ES2255287T3 - Composiciones para el tratamiento de la leucemia linfocitica cronica. - Google Patents

Composiciones para el tratamiento de la leucemia linfocitica cronica.

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ES2255287T3 ES99937222T ES99937222T ES2255287T3 ES 2255287 T3 ES2255287 T3 ES 2255287T3 ES 99937222 T ES99937222 T ES 99937222T ES 99937222 T ES99937222 T ES 99937222T ES 2255287 T3 ES2255287 T3 ES 2255287T3
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Cephalon LLC
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Abstract

Utilización de un derivado del indol o del carbazol de fórmula: en la que R1 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo, (2-6)C-alquenilo, (2-6)C- alquinilo, alcoxi(1-6)C-alquilo, (3-6)C-cicloalquilo, fenilo, bencilo y 2-tienilo; R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno y (1-6)C-alquilo; R4 y R5 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo, -NH2, -NHCHO, - NHCONH2, =NW, oxo, -OH y -OCH3, en el que W es hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxialquiloxi, arilamino o alquilsulfonilamino; R6 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo, (2-6)C-alquenilo, (2-6)C-alquinilo, trifluorometilo, hidroxi, (1-4)C-alcoxi, trifluoro(1-4)C-alcoxi, benciloxi, (2-6)C-alcanoiloxi, acilo, amino, nitro, ciano, alquilimido, halo, mercapto, (1-6)C- alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido y sulfamoilo; R7 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo y (2-6)C-alquenilo; X se selecciona de entre el grupo constituido por carbono, oxi y tio; Y se selecciona de entre el grupo constituido por carbonilo, en la que cada uno de los grupos R8, R9, R10, R11, R12 y R13 es un grupo hidroxi o (1-6)C-alquilo; y Z se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (2-6)C-alcoxi, amino, (1-6)C-alquilamino, di(1-6)C-alquilamino y fenilamino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC).

Description

Composiciones para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de derivados del indol, caracterizados por tener un núcleo de 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, 1,3,4,9-tetrahidrotiopirano[3,4-b]indol, 1,2,3,4-tetrahidro-4H-carbazol o 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol, tal como el etodolac, en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y los linfomas de células B y células T.
Antecedentes de la invención
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por diferentes estados de maduración de las células B y las células T, relacionados con la agresividad del trastorno. En consecuencia, la LLC se clasifica comúnmente en categorías distintas, que incluyen la leucemia linfocítica crónica de células B de tipo clásico y tipo mixto, la leucemia prolinfocítica de células B y células T, la leucemia de células pilosas y de células pilosas variante, el linfoma esplénico con linfocitos vellosos circulantes, la leucemia linfocítica granular de células grandes, el síndrome de leucemia/linfoma de células T adulto y las fases leucémicas de linfomas malignos tanto de células B como de células T.
La leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos B que parecen morfológicamente maduros pero son biológicamente inmaduros. La LLC-B aparece típicamente en personas mayores de 50 años. Este trastorno representa el 30% de las leucemias en los países occidentales, diagnosticándose 10.000 nuevos casos al año sólo en los Estados Unidos. El trastorno se caracteriza por la proliferación de linfocitos biológicamente inmaduros (linfocitosis), que presentan típicamente niveles bajos de inmunoglobulinas de superficie, los cuales, tras infiltrarse en los órganos, provocan aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y hepatosplenomegalia. En las fases avanzadas de la enfermedad, la ocupación de la médula ósea por parte de los linfocitos anómalos provoca el fallo de la médula ósea, causando anemia y trombocitopenia.
Las células B de la LLC presentan receptores para eritrocitos de ratón, un marcador de células B inmaduras. En este trastorno, se ha identificado el aumento en el número de células T con un aumento en el número de células T supresoras. Típicamente, tiene lugar una inversión de la relación células T colaboradoras/células T supresoras, aumentando las células T supresoras y disminuyendo las células T colaboradoras. También puede aumentar el número absoluto de células asesinas naturales. Además, el análisis cromosómico proporciona información prognóstica acerca de la supervivencia global, además de la suministrada por los datos clínicos de los pacientes con LLC de células B.
