JP2008501760A - 三叉神経痛における疼痛を治療するためのペプチド化合物の新しい使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は三叉神経痛における疼痛を治療するためのペプチド化合物のあるクラスの使用に関する。
Description
本発明は三叉神経痛における疼痛を治療するためのペプチド化合物のあるクラスの使用に関する。
特定のペプチドは中枢神経系(CNS)活性を有することが解っており、癲癇及び他のCNS障害の治療において有用である。米国特許5,378,729に記載されているこれらのペプチドは下記式(Ia):
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてRは未置換であるか、又は少なくとも1つの電子求引基又は電子供与基で置換されており;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は未置換であるか、又は1つの電子供与基又は電子求引基で置換されており;
R2及びR3は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであり、ここでR2及びR3は未置換であるか、又は少なくとも1つの電子求引基又は電子供与基で置換されており;
ZはO、S、S(O)a、NR4、PR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキルであり、そしてYは未置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基で置換されているが、ただしYがハロである場合はZは化学結合であるか、
又はZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5又はPR4SR7、NR4PR5R6又はPR4NR5R7、
R4、R5およびR6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでR4、R5およびR6は未置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており;そして、
R7はR6又はCOOR8又はCOR8であり;
R8は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は未置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており;そして、
nは1〜4であり;そして、
aは1〜3である]を有している。
米国特許5,773,475もまたCNS障害を治療するために有用な別の化合物を開示している。これらの化合物は、下記式(IIa):
米国特許5,378,729及び米国特許5,773,475は参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、これ等の特許の何れも三叉神経痛における疼痛を治療するための特定の鎮痛剤としてのこれ等の化合物の使用を記載していない。
WO02/074297は末梢神経障害疼痛に関連する異痛の治療のために有用な医薬組成物の製造のための、Arはハロで置換されていてもよいフェニルであり、R3は炭素原子1〜3個を含有する低級アルコキシであり、そしてR1はメチルである式(IIa)の化合物の使用に関する。
WO02/074784は急性及び慢性の疼痛の種々の型及び症状、特に非神経障害性の炎症疼痛、例えば慢性リューマチの疼痛及び/又は二次的な炎症性の骨関節炎の疼痛を治療するための抗侵害受容特性を示す式(Ia)及び/又は式(IIa)を有する化合物の使用に関する。
疼痛は自覚的経験であり、疼痛の知覚は中枢神経系(CNS)の特定の部分において行われる。通常は有害な(末梢)刺激物質はあらかじめ中枢神経系(CNS)に伝達されるが、疼痛は侵害受容を常時伴うわけではない。広範な種類の異なる臨床的疼痛が存在し、それらは異なる伏在する病理生理学的機序から誘導され、そして異なる治療手法を必要とする。
疼痛の知覚は以下の3種の主な臨床的疼痛により特徴付けてよい。
− 急性の疼痛
− 慢性の疼痛
− 神経障害性の疼痛
急性の疼痛は例えば炎症又は軟組織傷害に起因する場合がある。この種の疼痛は順応性であり、そして、警告を行い、そして既に損傷した身体部分の治癒及び修復が混乱なく起こりえるようにするという、生物学的関連のある機能を有している。如何なる外的刺激との接触も回避できるように傷害/炎症の領域及び周囲の組織を全ての刺激に対して過敏性とすることにより保護的機能が達成される。この種の臨床疼痛に伏在する神経機序は十分よく理解されており、そして、急性の臨床的疼痛の薬理学的抑制は例えば、感覚の種類及び程度に応じて、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)からオピオイドまでを用いることにより、可能であり、そして効果的に行える。
− 急性の疼痛
− 慢性の疼痛
− 神経障害性の疼痛
急性の疼痛は例えば炎症又は軟組織傷害に起因する場合がある。この種の疼痛は順応性であり、そして、警告を行い、そして既に損傷した身体部分の治癒及び修復が混乱なく起こりえるようにするという、生物学的関連のある機能を有している。如何なる外的刺激との接触も回避できるように傷害/炎症の領域及び周囲の組織を全ての刺激に対して過敏性とすることにより保護的機能が達成される。この種の臨床疼痛に伏在する神経機序は十分よく理解されており、そして、急性の臨床的疼痛の薬理学的抑制は例えば、感覚の種類及び程度に応じて、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)からオピオイドまでを用いることにより、可能であり、そして効果的に行える。
慢性の臨床疼痛は、癌又は慢性の炎症(例えば関節炎)のような進行中の末梢病態から生じる持続性の感覚異状として生じ、或いは、それは開始トリガーとは無関係である場合がある。後者は順応性がなく、生存の利点を与えず、有効な治療法が無い場合が非常に多い。
ヒトの神経障害の原因には数種があり、症状及び神経学的欠陥においてはかなりの変動がある。疼痛の大きい神経障害は、疼痛の持続及び身体領域の過敏症を特徴とする神経学的障害として定義され、その感覚神経支配が損傷を受けるが、感覚神経への損傷が常時神経障害性の疼痛をもたらすわけではなく、通常は過敏症や疼痛よりはむしろ感覚の損失が見られる。
神経障害性疼痛は末梢及び中枢性の神経障害性疼痛として分類できる。末梢神経障害性疼痛は末梢感覚神経の傷害又は感染により生じるが、中枢神経障害性疼痛はCNS及び/又は脊髄の損傷により生じる。末梢及び中枢の神経障害性疼痛は両方とも明確な初期の神経損傷を伴うことなく生じる場合がある。
オピオイド及び非ステロイド抗炎症剤(NSAID)のような一般的な鎮痛剤は、不十分な薬効又は制約的な副作用のため末梢および中枢の神経障害性疼痛としての慢性異常疼痛症候群の改善は不十分なものにすぎない。満足できる持続性の疼痛緩和を達成するための代替となる治療方法の探求において、コルチコステロイド、伝導ブロッキング、グリセロール、抗欝剤、局所麻酔剤、ガングリオシド及び電気刺激が試みられているが、種々の型の末梢神経障害性疼痛状態に対しては主に鎮痙剤が有用であることがわかっている。神経障害性疼痛を有する患者の一部はオピオイドに応答する。カルマゼピンは三叉神経痛を有する患者における疼痛の低減において有効である。
一般的に、過剰活動及び感覚神経の非誘導低閾値活性化が神経障害の主要症候群の1つであり、そして顕著な機械的胃痛を伴う神経障害性疼痛の感覚が最も障害性の臨床症状と考えられているため、正常な感覚侵害受容の高閾値有害刺激(例えば局所麻酔による)の一般的抑制の代わりにこの病理生理学的事象を選択的に抑制することは明らかな利点をもたらす。
