小鼠转杆(rotarod)试验中运动协调的作用。转杆试验的结果表示为显示运动协调损伤的动物的百分数。每组由10只动物组成。对于每种AED单独在其ED50下的试验，每组由20只动物组成。Fisher’s精确试验用于统计学比较。
表4：抗惊厥药物对在6Hz-诱导的癫痫发作小鼠模型中获得的联合相互作用结果总结。
表5：拉考沙胺在小鼠和大鼠中的抗惊厥活性和最小毒性的概况。
表6：原型抗惊厥药在小鼠和大鼠中的抗惊厥活性和最小毒性的概况。
MES＝最大电休克，Sc＝皮下，Met＝戊四氮/化学致惊厥剂，Bic＝荷包牡丹碱/化学致惊厥剂，Pic＝印防己毒素/化学致惊厥剂，AGS＝听原性癫痫发作。
具体实施方式
本项研究的目的是使用等辐射分析法研究LCM与常规AED(苯妥英(PHT)、卡马西平(CBZ)、丙戊酸盐(VPA)、拉莫三嗪(LTG)之间，或者LCM和新型AED，托吡酯(TPM)、加巴喷丁(GBP)或左乙拉西坦(LEV)之间)在小鼠6Hz癫痫发作模型中的潜在相互作用。根据Deckers等人(2000)，用于评价AED之间相互作用的等辐射分析法被认为是在癫痫动物模型中检测AED之间协同作用、加和性或拮抗作用的最佳方法。此类组合的不良作用在转杆试验中评价。
动物
试验是在体重20至28g的成年雄性CBA小鼠(Odessa大学)中进行的。小鼠置于群体笼中，自由摄食和饮水，处于具有自然明暗循环的标准试验室条件下。适应试验室条件1周以后，将动物随机地分配到由10只小鼠组成的试验组中。每只小鼠仅使用一次。全部试验在9am至4pm之间进行。涉及动物及其护理的规程根据现行欧洲共同体法规执行。
药物
在本项研究中使用以下AED：LCM、LTG、VPA、CBZ、PHT、LEV、TPM、GBP，由SCHWARZ Pharma赠送。将所有药物溶解于0.5％甲基纤维素中，并以0.2ml/20g体重的体积腹膜内(i.p.)施用(在试验之前CBZ、VPA-15min；LCM、LTG-30min；LEV、GBP-60min；PHT、TPM-120min)。
新鲜的药物溶液是在每个试验日临时制备的。在AED试验之前的这些预处理时间是基于来自文献的关于它们的生物学活性的信息(Barton等人，2001；Luszczki等人，2006)。
6Hz癫痫发作试验
“精神运动”癫痫发作是使用Grass S48刺激器通过角膜刺激(6Hz，32mA，0.2ms矩形脉冲宽度，持续3s)诱导的(Barton等人，2001)。
在给药时，全部动物的眼使用1滴0.5％丁卡因。在放置角膜电极之前，将1滴0.9％盐水置于眼中。将动物用手约束，并在刺激之后立即释放，观察存在或不存在以晕眩、前肢阵挛、触须和Straub-尾颤搐为特征的癫痫发作活动。将保护作用定义为不存在癫痫发作(Barton等人，2001)。在对照组中(载体注射)，所有动物表现为癫痫发作。AED的保护效能是以它们保护50％小鼠对抗6Hz癫痫发作的能力来确定的，并且表示为各自的半数有效剂量(ED50)值。为评价各个ED50值，在接受递增剂量的AED之后，用6Hz发作攻击10只小鼠的至少4组。通过计算机概率分析计算ED50值(95％置信限)(Litchfield，Wilcoxon，1949)，接着转换成平均值的标准误差(SEM)。
转杆试验
根据Dunham和Miya(1957)，通过小鼠转杆试验来定量受损的运动功能。转杆试验是通过使用3cm直径的棒并以6rpm的恒定速度旋转进行的。在此项试验中，急性神经缺损(由AED产生的不良作用)是通过动物不能在旋转棒上保持其平衡达至少120s来显示的。在此模型中评价的剂量比总是1∶1。为了比较，在6Hz模型中，每一AED以其ED50以及其ED50的50％单独试验。
数据分析