Se ha sugerido que algunos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) pueden presentar propiedades quimiopreventivas y antineoplásicas. Por ejemplo, Piazza et al., Cancer Research 57:2452-2459 (1997), dan a conocer el hecho de que el sulindac (un NSAID que actúa como inhibidor de la ciclooxigenasa) causa la regresión y previene la recurrencia de adenomas colónicos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar de un modo que parece ser independiente de la actividad inhibidora de la ciclooxigenasa del fármaco. Aunque se ha sugerido la inducción de apoptosis, el mecanismo de acción real de este NSAID en la inhibición del crecimiento celular es poco conocido.
El compuesto etodolac, el ácido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidro[3,4-b]-indol-1-acético, pertenece de forma general a la clase de los NSAID, y es un inhibidor de la ciclooxigenasa. El etodolac se utiliza para tratar el dolor de suave a moderado, la osteoartritis y la artritis reumatoide. Otros compuestos relacionados con el indol han mostrado una actividad similar. Por ejemplo, las patentes US nº 3.843.681, nº 3.939.178, nº 3.974.179 y nº 4.686.213 dan a conocer derivados del indol basados en el núcleo de ácido 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]-indol-1-acético, de los que se afirma que muestran actividad antiinflamatoria, analgésica, antibacteriana y/o antifúngica. En las patentes US nº 5.776.967, nº 5.824.699 y nº 5.830.911 también dan a conocer compuestos similares de 1,2,3,4-tetrahidro-4H-carbazol y 2,3,4,9-1H-carbazol y su utilización como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la terapia antiartrítica, del cáncer colorrectal y del Alzheimer.
Sumario de la invención
Ahora, sorprendentemente, se ha descubierto que el número de linfocitos leucémicos circulantes en pacientes afectados de leucemia linfocítica crónica (LLC), como por ejemplo la LLC de células B, se reduce mediante la administración in vivo, in vitro e in situ de ciertos compuestos del indol, tal como el fármaco antiinflamatorio no esteroideo etodolac o compuestos relacionados con el indol.
De este modo, en un aspecto, la presente invención se refiere al descubrimiento de que el etodolac o compuestos relacionados con el indol reducen el nivel de linfocitos leucémicos en pacientes con LLC.
La presente invención se refiere también a la utilización de etodolac, compuestos relacionados con el indol y/o sales o derivados funcionales de los mismos en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la LLC o de linfomas de células B.
Se contempla el hecho de que los compuestos del indol eficaces según la presente invención se caracterizan por un núcleo de pirano[3,4-b]indol, tiopirano[3,4-b]indol o carbazol que presenta un sustituyente en la posición 1, incorporando dicho sustituyente una función ácido, éster o amida en la misma. Estos derivados se pueden representar con la fórmula I:
1
en la que R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, alquenilos menores, alquinilos menores, alcoxialquilos menores, cicloalquilos menores, fenilo, bencilo y 2-tienilo; R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilos menores; R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, -NH_{2}, -NHCHO, -NHCONH_{2}, =NW, oxo, -OH y -OCH_{3}, en el que W es hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxialquiloxi, arilamino o alquilsulfonilamino; R_{6} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, alquenilos menores, alquinilos menores, trifluorometilo, hidroxi, alcoxis menores, trifluoroalcoxis menores, benciloxi, alcanoiloxis menores, acilo, amino, nitro, ciano, alquilimido, halo, mercapto, alquiltios menores, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido y sulfamoilo; R_{7} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores y alquenilos menores; X se selecciona de entre el grupo constituido por carbono, oxi y tio; Y se selecciona de entre el grupo constituido por carbonilo,
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\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
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\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.5cm
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\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
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\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
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\hskip0.5cm
y 
\hskip0.5cm
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\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
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\melm{\delm{\para}{R _{13} }}{C}{\uelm{\para}{R _{12} }}
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\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
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en los que cada uno de los grupos R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} son un grupo hidroxi o alquilo menor; y Z se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxis menores, amino, alquilaminos menores, dialquilaminos menores y fenilamino.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los derivados de pirano[3,4-b]indol y tiopirano[3,4-b]indol de fórmula I, en los que R_{6} representa de uno a cuatro sustituyentes, que pueden estar presentes simultáneamente, en las posiciones 5, 6, 7 y 8 de los mismos. Correspondientemente, los derivados del indol según la presente invención están representados por la fórmula general Ia:
2
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, X, Y y Z se definen como anteriormente y R_{6a}, R_{6b}, R_{6c} y R_{6d} son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, alquenilos menores, alquinilos menores, trifluorometilo, hidroxi, alcoxis menores, trifluoroalcoxis menores, benciloxi, ariloxi, alcanoiloxis menores, acilo, amino, nitro, ciano, alquilimido, halo, mercapto, alquiltios menores, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido y sulfamoilo.
