MXPA06014193A - Uso novedoso de compuestos peptidicos para tratar el dolor en la neuralgia trigeminal. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigida al uso de una clase de compuestos peptidicos para tratar el dolor en la neuralgia trigeminal.

Description

USO NOVEDOSO DE COMPUESTOS PEPTIDICOS PARA TRATAR EL DOLOR EN LA NEURALGIA TRIGEMINAL.

Descripción La presente invención está dirigida al uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar el dolor en la neuralgia trigeminal. Se sabe que ciertos péptidos exhiben actividad en el sistema nervioso central (CNS) y son útiles en el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos en el CNS.

Esos péptidos, los cuales son descritos en la Patente Estadounidense No. 5,378,729 tienen la Fórmula (la): R—NH—[—C- -CCNivH- ]—C"R? II O R, O Fórmula (la) donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, y R no está sustituido o está sustituido con al menos un grupo que jala o retira electrones o un grupo donador de electrones; Ri es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril alquilo inferior, arilo, alquilo inferior heterocíclico, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones o un grupo que jala electrones; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril alquilo inferior, arilo, heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, o Z-Y donde R2 y R3 pueden no estar sustituidos o sustituidos con al menos un grupo que jala electrones o un grupo donador de electrones; Z es O, S, S(0)a, NR4, PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, y Y pueden no estar sustituidos o sustituidos con un grupo donador de electrones o un grupo que jala electrones, siempre que Y sea halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R-, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R-, NR4SR, SPR4R5 o PR4SR7, NR,,PR5R6 o PR-NR5R7, NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR5; O O O O R4, R5 y Ró son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, donde Ri r R=, y Re pueden no estar sustituidos o sustituidos con el grupo que jala electrones o un grupo donador de electrones; y R es R6 o COOR3 o COR8; R& es hidrógeno o alquilo inferior, o aril alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con el grupo que jale electrones o un grupo donador de electrones; y n es 1-4 ; y a es 1-3. La Patente Estadounidense No. 5,773,475 también describe compuestos adicionales útiles para tratar trastornos del CNS. Esos compuestos son N-bencil-2-amino-3-metoxi-propionamida que tiene la Fórmula (lia): H H H I Ar—CHj-N—C—C—N-C—R, O CH2 O I Fórmula (lía) donde Ar es arilo el cual no está sustituido o sustituido con halo; R3 es alcoxi inferior; y Ri es metilo. Las patentes US 5.378.729 y US 5.773.475 se incorporan aquí como referencia. Sin embargo, ninguna de esas patentes describe el uso de esos compuestos como analgésicos específicos para el tratamiento del dolor en la neuralgia trigeminal. La WO 02/074297 se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (lia) donde Ar es fenilo, el cual puede estar sustituido por al menos un halo, R3 es alcoxi inferior que contiene de 1-3 átomos de carbono y Ri es metilo para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la alodinia relacionada con el dolor neuropático periférico. La WO 02/074784 se relaciona con el uso de un compuesto que tiene la Fórmula (la) y/o de Fórmula (lía) que no muestra propiedades antinociceptivas para tratar diferentes tipos y síntomas del dolor agudo y crónico, especialmente dolor inflamatorio no neuropático,. por ejemplo dolor artrítico reumatoide y/o dolor osteoartrítico inflamatorio secundario. El dolor es una experiencia subjetiva y la percepción del dolor se efectúa en partes particulares del Sistema Nervioso Central (CNS) . Usualmente los estímulos nocivos (periféricos) son transmitidos al Sistema Nervioso Central (CNS) de antemano, pero el dolor no siempre está asociado con la nocicepción. Existe una amplia variedad de diferentes tipos de dolor clínico, que se derivan de diferentes mecanismos patofisiológicos subyacentes y que necesitarán diferentes métodos de tratamiento. La percepción de dolor puede ser caracterizada por tres tipos principales de dolor clínico: -dolor agudo -dolor crónico -dolor neuropático El dolor clínico agudo puede resultar de la inflamación o daño de tejido blando, por ejemplo. Este tipo de dolor es adaptable y tiene la función biológicamente relevante de advertir y permitir que ocurra la formación y reparación de una parte del cuerpo ya dañada o perturbada. Un función protectora se logra haciendo que el área dañada /inflamada y un tejido circundante hipersensible a todos los estímulos de modo que el contacto con cualquier estímulo externo sea evitado. Los mecanismos neuronales subyacentes de este tipo de dolor clínico son bien comprendidos y el control farmacológico del dolor clínico agudo que esté disponible y efectivo por medio de Fármacos Antiinflamatorios No Esteroideos (NSAID) hasta opioides dependiendo del tipo y extensión de la sensación. El dolor clínico crónico aparece como anormalidades sensoriales sostenidas resultantes de una patología periférica incluso como cáncer o inflamación crónica (por ejemplo artritis), o puede ser independiente de los activadores con los que iniciaron. Siendo el último adaptable de la enfermedad, sin ofrecer ventaja de sobrevivencia y con frecuencia no está disponible un tratamiento efectivo. Existen varias causas de la neuropatía humana con considerable variabilidad en los síntomas y déficit neurológicos. Las neuropatías dolorosas se definen como trastornos neurológicos caracterizados por persistencia de dolor e hipersensibilidad en una región del cuerpo, de la cual se ha dañado la inervación sensorial, pero el daño a los nervios sensoriales no siempre produce dolor neuropático, usualmente se observan pérdida de sensación más que hipersensibilidad o dolor. El dolor neuropático puede ser clasificado como dolor neuropático periférico y central. El dolor neuropático periférico puede ser causado por daño o infección de los nervios sensoriales periféricos, mientras que el dolor neuropático central es causado por el daño al CNS y/o la médula espinal. Tanto el dolor neuropático periférico y central pueden ocurrir sin daño nervioso inicial obvio. Los analgésicos comunes como los opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) mejoran únicamente los síndromes de dolor anormal crónico de manera insuficiente como el dolor neuropático periférico y central debido a una eficacia insuficiente o los efectos laterales limitantes. En la búsqueda de regímenes de tratamiento alternativos para producir alivio del dolor satisfactorio y sostenido, los corticosteroides, bloqueadores de la conducción, glicerol, antidepresivos, anestésicos locales, gangliósidos y electroestimulación han sido tratados, pero se ha encontrado que muchos anticonvulsionantes son útiles contra varios tipos de condiciones de dolor neuropático periférico. Un subconjunto de pacientes con dolor neuropático corresponde a los opioides. La carbamacepina es efectiva en la reducción del dolor de pacientes con neuralgia trigeminal. Si la sobreactividad general y activación de bajo umbral no conducida de las neuronas sensoriales es considerada como uno de los síntomas principales de la neuropatía y la sensación de dolor neuropático con una marcada mecanoalodinia como el síntoma clínico más discapacitante, la inhibición selectiva de este evento patofisiológico en lugar de una inhibición general de estímulos nocivos de umbral alto (por ejemplo anestésicos locales) de la nocicepción sensorial normal proporciona claras ventajas.