三叉神経痛の機序は殆ど理解されていない。現在の治療は種々の薬理学的、外科的、身体的及び精神的な試みを用いている。しかしながら、治療の多くに関する証拠はなお限定的である。一般的に単神経障害は何れかの外傷又は病変により生じるか、又は、異型顔面疼痛の場合に頻繁に見られる通り原因不明で存在する場合もある。
三叉神経痛における疼痛の治療のための式(Ib)及び/又は式(IIb)の化合物の使用は報告されていない。即ち、本発明は三叉神経障害性疼痛および他の形態の単神経障害または異型顔面疼痛の予防、緩解及び/又は治療のための医薬組成物の製造のための式(Ib)及び/又は式(IIb)の化合物の使用に関する。
意外にも化合物(Ib)及び/又は(IIb)、特に(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(SPM927)の適用は、眼窩下神経傷害を有するラットにおける機械的過敏症において顕著な薬効を示した。即ち、化合物は三叉神経障害性疼痛の治療のための鎮痛および/または抗異痛化合物として有用である。SPM927の投与は特に、三叉神経痛において鎮痛および/または抗異痛活性を示す応答閾値の顕著な上昇をもたらす。
本発明の化合物は下記一般式(Ib):
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてRは未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は未置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されており;
R2及びR3は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであり、ここでR2及びR3は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
ZはO、S、S(O)a、NR4、NR6’PR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてYは未置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されているが、ただしYがハロである場合はZは化学結合であるか、又は、
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7又はN+R5R6R7、
R'6は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R4、R5およびR6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでR4、R5およびR6は独立して未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R7はR6又はCOOR8又はCOR8であり、ここでR7は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R8は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そして、
nは1〜4であり;そして、
aは1〜3である]を有する。
好ましくは、本発明の化合物は下記一般式(IIb):
Arは未置換であるか、又はハロ基少なくとも1個で置換されているアリール、特にフェニルであり;R3はCH2−Qであり、ここでQは低級アルコキシであり、そしてR1は低級アルキル、特にメチルである]を有する。
本発明はまた三叉神経障害性疼痛の予防、緩解及び/又は治療に有用な式(Ib)及び/又は式(IIb)の化合物を含む医薬組成物に関する。
「低級アルキル」基とは、単独又は他の基と組み合わせられて、炭素原子1〜6個、特に炭素原子1〜3個を含有する低級アルキルであり、そして、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシル等が包含される。
「低級アルコキシ」基とは、炭素原子1〜6個、特に炭素原子1〜3個を含有する低級アルコキシであり、そして、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が包含される。
「アリール低級アルキル」基とは、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル、1,1−ジフェニルエチル、1,2−ジフェニルエチル等を包含する。
「アリール」という用語は、単独又は他の基と組み合わせられて、環炭素原子6〜18個および炭素原子合計25個までを含有し、多環芳香族も包含する芳香族基を指す。これらのアリール基は、単環、2環、3環又は多環であってよく、そして縮合環でもある。本明細書においては、多核芳香族化合物とは、環炭素原子10〜18個および炭素原子合計25個までを含有する2環及び3環の縮合芳香族環系を包含するものとする。アリール基はフェニル、多核芳香族、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル等を包含する。アリール基はまたフェロセニルのような基も包含する。アリール基は未置換であるか、後述するような電子求引基及び/又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。
「低級アルケニル」とは炭素原子2〜6個及び二重結合少なくとも1個を含有するアルケニルである。これらの基は直鎖又は分枝鎖であってよく、そしてZ又はE型であってよい。このような基は、ビニル、プロペニル、1−ブテニル、イソブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、(Z)−2−ペンテニル、(E)−2−ペンテニル、(Z)−4−メチル−2−ペンテニル、(E)−4−メチル−2−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば1,3又は2,4−ペンタジエニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは炭素原子2〜6個含有するアルキニルであり、直鎖又は分枝鎖であってよい。これにはエチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル等が包含される。
「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせられて、環炭素原子3〜18個および炭素原子合計25個までを含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は単環、2環、3環又は多環であってよく、そして縮合環でもある。シクロアルキルは完全飽和又は部分飽和であってよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、アダマンチル等である。シクロアルキルはシス又はトランス型を包含する。シクロアルキル基は未置換であるか、又は後述するような電子求引基及び/又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。更に又、置換基は架橋2環系においてエンド又はエキソ位の何れかであってよい。