En otros aspectos de la invención, se dan a conocer procedimientos para el tratamiento de la LLC y otros linfomas mediante la administración a un paciente que lo requiera de una cantidad reductora de los linfocitos de un compuesto de fórmula I o Ia, individualmente o junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción breve de los dibujos
Los aspectos anteriores y muchas de las ventajas relacionadas con la presente invención se apreciarán más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada, en relación con los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 es una representación gráfica del conteo de glóbulos blancos (WBC, círculos llenos), conteo de linfocitos (LYC, triángulos llenos) y conteo de neutrófilos (NC, cuadrados llenos) a lo largo del tiempo tras la administración de diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) a un paciente afectado de LLC en los momentos indicados mediante rombos llenos, tal como se describe en el ejemplo 1. Los NSAID administrados fueron etodolac (E, 300 mg, bid x 3-6 días), naproxeno (N, 250 mg, tid x 4 días), diclofenaco (D, 50 mg tid x 4 días), sulindac (S, 200 mg, bid x 4 días), nabumetona (R, 500 mg, bid x 6 días), oxaprozina (O, 600 mg, bid x 4 días), piroxicam (P, 20 mg, qd x 3 días), indometacina (I, 25 mg tid x 3 días), tolmetin (T, 400 mg bid x 3 días) e ibuprofeno (M, 400 mg tid x 3 días). La dosis y la duración de la administración se muestran en la figura 1.
La figura 2 es una representación gráfica del conteo de glóbulos blancos (WBC, círculos llenos), conteo de linfocitos (LYC, triángulos llenos) y conteo de neutrófilos (NC, cuadrados llenos) a lo largo del tiempo tras la administración de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) descritos en la figura 1 a un paciente afectado de LLC en los momentos indicados como triángulos invertidos, tal como se muestra en la figura 1, con la adición del conteo de plaquetas (PLTCT, rombos llenos) del paciente.
Descripción detallada de la forma de realización preferida
Según la presente invención, se da a conocer un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en un paciente, el cual comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado del indol de fórmula:
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en la que R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, alquenilos menores, alquinilos menores, alcoxialquilos menores, cicloalquilos menores, fenilo, bencilo y 2-tienilo; R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilos menores; R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, -NH_{2}, -NHCHO, -NHCONH_{2}, =NW, oxo, -OH y -OCH_{3}, en el que W es hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxialquiloxi, arilamino o alquilsulfonilamino; R_{6} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, alquenilos menores, alquinilos menores, trifluorometilo, hidroxi, alcoxis menores, trifluoroalcoxis menores, benciloxi, alcanoiloxis menores, acilo, amino, nitro, ciano, alquilimido, halo, mercapto, alquiltios menores, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido y sulfamoilo; R_{7} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores y alquenilos menores; X se selecciona de entre el grupo constituido por carbono, oxi y tio; Y se selecciona de entre el grupo constituido por carbonilo,
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\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
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\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.5cm
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\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
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\melm{\delm{\para}{R _{11} }}{C}{\uelm{\para}{R _{10} }}
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\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
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\hskip0.5cm
y 
\hskip0.5cm
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\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
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\melm{\delm{\para}{R _{11} }}{C}{\uelm{\para}{R _{10} }}
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\melm{\delm{\para}{R _{13} }}{C}{\uelm{\para}{R _{12} }}
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\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
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en la que cada uno de los grupos R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} es un grupo hidroxi o alquilo menor; y Z se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxis menores, amino, alquilaminos menores, dialquilaminos menores y fenilamino, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los derivados de pirano[3,4-b]indol y tiopirano[3,4-b]indol de fórmula I, en los que R_{6} representa de uno a cuatro sustituyentes, que pueden estar presentes simultáneamente, en las posiciones 5, 6, 7 y 8 de los mismos. Correspondientemente, los derivados del indol según la presente invención están representados por la fórmula general Ia:
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, X, Y y Z se definen como anteriormente y R_{6a}, R_{6b}, R_{6c} y R_{6d} son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos menores, alquenilos menores, alquinilos menores, trifluorometilo, hidroxi, alcoxis menores, trifluoroalcoxis menores, benciloxi, ariloxi, alcanoiloxis menores, acilo, amino, nitro, ciano, alquilimido, halo, mercapto, alquiltios menores, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido y sulfamoilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La preparación de compuestos de fórmulas I e Ia se da a conocer en las patentes US nº 3.843.681, nº 3.939.178, nº 3.974.179, nº 4.686.213, nº 4.748.252, nº 5.776.967, nº 5.824.699 y nº 5.830.911.