Los mecanismos de la neuralgia trigeminal están pobremente comprendidos. Los tratamientos actuales usan una variedad de fármacos, métodos quirúrgicos, físicos y psicológicos. Sin embargo, la evidencia de muchos de los tratamientos es aún limitada. Las mononeuropatías en general pueden ser causadas por cualquier trauma o lesión o pueden existir por una causa conocida como es muy frecuente con el caso del dolor facial atípico. El uso de compuestos de Fórmula (Ib) y/o Fórmula (Ilb) para el tratamiento del dolor en la neuralgia trigeminal no ha sido reportado. De este modo, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de Fórmula (Ib) y/o (Ilb) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento del dolor neuropático trigeminal y otras formas de mononeuropatías o dolor facial atípico. De manera sorprendente, la aplicación de los compuestos (Ib) y/o (Ilb), particularmente (R) -2-acetamida-N-bencil-3-metoxipropionamida (SPM 927) exhibe una eficacia significativa en la reducción de la hipersensibilidad mecánica en ratas con daño del nervio infraorbital . De este modo, los compuestos son útiles como analgésicos y/o compuestos antialodínicos para tratar el dolor neuropático trigeminal. El tratamiento con SPM 927 conduce particularmente a un incremento significativo en el umbral de respuesta indicando actividad analgésica y/o antialodínica en neuralgia trigeminal. Un compuesto de acuerdo con la invención tiene la Fórmula general (Ib) Fórmula (Ib) donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heterociclico, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, cicloalquilo inferior o ciclo-alquilo inferior alquilo inferior, y R no está sustituido o está sustituido con al menos un grupo que jala electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; Ri es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arílalquilo inferior, arilo, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con al menos un grupo donador de electrones y/o al menos un grupo que jala electrones; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril alquilo inferior, arilo, halo, heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, o Z-Y donde R2 y R3 pueden no estar sustituidos o sustituidos con al menos un grupo que jala electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; Z es O, S, S(0)3, NR4, NR'6, PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico y Y puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo donador de electrones y/o al menos un grupo que jale electrones, siempre que, cuando Y sea halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPRR5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR , NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5R6R7 , NR4C-Rs, SCRs, NR4C-OR5. SC-ORs. NR4NR5-C-ORß; 0 II 0 II 0 II 0 II o II R' 6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquenilo inferior el cual puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; R4, R5 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, donde R , R5 y R6 pueden estar independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; R7 es R6 o COORs o COR8, donde R7 puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; Rß es hidrógeno o alquilo inferior, o aril alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; y n es 1-4; y a es 1-3. Preferiblemente el compuesto en consecuencia tiene la fórmula general (Ilb) (Fórmula (Ilb) donde Ar es arilo, especialmente fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con al menos un halo; R3 es -CH2-Q, donde Q es alcoxi inferior; y Ri es alquilo inferior, especialmente metilo.

