DE19744799A1 - Pharmazeutische Kombinationspräparate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Kombina­ tionspräparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Er­ krankungen eignen und ein Diuretikum und einen Endothelin-Antago­ nisten enthalten.

Endothelin-Antagonisten, die sich zur Behandlung von Herz-Kreis­ lauf-Erkrankungen eignen, sind bereits bekannt. Diese sind jedoch in ihrer Wirkung nicht immer befriedigend.

Es wurden nun Mischungen mit verbesserten Eigenschaften gefunden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten und einem Vasodilator.

Gegenstand der Erfindung sind weiter pharmazeutische Zu­ bereitungen, enthaltend einen Endothelin-Antagonisten ein Diure­ tikum; die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche darin besteht, daß man ein Gemisch aus einem Diuretikum und einem Endothelin-Antagonisten in eine galenische Darreichungsform bringt; sowie die Verwendung einer Kombination von einem Diureti­ kum und einem Endothelin-Antagonisten bzw. einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend ein Diuretikum und einen Endothelin-Anta­ gonisten zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Als Endothelin-Antagonisten eignen sich vorzugsweise die Verbindungen

sowie die Substanzen ABT 627, SB 217.242, EMD 94.246, ZD 1.511 und TBC 11.251.

Für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignete Diuretika sind Acetolamid, Amilorid, Azosemid, Bemetizid, Bendroflumethiazid, Bumetazid, Butizid, Chlortalidon, Clopamid, Etacrynsäure, Etozo­ lin, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Mefrusid, Metholazon, Pireta­ nid, Torasemid, Triamteren, Trichlormethiazid und Xipamid. Bevorzugt ist Hydralazin. Unter diesen sind Furosemid, Hydrochlo­ rothiazid und Torasemid besonders hervorzuheben.

Die Kombination von einem Diuretikum mit einem Hemmstoff des ET- Systems kann als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die auf einer mangelhaften Durchblutung beruhen. Bei­ spiele sind: Sämtliche Formen des Bluthochdrucks einschließlich (pulmonale Hypertonie), Koronarerkrankungen, Herzinsuffizienz, renale und myokardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Sub­ arachnoidalblutungen, Morbus Raynaud, periphere arterielle Verschlußkrankheit.

Durch den Zusatz eines Endothelin-Antagonisten, der selbst keine Wirkung auf den Blutdruck zeigt, läßt sich die blutdrucksenkende Eigenschaft eines Diuretikums beachtlich verstärken. Die Dosen am Diuretikum können so beachtlich reduziert werden. Dadurch ist mit weniger Nebenwirkungen bei der Applikation zu rechnen.

Das Gewichtsverhältnis vom Diuretikum zum Endothelin-Antagonisten liegt normalerweise im Bereich von 50 : 1 bis 1 : 500, vorzugsweise 10 : 1 bis 1 : 100 und insbesonders 2 : 1 bis 1 : 50.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver­ abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions­ lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Ta­ bletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombina­ tion von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abge­ stuft appliziert werden können.

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hart­ gelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit phar­ mazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tablet­ ten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.

Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci­ pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipien­ tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehär­ tete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservie­ rungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugs­ mittel und/oder Antioxidantien enthalten.

Die unerwartet vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Kombinationen zeigt der folgenden Versuch:

Chronisch instrumentierten männlichen Beagle-Hunden (ca. 14 kg) wurde die Testsubstanz oral als Kapsel im Cross-over design ap­ pliziert. Die Kapsel enthielt entweder nichts, Furosemid, Ver­ bindung A oder die Kombination Furosemid + Substanz A. Zwischen den einzelnen Applikationen wurde eine Auswaschphase von minde­ stens einer Woche eingehalten. Der Blutdruckverlauf wurde über 6 h registriert. Aus dem systolischen (SAP) und diastolischen (DAP) Blutdruck in der A. abdominalis [mmHg] wurde der mittlere arte­ rielle Blutdruck (MAP) ermittelt. Die Herzfrequenz [min^-1] wurde aus dem systolischen Peak des Blutdrucksignals berechnet.

Es zeigte sich, daß sowohl Furosemid in der applizierten Dosis als auch die Substanz A alleine den Blutdruck nicht senken, der Hund reagiert nur mit einer reflektorischen Herzfrequenzsteige­ rung. Die Kombination Hydralazin mit dem ET-Antagonisten zeigt neben der Herzfrequenzsteigerung eine deutliche Blutdrucksenkung.

Dies bedeutet, daß die Blutdrucksenkung so stark ist, daß sie durch den Herzfrequenzanstieg, anders als bei der Gabe von Hydra­ lazin alleine, nicht mehr kompensiert werden kann. Unter Kon­ trollbedingungen ergeben sich keine Veränderungen im Blutdruck und Herzfrequenz.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Es wurden Lacktabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung A	100,0 mg
Furosemid	150,0 mg
Lactose wasserfrei	30,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	20,0 mg
Magnesiumstearat	5,0 mg
Polyethylenglykol 6000	0,8 mg
Eisenoxid gelb	1,2 mg
Titandioxid	0,3 mg
Talk	0,7 mg

Verbindung A, Hydralazin, die Lactose, die Cellulose und das Polyvinylpyrrolidon werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das gesiebte Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt, und die preßfertige Mischung zu ovalen Tablettenkernen zu je 340,0 mg verpreßt. Anschließend werden die Kerne mit Hilfe eines Lackier­ verfahrens überzogen, bis die Lacktabletten ein Endgewicht von 350 mg erreicht haben.

Beispiel 2

Herstellung von Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung:

Verbindung A	200,0 mg
Hydrochlorothiazid	20,0 mg
Lactose kristallin	18,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
Microkristalline Cellulose	17,5 mg
Natrium-carboxymethylstärke	10,0 mg
Talk	9,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg

Die ersten fünf Bestandteile werden feuchtgranuliert und getrock­ net. Das Granulat wird mit der Natriumcarboxymethyl-stärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und die Mischung in Hart­ gelatinekapseln der Größe 0 abgefüllt.

Claims (3)

1. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend einen Endothelin- Antagonisten ein Diuretikum.

2. Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man ein Gemisch aus einem Diuretikum und einem Endothelin-Antagonisten in eine galenische Darrei­ chungsform bringt.

3. Verwendung einer Kombination von einem Diuretikum und einem Endothelin-Antagonisten bzw. einer pharmazeutischen Zuberei­ tung, enthaltend ein Diuretikum und einen Endothelin-Antago­ nisten zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuf­ ten Anwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkran­ kungen.