En una forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto de indol de fórmula I es etodolac, presentando la fórmula
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En las patentes US nº 4.585.877 y 5.599.946 se dan a conocer procedimientos para la síntesis de etodolac. El etodolac se encuentra disponible en el mercado bajo el nombre comercial Lodine®, de la Wyeth-Ayerst Laboratories Division de la American Home Products Corporation, Filadelfia, Pensilvania, USA. El alcance de la presente invención también incluye los isómeros de los compuestos de fórmula I que resultan de los centros asimétricos contenidos en los mismos. El producto etodolac disponible comercialmente es una mezcla racémica. La patente US nº 5.561.151 da a conocer la separación de una mezcla de los enantiómeros del etodolac utilizando medios convencionales, y la utilización del isómero R(-) separado como analgésico. De este modo, se contempla el hecho de que se pueden separar los isómeros (R)- y (S)- del etodolac y ser utilizados por separado en la práctica de la invención.
Tal como se utiliza en el presente documento en relación con los derivados del indol según la invención, el término "alquilo menor" contempla radicales alquilo de cadena tanto lineal como ramificada que contienen entre uno y seis átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y 2-metilpentilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo menor" contempla radicales alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada que contienen entre dos y seis átomos de carbono, e incluye vinilo, alilo, 1-propenilo, metalilo y 2-etil-3-butenilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo menor" contempla radicales alquinilo de cadena tanto lineal como ramificada que contienen entre dos y seis átomos de carbono, e incluye etinilo, propargilo y 1,1-dimetilpropargilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo menor" contempla radicales hidrocarburos cíclicos saturados que contienen entre tres y seis átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi menor" contempla radicales alcoxi de cadena tanto lineal como ramificada que contienen entre uno y cuatro átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi e isopropoxi.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcanoiloxi menor" contempla radicales alcanoiloxi de cadena tanto lineal como ramificada que contienen entre dos y seis átomos de carbono, e incluye acetoxi, propioniloxi y hexanoiloxi.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "acilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos aromáticos cíclicos que presentan veinte o menos átomos de carbono, por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo y antracenilo. Uno o más de los átomos de carbono del grupo arilo también pueden estar sustituidos, por ejemplo, con: alquilo; arilo; heterociclo; halógeno; nitro; ciano; hidroxilo, alcoxilo o ariloxilo; tio o mercapto, alquiltio o ariltio; amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino o arilalquilamino; aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo; carboxilo, o alquilcarbonilo o ariloxicarbonilo; carboxaldehído, o arilcarbonilo o alquilcarbonilo; iminilo, o ariliminilo o alquiliminilo; sulfo; alquilsulfonil o arilsulfonil; hidroxiiminil, o ariliminil o alcoxiiminil; carbamido; o tiocarbamido. Además, se pueden combinar dos o más sustituyentes alquilo o heteroalquilo de un grupo arilo para formar sistemas de anillo arilo-alquilo o arilo-heteroalquilo fusionados (por ejemplo, tetrahidronaftilo). Los sustituyentes, incluyendo grupos heterocíclicos (por ejemplo, heterociclooxi, heteroariloxi y heteroaralquiltio) se definen por analogía con los términos descritos anterior-
mente.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "aralquilo" o "aralcoxi" se refieren a un grupo arilo unido a una estructura madre por un grupo alquilo o alcoxi tal como se han descrito anteriormente, por ejemplo bencilo, \alpha-metilbencilo y fenetilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "halo" contempla halógenos e incluye fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.
