ES2217191T5 - Asociacion de un antagonista del receptor cb1 y de sibutramina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Asociacion de un antagonista del receptor cb1 y de sibutramina para el tratamiento de la obesidad. Download PDFInfo
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Abstract
Asociación un antagonista CB1 y de sibutramina, su hidrato o uno de sus sales farmacéuticamente aceptables. Asociación según la reivindicación 1 para la cual el antagonista CB1 es un compuesto de fórmula: **(Fórmula)** en la cual bien sea R representa una cadena (A), (B) y R1 representa un radical metilo o etilo, R2 representa bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no subs-tituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -COalk, hidroxi, -COOR5, formilo, trifluorometi-lo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, N(alk)-COOR8, ciano, -CONHR9, -CO-NR16R17, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo, -O-alk-NR12R13, o alquiltio-alquilo o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidroben-zotienilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos ser no sustituidos o sustituidos por un halóge-no, alquilo, alcoxi, -COOR5, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, ciano, -CONHR9, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluo-rometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COORS, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo, -alk-NR6R7 o alquiltioalquilo; o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzo-tienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos ser no substitui-dos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo.
Description
Asociación de un antagonista del receptor CB1 y
de sibutramina para el tratamiento de la obesidad.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a la asociación
de un antagonista del receptor CB1 y sibutramina, a las
composiciones farmacéuticas que la contienen y a su utilización
para el tratamiento de la obesidad.
Se conocen los antagonistas del receptor CB1 por
su acción sobre la ingestión alimentaria y su utilización como
anorexigénico (G. COLOMBO y coll., Life Sciences, 63 (8),
113-117 (1998); J. SIAMAND y coll., Behavioural
Pharmacol., 9, 179-181 (1998)).
La sibutramina (BTS 54524;
N-{1-[1-(4-clorofenil)-ciclobutil]-3-metilbutil)-N,N-dimetilamina;
Meridia^{R},
Reductil^{R}), su hidrato y sus sales farmacéuticamente aceptables y, especialmente, su hidrocloruro disminuye la ingestión alimentaria y es útil para el tratamiento de la obesidad (WO90/061110; D. H. RYAN et coll., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H. C. JACKSON et coll., British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997); G. FANGHANEL et Coll., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G. A. BRAY et coll., Obes. Res., 7 (2) 189 (1999)).
Reductil^{R}), su hidrato y sus sales farmacéuticamente aceptables y, especialmente, su hidrocloruro disminuye la ingestión alimentaria y es útil para el tratamiento de la obesidad (WO90/061110; D. H. RYAN et coll., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H. C. JACKSON et coll., British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997); G. FANGHANEL et Coll., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G. A. BRAY et coll., Obes. Res., 7 (2) 189 (1999)).
Se ha encontrado ahora que la asociación de
sibutramina, su hidrato y sus sales farmacéuticamente aceptables y
un antagonista del receptor CB1 que consiste en
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina
y sus isómeros ópticos y las sales farmacéuticamente aceptables
presenta un efecto de sinergia en la reducción del consumo
alimentario y es por lo tanto útil en el tratamiento de la
obesidad.
Igualmente, la asociación puede contener varios
antagonistas del receptor CB1.
Este antagonista CB1 se describe en WO
00/15609.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables se pueden citar las sales siguientes: bencenosulfonato,
hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato,
gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato,
metileno-bis-\beta-oxinaftoato
nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato,
tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
El efecto sinérgico de la asociación de
sibutramina y un antagonista CB1 en la ingestión alimentaria se
determinó según el protocolo siguiente:
Se utilizaron en este estudio ratas Zucker
obesas Fa/fa con una edad de 7 semanas y que proceden de
Iffa-Credo, Francia. Se colocaron las ratas en
jaulas individuales y se pesaron todos los días entre las 8 y 10 de
la mañana. Igualmente, se pesó la cantidad de comida cada mañana a
la misma hora. Esta comida (M20, Pietrement, Francia) se cambió
cada día y las ratas accedieron allí libremente durante las 24
horas. Durante una semana se trataron todas las ratas con el
vehículo (miglyol 812N y metilcelulosa 0,5%/polisorbato 80 0,2%) en
dos administraciones consecutivas. A partir del 8º día se trataron
las ratas con el vehículo, el antagonista CB1
(1-[bis(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina)
o sibutramina por vía oral (véase la tabla a continuación).
