JP2007530493A5

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Publication number: JP2007530493A5
Application number: JP2007504367A
Authority: JP
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2008-04-10

Claims

式（Ib）

［式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキルまたは低級シクロアルキル低級アルキルであり、
Ｒは、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されている；
Ｒ_１は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、それぞれ非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基または／および少なくとも１つの電子求引基で置換されている；
Ｒ_２とＲ_３は、独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、またはＺ−Ｙであり、その際、Ｒ_２とＲ_３は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されている；かつＲ_２とＲ_３中の複素環は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニルまたはＮが複素環中に存在する場合には、そのＮ−オキシドである；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ａ、ＮＲ_４、ＮＲ_６’またはＰＲ_４または１つの化学結合である；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環であり、かつＹは、非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基または／および少なくとも１つの電子求引基で置換されていてよい（その際、複素環はＲ_２またはＲ_３中と同じ意味を有する）、但し、Ｙがハロである場合には、Ｚは１つの化学結合である、または
ＺＹは一緒になって、ＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＯＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＯＲ_５、ＳＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４ＳＲ_７、ＳＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＳＲ_７、ＮＲ_４ＰＲ_５Ｒ_６、ＰＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７またはＮ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｒ_７、

であり、
Ｒ’_６は、水素、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は、独立に水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり、その際、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ_７は、Ｒ_６またはＣＯＯＲ_８またはＣＯＲ_８であり、Ｒ_７は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ_８は、水素または低級アルキルであるか、またはアリール低級アルキルであり、かつ前記アリールまたはアルキル基は、非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引基または／および少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
ｎは１〜４であり、
ａは１〜３である］
を有する化合物またはその製剤学的に認容性の塩を含有する、痛みのある糖尿病性神経障害と関係する疼痛を予防、緩和または／および治療するための医薬組成物。
痛みのある糖尿病性神経障害と関係する疼痛は、糖尿病性遠位感覚性多発性神経障害と関係する疼痛である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_２とＲ_３の１つは水素である、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
ｎは１である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_２とＲ_３の１つは水素であり、かつｎは１である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒはアリール低級アルキルであり、かつＲ_１は低級アルキルである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_２とＲ_３は独立に水素、低級アルキル、またはＺＹであり；ＺはＯ、ＮＲ_４またはＰＲ_４であり；Ｙは水素または低級アルキルであり、またはＺＹはＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、

である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は水素であり、かつＲ_３は低級アルキル、またはＺＹであり；ＺはＯ、ＮＲ_４またはＰＲ_４であり；Ｙは水素または低級アルキルであり；ＺＹはＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、

である、請求項７に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は非置換であるか、または少なくとも１つの電子供与基または／および少なくとも１つの電子求引置換基で置換されている低級アルキル、ＮＲ_４ＯＲ_５またはＯＮＲ_４Ｒ_７である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_３は非置換であるか、またはヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、ＮＲ_４ＯＲ_５またはＯＮＲ_４Ｒ_７であり（ここで、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_７は独立に水素または低級アルキルである）、Ｒはアリール低級アルキルであり、このアリール基は非置換であるか、または少なくとも１つの電子求引置換基で置換されており、かつＲ_１は低級アルキルである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
アリールはフェニルであり、かつ非置換であるかまたはハロで置換されている、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
化合物は、
（Ｒ）−２−アセタミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセタミド酢酸ベンジルアミド；または
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセタミド酢酸ベンジルアミドである、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
化合物は、式（IIb）

［式中、
Ａｒは非置換であるか、または少なくとも１つのハロ基で置換されたフェニルであり；Ｒ_３は、ＣＨ_２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシである）であり、Ｒ_１は、１〜３個の炭素原子を含有する低級アルキルである］
を有するか、またはその製剤学的に認容性の塩である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ａｒは非置換のフェニルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
ハロはフルオロである、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
Ｒ_３は、ＣＨ_２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシである）であり、Ａｒは非置換のフェニルである、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
化合物はＲ配置であり、かつ式

［式中、Ｒは非置換であるかまたは少なくとも１つのハロ基で置換されたベンジルであり、Ｒ_３は、ＣＨ_２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有する低級アルコキシである）であり、Ｒ_１はメチルである］
を有するか、またはその製剤学的に認容性の塩である、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
実質的にエナンチオ純粋である、請求項１７に記載の医薬組成物。
Ｒは非置換のベンジルである、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
ハロはフルオロである、請求項１７から１９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_３は、ＣＨ_２−Ｑ（ここでＱは１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシである）であり、Ｒは非置換のベンジルである、請求項１７から２０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
式（Ib）の化合物は、（Ｒ）−２−アセタミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドまたはその製剤学的に認容性の塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
化合物は実質的にエナンチオ純粋である、請求項２２に記載の医薬組成物。
少なくとも１００mg／日、有利には少なくとも２００mg／日、より有利には少なくとも３００mg／日、最も有利には少なくとも４００mg／日の化合物の用量で治療するための、請求項１から２３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
最大６ｇ／日、有利には最大３ｇ／日、より有利には最大１ｇ／日、最も有利には最大４００mg／日の化合物の用量で治療するための、請求項１から２４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
予め決めた日用量が達成されるまで日用量を増大させ、これを更なる治療の間に保持して治療するための、請求項１から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
３用量／日、有利には２用量／日、より有利には単用量／日で治療するための、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
治療される複数の被験者を平均して計算して、０．１〜１５μｇ／ｍｌ（谷）と５〜１８．５μｇ／ｍｌ（ピーク）のプラズマ濃度が生じるように投与するための、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１週間、有利には少なくとも２週間、より有利には少なくとも４週間、最も有利には少なくとも８週間治療するための、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
経口投与用の、請求項１から２９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
痛みのある糖尿病性神経障害と関係する症状、すなわち１日の平均疼痛、全体の疼痛、現在の疼痛の強さ、睡眠を妨げる疼痛、一般的活動を妨げる疼痛の被験者の知覚、疼痛の変化における被験者の全般的印象、疼痛の変化における臨床的全般的印象、種々の神経障害性疼痛の質の被験者の知覚、生活の質および痛みの無い日の割合の予防、緩和または／および治療のための、請求項１から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
痛みのある糖尿病性神経障害は、１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病と関係する、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療する活性剤を更に有している、請求項１から３２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項１および３から２３までのいずれか１項に記載の化合物を有する第一の組成物と、１型または２型糖尿病、有利には２型糖尿病を予防、緩和または／および治療するための第二の組成物を有する単用量型から成るか、または別々の用量型から成る、請求項３３に記載の医薬組成物。
ホ乳類に投与するための、請求項１から３４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
ヒトに投与するための、請求項３５に記載の医薬組成物。