等辐射分析法是基于等效药物剂量的比较。在本项研究中，就它们对抗6Hz癫痫发作试验的抗惊厥功效而言，药物之间的相互作用是根据由Tallarida(1992)；Porreca等人(1990)；Luszczki等人(2006)建立的程序用等辐射分析法评价的。试验性(EDmix)和理论加和性(EDadd)是根据组合的药物的剂量反应曲线确定的(Tallarida等人，1997)。将ED50定义为药物保护50％动物对抗6Hz-诱导的癫痫发作的剂量。ED50mix是试验确定的两组分药物的混合物的总剂量，该两组分药物是以足以有50％保护作用的固定-比率组合施用的。相反，ED50add表示两种药物的总加和剂量(根据加和性的线计算)，理论上提供50％的对抗癫痫发作的作用。EDmix的各自95％置信限是根据Litchfield和Wilcoxon(1949)计算的，EDadd的95％置信限是根据Tallarida和Murray(1987)计算的，接着根据由Luszczki，等人(2003)详细描述的程序将它们转换成SEM。
为了评价相互作用的类型，在6Hz-诱导的癫痫发作中检测药物的三种固定剂量比，即1∶3、1∶1和3∶1。为了使所研究的LCM和AED之间的相互作用类型可视化，通过标绘反映各LCM的剂量(在Y-轴上)和在X-轴上的AED的剂量的点来绘制等效图。对于两种单独施用以对抗6Hz-诱导的癫痫发作的测试药物，连接ED50值的直线表示加和性的理论等效图。如果试验确定的反映不同固定比率组合的数据点位于此线上，则药物的作用是加和性的(无相互作用)。如果所述点明显落在该加和线以下，则该两组分药物协同发挥作用。相反，如果这些点位于该加和性等效图的上方，则可认为是拮抗作用。
此外，对于两种AED不同固定-比率组合在6Hz-试验中的相互作用指数是以ED50mix/ED50add的比计算的。在等辐射分析法中，此比率似乎是两种AED之间相互作用强度的良好描绘者(Luszczki等人，2003；Berenbaum，1989；Tallarida等人，1999；Tallarida，2001，2002)。如果该指数小于0.7，这表示协同作用。如果该指数大于1.3，这表示拮抗作用；如果该指数介于其间，这表示纯粹的加和性相互作用(Luszczki等人，2003；Kerry等人，1975；Bourgeois，Wad，1984，1988；Bourgeois，1988)。
保护指数(PI)可以通过将在转杆试验中获得的给定TD50除以在6Hz癫痫发作试验中测定的各ED50来计算。该PI被认为是在AED剂量与产生镇静、共济失调或其它神经毒性副作用的AED剂量之间的令人满意的安全范围(Loscher，W.，Nolting，B.，The role of technical，biological and pharmacological factors in the laboratoryevaluation of anticonvulsant drugs.IV.Protective indices，Epilepsy Res(1991)，9：1-10)。
将利益指数(BI)定义为直接由等辐射分析法获得的各固定-比率组合的PImix和PIadd的商。PImix是试验确定的保护指数，而PIadd是根据在6Hz癫痫发作和转杆试验中加和性的线在理论上计算的保护指数。BI明确估计了以不同固定-比率组合应用的两种药物的组合的优点。此外，如果BI值＞1.3，则BI提供了用于在临床实践中组合各自AED的合理依据；而BI＜0.7表示不利的AED的组合(Luszczki JJ，Borowicz KK，Swiader M，Czuczwar SJ，Interactions betweenoxcarbazepine and conventional antiepileptic drugs in themaximal electroshock test in mice：an isobolographic analysis，Epilepsia(2003)，44：489-99)。
结果
1、AED在小鼠中对抗6Hz-诱导的癫痫发作的抗惊厥作用。
所有研究的AED(LCM、LTG、VPA、CBZ、PHT、LEV、TPM、GBP)均在小鼠中产生对抗6Hz癫痫发作的剂量依赖性抗惊厥作用。单独施用的药物的ED50值提供于表1。在这些药物中，拉考沙胺显示最高的效能(即最低的ED50)。