La presente invención también está dirigida a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo a la Fórmula (Ib) o/y a la Fórmula (Ilb) útil para la prevención, alivio y/o tratamiento del dolor neuropático trigeminal. Los grupos "alquilo inferior" cuando son usados solos o en combinación con otros grupos, son alquilo inferior que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente de 1 a 3 átomos de carbono, y pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esos grupos incluyen al metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, a ilo, hexilo, y similares. Los grupos "alcoxi inferior" son alcoxi inferior que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente de 1 a 3 átomos de carbono, y pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esos grupos incluyen al metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Los grupos "aril alquilo inferior" incluyen, por ejemplo, al bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenil-isopropilo, fenilbutilo, difenilmetilo, 1, 1-difeniletilo, 1, 2-difeniletilo, y similares. El término "arilo", cuando se usa solo o en combinación, se refiere a un grupo aromático el cual contiene de 6 hasta 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono e incluye a los aromáticos polinucleares. Esos grupos arilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y son anillos fusionados. Un compuesto aromático polinuclear como se usa aquí abarca en su significado sistemas anulares aromáticos bicíclicos y tricíclicos fusionados que contienen de 10-18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono. El grupo arilo incluye al fenilo, y losa aromáticos polinucleares, por ejemplo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo y similares. El grupo arilo también incluye grupos como el ferrocenilo. Los grupos arilo pueden no estar sustituidos o mono o polisustituidos con grupos que jalen electrones y/o donadores de electrones como se describe más adelante. El "alquenilo inferior" es un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Esos grupos pueden ser de cadena lineal o ramificada y pueden estar en la forma Z o E. Esos grupos incluyen al vinilo, propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, (Z) -2-pentenilo, (E) -2-pentenilo, (Z) -4-metil-2-pentenilo, (E) -4-metil-2-pentenilo, pentadienilo, por ejemplo, 1,3 o 2, -pentadienilo, y similares. - El término "alquinilo inferior" es un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal así como ramificada. Incluye grupos como el etinilo, propínilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. El término "cicloalquilo inferior" cuando es usado solo o en combinación es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, o policíclicos y los anillos están fusionados. El ciclo-alquilo puede estar completamente saturado o parcialmente saturado. Los ejemplos incluyen al ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciciohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctenilo, cicloheptenilo, decalinilo, hidroindanilo, indanilo, fenquilo, pinenilo, adamantilo, y similares. El cicloalquilo incluye las formas cis o trans. Los grupos cicloalquilo pueden no estar sustituidos o mono o poiisustituidos con grupos que jalen electrones y/o donadores de electrones como se describe más adelante. Además, los sustituyentes pueden estar en posiciones endo o exo en los sistemas bicíclicos unidos por puentes. El término "que jala electrones y donador de electrones" se refieren a la capacidad de un sustituyente para jalar (o retirar) o donar electrones, respectivamente, en relación al hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupa la misma posición en la molécula. Esos términos son bien comprendidos por el experto en la técnica y son discutidos en Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16-18 (1985) y la discusión de ello se incorpora aquí como referencia. Los grupos que jalan o retiran electrones incluyen al halo, incluyendo bromo, flúor, cloro, yodo y similares; nitro, carboxi, alquenilo inferior, alquinilo inferior, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo como el trifluorometilo, aril alcanoilo inferior, carbalcoxi y similares. Los grupos que donan electrones incluyen grupos como el hidroxi, alcoxi inferior, incluyendo metoxi, etoxi y similares; alquilo inferior, como el metilo, etilo, y similares; amino, alquilamino inferior, di (alquil inferior) amino, ariloxi como el fenoxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, disulfuro (alquilditio inferior) y similares. Un experto en la técnica apreciará que algunos de los sustituyentes mencionados anteriormente pueden ser considerados donadores de electrones o que retiran o jalan electrones bajo diferentes condiciones químicas. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de sustituyentes seleccionados de los grupos identificados anteriormente. El término "halo" incluye al flúor, cloro, bromo, yodo y similares. El término "acilo" incluye al alcanoilo inferior que contiene de a 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Esos grupos incluyen, por ejemplo, al formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, butirilo terciario, pentanoilo y hexanoilo. Como se emplea aquí, un grupo heterocíclico contiene al menos un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno en el anillo, pero también puede incluir varios de esos átomos en el anillo. Los grupos heterocíclicos contemplados por la presente invención incluyen compuestos hetero-aromáticos y heterocíclicos saturados y parcialmente saturados. Esos heterociclos pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y son anillos fusionados. Ellos pueden contener preferiblemente hasta 18 átomos en el anillo y hasta un total de 17 átomos de carbono en un anillo y un total de hasta 25 átomos de carbono. También se pretende que los heterocíclicos incluyan los llamados benzoheterocíclicos . Los heterocíclicos representativos incluyen al furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperacinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imadazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, acetidinilo, los N-óxidos de los heterocíclicos que contienen nitrógeno, como los N-óxidos de piridilo, piracinilo, y pirimidinilo y similares. Los grupos heterocíclicos pueden no estar sustituidos o mono o polisustituidos con grupos que jalen electrones y/o donen electrones. Los heterocíclicos preferidos son el tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, metil-pirrolilo, morfolinilo, piridilo, piracinilo, imidazolilo, pirimidinilo, o piridacinilo. El heterocíclico preferido es un compuesto heterocíclico de 5 ó 6 miembros. El heterocíclico especialmente preferido es furilo, piridilo, piracinilo, imidazolilo, pirimidinilo, o piridacinilo. Los heterocíclicos más preferidos son furilo y piridilo. Los compuestos preferidos son aquéllos donde n es 1, pero di (n=2), tri (n=3) y tetrapéptidos (n=4) también se contemplaron dentro del alcance de la invención. Los valores preferidos de R son aril alquilo inferior, especialmente bencilo, especialmente aquéllos donde el anillo de fenilo de los mismos no está sustituido o sustituido con grupos donadores de electrones y/o grupos que jalan o retiran electrones, como halo (por ejemplo, F) . El Ri preferido es H o alquilo inferior. El grupo Ri más preferido es metilo. Los sustituyentes donadores de electrones y/o sustituyentes que retiran o jalan electrones preferidos son halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di (alquil inferior) amino, amino alquilo inferior, mercapto, mercaptoalquilo, alquiltio, y alquilditio. El término "sulfuro" abarca al mercapto, mercapto alquilo y alquiltio, mientras que el término disulfuro abarca al alquilditio. Los grupos donadores de electrones y/o que jalan electrones preferidos son halo o alcoxi inferior, los más preferidos son el flúor o metoxi. Esos sustituyentes preferidos pueden estar presentes sobre cualquiera de los grupos en la fórmula (Ib) o/y (Ilb), por ejemplo R, Ri, R , R3, R.¡, R5/ R?, R'€, R7, e y/o R50 como se define aquí. Los grupos ZY representativos de R2 y R3 incluyen hidroxi, alcoxi, como metoxi, etoxi, ariloxi, como fenoxi; tioalcoxi, como tiometoxi, tioetoxi; tioariloxi como tiofenoxi; amino; alquilamino, como metilamino, etilamino; arilamino, como anilino; dialquilamino inferior, como, dimetilamino; sal de trialquil amonio, hidracino; alquil-hidracino y arilhidracino, como N-metilhidracino, N-fenil-hidracino, carbalcoxi hidracino, arilcoxicarbonil hidracino, ariloxicarbonil hidracino, hidroxilamino, como N-hidroxil-amino (-NH-OH), alcoxi inferior amino [ (NHORiß) donde R18 es alquilo inferior] , N-alquil inferior hidroxil amino [(NR?ß)OH donde R?8 es alquilo inferior], N-alquil inferior-O-inferior alquilhidroxiamino, es decir, [N(R?8)OR?g donde Ríe y R19 son independientemente alquilo inferior] , y o-hidroxilamino (-0-NH2); alquilamido como acetamido; tri-fluoroacetamido; alcoxiamino inferior, (por ejemplo, NH(OCH3); y heterociclicamino, como pirazoilamino . Los grupos heterocíclicos preferidos representativos de R2 y R3 son porciones heterocíclicas monocíclicas de 5 ó 6 miembros de la fórmula: o aquéllos que corresponden a la forma parcial o totalmente saturada de los mismos donde n es 0 ó 1; y R50 es H o un grupo que jala electrones o un grupo donador de electrones; A, E, L, J y G son independientemente CH, o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, 0, S; pero cuando n es 0, G es CH, o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de NH, O y S con la condición de que a lo más de dos A, E, L, J y G son heteroátomos. Cuando n es 0, la porción heteroaromática anterior es un anillo de cinco miembros, mientras que si n es 1, la porción heterocíclica es una porción heterocíclica monocíclica de seis miembros. Las porciones heterocíclicas preferidas son aquellos heterociclos mencionados anteriormente los cuales son monocíclicos. Si el anillo descrito aquí anteriormente contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, entonces las formas de N-óxido también son contempladas dentro del alcance de la invención. Cuando R2 y R3 es un heterocíclico de la fórmula anterior, este puede estar unido a la cadena principal por un átomo de carbono del anillo. Cuando n es 0, R2 o R3 pueden estar unidos adicionalmente a la cadena principal por un átomo de nitrógeno del anillo. Otras porciones preferidas de R2 y R3 son hidrógeno, arilo, por ejemplo fenilo, arilo, alquilo, por ejemplo bencilo y alquilo. Debe comprenderse que los grupos preferidos de R2 y R3 pueden estar no sustituidos o mono o poli sustituidos con grupos donadores de electrones y/o que jalen o retiren electrones. Se prefiere que R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, el cual no está sustituido o sustituido con grupos que jalen o retiren electrones y/o grupos donadores de electrones, como alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, y similares) , N-hidroxilamino, N-alquil inferior hidroxiamino, N-alquil inferior-O-alquilo inferior y alquilhidroxiamino. Se prefiere que uno de R2 y R3 sea hidrógeno. Se prefiere que n sea uno. Se prefiere más que n=l y uno de R2 y R3 sea hidrógeno. Se prefiere de manera especial que en esta modalidad, R2 sea hidrógeno y R3 sea alquilo inferior o ZY; Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo inferior; ZY es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R-7, NR4C-R5 O NR4C-OR5.

