JP2008501753A5

JP2008501753A5 -

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Publication number: JP2008501753A5
Application number: JP2007526295A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2008-04-17

Claims

式（Ｉｂ）

［式中、
Ｒは、水素基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環基、複素環低級アルキル基、低級アルキル複素環基、低級シクロアルキル基または低級シクロアルキル低級アルキルであり、Ｒは非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子求引基および／または少なくとも１つの電子供与基によって置換され；
Ｒ_１は、水素基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基、複素環低級アルキル基、低級アルキル複素環基、複素環基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキルであり、それぞれ非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子供与基および／または少なくとも１つの電子求引基によって置換され；ならびに
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基、ハロ基、複素環基、複素環低級アルキル基、低級アルキル複素環基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基であるか、あるいはＺ−Ｙであり、式中、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子求引基および／または少なくとも１つの電子供与基によって置換されていてもよく；そして、Ｒ_２およびＲ_３の複素環基は、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、メチルピロリル基、イミダゾリル基、インドリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピペリジル基、ピロリニル基、ピペラジニル基、キノリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、モルホリニル基、ベンゾキサゾリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、インダゾリル基、プリニル基、インドリニル基、ピラゾリンジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリンジニル基、ピロリジニル基、フラザニル基、Ｎ−メチルインドリル基、メチルフリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリジル基、エポキシ基、アジリジノ基、オキセタニル基、アゼチジニル基、あるいは複素環基にＮが存在する場合には、それらのＮ−酸化物であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ_４、ＮＲ’_６、ＰＲ_４または化学結合であり；
Ｙは、水素基、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ基、複素環基、複素環低級アルキル基、低級アルキル複素環基であり、Ｙは非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子供与基および／または少なくとも１つの電子求引基によって置換されていてもよく、ここで、複素環基はＲ_２またはＲ_３におけるものと同一の意味を有しているが、但し、Ｙがハロ基である場合、Ｚは化学結合であり；あるいは、ＺＹを併せると、ＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＯＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＯＲ_５、ＳＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４ＳＲ_７、ＳＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＳＲ_７、ＮＲ_４ＰＲ_５Ｒ_６、ＰＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７またはＮ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｒ_７、

であり；
Ｒ’_６は、水素基、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基であり、これは非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子求引基および／または少なくとも１つの電子供与基によって置換されていてもよく；
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して水素基、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基であるとともに、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ独立して非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子求引基および／または少なくとも１つの電子供与基によって置換されていてもよく；
Ｒ_７は、Ｒ_６またはＣＯＯＲ_８またはＣＯＲ_８であり、ここでＲ_７は非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子求引基および／または少なくとも１つの電子供与基によって置換されていてもよく；
Ｒ_８は、水素基または低級アルキル基、あるいはアリール低級アルキル基であり、かつそのアリールまたはアルキル基は、非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子求引基および／または少なくとも１つの電子供与基によって置換されていてもよく；ならびに、
ｎは１〜４；ならびに、
ａは１〜３である］の化合物、あるいは、製剤学的に認容性のこれらの塩を含有する、運動ニューロン疾患および／または末梢性ニューロパシーの予防、軽減および／または治療のための医薬組成物。
疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_２およびＲ_３が水素基である、請求項１〜２のいずれかに記載の医薬組成物。
ｎが１である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ_２およびＲ_３の１つが水素基であり、ｎが１である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒがアリール低級アルキル基であり、Ｒ_１が低級アルキル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素基、低級アルキル基またはＺＹであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ_４、またはＰＲ_４であり；
Ｙは、水素基または低級アルキル基；あるいは、
ＺＹは、ＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_５またはＮＲ_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ_２は水素基、およびＲ_３は低級アルキル基またはＺＹであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ_４、またはＰＲ_４であり；
Ｙは、水素基または低級アルキル基；あるいは、
ＺＹは、ＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_５またはＮＲ_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５である、請求項７に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は水素基であり、Ｒ_３は少なくとも１つの電子供与基によって、および／または少なくとも１つの電子求引基によって置換されていてよいかあるいは非置換の低級アルキル基、ＮＲ_４ＯＲ_５またはＯＮＲ_４Ｒ_７である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ_３は非置換であるか、あるいは水酸基または低級アルコキシ基によって置換された低級アルキル基、ＮＲ_４ＯＲ_５またはＯＮＲ_４Ｒ_７であり、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_７は独立して水素基または低級アルキル基であり、Ｒはアリール低級アルキル基であって、そのアリール基は非置換であるか、あるいは少なくとも１つの電子求引基によって置換されており、Ｒ_１は低級アルキル基である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
アリール基がフェニル基であり、これが非置換であるか、あるいはハロ基によって置換されている、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
化合物が、
（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；または
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；
である、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
化合物が、式（ＩＩｂ）