「電子求引及び電子供与」という用語は分子の同じ位置を水素原子が占有している場合の水素原子と相対比較してそれぞれ電子を求引又は供与する置換基の能力を指す。用語は当該分野でよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるAdvanced Organic Chemistry, J.March, John Wiley and Sons, New York,NY,pp.16−18(1985)に記載されている。電子求引基は、ハロ、例えばブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード等;ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第4アンモニウム、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルボアルコキシ等を包含する。電子供与基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ等;低級アルキル、例えばメチル、エチル等;アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド(低級アルキルジチオ)等を包含する。当業者の知る通り、上記した置換基の一部は異なる化学条件下において電子供与性または電子求引性とみなしてよい。更に又、本発明は上記基から選択される置換基の如何なる組み合わせも意図するものとする。
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等を包含する。
「アシル」という用語は炭素原子1〜6個を含有する低級アルカノイルを包含し、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基は例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、t−ブチリル、ペンタノイルおよびヘキサノイルを包含する。
本発明において使用する場合、複素環基はイオウ、窒素又は酸素の環原子少なくとも1個を含有するが、環内に該原子数個を含んでもよい。本発明の意図する複素環基は複素芳香族及び飽和及び部分飽和の複素環化合物も包含する。これらの複素環は単環、2環、3環又は多環であってよく、そして縮合基である。それらは好ましくは環原子18個まで、及び環炭素原子合計17個まで、そして炭素原子合計25個までを含有してよい。複素環は又いわゆるベンゾ複素環を包含することも意図している。代表的な複素環の例は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イマダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、N−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環のN−オキシド、例えばピリジル、ピラジニル及びピリミジニルのN−オキシド等を包含する。複素環基は未置換であるか、又は、電子求引及び/又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。
好ましい複素環はチエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリダジニルである。好ましい複素環は5又は6−員の複素環化合物である。特に好ましい複素環はフリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリダジニルである。最も好ましい複素環はフリル及びピリジルである。
好ましい化合物はnが1である化合物であるが、ジ(n=2)、トリ(n=3)及びテトラペプチド(n=4)もまた本発明の範囲に包含される。
Rの好ましい値はアリール低級アルキル、特にベンジルであって特にそのフェニル環が未置換であるか、又は、電子供与及び/又は電子求引基、例えばハロ(例えばF)置換されているものである。
好ましいR1はH又は低級アルキルである。最も好ましいR1はメチルである。
好ましい電子供与置換基および/または電子求引置換基はハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、第4アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ及びアルキルジチオである。「スルフィド」という用語はメルカプト、メルカプトアルキル及びアルキルチオを包含し、そして、ジスルフィドという用語はアルキルジチオを包含する。特に好ましい電子供与及び/又は電子求引基はハロ又は低級アルコキシであり、最も好ましくはフルオロ又はメトキシである。これらの好ましい置換基は式(Ib)及び/又は(IIb)における基の何れか1つ、例えば本明細書に定義したR、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R'6、R7、R8及び/又はR50の上に存在してよい。
R2及びR3の代表であるZY基はヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ;チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ;チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシ;アミノ;アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ;アリールアミノ、例えばアニリノ;低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ;トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ;アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えばN−メチルヒドラジノ、N−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばN−ヒドロキシルアミノ(−NH−OH)、低級アルコキシアミノ[(NHOR18)、ここでR18は低級アルキル]、N−低級アルキルヒドロキシルアミノ[(NR18)OH、ここでR18は低級アルキル]、N−低級アルキル−O−低級アルキルヒドロキシアミノ、即ち[N(R18)OR19、ここでR18およびR19は独立して低級アルキル]、及びo−ヒドロキシルアミノ(−O−NH2);アルキルアミド、例えばアセトアミド;トリフルオロアセトアミド;低級アルコキシアミノ(例えばNH(OCH3);及び複素環アミノ、例えばピラゾイルアミノを包含する。
R2及びR3の代表である好ましい複素環基は下記式:
R50はH又は電子求引又は電子供与基であり;
A、E、L、J及びGは独立して、CHであるか、又はN、O、Sよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが;
ただし、nが0である場合は、GはCHであるか、又はNH、O、Sよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが;ただし、A、E、L、J及びGの最大2個はヘテロ原子である]の単環の5又は6員の複素環部分又はその相当する部分又は完全飽和型である。
nが0である場合、上記複素芳香族部分は5員環であるが、nが1である場合は、複素環部分は6員の単環の複素環部分である。好ましい複素環部分は単環である上記複素環である。
上記した環が窒素環原子を含有する場合、Nオキシド型もまた本発明の範囲内に包含される。
R2又はR3が上記式の複素環である場合、環炭素原子により主鎖に結合されていてよい。nが0である場合はR2又はR3は更に窒素環原子により主鎖に結合していてよい。
R2及びR3の他の好ましい部分は水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えばベンジル及びアルキルである。
R2及びR3の好ましい基は未置換であるか、又は電子供与及び/又は電子求引基でモノ又はポリ置換されていてもよいと理解できる。R2及びR3は独立して水素、低級アルキル、ただしこれは未置換であるか、又は、電子求引基及び/又は電子供与基、例えば低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ等)で置換されたもの、N−ヒドロキシルアミノ、N−低級アルキルヒドロキシアミノ、N−低級アルキル−O−低級アルキル及びアルキルヒドロキシアミノであることが好ましい。