O O En otra modalidad especialmente preferida, n=l, R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior, el cual puede estar sustituido o no sustituido con un grupo donador de electrones o que jale electrones, NR40Rs, o ONR4R7. En otra modalidad aún especialmente preferida, n=l, R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior el cual no está sustituido o sustituido con hidroxi o alcoxi inferior, NR4OR5 o ONR4R7, donde R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, R es aril alquilo inferior, grupo arilo el cual puede ser no sustituido o sustituido con un grupo que jale electrones y Ri es alquilo inferior. En esta modalidad se prefiere más que el arilo sea fenilo, el cual no está sustituido o sustituido con halo.

Se prefiere que R2 sea hidrógeno y R3 sea hidrógeno, un grupo alquilo que no esté sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrones o que jale electrones o ZY. En esta modalidad preferida, se prefiere más que R3 sea hidrógeno, un grupo alquilo como el metilo, el cual no está sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones, o NR4ORs o ONR4R-7, donde R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior. Se prefiere que el grupo donador de electrones sea alcoxi inferior, especialmente metoxi o etoxi. Se prefiere que R2 y R3 sean independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o ZY; Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alqui lo inferior o ZY es NR4R5R-? , NR4OR5 , ONR4R7 , NR4 C-R5 O NR4C-OR5. O O También se prefiere que R sea aril alquilo inferior.

El arilo más preferido para R es fenilo. El grupo R más preferido es bencilo. En una modalidad preferida, el grupo arilo puede no estar sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones o que jale electrones. Si el anillo de arilo en R está sustituido, se prefiere más que esté sustituido con un grupo que jale electrones, especialmente sobre el anillo de arilo. El grupo que jala o retira electrones más preferido para R es halo, especialmente flúor.

El Ri preferido es alquilo inferior, especialmente metilo. Se prefiere más que R sea aril alquilo inferior y Ri sea alquilo inferior. Los compuestos preferidos adicionales, son compuestos de Fórmula (Ib) donde n es 1, R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, un grupo alquilo inferior, especialmente metilo el cual está sustituido por un grupo donador de electrones o un grupo que jale electrones o ZY; R es arilo, aril alquilo inferior, como bencilo, donde el grupo arilo no está sustituido o sustituido con un grupo donador de electrones o que jala electrones y Ri es alquilo inferior. En esta modalidad, se prefiere más que R3 sea hidrógeno, un grupo alquilo inferior, especialmente metilo, el cual puede estar sustituido por un grupo donador de electrones, como alcoxi inferior, (por ejemplo, metoxi, etoxi y similares), NR4ORs o ONR4R7 donde esos grupos son como se definieron anteriormente. Los compuestos más preferidos utilizados son aquéllos de la Fórmula (Ilb) : Fórmula (Ilb) donde Ar es arilo, especialmente fenilo, el cual no está sustituido o sustituido con al menos un grupo donador de electrones o grupo que jala electrones, especialmente halo, Ri es alquilo inferior, especialmente que contiene 1-3 átomos de carbono; y R3 es como se define aquí, pero especialmente hidrógeno, alquilo inferior, el cual no está sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrones o un grupo que jala electrones o ZY. Se prefiere aún más que R3 sea, en esta modalidad, hidrógeno, un grupo alquilo el cual no esté sustituido o sustituido por un grupo donador de electrones, NR4OR5 o ONR4R7. Se prefiere más que R3 sea CH2-Q, donde Q es alcoxi inferior, especialmente que contiene 1-3 átomos de carbono; NR4OR5 o ONR4R7 donde R4 es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, R5 es hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, y R7 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1-3 átomos de carbono. El Ri más preferido es CH3. El R3 más preferido es el CH2-Q, donde Q es metoxi. El arilo más preferido es fenilo. El halo más preferido es flúor. Los compuestos más preferidos incluyen: (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serin-m-fluorobencil-amida; O-metil-N-acetil-D-serin-p-fluorobencil-amida; N-acetil-D-fenilglicin bencilamida; Bencilamida del ácido D-l, 2- (N, O-dimetilhidroxil-amino) -2-acetamid acético; Bencilamida del ácido D-l, 2- (O-metilhidroxil-amino) -2-acetamid acético. Debe comprenderse que las diferentes combinaciones y permutaciones de los grupos de Markush de Ri, R2, R3, R y n descritas aquí se contemplaron dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, la presente invención también abarca compuestos y composiciones que contienen uno o más elementos de cada uno de los agrupamientos de Markush en Ri, R2, R3, n y R y las diferentes combinaciones de los mismos. De este modo, por ejemplo, la presente invención contempla que Ri puede ser uno o más de los sustituyentes listados aquí anteriormente en combinación con cualquiera y todos los sustituyentes de R2, R3 y R con respecto a cada valor de n. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. La configuración alrededor de cada carbono asimétrico puede ser la forma D o L.