2、在6Hz-癫痫发作模型中LCM和多种AED之间相互作用的等辐射分析。
基于对每个AED单独测定的ED50值，对于药物混合物的理论加和性ED50(ED50add值)是针对三种固定比率(1∶3、1∶1和3∶1)计算的。接着，试验性ED50mix值是针对相同固定-比率组合在6Hz癫痫发作试验中确定的(表2)。等辐射分析法证明了在所有固定-比率组合中LCM+PHT之间(图4)和LCM+VPA之间(图2)的加和性相互作用(非显著的协同作用，因为ED50mix仅比ED50add稍小)。对于低剂量的试验AED与高剂量的LCM组合(即以1∶3的固定比率)，LCM与LTG(图1)、TPM(图6)和GBP(图7)的组合显示出加和性相互作用。对于1∶1比率，分别在LCM与LTG、TPM或GBP之间观察到协同作用。类似地，高剂量的LTG、TPM或GBP分别与低剂量的LCM组合(即3∶1的固定比率；表2)显示协同相互作用。LCM+CBZ之间(图3)和LCM+LEV之间(图5)的相互作用在所有比率中都是协同性的(表2)，因为这些组合的相互作用指数低于0.7(表2)。
3、转杆试验
详细结果显示于表3中。LCM与其它AED以1∶1的剂量比共同施用没有在小鼠中产生明显的运动行为损伤。
就6Hz-诱导的癫痫发作试验而言，表4总结了7个药物对之间所观察到的相互作用类型。
讨论
本项研究证实，LCM完全保护了小鼠不发生6Hz精神运动性癫痫发作，ED50为10.1mg/kg。该剂量与在NINDS的抗惊厥药筛选程序中确定的ED50(9.9mg/kg)相当符合，但是比小鼠和大鼠最大电休克癫痫发作的保护作用所需的ED50高2至3倍(Stoehr等人，已提交)。此外，不同的AED(LTG、CBZ、PHT、TPM、GBP；表1)的抗癫痫发作的作用出现在比其它研究所得的MES试验中抑制癫痫发作所需剂量明显更高的剂量下。一般来说，我们的数据与Barton等人(2001)所报道的数据一致。与其它试验的AED相比，拉考沙胺是在此模型中具有最高效能的药物。与钠通道调节剂苯妥英、拉莫三嗪和卡马西平相比，它在药理学剂量下不会损害转杆行为。
6Hz试验被认为是治疗对抗性癫痫发作的模型，例如由于观察到LEV在此模型中提供了完全的保护作用，尽管在各种其它模型中无活性(Gower等人，1993；Klitgaard等人，1998；
Figure A20078002231400491
，Honack，1993；Patsalos，2004)。我们的数据证实在MES和6Hz癫痫发作模型的药理学特性方面的差异。Barton等人(2001)使用早期即刻基因c-Fos作为癫痫发作诱导的神经元活化的标记物，并且显示，与最大电休克或PTZ诱导的癫痫发作后观察到的相比，6Hz诱导的癫痫发作产生明显不同的神经元活化模式。Duncan和Kohn(2004)使用2-脱氧葡萄糖技术显示，这种特别的神经元活化模式被拉考沙胺减弱，同时该药物对基础模式无作用。
等辐射分析法揭示了LCM与LEV和CBZ在所有检测的固定比率下协同性作用。LTG、TPM和GBP与LCM组合(在1∶1和3∶1的固定比率下)相似地伴有协同性相互作用，并且显示出在1∶3固定比率下的协同性相互作用趋势(图1、图6和图7)。此外，已经发现，对于对抗6Hz-诱导的癫痫发作的保护作用而言，LCM与VPA或PHT之间的相互作用是加和性的(图2、图4)。
没有一种所研究的药物组合显示出加和性以下(infraadditive)的作用(药物之间抗癫痫发作效能的拮抗作用)或者毒性增加。没有既增加抗癫痫发作活性又增加急性神经毒性的情况。当然，对于任何药物组合而言，这是一种合乎需要的相互作用，因为该结果是一种改善的安全范围。
令人感兴趣地注意到，一般来说，低剂量拉考沙胺与高剂量的另一种AED的组合产生更高水平的协同作用，反之亦然。对于治疗对抗性癫痫发作的疗法而言，这一点以及拉考沙胺与所有其它测试的AED至少加和性发挥作用的事实使之成为一种理想的追加(add-on)药物。