En los casos en los que, en este documento, se utiliza el término "menor" como parte de la descripción de alquilamino y dialquilamino, éste contempla entre uno y seis átomos de carbono de cada grupo alquilo de un radical de este tipo, e incluye metilamino, n-hexilamino, dimetilamino y dietilamino.
Cuando los derivados del indol de la presente invención se utilizan según la invención en animales de sangre caliente, por ejemplo ratones, ratas o humanos, se pueden administrar por vía oral, solos o en formas de dosificación, es decir cápsulas o comprimidos, combinados con portadores o excipientes farmacológicamente aceptables, tal como almidón, lactosa, etc. También se pueden administrar por vía oral en forma de soluciones, en vehículos adecuados, tal como aceites vegetales, o se pueden inyectar por vía parenteral. Para la administración parenteral, se pueden utilizar en forma de solución estéril con contenido en otros solutos, por ejemplo solución salina o glucosa suficientes para hacer que la solución sea isotónica.
La dosificación de los derivados del indol según la presente invención variarán con el compuesto particular seleccionado y con la forma de administración. Además, variará según el huésped particular en tratamiento. La proporción del compuesto está determinada por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de administración seleccionada y la práctica biológica estándar. Generalmente, los compuestos según la presente invención se administran a un nivel de concentración tal que proporciona los beneficios de la invención sin efectos laterales deletéreos. Habitualmente, se alcanzan niveles de concentración eficaz dentro de un intervalo terapéutico comprendido entre 1,0 mg y 500 mg de un compuesto de indol según la invención por Kg. de peso corporal del paciente por día, con un intervalo preferido comprendido entre 10 y 100 mg/Kg. por día.
Los compuestos según la presente invención se pueden utilizar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, sulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. También se pueden cuaternizar los grupos básicos que contienen nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilo menores, tal como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tal como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga, tal como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tal como bromuros de bencilo y fenetilo. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Ejemplos de ácidos que se pueden utilizar para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Se pueden preparar in situ sales de adición básica durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de fórmula (I), o separadamente haciendo reaccionar grupos funcionales de ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tal como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina. Otras aminas orgánicas representativas, útiles para la formación de sales de adición básica, incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y piperazina.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden, como mínimo, un compuesto de indol o de carbazol de fórmula I o de fórmula Ia, también pueden incluir soluciones adecuadas para su administración por vía intravenosa, subcutánea, dérmica, oral, mucosal o rectal, y se pueden administrar por inyección o oralmente, y contienen entre un 0,01 y un 99 por ciento, preferentemente entre un 20 y un 75 por ciento, de componente activo junto con el excipiente. Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen comprimidos y cápsulas. Las composiciones que se pueden administrar por vía rectal incluyen supositorios. Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden administrar por las vías de administración convencionales. Las vías de administración preferentes son la oral, la intravenosa, la intramuscular o la subcutánea. Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar de forma continua, es decir por infusión. La formulación y la dosis dependerá de la condición a tratar, la vía de administración y la condición y peso corporal del paciente a tratar. La dosis exacta será determinada por el médico responsable.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se preparan de la forma usual, por ejemplo mezclando el ingrediente activo con portadores farmacéutica y fisiológicamente aceptables y/o estabilizadores y/o excipientes, según el caso, y se preparan como forma de dosificación, por ejemplo por liofilización en viales de dosificación. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio portador que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica de los ingredientes activos y que no es tóxico para los huéspedes a quienes se administra.
La composición utilizada en estas terapias se puede presentar en una variedad de formas. Estas formas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólidas, semisólidas y líquidas, tal como comprimidos, pastillas, polvos, soluciones o suspensiones líquidas, liposomas y soluciones inyectables e infusionables. La forma preferida depende del modo de administración deseado y la aplicación terapéutica. Las composiciones también incluyen, preferentemente, portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales, como es bien conocido por los expertos en la materia. Consultar, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCIES, Mack Publishing Co.: Easton, PA, 17ª edición (1985). Preferentemente, la administración se lleva a cabo por vía oral o parenteral (incluyendo vía subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Más preferentemente, la vía de administración es oral. Los procedimientos y agentes terapéuticos según la presente invención se pueden utilizar, evidentemente, concomitantemente o en combinación con otros procedimientos y agentes para tratar la LLC.