Es bien sabido en la técnica que la configuración alrededor de los átomos de carbono quirales también puede ser descrita como R ó S en el sistema de nomenclatura de Cahn-Prelog-Ingold. Todas las diferentes configuraciones alrededor de cada carbono asimétrico, incluyendo los diferentes enantiómeros y diastereómeros así como las mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, diastereómeros o ambos son contempladas por la presente invención. En la cadena principal existe asimetría en el átomo de carbono al cual están unidos los grupos R2 y R3. Cuando n es 1, los compuestos de la presente invención son de fórmula donde R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R' 6, R?, Re , R50 y Y son como se definieron anteriormente. Como se usa aquí, el término de configuración se referirá a la configuración alrededor del átomo de carbono al cual está unido R2 y R3/ aún cuando pueden estar presentes otros centros quirales en la molécula. Por lo tanto, cuando se refiere a una configuración particular, como D o L, debe comprenderse que significa que el estereoisómero D o L en los átomos de carbono a los cuales están unidos R2 y R . Sin embargo, también incluye todos los posibles enantiómeros y diastereómeros en otros centros quirales, si los hay, presentes en el compuesto.

Los compuestos de la presente invención están dirigidos a todos los isómeros ópticos, es decir, los compuestos de la presente invención son estereoisómero L o estereoisómero D (en un átomo de carbono al cual está unido R2 y R3) . Esos estereoisómeros pueden ser encontrados en mezclas de estereoisómeros L y D, por ejemplo, mezclas racémicas. El estereoisómero D es el preferido. Más preferiblemente es un compuesto de Fórmula (III) en la configuración R, de manera sustancialmente preferible enantiopuro, donde el sustituyente R es un bencilo el cual no está sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, donde R3 es CH2-Q, donde Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y donde Ri es metilo. Preferiblemente R es un bencilo no sustituido o un bencilo sustituido con al menos un grupo halo el cual es un grupo flúor. Dependiendo de los sustituyentes, los compuestos de la presente pueden formar sales de adición también. Todas esas formas son contempladas dentro del alcance de esta invención incluyendo las mezclas de las formas estereoisoméricas . La elaboración de los compuestos utilizados se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,378,729 y 5,773,475, el contenido de ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia.