我们可以提出用于解释在LCM和其它AED之间观察到的不同类型的相互作用的一些机理。首先，人们可以排除药代动力学的作用作为加和或协同作用的原因，尽管AED的血浆水平未测定。LCM未抑制或者诱导大范围的药物代谢酶，也未通过其中一种在明显程度上被代谢。此外，就LCM对AED血浆水平的任何作用而言，临床群体药代动力学分析未提供证据，反之亦然。因此在本项研究中发现的相互作用纯粹是药效学性质的。
在LCM与测试AED之间协同性或加和性相互作用的性质的作用机理是未知的。根据Deckers等人(2000)，协同相互作用可能是具有不同作用机制的药物之间的，而可以预期共有相似机制的药物具有加和性。
根据在转杆试验中不良活性的分析，可以假定在6Hz癫痫发作试验中显示出明确的协同性或加和性的组合与小鼠运动协调的损伤无关。
应当强调，就AED之间相互作用的类型的最终结果而言，剂量比率可能是关键性的。本研究结果证明，在某些剂量比率下，该相互作用是简单的加和性的(例如LCM+GBP，1∶3)，而在其它剂量下该相互作用具有治疗上的协同性。其它研究的结果也指出了这一问题(Gordon等人，1993；Borowicz等人，2000)。例如，Borowicz等人(2002)通过使用小鼠MES试验观察到，GBP与CBZ组合在1∶1的剂量比率下显示出加和性相互作用，但对于许多其它比率则显示出非常显著的协同作用。根据这一观点，当在癫痫患者中引入药物组合时，临床医生必需考虑到这一点。
理论上，根据临床的观点，仅显示加和的抗惊厥作用但是没有不良作用或不良作用最小的药物组合也是适合的(Luszczki等人，2003)，因为低剂量的组合可提供同样的抗癫痫发作作用，同时具有减小的副作用。
可以推断，式(I)、(II)或/和(III)化合物与不同于式(I)、(II)或/和(III)化合物的AED一起在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中呈现出协同作用。
参考文献
Barton，M.E.，Klein，B.D.，Wolf，H.H.，White，H.S，Pharmacologicalcharacterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partialepilepsy，Epilepsy Res.，47(2001)，pp.217-227.
Berenbaum，M.C.，What is synergy？Pharmacol Rev，41(1989)，pp.93-141.
Bialer，M.，Johannessen，S.I.，Kupferberg，H.J.，Levy，R.H.，Loiseau，P.，Perucca，E.，Progress report on new antiepileptic drugs：a summart of theFifth Eilat Conference(EILAT V)，Epilepsy Research，43(2001)，pp.11-58.
Bialer，M.，Johannessen，S.I.，Kupferberg，H.J.，Levy，R.H.，Loiseau，P.，Perucca，E.，Progress report on new antiepileptic drugs：a summary of theSixth Eilat Conference(EILAT VI)，Epilepsy Research，51(2002)，pp.31-71.
Bialer，M.，Johannessen，S.I.，Kupferberg，H.J.，Levy，R.H.，Perucca，E.，Torbjom，T.，Progress report on new antiepileptic drugs：a summary of theSeventh Eilat Conference(EILAT VII)，Epilepsy Research，61(2004)，pp.1-48.