Aunque resulta posible administrar el ingrediente activo según la presente invención individualmente, es preferente presentar un agente terapéutico como parte de una formulación o composición farmacéutica. Las formulaciones según la presente invención comprenden, como mínimo, un compuesto según la presente invención en una dosis terapéutica o farmacéuticamente eficaz junto con uno o varios portadores farmacéutica o terapéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. En Gilman et al. (editores), GOODMAN AND GILMAN'S: THE PHARMACOLOGICAL BASES OF THERAPEUTICS, 8ª edición, Pergamon Press (1990); y en REMINGTON'S supra, por ejemplo, se describen diversas consideraciones para la preparación de este tipo de formulaciones, y los dos documentos se incorporan en el presente documento como referencia en todos los sentidos. En ellos se describen procedimientos para la administración, por ejemplo para formas de administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y otras formas de administración. Típicamente, los procedimientos para la administración de composiciones farmacéuticas serán procedimientos de administración tópica, parenteral u oral para un tratamiento profiláctico y/o terapéutico. Es preferente la administración oral. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación unitarias en función del procedimiento de administración. Como se ha indicado anteriormen-
te, las formas de dosificación unitarias para la administración oral incluyen polvos, comprimidos, pastillas y cápsulas.
Se puede utilizar la administración tópica para suministrar un compuesto según la invención para el paso por vía percutánea del fármaco a la circulación sistémica del paciente. Los lugares de la piel incluyen regiones anatómicas para la administración transdérmica del fármaco, tales como el antebrazo, el abdomen, el pecho, la espalda, las nalgas y la región mastoidea. El compuesto se administra a la piel colocando sobre la piel una formulación tópica, que comprende el compuesto, o un dispositivo transdérmico de suministro de fármaco que administra el compuesto. En las dos formas de realización, el vehículo de suministro se diseña, conforma, dimensiona y adapta para una fácil colocación y una cómoda fijación sobre la piel.
Con los compuestos según la presente invención, se puede emplear una variedad de dispositivos transdérmicos de suministro de fármacos. Por ejemplo, se puede preparar un sencillo parche adhesivo, que comprende un material de soporte y un adhesivo acrilato. El fármaco y el potenciador de penetración que se desee se pueden formular dentro de la solución de moldeo del adhesivo. La solución de moldeo de adhesivo se puede desmoldar directamente sobre el material de soporte o se puede aplicar a la piel para formar una capa adherente. Consultar, por ejemplo, las patentes US nº 4.310.509; nº 4.560.555; y nº 4.542.012.
En otras formas de realización, el compuesto según la invención se suministra utilizando un dispositivo de suministro de fármaco por sistema de depósito líquido. Típicamente, estos sistemas comprenden un material de soporte, una membrana, un adhesivo a base de acrilato y un portador. La membrana está sellada al soporte de tal modo que forma un depósito. A continuación, se incorporan al depósito el fármaco o compuesto y todos los vehículos, potenciadores, estabilizadores, agentes gelificantes y similares. Consultar, por ejemplo, las patentes US nº 4.597.961; nº 4.485.097; nº 4.608.249; nº 4.505.891; nº 3.843.480; nº 3.948.254; nº 3.948.262; nº 3.053.255; y nº 3.993.073.
También se pueden utilizar parches de matriz, que comprenden un soporte, una matriz potenciadora de fármaco/penetración, una membrana y un adhesivo, para suministrar transdérmicamente un compuesto según la invención. Típicamente, el material de matriz comprende una espuma de poliuretano. El fármaco y todos los potenciadores, vehículos y estabilizadores se combinan con los precursores de la espuma. La espuma se deja curar para producir una matriz elastomérica pegajosa que se puede fijar directamente al material de soporte. Consultar, por ejemplo, las patentes US nº 4.542.013; nº 4.460.562; nº 4.466.953; nº 4.482.534; y nº 4.533.540.
También se incluyen en la invención preparaciones para la aplicación tópica sobre la piel, que comprenden un compuesto según la invención, típicamente en concentraciones comprendidas en un intervalo entre un 0,001% y un 10%, junto con un portador tópico no tóxico y farmacéuticamente aceptable. Estas preparaciones tópicas se pueden preparar combinando un ingrediente activo según la presente invención con diluyentes y portadores farmacéuticos convencionales, utilizados habitualmente en formulaciones tópicas secas, líquidas y cremosas. Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa a la que se añaden los agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Estas bases pueden incluir agua y/o un aceite, tal como una parafina líquida o un aceite vegetal, tal como el aceite de cacahuete o el aceite de ricino. Los agentes espesantes que se pueden utilizar, según la naturaleza de la base, incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetostearílico, propilenglicol, polietilenglicoles, grasa de lana, lanolina hidrogenada y cera de abejas.