Los compuestos utilizados en la presente invención son útiles como se ha descrito en las Fórmulas (Ib) y/o (Ilb) o puede emplearse en forma de sales en vista de su naturaleza básica por la presencia de grupo amino libre. De este modo, los compuestos de formulas (Ib) y/o (Ilb) forman sales con una amplia variedad de ácidos, inorgánicos y orgánicos, incluyendo ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos terapéuticamente aceptables son por supuesto útiles en la preparación de una formulación donde una mejor solubilidad en agua es más ventajosa. Esas sales farmacéuticamente aceptables también tienen eficacia terapéutica. Esas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico así como sales de ácidos orgánicos, como el tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, perclórico, glicólico, glucónico, succínico, aril sulfónico, (por ejemplo, ácidos p-toluen sulfónicos, bencensulfónico) , fosfórico, malónico, y similares. La presente invención está dirigida además a un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de la enfermedad o condición como se describió anteriormente en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al menos un compuesto de Fórmula (Ib) y/o (Ilb) . Se prefiere que un compuesto utilizado en la presente invención, sea usado en cantidades terapéuticamente efectivas. El médico determinará la dosis de los agentes terapéuticos presentes que será más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente bajo tratamiento, la edad del paciente, el tipo de mal que esté siendo tratado. Generalmente deseará iniciar el tratamiento con dosis pequeñas sustancialmente menores que la dosis óptima del compuesto e incrementará la dosis en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Cuando la composición sea administrada oralmente, se requerirán cantidades más grandes del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad más pequeña dada parenteralmente. Los compuestos son útiles de la misma manera que los agentes terapéuticos comparables y los niveles de dosis del mismo orden de magnitudes que se emplean generalmente con esos otros agentes terapéuticos. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención son administrados en cantidades que fluctúan de 1 mg hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, de manera más preferible en cantidades que fluctúan de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. Este régimen de dosis puede ser ajustado por el médico para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los pacientes que necesiten pueden ser tratados con dosis del compuesto de la presente invención de al menos 50 mg/día, de manera preferible de al menos 200 mg/día, de manera más preferible de al menos 300 mg/día y de manera más preferible de al menos 400 mg/día. Por ejemplo, un paciente que necesite del mismo puede ser tratado con dosis a un máximo de 6 g/día, de manera más preferible un máximo de 1 g/día y de manera más preferible de 600 mg/día. En algunos casos, sin embargo, pueden ser necesarias dosis menores o mayores. En otra modalidad preferida, las dosis diarias se incrementan hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada que puede mantenerse durante el tratamiento adicional. En otra modalidad preferida más, pueden ser administradas diariamente dosis divididas. Por ejemplo, pueden ser administradas tres dosis por día, preferiblemente dos dosis por día. Se prefiere más administrar una sola dosis por día. En otra modalidad preferida más, puede ser administrada una cantidad de los compuestos de la presente invención, lo cual da como resultado una concentración en plasma de 0.1 a 15 µg/ml (durante el trayecto) de 5 a 18.5 µg/ml (pico) , calculada como un promedio sobre la pluralidad de sujetos tratados. Los compuestos de Fórmulas (Ib) y/o (Ilb) pueden ser administrados en una forma conveniente, como por las rutas oral, intravenosa (soluble en agua), intramuscular, intratecal o subcutánea. Administración oral y/o i.v. es la preferida . La composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada para el régimen de tratamiento como se describió anteriormente, en particular para el tratamiento con dosis como se describió anteriormente, para afectar las concentraciones en plasma como se describió anteriormente, para periodos de administración y/o rutas de administración como se especifica en las modalidades de la presente invención como se describió anteriormente. En otra modalidad preferida, el método de la presente invención como se describió anteriormente para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano que necesite del mismo, comprende administrar un compuesto de la presente invención en combinación con la administración de un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento del dolor neuropático trigeminal. El compuesto de la presente invención y el agente activo adicional pueden ser administrados juntos, es decir, en una sola forma de dosificación, o pueden ser administrados por separado, es decir, en una forma de dosificación separada. De este modo, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente y puede comprender además un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento del dolor neuropático trigeminal. La composición farmacéutica puede comprender una sola forma de dosificación o puede comprender una forma de dosificación separada que comprenda una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente y una segunda composición que comprenda un agente activo adicional. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados para la preparación de una composición farmacéutica como se describió anteriormente. Los compuestos de Fórmulas (Ib) y/o (Ilb) pueden ser administrados oralmente, por ejemplo, con un diluente inerte o con un soporte comestible asimilable, o pueden ser encerrados en cápsulas de gelatina dura o blanda, o pueden ser comprimidos en tabletas, o pueden ser incorporados directamente en un alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, un compuesto activo de Fórmulas (Ib) y/o (Ilb) puede ser incorporado con excipientes y usado en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Esas composiciones y preparaciones deberán contener al menos 1% de compuestos activos de Fórmula (Ib) y/o (Ilb). El porcentaje de la composición y las preparaciones, puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 5 a aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo de Fórmula (Ib) y/o (Ilb) en esas composiciones terapéuticamente útiles es tal, que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo a la presente invención contienen entre aproximadamente 10 mg y 6 g del compuesto activo de Fórmula (Ib) y/o (Ilb). Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: Un aglutinante como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes como el fosfato dicálcico; un agente desintegrante como el almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede agregarse un agente edulcorante como la sucrosa, lactosa o sacarina o un agente saborizante como la menta peperita, aceite de blanteria, o sabor cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales de tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes varios otros materiales como recubrimientos o modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden ser recubiertas con laca selladora, azúcar o ambas. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sucrosa como el agente edulcorante, metíl y propilparabenos como preservativos, un tinte y un saborizante como es el sabor cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria deberá ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede ser incorporado en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, se contemplaron formas de dosificación de liberación sostenida donde el ingrediente activo está unido a una resina de intercambio iónico la cual, opcionalmente, puede ser recubierta con un recubrimiento de barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación de la resina. El compuesto activo también puede ser administrado parenteral o intraperitonealmente . También pueden ser preparadas dispersiones en glicerol, líquido, polietilen glicoles, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones comunes de almacenamiento y uso, esas preparaciones contienen un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen las soluciones acuosas estériles (donde son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma debe ser estéril y debe ser fluida en el grado en que pueda existir fácilmente en una jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de elaboración y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El soporte puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol, y polietilen glicol líquido, y similares) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites de vegetales. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede ser conseguida con varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser obtenida mediante el uso en las composiciones de agentes de absorción recargada, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles son preparadas incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con varios otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiriera, seguido por esterilización por filtración. Generalmente las dispersiones son preparadas incorporando los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril el cual contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquéllos enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío la técnica de secado por congelamiento más cualquier ingrediente adicional deseado de soluciones esterilizadas por filtración previamente de las mismas. Como se usa aquí, "soporte farmacéuticamente aceptable" incluye cualesquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción para las sustancias farmacéuticamente activas como es bien sabido en la técnica. Excepto en tanto que cualquier medio convencional o agente sea incompatible con el ingrediente activo, se contempló el uso en las composiciones terapéuticas. También pueden ser incorporados ingredientes activos suplementarios en las composiciones.

Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en la forma de dosificación unitaria o facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosificación unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dcsis unitarias para los sujetos mamíferos a ser tratados; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en la asociación con el soporte farmacéutico requerido. Las especificidades para las formas de dosificación unitarias novedosas de la invención son dictadas y dependen directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular a ser logrado, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la composición como el material activo para el tratamiento de la enfermedad en sujetos vivientes que tengan una enfermedad en la cual la salud corporal se vea dañada como se describe aquí con detalle. El ingrediente activo principal es compuesto para la administración conveniente y efectiva en cantidades efectivas con un soporte farmacéuticamente aceptable adecuado en una forma de dosificación unitaria como se describió aquí anteriormente. Una forma de dosificación unitaria, puede, por ejemplo contener el compuesto activo principal en cantidades que fluctúen de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 6 g. Expresado en proporciones, un compuesto activo está generalmente presente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 750 mg/ml de soporte. En el caso de composiciones que contengan ingredientes activos suplementarios, las dosis son determinadas como referencia a la dosis usual y la forma de administración de los ingredientes. Como se usa aquí, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente, y preferiblemente mamíferos, como, por ejemplo, gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y primates, incluyendo humanos. El paciente preferido es un humano. El término "tratar" se refiere a aliviar el dolor asociado con una enfermedad o condición o aliviar la enfermedad o condición del paciente. Los compuestos de la presente invención son administrados a un paciente que padece del tipo de dolor mencionado anteriormente en una cantidad analgésica efectiva. Esas cantidades son equivalentes a las cantidades terapéuticamente efectivas descritas aquí anteriormente. El siguiente ejemplo muestra las propiedades del SPM 927 en la reducción del dolor trigeminal en ratas con daño isquémico del nervio infraorbital . La sustancia usada fue SPM 927 el cual es el sinónimo de Harkoserida. La nomenclatura química estándar es (R) -2-acetamid-N-bencil-3-metoxipropionamida .