R2及びR3の一方は水素であることが好ましい。
nは1であることが好ましい。
n=1であり、R2及びR3の一方は水素であることがより好ましい。本実施形態においては、R2は水素であり、そしてR3が低級アルキル又はZYであり;ZがO、NR4又はPR4であり;Yが水素又は低級アルキルであり;ZYがNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5であることが特に好ましい。
別の特に好ましい実施形態においては、n=1であり、R2は水素であり、そしてR3が未置換か電子供与又は電子求引基で置換された低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7である。
更に別の特に好ましい実施形態においては、n=1であり、R2は水素であり、そしてR3が未置換かヒドロキシ又は低級アルコキシで置換された低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7であり;ここでR4、R5およびR7は独立して水素又は低級アルキルであり、Rはアリール低級アルキルであり、そのアリール基は未置換であるか、又は電子求引基で置換されており、そしてR1は低級アルキルである。本実施形態において、アリールが未置換であるかハロで置換されているフェニルであることが最も好ましい。
R2は水素であり、そしてR3が水素又は未置換であるか電子供与又は電子求引基少なくとも1個で置換されたアルキル基又はZYであることが好ましい。この好ましい実施形態においては、R3が水素、未置換又は電子供与基により置換されたメチルのようなアルキル基又はNR4OR5又はONR4R7であり、ここでR4、R5およびR7は独立して水素又は低級アルキルであることがより好ましい。電子供与基が低級アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシであることが好ましい。
R2及びR3が独立して水素、低級アルキル又はZYであり;
ZがO、NR4又はPR4であり;
Yが水素又は低級アルキルであるか、又は、
ZYがNP4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5であることが特に好ましい。
ZがO、NR4又はPR4であり;
Yが水素又は低級アルキルであるか、又は、
ZYがNP4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5であることが特に好ましい。
Rがアリール低級アルキルであることも好ましい。Rの最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいR基はベンジルである。好ましい実施形態においては、アリール基は未置換であるか電子供与又は電子求引基で置換されている。R内のアリール環が置換されている場合は、それは電子求引基により特にアリール環において置換されていることが最も好ましい。Rに対する最も好ましい電子求引基はハロ、特にフルオロである。
好ましいR1は低級アルキル、特にメチルである。
Rがアリール低級アルキルであり、R1が低級アルキルであることがより好ましい。
更に別の好ましい化合物はnが1であり;R2が水素であり;R3が水素、低級アルキル基、特に電子供与又は電子求引基で置換されたメチル又はZYであり;Rがアリール、アリール低級アルキル、例えばベンジルであり、ここでアリール基は未置換であるか電子供与又は電子求引基で置換されており、そして、R1が低級アルキルである式(Ib)の化合物である。本実施形態において、R3は水素、低級アルキル基、特に電子供与基、例えば低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ等)で置換されたメチル、NR4OR5又はONR4R7であることがより好ましく、ここでこれらの基は前記の通り定義される。
使用される最も好ましい化合物は、下記式(IIb):
Arは未置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基、特にハロ基少なくとも1個で置換されているアリール、特にフェニルであり;
R1は特に炭素原子1〜3個を含有する低級アルキルであり;そして、
R3は明細書に定義するもの、特に、水素、未置換又は電子供与基又は電子求引基少なくとも1個で置換されている低級アルキル、又はZYである]のものである。本実施形態におけるR3が水素、未置換又は電子供与基により置換されたアルキル基、NR4OR5又はONR4R7であることが更により好ましい。R3がCH2−Qであり、ここでQは特に炭素原子1〜3個を含有する低級アルコキシ;NR4OR5又はONR4R7、ただしR4は水素又は炭素原子1〜3個を含有するアルキルであり、R5は水素又は炭素原子1〜3個を含有するアルキルであり、そしてR7は水素又は炭素原子1〜3個を含有するアルキルであるものである事がもっとも好ましい。
最も好ましいR1はCH3である。最も好ましいR3はCH2−Qであり、ここで、Qはメトキシである。
最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいハロはフルオロである。
最も好ましい化合物は下記:
(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジル−アミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジル−アミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
を包含する。
(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジル−アミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジル−アミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
を包含する。
本明細書に記載したR1、R2、R3、R及びnのマルクーシュ群の組み合わせ及び順列は本発明の範囲に包含されるものとする。更に本発明はまた、R1、R2、R3、n及びRのマルクーシュ群の各々の要素1つ以上及び種々のその組み合わせを含有する化合物及び組成物を包含する。即ち、例えば、本発明はR1がnの各々の値に関してR2、R3およびRの置換基の何れか及び全てと組み合わせられた本発明に列挙した置換基1つ以上であってよいことを意図している。
本発明において利用される化合物は不斉炭素1つ以上を含有してよく、そして、ラセミ体及び光学活性体として存在してよい。各不斉炭素の周囲の配置はD又はL型のいずれかであることができる。当業者の知るとおり、キラル炭素原子周囲の配置はまたCahn−Preloh−Ingold命名系におけるR又はSとして記載することができる。各不斉炭素の周囲の種々の配置の全ては、その種々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物及びエナンチオマー、ジアステレオマー又は両方の混合物も含めて、本発明の意図するものである。
基本鎖において、基R2及びR3が連結している炭素原子において不斉が生じる。nが1である場合は、本発明の化合物は下記式:
本明細書においては、配置という用語はR2及びR3が連結している炭素原子の周囲の配置を指すが、分子中には別のキラル中心が存在する場合もある。従って、特定の配置、例えばD又はLに言及する場合は、それはR2及びR3が連結している炭素原子におけるD型又はL型立体異性体を意味するものとする。しかしながら、化合物中に他のキラル中心が存在する場合はそれに関する全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