Borowicz，K.K.，Kleinrok，Z.，Czuczwar，S.J.，The AMPA/kainate receptorantagonist，LY 300164，increases the anticonvulsant effects of diazepam，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol(2000)，361：629-35.
Borowicz，K.K.，Swiader，M.，Luszczki，J.，Czuczwar，S.J.，Effect ofgabapentin on the anticonvulsant activity of antiepileptic drugs againstelectroconvulsions in mice：an isobolographic analysis，Epilepsia，43(2002)，pp.956-963.
Bourgeois，B.F.D.，Anticonvulsant potency and neurotoxicity of valproatealone and in combination with carbamazepine and phenobarbital，ClinNeuropharmacol(1988)，11：348-59.
Bourgeois，B.F.D.，Wad，N.，Combined administration of carbamazepine andphenobarbital：effect on anticonvulsant activity and neurotoxicity，Epilepsia(1988)，29：482-7.
Brodie，M.J.，Do we need any more new antiepileptic drugs？Epilepsy Res，45(2001)，3-6.
Deckers，C.L.P.，Czuczwar，S.J.，Hekster，Y.A.，et al.，Selection ofantiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action：theevidence reviewed，Epilepsia，41(2000)，pp.1364-1374.
Dunham，N.W.，Miya，T.S.，A note on a simple apparatus for detectingneurological deficit in rats and mice，J.Am.Pharm.Assoc.46(1957)，pp.208-209.
Gower，A.J.，Noyer，M.，Verloes，R.，et al.，Ucb L059，a novel anticonvulsantdrug：pharmacological profile in animals，Eur J Pharmacol 222(1992)，pp.193-203；Erratum published in：Eur J Pharmacol(1993)，230：389.
Hovinga，C.A.，Erlosamide Schwarz Pharma，IDrugs 6(Suppl.5，2003).
Kerry，D.W.，Hamilton-Miller，J.M.T.，Brumfitt，W.，Trimethoprim andrifampicin：in vitro activities separately and in combination，J AntimicrobChemother(1975)，1：417-27.
Klitgaard，H.，Matagne，A.，Gobert，J.，et al.，Evidence for a unique profile oflevetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy，Eur JPharmacol，353(1998)，pp.191-206.
Kramer，G.，The limitations of antiepileptic drug monotherapy.Epilepsia，38(Suppl.5，1997)，S9-S13.
Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F.，A simplified method of evaluating dose-effectexperiments，J.Pharmacol Exp Ther 96(1949)，pp.99-113.
Loiseau，P.，DO we need novel anti-epileptic drugs？Br.J.Clin.Pract.，42(1988)2-3.
Figure A20078002231400531
W.，
Figure A20078002231400532
D.，Profile of ucb L059，a novel anticonvulsant drug，inmodels of partial and generalized epilepsy in mice and rats，Eur JPharmacol，232(1993)，pp.147-158.
W.，Nolting，B.，The role of technical，biological andpharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsantdrugs.IV.Protective indices，Epilepsy Res(1991)，9：1-10
Luszczki，J.J.，Andres，M.M.，Czuczwar，P.，Cioczek-Czuczwar，A.，Ratnaraj，N.，Patsalos，P.N.and Czuczwar S.J.，Pharmacodynamic andpharmacokinetic characterization of interactions between Levetiracetamand numerous antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshockseizure model：an isobolographical analysis，Epilepsia，47(2006)，pp.10-20.
Luszczki，J.J.，Czuczwar，M.，Kis，J.，Krysa，J.，Pasztelan，I.，Swiader，M.and Czuczwar，S.J.，Interactions of Iamotrigine with topiramate and first-generation antiepileptic drugs in the maximal electroshock test in mice：anisobolographic analysis，Epilepsia，44(8)，(2003)pp.1003-1013.