Leyenda de las Figuras Las Figuras 1A y IB muestran el efecto (media ± desviación absoluta de la media, M.A.D.) de la administración de vehículo (n=23 machos, círculos abiertos) o SPM 927 a 7.5 mg/kg (círculos abiertos, 7 hembras), SPM 927 a 15 (cuadrados abiertos, 7 hembras, 8 machos) , 20 (círculos llenos, 7 hembras, 7 machos) y 30 mg/kg (cuadros llenos, 15 machos) sobre el umbral de vocalización hasta la estimulación de vello de von Frey en ratas macho (Fig.lA) y hembra (Fig. IB) después del daño del nervio infraorbital (IoN) . *=p<0.05 y **=p<0.01 en comparación con el valor basal al tiempo 0 con pruebas de rango firmado de Wilcoxon.

Ejemplo El presente estudio, muestra los efectos analgésicos del SPM 927 en un modelo de rata de daño al nervio infraorbital (IoN) que se considera como un modelo del dolor neuropático trigeminal.

Materiales y Métodos Se usaror: ratas Sprague-Dawley macho y hembra (Móllegárd, Dinamarca) con un peso de 200-250 g al inicio de los experimentos. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el comité de ética de investigación local.

Daño isquémico del nervio infraorbital (IoN) inducido fotoquipticamente Las ratas fueron anestesiadas con hidrato de doral. El IoN izquierdo fue expuesto vía una incisión longitudinal en la región maxilar y todas las ramificaciones del nervio fueron levantadas cuidadosamente sobre un gancho de vidrio. Se colocó una pieza de hoja delgada de aluminio bajo el nervio y el nervio fue irradiado durante 6 min con láser iónico de argón sintonizable. La rata fue colocada de modo que el haz de láser fuera perpendicular y transversal al nervio expuesto. Inmediatamente antes de la irradiación se inyectó eritrosina B i.v. y la inyección se repitió después de 5 min. Después de la irradiación la herida fue cerrada en capas.

Evaluación de la sensibilidad mecánica después del daño del IoN La sensibilidad mecánica fue probada con una serie de filamentos de von Frey. La rata fue mantenida suavemente por el experimentador y los filamentos de von Frey fueron aplicados en orden ascendente hacia el territorio del IoN sobre el cuero cabelludo de la almohadilla vibrissal. El estímulo con cada filamento consistió de cuatro aplicaciones consecutivas a 1/s sobre el daño y entonces sobre el lado contralateral . El umbral de respuesta se tomó como la fuerza a la cual la rata exhibió una reacción de retiro o escape/ataque en el 75% de los ensayos (Vos et al. 1994). Las ratas se habituaron al procedimiento de prueba durante varios días antes de daño al nervio y se determinó la respuesta basal en dos sesiones. La prueba se llevó a cabo 3, 7, 10 y 14 d después del daño para evaluar el desarrollo de hipersensibilidad mecánica. El efecto del SPM 927 (7.5, 15, 20 y 30 mg/kg) se probaron 14-16 días después del daño cuando se estableció bien la hipersensibilidad mecánica. Las mediciones se tomaron a los 30 min, lh, 2h, y 3h después de la inyección del fármaco.

Fármacos y Estadisticas El SPM 927 fue disuelto con solución salina fisiológica e inyectado intraperitonealmente. Los datos se expresaron como la media ± M.A.D. y se analizaron con pruebas de los rangos firmados de Wilcoxon.

Resultados Efectos del SPM 927 sobre la hipersensibilidad mecánica después del daño de IoN El daño parcial al IoN conduce al desarrollo de hipersensibilidad mecánica en el área de inervación del nervio. El umbral de respuesta normal al estímulo mecánico estuvo entre 18-40 g, mientras que después del daño, el umbral de respuesta disminuyó significativamente para ratas macho y hembra (mediana 5.8 g y 4.0 g respectivamente). La hipersensibilidad mecánica se desarrolló rápidamente después del daño del nervio IoN, alcanzando un nivel pico dentro de 3 días y fue estable posteriormente durante al menos 3-4 semanas con el parámetro de irradiación usado en el presente estudio. En ratas macho el SPM 927 a 15 o 20 mg/kg no tuvo alivio de la hipersensibilidad mecánica mientras que a 30 mg/kg alivió significativamente la hipersensibilidad mecánica durante 3 h (Fig. 1A) . En ratas hembra, el SPM 927 alivió de manera significativa y notable la hipersensibilidad mecánica a dosis de 15 o 20 mg/kg mientras que no tuvo efecto a 7.5 mg/kg (Fig. IB) . La SPM 927 no produjo déficit motor.

Conclusión La SPM 927 sistémica produjo un efecto analgésico y/o antialodínico dependiente de la dosis en un modelo de rata de dolor neuropático trigeminal después de la administración de una sola dosis. De este modo, el SPM 927 y compuestos relacionados son útiles para el tratamiento del dolor durante la neuralgia trigeminal en mamíferos, incluyendo los humanos. Puesto que el daño a este nervio puede ser considerado modelo para la mononeuropatía, el SPM 927 y compuestos relacionados también son útiles para el tratamiento del dolor resultante de neuropatías de otros nervios (mononeuropatías) . Además, puede considerarse como un modelo extendido para el dolor facial atípico. En consecuencia, el SPM 927 y los compuestos relacionados son útiles para el tratamiento del dolor facial atípico.

Referencias Vos, B.P., Strassmann, A.M. y Maciewicz RJ. Behavioral evidence of trigeminal neuropathic pain following chronic constriction injury to the rat ' s infraorbital nerve. J. Neurosci . 1994; 14:2708-2323.