本発明の化合物は光学異性体全てに関するものであり、即ち、本発明の化合物はL型立体異性体又はD型立体異性体(R2及びR3が連結している炭素原子における)のいずれかである。これらの立体異性体はL型及びD型の立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物として存在してよい。D型の立体異性体が好ましい。
より好ましいものはR型配置における式(III)の化合物であり、好ましくは実質的にエナンチオマー純粋であり、ここで置換基Rは未置換又はハロ基少なくとも1個で置換されたベンジルであり、ここでR3はCH2−Qであり、ここでQは特に炭素原子1〜3個を含有する低級アルコキシであり、そしてR1はメチルである。好ましくはRは未置換のベンジル又はフルオロ基であるハロ基少なくとも1個で置換されたベンジルである。
置換基に応じて、本発明の化合物は付加塩も形成してよい。これらの形態の全ては、立体異性体方の混合物を含めて、本発明の範囲に包含されるものとする。
利用される化合物の製造は米国特許5,378,729及び米国特許5,773,475に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明において利用される化合物は式(Ib)及び/又は(IIb)として示される状態で有用であり、或いは、遊離のアミノ基の存在によるその塩基性の性質に鑑みて、塩の形態で使用することもできる。即ち、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は広範な種類の無機及び有機の酸、例えば製薬上許容しうる酸との塩を形成する。治療上許容される酸との塩は当然ながら、増強された水溶性が最も好都合である製剤の製造において有用である。
これらの製薬上許容しうる塩はまた治療有効性を有する。これらの塩は無機酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸(例えばp−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)、リン酸、マロン酸などの塩を包含する。
本発明は更に式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物少なくとも1つを投与することを含む、人間を包含する哺乳類における上記した疾患又は状態の予防、緩解及び/又は治療のための方法に関する。
本発明において利用される化合物は治療有効量である。
医師は最も適する本発明の治療薬の用量を決定し、そしてそれは投与の様式及び選択された特定の化合物に応じて変化してよく、従って、治療中の患者、患者の年齢、治療すべき病気の種類に応じて変動する。化合物の旨適用量より実質的に少ない小用量で治療を開始し、そして状況下における旨適作用が達成されるまで少量ずつ用量を漸増することが望まれる。組成物を経口投与する場合は、非経腸投与されるより少量と同じ作用をもたらすためには、より大量の活性剤が必要となる。化合物は相当する治療薬と同様の態様において有用であり、用量水準はこれらの他の治療薬で一般的に使用されている程度と同様である。
好ましい実施形態においては、本発明の化合物は一日当たりキログラム体重当たり約1mg〜約100mgの範囲の量において、好ましくは一日当たりキログラム体重当たり約1mg〜約10mgの範囲の量において投与される。この用量用法は旨適治療応答を得るために医師により調節されてよい。治療を要する患者は少なくとも50mg/日、好ましくは少なくとも200mg/日、より好ましくは少なくとも300mg/日、そして最も好ましくは少なくとも400mg/日の本発明の化合物の用量を投与してよい。一般的には、治療を要する患者は最高6mg/日、より好ましくは最高1g/日、そして最も好ましくは最高600mg/日の用量を投与してよい。しかしながら場合により、より高値又は低値の用量を要する場合がある。
別の好ましい実施形態においては、一日当たり用量は、以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで増量する。
更に別の好ましい実施形態においては、数回の分割用量を1日において投与してよい。例えば、一日当たり3回投薬、好ましくは一日当たり2回投薬を行う。一日当たり1回投薬を行うことがより好ましい。
更に別の好ましい実施形態においては、複数の投与対象の平均として計算した場合0.1〜15μg/ml(定常状態)及び5〜18.5μg/ml(最高値)の血漿中濃度をもたらす量の本発明の化合物を投与してよい。
式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は好都合な態様、例えば経口、静脈内(水溶性の場合)、筋肉内、硬膜内又は皮下の経路により投与してよい。経口及び/又はiv投与が好ましい。
本発明の医薬組成物は、上記した本発明の実施形態において特定した投与期間及び/又は投与経路において上記した血漿中濃度をもたらすために、上記した投与の用法のため、特に、上記した用量を用いた投与のために製造してよい。
別の好ましい実施形態においては、治療を要する人間を含む哺乳類のための上記した本発明の方法は三叉神経障害性疼痛の予防、緩解及び/又は治療のための別の薬剤の投与と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物及び別の活性剤を共に、即ち単一剤型において投与してよく、或いは、別々に、即ち個別の剤型において投与してよい。即ち、本発明の医薬組成物は上記した本発明の化合物を含み、そして更に、三叉神経障害性疼痛の予防、緩解及び/又は治療のための別の活性剤を含んでよい。医薬組成物は上記した本発明の化合物を含む第1の組成物及び別の活性剤を含む第2の組成物を含む単一の剤型を含んでよく、又は個別の剤型を含んでよい。
本発明の化合物は上記した医薬組成物の製造のために使用してよい。
本発明の化合物は上記した医薬組成物の製造のために使用してよい。
式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物は例えば不活性の希釈剤と共に、又は、同化吸収される可食の担体と共に経口投与してよく、又は、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセル内に封入してよく、又は、圧縮成型して錠剤としてよく、又は、混餌投与してよい。経口治療投与のためには、式(Ib)及び/又は(IIb)の化合物に賦形剤を配合し、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用してよい。このような組成物及び製剤は式(Ib)及び/又は(IIb)の活性化合物少なくとも1%を含有しなければならない。組成物及び製剤の比率は当然ながら変動してよく、そして好都合には投与単位の約5〜約80重量%である。このような治療上有用な組成物中の式(Ib)及び/又は(IIb)の活性化合物の量は適当な用量が得られるようなものとする。本発明の好ましい組成物又は製剤は式(Ib)及び/又は(IIb)の活性化合物約10mg〜6gを含有する。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた以下の物質、即ち、バインダー、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン;賦形剤、例えばリン酸2カルシウム;錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;及び甘味料、例えばスクロース、乳糖又はサッカリンを含有してよく、或いはペパーミント、ウインターグリーン油又はチェリーフレーバーなどのフレーバー剤を添加してもよい。単位剤型がカプセルである場合は、それは上記物質以外に液体担体を含有してよい。