［式中、
Ａｒは、フェニル基であり、これは非置換であるか、あるいは少なくとも１つのハロ基により置換され；
Ｒ_３は、ＣＨ_２−Ｑであり、Ｑは、１〜３個の炭素原子を含む低級アルコキシ基であり；Ｒ_１は、１〜３個の炭素原子を含む低級アルキル基である］を有するもの、あるいは製剤学的に認容性のこれらの塩である、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
Ａｒが非置換のフェニル基である、請求項１３に記載の医薬組成物。
ハロ基がフルオロ基である、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
Ｒ_３はＣＨ_２−Ｑであり、Ｑは、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、Ａｒは非置換のフェニル基である、請求項１３〜１５に記載の医薬組成物。
化合物がＲの立体配置にあり、以下の式

［式中、
Ｒは、ベンジル基であり、これは非置換であるか、あるいは少なくとも１つのハロ基により置換され；
Ｒ_３は、ＣＨ_２−Ｑであり、Ｑは、１〜３個の炭素原子を含む低級アルコキシ基であり、Ｒ_１は、メチル基である］を有するもの、あるいは製剤学的に認容性のこれらの塩である、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
実質的にエナンチオマー純粋である、請求項１７に記載の医薬組成物。
Ｒが非置換のベンジル基である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
ハロ基がフルオロ基である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ_３はＣＨ_２−Ｑであり、Ｑは１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、Ｒは非置換のベンジル基である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
式（Ｉｂ）の化合物が、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドまたはその製剤学的に認容性の塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
化合物が実質的にエナンチオマー純粋である、請求項２２に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、少なくとも１００ｍｇ／日、好ましくは少なくとも２００ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも３００ｍｇ／日、そして最も好ましくは少なくとも４００ｍｇ／日の用量の化合物による治療用に製造されるものである、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、多くとも６ｇ／日、より好ましくは多くとも１ｇ／日、そして最も好ましくは多くとも６００ｍｇ／日の用量の化合物による治療用に製造されるものである、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、それ以降の治療中に保持される、予め決定された一日の投与量に到達するまで、毎日の投与量を増加する治療用に製造されるものである、請求項１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、一日あたり三回の投与、好ましくは一日あたり二回の投与、より好ましくは一日あたり単回の投与とする治療用に製造されるものである、請求項１〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、多数の治療対象物の平均として計算すると、０．１〜１５μｇ／ｍｌ（最低時）および５〜１８．５μｇ／ｍｌ（ピーク時）の血漿濃度となるような投与用に製造されるものである、請求項１〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、経口または静脈注射による投与用に製造されるものである、請求項１〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、運動ニューロン疾患、および／または、末梢性ニューロパシーの予防、軽減および／または治療のための活性剤をさらに含むものである、請求項１〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、請求項１および請求項３〜２３のいずれかに定義される化合物を含む第一組成物、ならびにその他の活性剤を含む第二組成物を含有する、単一の剤形を含むものであるか、あるいは、個別の剤形を含むものである、請求項３０に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、哺乳類への投与用に製造されるものである、請求項１〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
医薬組成物が、ヒトへの投与用に製造されるものである、請求項３２に記載の医薬組成物。