Se pueden formular lociones con una base acuosa o aceitosa y, generalmente, incluyen también uno o varios de los agentes siguientes: agentes estabilizantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, perfumes y similares. Se pueden formar polvos a partir de cualquier base de polvos adecuada, por ejemplo talco, lactosa y almidón. Se pueden formular gotas con una base acuosa o una base no acuosa que comprenda también uno o varios agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes de solubilización y similares. La administración tópica de los compuestos según la invención también puede preferirse para tratar enfermedades como el cáncer de piel e infecciones fúngicas de la piel (típicamente, los hongos patógenos expresan actividad telomerasa).
Las composiciones farmacéuticas tópicas según la presente invención también pueden incluir uno o varios conservantes o agentes bacteriostáticos, por ejemplo metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, clorocreosol y cloruros de benzalconio. Las composiciones farmacéuticas tópicas también pueden contener otros ingredientes activos, tal como agentes antimicrobianos, particularmente antibióticos, anestésicos, analgésicos y agentes antipruríticos.
Los compuestos según la presente invención también se pueden suministrar a través de las membranas mucosas. El suministro transmucoso de fármacos (incluyendo el suministro sublingual, bucal y vaginal) proporciona una entrada eficaz de las sustancias activas en la circulación sistémica y reduce el metabolismo inmediato por parte del hígado y la flora de la pared intestinal. Típicamente, las formas de dosificación transmucosas de fármacos (por ejemplo comprimido, supositorio, ungüento, supositorio vaginal, membrana y polvos) se mantienen en contacto con la membrana mucosa y se desintegran y/o disuelven rápidamente, permitiendo una absorción sistémica inmediata. Se debe destacar que algunas de estas vías se pueden utilizar incluso en caso de que el paciente sea incapaz de ingerir una composición de tratamiento oralmente. Se debe destacar también que, en los casos en los que sea deseable el suministro de un inhibidor de la telomerasa según la invención, se puede seleccionar una composición para su suministro a una membrana mucosa. Por ejemplo, en caso de cáncer de colon se puede utilizar un supositorio para suministrar un inhibidor de la telomerasa.
Para el suministro a las membranas bucal o sublingual, se utiliza típicamente una formulación oral, tal como una pastilla, un comprimido o una cápsula. El procedimiento para la preparación de estas formulaciones es conocido en la técnica, incluyendo, aunque no limitándose a, la adición del agente farmacológico a un comprimido preelaborado; el prensado en frío de una sustancia de relleno inerte, un ligante y un agente farmacológico o una sustancia que contiene el agente (tal como se describe en la patente US nº 4.806.356); y la encapsulación. Otra formulación oral es tal que se puede aplicar con un adhesivo, tal como el derivado de la celulosa hidroxipropilcelulosa, sobre la mucosa oral, por ejemplo tal como se describe en la patente US nº 4.940.587. Al aplicarse sobre la mucosa bucal, esta formulación bucal
adhesiva permite una liberación controlada del agente farmacológico dentro de la boca y a través de la mucosa bucal.
Generalmente, la administración parenteral está caracterizada por la inyección, ya sea subcutánea, intramuscular o intravenosa. De este modo, la presente invención da a conocer composiciones para su administración intravenosa que comprenden una solución de un compuesto según la invención disuelto o suspendido en un portador aceptable. Los inyectables se pueden preparar en las formas convencionales, tanto como soluciones líquidas como suspensiones, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Son excipientes adecuados, por ejemplo, agua, agua tamponada, solución salina, dextrosa, glicerol y etanol. Estas composiciones se esterilizan según las técnicas de esterilización convencionales y bien conocidas, tal como la filtración estéril. Las soluciones resultantes se pueden embalar para su utilización o se pueden liofilizar, combinándose la preparación liofilizada con una solución estéril antes de la administración. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a administrar también pueden contener cantidades pequeñas de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humidificantes o emulsionantes y agentes tamponadores del pH, como por ejemplo acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, etc.