Luszczki JJ，Borowicz KK，Swiader M，Czuczwar SJ，Interactions betweenoxcarbazepine and conventional antiepileptic drugs in the maximalelectroshock test in mice：an isobolographic analysis，Epilepsia(2003)，44：489-99
Luszczki，J.J.，Czuczwar，S.J.，Isobolographic and subthreshold methods inthe detection of interactions between oxcarbazepine and conventionalantiepileptics-a comparative study，Epilepsy Res.，56(2003)，pp.27-42.
Patsalos，P.N.，Levetiracetam：pharmacology and therapeutics in thetreatment of epilepsy and other neurological conditions，Rev ContempPharmacother，13(2004)，pp.1-168.
Porreca，F.，Jiang，Q.，Tallarida，R.J.，Modulation of morphineantinociception by peripheral[Leu5]enkephalin：a synergistic interaction，Eur J Pharmacol，179(1990)，pp.463-468.
Sander，J.W.A.S.and Shorvon，S.D.，Incidence and prevalence studies inepilepsy and their methodological problems：a review，J.Neurol.Neurosurg.Phychiat.，50(1987)829-839.
Schmidt，D.and Morselli，P.L.(Eds.)，Intractable Epilepsy：Experimental andClinical Aspects，Raven Press，New York，NY(1986).
Tallarida，R.J.，Statistical analysis of drug combinations for synergism，Pain(1992)，49：93-7.
Tallarida，R.J.，Stone，D.J.，McCary，J.D.，et al.，Response surface analysisof synergism between morphine and clonidine，J Pharmacol Exp Ther(1999)，289：8-13.
Tallarida，R.J.，Stone，D.J.，Raffa，R.B.，Efficient designs for studyingsynergistic drug combinations，Life Sci(1997)，61：PL417-25.
Tallarida，R.J.，The interaction index：a measure of drug synergism，Pain(2002)，98：163-8.
Warner，T.，Patsalos，P.N.，Prevett，M.，et  al.，Lamotrigine-inducedcarbamazepine toxicity：an interaction with carbamazepine-10，11-epoxide，Epilepsy Res(1992)，11：147-50.

Claims (39)

1、一种药物组合物，其包含(a)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环基、环烷基或环烷基烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R1是氢或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、杂环烷基、烷基杂环基、杂环基、环烷基、环烷基烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；
R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、环烷基、环烷基烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且其中在R2和R3中的杂环基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或者当该杂环基中存在N时为其N-氧化物；
Z是O、S、S(O)a、NR4、NR’6或PR4或者化学键；
Y是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，其中杂环基具有如R2或R3中所述相同的含义，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或者
ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、
Figure A2007800223140003C1
R’6是氢、烷基、烯基或炔基，其可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，其中R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R7是R6或COOR8或COR8，该Rx可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
R8是氢或烷基或芳基烷基，并且所述芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；
n是1-4；并且
a是1-3，以及
(b)至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物，其不同于化合物(a)，
任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂，
其中该组合物与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中具有协同作用。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述协同作用被定义为该组合物的相互作用指数α的值为至多0.7，优选至多0.6，更优选至多0.5，其中α＞0。
3、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述协同作用被定义为该组合物的利益指数BI的值为至少1.3，优选至少1.4，更优选至少1.5。
4、根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中化合物(b)和化合物(a)是以至少1∶6的化合物(b)∶化合物(a)的固定剂量比存在于该组合物中，其中该固定剂量比是根据单独化合物(b)和(a)的ED50值计算的。
5、根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其中所述化合物(b)选自拉西坦类、γ氨基丁酸类似物、二苯并氮杂
Figure A2007800223140004C1
类、苯基三嗪衍生物、单糖氨基磺酸酯类、乙内酰脲衍生物和巴比妥酸盐类。
6、根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，其中化合物(b)不是丙戊酸盐或苯妥英。
7、根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中化合物(b)选自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、加巴喷丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非尔氨酯、噻加宾、氨己烯酸、地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、戊巴比妥和乙琥胺。
8、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中R2和R3中的一个是氢。
9、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中n是1。
10、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中R是芳基烷基，特别是苄基，其中R未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
11、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中R1是烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代。