種々の他の物質がコーティングとして存在してよく、或いは、その他の態様において投与単位の物理的形態を改変してよい。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルはシェラック、糖類又はその両方でコーティングしてよい。シロップ又はエリキシルは活性成分、甘味成分原料、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリーやオレンジフレーバーのようなフレーバーを含有してよい。当然ながら、何れかの単位剤型を製剤する場合に使用される如何なる物質も薬学的に純粋であり、使用量において実質的に非毒性でなければならない。更に又、活性化合物は除放性の製剤及び処方に配合してよい。例えば場合により樹脂の放出特性を改変するための拡散障壁コーティングでコーティングすることができるイオン交換樹脂と活性成分が結合している除放性剤型も意図される。
活性化合物は又非経腸又は腹腔内に投与してよい。分散液もまたグリセロール、液体、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物中、及び油脂中に製造できる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの製剤は微生物の生育を防止するための保存料を含有する。
注射による使用に適する医薬品形態は滅菌水溶液(水溶性の場合)又は分散液、及び、滅菌注射用溶液又は分散液の使用時調製のための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、滅菌されていなければならず、そして、シリンジ使用に適する程度に十分な流動性を有さなければならない。それは製造及び保存の条件化で安定であり、そして細菌及びカビのような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、ポリエチレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等)、適当なこれらの混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であることができる。適切な流動性は例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散体の場合は必要な粒径の維持により、そして、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により達成できる。多くの場合において、等張性付与剤、例えば糖類又は塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の吸収を延長させるには、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することにより達成できる。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記した種々の他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、その後濾過滅菌することにより製造する。一般的には、分散液は基本的な分散媒体及び上記した必要な他の成分を含有する滅菌ベヒクル内に種々の滅菌された活性成分を配合することにより製造する。滅菌注射用溶液の製造のための滅菌粉末の場合は、製造の好ましい方法においては、真空乾燥、凍結乾燥の手法及び予め滅菌濾過された自身の溶液に由来する何れかの別の所望の成分を用いる。
本明細書においては、「製薬上許容しうる担体」とは、当該分野でよく知られた薬学的に活性な物質のための溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗カビ剤、等張性付与剤及び吸収遅延剤の全てを包含する。何れかの従来の媒体又は物質が活性成分と混和不適切ではない限り、治療用組成物中のその使用が意図される。補助的な活性成分もまた組成物中に配合できる。
単位剤型において非経腸様組成物を処方することが投与の容易さ及び用量の均一性のために特に好都合である。本明細書においては、単位剤型とは治療すべき哺乳類対象に対して統一された用量として適する物理的に個別の単位を指し;ここで各単位は必要な薬学的担体と会合した状態で所望の治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定の量を含有する。本発明の新しい単位剤型の詳細は、(a)活性物質の独特の特性及び達成すべき特定の治療効果、及び(b)本明細書に詳細に開示した通り身体の健康状態が損なわれている疾患条件を有する生存対象において疾患を治療するための活性物質のような配合技術に固有の制約事項により支配され、そして、これらに直接依存している。
主要な活性成分は、前述した単位剤型中適当な製薬上許容しうる担体と共に、有効量において、好都合及び有効な投与のために配合する。単位剤型は例えば約10mg〜約6gの範囲の主要活性化合物を含有することができる。比率で表示すれば、活性化合物は一般的に約1〜約750mg/ml担体で存在する。補助的な活性成分を含有する組成物の場合は用量は該成分の通常の用量および投与様式を参考にしながら決定する。
本明細書においては、「患者」又は「対象」という用語は温血動物、好ましくは哺乳類、例えばネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット及び霊長類、ヒトを含む。好ましい患者はヒトである。
「治療する」という用語は、疾患又は状態に伴う疼痛を緩和するか、又は、患者の疾患又は状態を治癒又は緩和させることの何れかを指す。
「治療する」という用語は、疾患又は状態に伴う疼痛を緩和するか、又は、患者の疾患又は状態を治癒又は緩和させることの何れかを指す。
本発明の化合物は鎮痛有効量において上記した種類の疼痛に罹患した患者に投与する。このような量は本明細書に記載した治療有効量と等価である。
以下の実施例は虚血性眼窩下神経傷害を有するラットにおける三叉疼痛を低減する場合のSPM927の特性を示す。
使用物質はHarkoserideと同義のSPM927とした。標準的な化学名は(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミドである。
図の凡例
図1は眼窩下(IoN)傷害後の雄性(A)及び雌性(B)ラットにおけるフォンフレイの触毛を用いた刺激に対する発声閾値に対するベヒクル(n=雄23匹、白抜き丸)又はSPM927の7.5mg/kg(白抜き丸、雌7匹)、SPM927の15mg/kg(白抜き丸、雌7匹、雄8匹)、20(黒塗り丸、雌7匹、雄7匹)及び30mg/kg(黒塗り丸、雄15匹)の投与の作用(中央値±中央値の絶対偏差、MAD)を示す。Wilcoxonの符号順位検定法を用いて0時のベースラインと比較した場合、*=p<0.05及び**=p<0.01。
図1は眼窩下(IoN)傷害後の雄性(A)及び雌性(B)ラットにおけるフォンフレイの触毛を用いた刺激に対する発声閾値に対するベヒクル(n=雄23匹、白抜き丸)又はSPM927の7.5mg/kg(白抜き丸、雌7匹)、SPM927の15mg/kg(白抜き丸、雌7匹、雄8匹)、20(黒塗り丸、雌7匹、雄7匹)及び30mg/kg(黒塗り丸、雄15匹)の投与の作用(中央値±中央値の絶対偏差、MAD)を示す。Wilcoxonの符号順位検定法を用いて0時のベースラインと比較した場合、*=p<0.05及び**=p<0.01。
実施例
本試験は三叉神経障害性疼痛のモデルと見なされている眼窩下神経(IoN)に対する傷害のラットモデルにおけるSPM927の鎮痛作用を示す。