Claims (35)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (Ib)
2. Fórmula (Ib) donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heterocíclico, alquil inferior heterocíclico, alquil inferior heterocíclico, cicloalquilo inferior o cicloalquilo inferior alquilo inferior, y R no está sustituido o está sustituido con al menos un grupo que jala electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; Ri es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con al menos un grupo donador de electrones y/o al menos un grupo que jala o retira electrones; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril alquilo inferior, arilo, halo, heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquil inferior alquilo cíclico, o Z-Y donde R^ y R3 pueden no estar sustituidos o sustituidos con al menos un grupo que jala electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; y donde el heterocíclico en R? y R3 es furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperacinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, acetidinilo o, cuando N está presente en el heterocíclico, un N-óxido del mismo; Z es O, S, S(0)3, NR4, NR'6, PR.5 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico, alquilo inferior heterocíclico y Y puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo donador de electrones y/o al menos un grupo que jale electrones, donde heterocíclico tiene el mismo significado como en R2 o R3 y siempre que, cuando Y sea halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos es NR4NR^R, NR4ORb, ONR4R-7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R0 PR1NR5R7 o N"R5ReR7 , NR4C-R5, SCRs, NR4C-OR6, SC-ORs, NR«NR5-C-ORß; II II II II II
3. O O O O O
4. R' 6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior el cual puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; R4, R5 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, donde R4, R5 y R6 pueden estar independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; y R7 es R$ o COOR8 o C0R8, donde R7 puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; R8 es hidrógeno o alquilo inferior, o aril alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo que jale electrones y/o al menos un grupo donador de electrones; y n es 1-4; y a es 1-3 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica útil para la prevención, alivio y/o tratamiento de un dolor trigeminal neuropático. 2. Uso según la reivindicación 1, donde el dolor es un dolor asociado con el dolor trigeminal neurálgico, mononeuropatías o/y facial atípico. 3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 donde uno de R; y R3 es hidrógeno. . Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde n es 1.
5. 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde uno de R2 y R3 es hidrógeno y n es 1.
6. 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 donde R es arilo inferior alquilo y Ri es alquilo inferior.
7. 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o ZY; Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo inferior o ZY es NR4NR5R , NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 O NR4C-ORs. O O
8. 8. Uso según la reivindicación 7 donde R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior, o ZY; Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo inferior; ZY es NR4NR5R-7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 o NR4C-OR5. O O
9. 9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde R2 es hidrógeno y R3 es alquilo inferior, el cual puede estar sustituido o no sustituido con al menos un grupo que dona electrones y/o al menos un grupo que jala electrones NR4OR5 u ONR4R7.
10. 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde R3 es alquilo inferior el cual no está sustituido o sustituido con hidroxi o alcoxi inferior, NR4OR5 u ONR4R7, donde R4 R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, R es arilo inferior alquilo, grupo arilo el cual puede no estar sustituido o sustituido con al menos un grupo que jala electrones y Ri es alquilo inferior.
11. 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 donde arilo es fenilo y no está sustituido o sustituido con halo.
12. 12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 donde el compuesto es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serin-m-fluorobencil-amida; O-metil-N-acetil-D-serin-p-fluorobencilamida; N-acetil-D-fenilglicin bencilamida; Bencilamida del ácido D-l, 2-(N,0-dimetílhidroxílamino) -2-acetamid acético; o Bencilamida del ácido D-l, 2- (O-metilhidroxilamino) -2-acetamid acético.
13. 13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 donde el compuesto tiene la Fórmula (Ilb) H H H Ar-CHz-N I-C-CI-NI-C-R, O II R I, O II Fórmula (Ilb) donde Ar es fenilo el cual no está sustituido o sustituido con al menos un" grupo halo; R3 es CH2-Q, donde Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Ri es alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. Uso según la reivindicación 13 donde Ar es fenilo no sustituido.
15. 15. Uso según las reivindicaciones 13 ó" 14 donde halo es flúor.
16. 16. Uso según las reivindicaciones 13 a 15 donde R3 es CH2-Q, donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y Ar es fenilo no sustituido.
17. 17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 donde el compuesto está en la configuración R y tiene la fórmula donde R es bencilo el cual no está sustituido o sustituido con al menos un grupo halo; R3 es CH2-Q, donde Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Ri es metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 18. Uso según la reivindicación 17 el cual está sustancialmente enantiopuro.
19. 19. Uso según las reivindicaciones 17 ó 18 donde R es bencilo no sustituido.
20. 20. Uso según las reivindicaciones 17 a 19 donde halo es flúor.
21. 21. Uso según las reivindicaciones 17 a 20 donde R3 es CH2-Q, donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y R es bencilo no sustituido.
22. 22. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, donde el compuesto de Fórmula (Ib) es (R) -2-Acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. 23. Uso según la reivindicación 22 donde el compuesto está sustancialmente enantiopuro.
24. 24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es preparada para el tratamiento con dosis del compuesto de al menos 50 mg/día, de manera preferible de 200 mg/día, de manera más preferible al menos 300 mg/día, de manera más preferible 400 mg/día.
25. 25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es preparada para el tratamiento con dosis del compuesto a un máximo de 6 g/día, de manera más preferible a un máximo de 1 g/día y de manera más preferible de un máximo de 600 mg/día.
26. 26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es preparada para el tratamiento con dosis diarias crecientes hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada la cual es mantenida durante el tratamiento adicional.
27. 27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es preparada para el tratamiento con tres dosis por día, preferiblemente dos dosis por día, de manera más preferible en una sola dosis por día.
28. 28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es preparada para una administración que da como resultado una concentración en plasma de 0.1 a 15 µg/ml (en el trayecto) y de 5 a 18.5 µg/ml (pico), calculado como un promedio sobre una pluralidad de sujetos tratados.
29. 29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es preparada para la administración oral o i.v.
30. 30. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica comprende además un agente activo para la prevención, alivio y/o tratamiento de un dolor trigeminal neuropático.
31. 31. Uso según la reivindicación 30, donde la composición farmacéutica comprende una sola forma de dosificación o comprende una forma de dosificación separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 23 y una segunda composición que comprende el agente activo adicional.
32. 32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es preparada para administrarse en mamíferos.
33. 33. Uso según la reivindicación 32, donde la composición farmacéutica es preparada para la administración en humanos.
34. 34. Composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 23, y (b) un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento del dolor neuropático trigeminal.
35. 35. Composición farmacéutica según la reivindicación 34, la cual es una forma de dosis única o que comprende una forma de dosis separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 23 y una segunda composición que comprende el agente activo adicional (b) .