12、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中R2和R3独立地是氢、烷基、烷氧基或芳基烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，特别是烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基或ZY；
其中Z是O、NR4或PR4；并且Y是氢或烷基；或者
ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
Figure A2007800223140004C2
其中R4、R5和R7如权利要求1中所定义。
13、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基和二硫化物。
14、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中在R2或/和R3中的至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团独立地是羟基或烷氧基。
15、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有通式(II)，
Figure A2007800223140005C1
其中
Ar是芳基，其未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；
R1是烷基，以及
R3如权利要求1、7、11或13中所定义。
16、根据权利要求15所述的药物组合物，其中R3是-CH2-Q，其中Q是烷氧基。
17、根据权利要求15或16所述的药物组合物，其中R1是甲基。
18、根据权利要求15至17任一项所述的药物组合物，其中Ar是苯基，其未被取代或优选被至少一个卤素取代，更优选被至少一个氟取代。
19、根据权利要求18所述的药物组合物，其中Ar是未被取代的苯基。
20、根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物是：
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-乙氧基-丙酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄酰胺；或
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄酰胺。
21、根据权利要求1至20任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有通式(III)，
Figure A2007800223140006C1
其中
R9是一个或多个取代基，该取代基独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵、卤代烷基、芳基烷酰基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷巯基和二硫化物；
R3选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基；以及
R1是烷基。
22、根据权利要求21所述的药物组合物，其中R9是氢或氟、乙氧基甲基和/或R1是甲基。
23、根据权利要求21或22所述的药物组合物，其中R3选自烷氧基烷基，特别是甲氧基甲基和甲氧基乙基；烷基，特别是甲基和乙基；-NH-O-CH3；-N(CH3)-O-CH3；-NH(C(O)-O-CH3)；芳基，特别是苯基；以及杂环基，特别是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基和噻吩基。
24、根据权利要求21至23任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是：
N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺，
D-1，2-(N，O-二甲基羟基氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺，或
D-1，2-(O-甲基羟基氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
25、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述化合物呈R构型。
26、根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述化合物基本上是对映体纯的。
27、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于以至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天的化合物(a)的剂量治疗。
28、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于以至多6克/天，更优选至多1克/天且最优选至多600毫克/天的化合物(a)的剂量治疗。
29、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于以逐渐增加的日剂量直至达到在进一步治疗期间维持的预定日剂量治疗。
30、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于以每日三次剂量，优选每日两次剂量，更优选每日单次剂量治疗。
31、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于给药，该给药导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)化合物(a)的血浆浓度，以多个被治疗受试者的平均数计算。
32、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于口服或静脉内给药。
33、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括单一剂型，或者包括单独的剂型，其包含(i)包含至少一种化合物(a)的第一组合物，以及(ii)包含至少一种化合物(b)的第二组合物。
34、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于在哺乳动物中给药。
35、根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备用于在人类中给药。
36、根据前述权利要求任一项所述的药物组合物在制备用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的药物中的用途。
37、根据权利要求36的用途，其中所述的癫痫发作选自有和没有继发性全身化的部分性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作和癫痫持续状态。
38、预防、缓解或/和治疗癫痫发作的方法，其包括将有效量的根据权利要求1至35任一项所定义的药物组合物给予有此需要的受试者。
39、权利要求38所述的方法，其中所述的癫痫发作选自有和没有继发性全身化的部分性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作和癫痫持续状态。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108697662A (zh) * 2015-12-11 2018-10-23 奥胡斯大学 用于治疗肌强直的卢非酰胺

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1243263B1 (en) * 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US8008351B2 (en) * 2004-04-16 2011-08-30 Ucb Pharma Gmbh Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
ATE471717T1 (de) * 2004-08-27 2010-07-15 Ucb Pharma Gmbh Verwendung von peptidverbindungen zur behandlung von schmerzen durch knochenkrebs, chemotherapie- und nucleosid-bedingten schmerzen
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
ES2450070T5 (es) 2006-06-15 2018-05-08 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