本試験は三叉神経障害性疼痛のモデルと見なされている眼窩下神経(IoN)に対する傷害のラットモデルにおけるSPM927の鎮痛作用を示す。
材料及び方法
実験開始時の体重200〜250gの雄性及び雌性のSprague−Dawleyラット(Mollegard,Denmark)を使用した。全実験手順は地域の研究倫理委員会により認可された。
実験開始時の体重200〜250gの雄性及び雌性のSprague−Dawleyラット(Mollegard,Denmark)を使用した。全実験手順は地域の研究倫理委員会により認可された。
光化学的に誘導された虚血性眼窩下神経(IoN)傷害
ラットを抱水クロラールで麻酔した。左IoNを上顎領域において長手方向に切開することにより露出させ、全ての神経枝を慎重にガラスフック上に持ち上げた。アルミホイル片を神経の下に設置し、神経をチューニング可能なアルゴンイオンレーザーで6分間照射した。ラットは露出した神経に対してレーザーが垂直及び横断方向となるような姿勢とした。照射直前にエリスロシンBを静脈内注射し、5分後に注射を反復した。照射後創傷部は重複させて閉鎖した。
ラットを抱水クロラールで麻酔した。左IoNを上顎領域において長手方向に切開することにより露出させ、全ての神経枝を慎重にガラスフック上に持ち上げた。アルミホイル片を神経の下に設置し、神経をチューニング可能なアルゴンイオンレーザーで6分間照射した。ラットは露出した神経に対してレーザーが垂直及び横断方向となるような姿勢とした。照射直前にエリスロシンBを静脈内注射し、5分後に注射を反復した。照射後創傷部は重複させて閉鎖した。
IoN傷害後の機械的感受性の評価
機械的感受性はvon Frey フィラメントシリーズを用いて試験した。ラットを実験器具で穏やかに保持し、von Freyフィラメントを震毛肉趾の羽毛皮膚上のIoNテリトリーに昇順に適用した。各フィラメントによる刺激は傷害側、次いで反対側に1/sで4回連続適用することとした。応答閾値は試行の75%において撤退反応又は逃避/攻撃のいずれかをラットが示す力とした(Vos et al.1994)。ラットは神経傷害を与える前に数日間試験手順に馴化させ、2回のセッションにおいてベースライン応答を測定した。試験は傷害後3、7、10及び14日に実施することにより機械的過敏症の発症を調べた。SPM927(7.5、15、20及び30mg/kg)の作用は機械的過敏症が十分確立される傷害後14〜16日に試験した。測定は薬剤注射後30分、1時間、2時間及び3時間に行った。
機械的感受性はvon Frey フィラメントシリーズを用いて試験した。ラットを実験器具で穏やかに保持し、von Freyフィラメントを震毛肉趾の羽毛皮膚上のIoNテリトリーに昇順に適用した。各フィラメントによる刺激は傷害側、次いで反対側に1/sで4回連続適用することとした。応答閾値は試行の75%において撤退反応又は逃避/攻撃のいずれかをラットが示す力とした(Vos et al.1994)。ラットは神経傷害を与える前に数日間試験手順に馴化させ、2回のセッションにおいてベースライン応答を測定した。試験は傷害後3、7、10及び14日に実施することにより機械的過敏症の発症を調べた。SPM927(7.5、15、20及び30mg/kg)の作用は機械的過敏症が十分確立される傷害後14〜16日に試験した。測定は薬剤注射後30分、1時間、2時間及び3時間に行った。
薬剤及び統計
SPM927を生理食塩水に溶解し、腹腔内注射した。データは中央値±MADで表示し、Wilcoxonの符号順位検定法を用いて分析した。
SPM927を生理食塩水に溶解し、腹腔内注射した。データは中央値±MADで表示し、Wilcoxonの符号順位検定法を用いて分析した。
結果
IoN傷害後の機械的過敏症に対するSPM927の作用
IoNの部分的傷害により神経の支配領域における機械的過敏症が発症する。機械的刺激に対する正常な応答閾値は18〜40gであったのに対し、傷害後は、応答の閾値は雌雄のラットの両方において有意に低下した(中央値はそれぞれ5.8g及び4.0g)。本試験で使用した照射パラメーターによれば、機械的過敏症はIoN神経傷害後急速に発生し、3日以内に最高値に達し、その後は少なくとも3〜4週間安定した。雄性ラットにおいては、15又は20mg/kgにおけるSPM927は機械的過敏症を緩和しなかったが、30mg/kgでは3時間機械的過敏症を有意に緩和した(図1A)。雌性ラットにおいては、SPM927は15又は20mg/kgでは機械的過敏症を有意及び顕著に緩和したのに対し、7.5mg/kgでは作用を示さなかった(図1B)。SPM927は運動欠損を誘発しなかった。
IoN傷害後の機械的過敏症に対するSPM927の作用
IoNの部分的傷害により神経の支配領域における機械的過敏症が発症する。機械的刺激に対する正常な応答閾値は18〜40gであったのに対し、傷害後は、応答の閾値は雌雄のラットの両方において有意に低下した(中央値はそれぞれ5.8g及び4.0g)。本試験で使用した照射パラメーターによれば、機械的過敏症はIoN神経傷害後急速に発生し、3日以内に最高値に達し、その後は少なくとも3〜4週間安定した。雄性ラットにおいては、15又は20mg/kgにおけるSPM927は機械的過敏症を緩和しなかったが、30mg/kgでは3時間機械的過敏症を有意に緩和した(図1A)。雌性ラットにおいては、SPM927は15又は20mg/kgでは機械的過敏症を有意及び顕著に緩和したのに対し、7.5mg/kgでは作用を示さなかった(図1B)。SPM927は運動欠損を誘発しなかった。
結論
全身投与SPM927は単回用量投与後に三叉神経障害性疼痛のラットモデルにおいて用量依存的な鎮痛及び/又は抗異痛作用をもたらした。即ち、SPM927及び関連化合物はヒトを包含する哺乳類における三叉神経痛の間の疼痛の治療のために有用である。この神経傷害は単神経障害のモデルと見なすことができるため、SPM927及び関連化合物は他の神経の神経障害(単神経障害)に起因する疼痛の治療のためにも有用である。更に又、これは異型顔面疼痛の拡張されたモデルと見なすこともできる。結果として、SPM927及び関連化合物は異型顔面疼痛の治療のためにも有用である。
全身投与SPM927は単回用量投与後に三叉神経障害性疼痛のラットモデルにおいて用量依存的な鎮痛及び/又は抗異痛作用をもたらした。即ち、SPM927及び関連化合物はヒトを包含する哺乳類における三叉神経痛の間の疼痛の治療のために有用である。この神経傷害は単神経障害のモデルと見なすことができるため、SPM927及び関連化合物は他の神経の神経障害(単神経障害)に起因する疼痛の治療のためにも有用である。更に又、これは異型顔面疼痛の拡張されたモデルと見なすこともできる。結果として、SPM927及び関連化合物は異型顔面疼痛の治療のためにも有用である。
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Claims (35)
- 神経障害性三叉神経疼痛の予防、緩解及び/又は治療のために有用な医薬組成物の製造のための、下記式(Ib):
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてRは未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は未置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されており;
R2及びR3は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであり、ここでR2及びR3は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そしてここで、R2及びR3における複素環はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、フラザニル、N−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニルであるか、又は、Nが複素環内に存在する場合は、そのN−オキシドであり;
