JP2008501760A5

JP2008501760A5 -

Info

Publication number: JP2008501760A5
Application number: JP2007526303A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2008-04-17

Claims

下記式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてＲは未置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ_１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は未置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、ここでＲ_２及びＲ_３は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そしてここで、Ｒ_２及びＲ_３における複素環はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニルであるか、又は、Ｎが複素環内に存在する場合は、そのＮ−オキシドであり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ_４、ＮＲ_６’又はＰＲ_４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてＹは未置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており、ここで複素環はＲ_２又はＲ_３における意味と同様であるが、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であるか、又はＺＹは一緒になってＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＯＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＯＲ_５、ＳＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４ＳＲ_７、ＳＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＳＲ_７、ＮＲ_４ＰＲ_５Ｒ_６、ＰＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７又はＮ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｒ_７、

であり；
Ｒ_６’は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは未置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６は独立して未置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
Ｒ_７はＲ_６又はＣＯＯＲ_８又はＣＯＲ_８であり、ここでＲ_７は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ_８は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
ｎは１〜４であり；そして、
ａは１〜３である］を有する化合物又は製薬上許容しうるその塩を含有する、神経障害性三叉神経疼痛の予防、緩解及び／又は治療のための医薬組成物。
疼痛が三叉神経痛、単神経障害及び／又は異型顔面疼痛に伴う疼痛である請求項１記載の医薬組成物。
Ｒ_２及びＲ_３の一方が水素である請求項１〜２の何れか１項に記載の医薬組成物。
ｎが１である請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_２及びＲ_３の一方が水素でありｎが１である請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ｒがアリール低級アルキルであり、そしてＲ_１が低級アルキルである請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_２及びＲ_３が独立して水素、低級アルキル又はＺＹであり；
ＺはＯ、ＮＲ_４又はＰＲ_４であり；
Ｙは水素又は低級アルキルであるか、
又はＺＹはＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_５又はＮＲ_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５である、
請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_２が水素であり、そしてＲ_３は低級アルキル又はＺＹであり；
ＺはＯ、ＮＲ_４又はＰＲ_４であり；
Ｙは水素又は低級アルキルであり；
ＺＹはＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_５又はＮＲ_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５である、
請求項７記載の医薬組成物。
Ｒ_２が水素であり、そしてＲ_３は未置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されている低級アルキル、ＮＲ_４ＯＲ_５又はＯＮＲ_４Ｒ_７である請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_３が未置換であるかヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキル、ＮＲ_４ＯＲ_５又はＯＮＲ_４Ｒ_７であり、ここでＲ_４、Ｒ_５およびＲ_７は独立して水素又は低級アルキルであり、Ｒはアリール低級アルキルであり、このアリール基は未置換であるか、又は電子求引基少なくとも１個で置換されており、そしてＲ_１は低級アルキルである請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物。
アリールがフェニルであり、未置換であるか、又はハロで置換されている請求項１〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
化合物が下記：
（Ｒ）−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；又は、
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミドである請求項１〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物。
化合物が下記式（ＩＩｂ）：

［式中、
Ａｒは未置換又はハロ基少なくとも１個で置換されているフェニルであり；
Ｒ_３はＣＨ_２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ_１は炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルである］を有するもの又は製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ａｒが未置換のフェニルである請求項１３記載の医薬組成物。
ハロがフルオロである請求項１３又は１４記載の医薬組成物。
Ｒ_３がＣＨ_２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有するアルコキシであり、そして、Ａｒは未置換のフェニルである請求項１３〜１５の何れか１項に記載の医薬組成物。
化合物がＲ配置にあり、そして下記式：

［式中、
Ｒは未置換又はハロ基少なくとも１個で置換されているベンジルであり；
Ｒ_３はＣＨ_２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ_１はメチルである］を有するもの又は製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１６の何れか１項に記載の医薬組成物。
実質的にエナンチオマー純粋である請求項１７記載の医薬組成物。
Ｒが未置換ベンジルである請求項１７又は１８記載の医薬組成物。
ハロがフルオロである請求項１７〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_３がＣＨ_２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有するアルコキシであり、そして、Ｒが未置換のベンジルである請求項１７〜２０の何れか１項に記載の医薬組成物。
式（Ｉｂ）の化合物が（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド又は製薬上許容しうるその塩である請求項１又は２記載の医薬組成物。
化合物が実質的にエナンチオマー純粋である請求項２２記載の医薬組成物。
少なくとも５０ｍｇ／日、好ましくは少なくとも２００ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも３００ｍｇ／日、最も好ましくは少なくとも４００ｍｇ／日の化合物の用量を用いる治療のための医薬組成物を製造する請求項１〜２３の何れか1項に記載の医薬組成物。
最大６ｇ／日、より好ましくは最大１ｇ／日、そして、最も好ましくは最大６００ｍｇ／日の化合物の用量を用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２４の何れか1項に記載の医薬組成物。
以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで一日当たり用量を漸増して用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２５の何れか1項に記載の医薬組成物。
一日当たり３用量、好ましくは一日当たり２用量、より好ましくは一日当たり１用量における治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２６の何れか1項に記載の医薬組成物。
複数の投与対象の平均として計算した場合０．１〜１５μｇ／ｍｌ（定常状態）及び５〜１８．５μｇ／ｍｌ（最高値）の血漿中濃度をもたらす投与のために医薬組成物を製造する請求項１〜２７の何れか1項に記載の医薬組成物。
経口又は静脈内投与のために医薬組成物を製造する請求項１〜２８の何れか1項に記載の医薬組成物。
医薬組成物が更に神経障害性三叉神経疼痛の予防、緩解及び／又は治療のための活性剤を含む請求項１〜２９の何れか1項に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、請求項１及び３〜２３の何れかに記載の化合物を含む第１の組成物及び別の活性剤を含む第２の組成物を含む単一の剤型を含む、又は、個別の剤型を含む、請求項３０記載の医薬組成物。
医薬組成物を哺乳類における投与のために製造する請求項１〜３１の何れか1項に記載の医薬組成物。
医薬組成物をヒトにおける投与のために製造する請求項３２記載の医薬組成物。