EP2214657A1 (en) * 2007-10-23 2010-08-11 UCB Pharma GmbH Compounds for treating demyelination conditions
EP2509939A4 (en) 2009-09-23 2013-09-18 Univ North Carolina NOVEL N-BENZYLAMIDE SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 2- (ACYLAMIDO) ACETIC ACID AND 2- (ACYLAMIDO) PROPIONIC ACIDS: POWERFUL NEUROLOGIC AGENTS
EP2378291A1 (en) 2010-04-15 2011-10-19 UCB Pharma GmbH Lacosamide detection assay
EP2646001A2 (en) 2010-12-02 2013-10-09 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
US20150259740A1 (en) * 2011-09-14 2015-09-17 Harvey Pollard Processes and kits to detect and monitor for diagnostic biomarkers for post traumatic stress disorder (ptsd) and to differentiate between suicidal and non-suicidal form of the disorder
JP6902033B2 (ja) 2015-12-30 2021-07-14 アダマス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 発作−関連障害の処置のための方法および組成物
DK3464336T3 (da) 2016-06-01 2022-05-09 Athira Pharma Inc Forbindelser
US11278634B1 (en) 2021-02-12 2022-03-22 Extrovis Ag Stable parenteral composition of lacosamide
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods
WO2023178250A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Treatment of tuberous sclerosis with mirdametinib

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US813967A (en) 1905-07-27 1906-02-27 John W Hart Self-igniting match-safe.
US4736866A (en) * 1984-06-22 1988-04-12 President And Fellows Of Harvard College Transgenic non-human mammals
US5378729A (en) * 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5585358A (en) * 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents
ATE268169T1 (de) 1996-03-15 2004-06-15 Res Corp Technologies Inc Antikonvulsive enantiomerische aminosäurederivate
DE60006618T2 (de) * 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
GB9926898D0 (en) * 1999-11-12 2000-01-12 School Of Earth & Environmenta Calcium silicate sorbents
DE60112766T2 (de) * 2000-08-17 2006-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Verwendung von Derivaten der Valproinsäureamide und 2-Valproinsäureamide zur Behandlung und Prävention von Schmerzen und/oder Kopfschmerzen
US20020119944A1 (en) * 2000-11-09 2002-08-29 Michelle Aguera Use of Ulip-and/or Ulip2 in the treatment of myelin disorders
DK1243262T3 (da) * 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
EP1243263B1 (en) * 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
CA2461692A1 (fr) * 2001-09-07 2003-03-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Utilisation d'une proteine de la famille des crmps pour le traitement des maladies liees au systeme immunitaire
DE602004020657D1 (de) * 2003-12-02 2009-05-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung von peptidverbindungen zur behandlung ovn zentralen neuropathischen schmerzen
EP1541138A1 (en) 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
US20060009384A1 (en) * 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US8008351B2 (en) * 2004-04-16 2011-08-30 Ucb Pharma Gmbh Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
EP1604656A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
ATE471717T1 (de) * 2004-08-27 2010-07-15 Ucb Pharma Gmbh Verwendung von peptidverbindungen zur behandlung von schmerzen durch knochenkrebs, chemotherapie- und nucleosid-bedingten schmerzen
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
BRPI0607043A2 (pt) 2005-01-28 2009-08-04 Sanol Arznei Schwarz Gmbh lacosamida para terapia de adição
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
CN101466390B (zh) * 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
ES2450070T5 (es) * 2006-06-15 2018-05-08 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico
EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
EP2214657A1 (en) * 2007-10-23 2010-08-11 UCB Pharma GmbH Compounds for treating demyelination conditions
EP2646001A2 (en) * 2010-12-02 2013-10-09 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
EP2468261A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108697662A (zh) * 2015-12-11 2018-10-23 奥胡斯大学 用于治疗肌强直的卢非酰胺

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