Se puso en disolución la sibutramina en una
disolución de metilcelulosa a 0,5%/polisorbato 80 0,2% y se
administró a la dosis de 3 mg/kg; se puso en solución el
antagonista CB1 en miglyol 812N (Hüls, Alemania) a la dosis de 0,6
mg/kg, se administraron los dos productos en un volumen de 1 ml/kg.
Cada grupo estaba constituido por 12 a 14 animales. Se
constituyeron los grupos siguientes y se trataron los animales
durante cinco días a razón de dos administraciones consecutivas
cada día.
Cada día, se midió el consumo alimentario de
cada animal. Los resultados se expresaron en cantidad media de
comida consumida durante los 5 días de tratamiento. Los resultados
obtenidos se recogieron en la tabla siguiente.
Los resultados demostraron que en los animales
que reciben la asociación sibutramina y antagonista CB1 la
disminución del consumo alimentario es muy superior al de los
animales tratados bien con la sibutramina sola o con el antagonista
CB1 solo.
Los compuestos de la asociación se pueden
emplear por vía oral, parenteral, transdérmica o rectal bien
simultáneamente o separadamente de manera escalonada en el
tiempo.
La presente invención se refiere igualmente a
las composiciones farmacéuticas que contienen la asociación de
sibutramina, su hidrato o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y dicho un antagonista del receptor CB1 en estado puro o
con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y
farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente en asociación con
otro producto farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo
para un uso bien simultáneo, separado o escalonado en el
tiempo.
Como composiciones sólidas para administración
oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, pastillas) o gránulados. En estas composiciones, los
principios activos se mezclan con uno o varios diluyentes inertes,
tal como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo
corriente de argón. Igualmente, estas composiciones pueden
comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo, uno
o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el talco,
un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes tales como el agua, etanol, la glicerol, los
aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones
pueden comprender sustancias distintas a los diluyentes, por
ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes,
aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral, pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
pueden emplear el agua, el propileneglicol, un polietilenglicol y
aceites vegetales, en particular, aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo, el oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Igualmente, estas composiciones pueden
contener adyuvantes, en particular, agentes humectantes, agentes
isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización se puede hacer de varias maneras, por ejemplo, por
filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes
esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente, se
pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que
pueden estar disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o
en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tal como la manteca de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietileneglicoles.
Las composiciones farmacéuticas contienen
generalmente de 0,5 a 10 mg de sibutramina y 0,1 a 200 mg del
antagonista CB1.
Igualmente, la presente invención se refiere a
la asociación según la invención para la obtención de un medicamento
destinado al tratamiento de la obesidad. Las dosis dependen del
efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de
administración utilizada; son generalmente de 1 a 15 mg de
sibutramina al día por vía oral para un adulto y de 0,10 a 500 mg
del antagonista CB1 al día por vía oral para un adulto.
De manera general, el médico determinará la
posología conveniente en función de la edad, del peso y de todos
los demás factores propios del sujeto que hay que tratar.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (4)
1. Asociación de un antagonista CB1 que consiste
en
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metillsulfonil)metilen]azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables,
y sibutramina, su hidrato o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica que contiene un
antagonista CB1 que consiste en
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables,
y sibutramina, su hidrato o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en estado puro o con uno o varios
diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacológicamente
aceptables y/o opcionalmente en asociación con otro producto
farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Utilización de la asociación de un
antagonista CB1 que consiste en
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables,
y de sibutramina, su hidrato o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la obesidad.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Utilización de la asociación de una
antagonista CB1 que consiste en
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables,
y sibutramina, su hidrato o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
destinado a reducir el consumo alimentario.
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| Publication Number | Publication Date |
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