ZはO、S、S(O)a、NR4、NR6’又はPR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてYは未置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されており、ここで複素環はR2又はR3における意味と同様であるが、ただしYがハロである場合はZは化学結合であるか、又はZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7又はN+R5R6R7、
R6'は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R4、R5およびR6は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでR4、R5およびR6は独立して未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そして、
R7はR6又はCOOR8又はCOR8であり、ここでR7は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;
R8は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1つ及び/又は電子供与基少なくとも1個で置換されており;そして、
nは1〜4であり;そして、
aは1〜3である]を有する化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用。 - 疼痛が三叉神経痛、単神経障害及び/又は異型顔面疼痛に伴う疼痛である請求項1記載の使用。
- R2及びR3の一方が水素である請求項1〜2の何れか1項に記載の使用。
- nが1である請求項1〜3の何れか1項に記載の使用。
- R2及びR3の一方が水素でありnが1である請求項1〜4の何れか1項に記載の使用。
- Rがアリール低級アルキルであり、そしてR1が低級アルキルである請求項1〜5の何れか1項に記載の使用。
- R2及びR3が独立して水素、低級アルキル又はZYであり;
ZはO、NR4又はPR4であり;
Yは水素又は低級アルキルであるか、
又はZYはNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5である、
請求項1〜6の何れか1項に記載の使用。 - R2が水素であり、そしてR3は低級アルキル又はZYであり;
ZはO、NR4又はPR4であり;
Yは水素又は低級アルキルであり;
ZYはNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C(O)R5又はNR4C(O)OR5である、
請求項7記載の使用。 - R2が水素であり、そしてR3は未置換であるか、又は電子供与基少なくとも1つ及び/又は電子求引基少なくとも1個で置換されている低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7である請求項1〜8の何れか1項に記載の使用。
- R3が未置換であるかヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7であり、ここでR4、R5およびR7は独立して水素又は低級アルキルであり、Rはアリール低級アルキルであり、このアリール基は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも1個で置換されており、そしてR1は低級アルキルである請求項1〜9の何れか1項に記載の使用。
- アリールがフェニルであり、未置換であるか、又はハロで置換されている請求項1〜10の何れか1項に記載の使用。
- 化合物が下記:
(R)−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;又は、
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミドである請求項1〜11の何れか1項に記載の使用。 - Arが未置換のフェニルである請求項13記載の使用。
- ハロがフルオロである請求項13又は14記載の使用。
- R3がCH2−Qであり、ここでQは炭素原子1〜3個を含有するアルコキシであり、そして、Arは未置換のフェニルである請求項13〜15の何れか1項に記載の使用。
- 実質的にエナンチオマー純粋である請求項17記載の使用。
- Rが未置換ベンジルである請求項17又は18記載の使用。
- ハロがフルオロである請求項17〜19の何れか1項に記載の使用。
- R3がCH2−Qであり、ここでQは炭素原子1〜3個を含有するアルコキシであり、そして、Rが未置換のベンジルである請求項17〜20の何れか1項に記載の使用。
- 式(Ib)の化合物が(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド又は製薬上許容しうるその塩である請求項1又は2記載の使用。
- 化合物が実質的にエナンチオマー純粋である請求項22記載の使用。
- 少なくとも50mg/日、好ましくは少なくとも200mg/日、より好ましくは少なくとも300mg/日、最も好ましくは少なくとも400mg/日の化合物の用量を用いる治療のための医薬組成物を製造する請求項1〜23の何れか1項に記載の使用。
- 最大6g/日、より好ましくは最大1g/日、そして、最も好ましくは最大600mg/日の化合物の用量を用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項1〜24の何れか1項に記載の使用。
- 以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで一日当たり用量を漸増して用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項1〜25の何れか1項に記載の使用。
- 一日当たり3用量、好ましくは一日当たり2用量、より好ましくは一日当たり1用量における治療のために医薬組成物を製造する請求項1〜26の何れか1項に記載の使用。
- 複数の投与対象の平均として計算した場合0.1〜15μg/ml(定常状態)及び5〜18.5μg/ml(最高値)の血漿中濃度をもたらす投与のために医薬組成物を製造する請求項1〜27の何れか1項に記載の使用。
- 経口又は静脈内投与のために医薬組成物を製造する請求項1〜28の何れか1項に記載の使用。
- 医薬組成物が更に神経障害性三叉神経疼痛の予防、緩解及び/又は治療のための活性剤を含む請求項1〜29の何れか1項に記載の使用。
- 医薬組成物が、請求項1及び3〜23の何れかに記載の化合物を含む第1の組成物及び別の活性剤を含む第2の組成物を含む単一の剤型を含む、又は、個別の剤型を含む、請求項30記載の使用。
- 医薬組成物を哺乳類における投与のために製造する請求項1〜31の何れか1項に記載の使用。
- 医薬組成物をヒトにおける投与のために製造する請求項32記載の使用。
- 下記成分:
(a)請求項1及び3〜23の何れかに記載の化合物、および、
(b)神経障害性三叉神経疼痛の予防、緩解及び/又は治療のための別の活性剤、
を含む医薬組成物。 - 請求項1及び3〜23の何れかに記載の化合物を含む第1の組成物及び別の活性剤(b)を含む第2の組成物を含む単一の剤型であるか、又は、個別の剤型を含む、請求項34記載の医薬組成物。
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