Otro procedimiento para la administración parenteral utiliza la implantación de un sistema de liberación lenta o liberación controlada, de tal modo que se mantiene un nivel constante de dosificación. Consultar, por ejemplo, la patente US nº 3.710.795.
Se pueden preparar composiciones líquidas farmacéuticamente administrables, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo, tal como se ha definido anteriormente, y opcionalmente adyuvantes farmacéuticos en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, aceite de oliva y otros solventes lipófilos, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar puede contener también cantidades pequeñas de sustancias auxiliares no tóxicas, tal como agentes humidificantes o emulsionantes y agentes tamponadores del pH, por ejemplo acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Se conocen procedimientos reales para preparar este tipo de formas de dosificación, y dichos procedimientos serán evidentes para los expertos en la materia; por ejemplo, consultar REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, supra. La composición o formulación a administrar contendrá una cantidad eficaz de un compuesto activo según la invención.
Para composiciones sólidas, se pueden utilizar portadores sólidos no tóxicos convencionales, y éstos incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manito, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sucrosa y carbonato de magnesio. Para la administración oral se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable incorporando cualquiera de los excipientes habitualmente utilizados, tal como los portadores detallados anteriormente, y, habitualmente, entre un 0,1 y un 95% de ingrediente activo, preferentemente aproximadamente un 20%.
Las composiciones que contienen los compuestos según la invención se pueden administrar para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente ya afectado por LLC, tal como se ha descrito anteriormente, en una cantidad suficiente para curar o, como mínimo, detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como una "cantidad o dosis terapéuticamente eficaz." Las cantidades eficaces para esta aplicación dependerán de la severidad de la enfermedad y del peso y estado general del paciente.
Además de por administración interna (in vivo), los compuestos y composiciones según la invención se pueden aplicar ex vivo para alcanzar efectos terapéuticos. En este tipo de aplicación, las células objeto de tratamiento, por ejemplo células sanguíneas o de médula ósea, se extraen de un paciente y se tratan con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. Tras el tratamiento, las células se devuelven al paciente. Este tipo de procedimiento puede permitir la exposición de las células a concentraciones del agente terapéutico durante periodos más prolongados o en concentraciones más elevadas de las que se disponen de otro modo.
Una vez ha tenido lugar la mejora de las condiciones del paciente, si resulta necesario, se administra una dosis de mantenimiento. A continuación se pueden reducir la dosificación, la frecuencia de administración o ambas, en función de los sistemas, hasta un nivel en el que se mantiene la condición mejorada. Una vez se han aliviado los síntomas hasta el nivel deseado, se puede detener el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento adicional tras una posible recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
En aplicaciones profilácticas (por ejemplo, quimioprevención), las composiciones que contienen los compuestos según la invención se administran a un paciente susceptible de contraer LLC o con otro tipo de riesgo de contraer LLC. Esta cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En esta aplicación, las cantidades exactas dependen nuevamente del estado de salud y el peso del paciente.
Ejemplo 1 Administración in vivo
Se confirmó la incidencia de LLC de células B en un paciente por tipificación de linfocitos y estudios de médula ósea. El paciente se clasificó en la etapa 0 según el sistema de clasificación de Rai. El fenotipo de linfocitos del paciente, CD5+, CD19+, CD20+, CD25+ y FMC7+. El 23/10/97, el conteo de glóbulos blancos del paciente fue de 34,3 x E3 y el conteo de linfocitos de 27,44 x E3. Del 25/10/97 al 27/10/97, se administraron al paciente 300 mg de etodolac BID para el dolor de cuello. El 28/10/97, el paciente desarrolló petequias (hemorragias de los capilares) en las espinillas. Un conteo completo de sangre mostró que el conteo de plaquetas del paciente era normal, pero que tanto el conteo de glóbulos blancos (13,40 x E3) como el conteo de linfocitos (6,70 x E3) se habían reducido significativamente, tal como se muestra en la figura 1.
A continuación, se administró etodolac al paciente en una dosis de 300 mg BID durante los periodos 5/11/97 a 9/11/97, 21/1/98 a 25/1/98, 26/2/98 a 2/3/98 y 8/4/98 a 13/4/98. Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2, mostrándose también el efecto sobre el conteo de plaquetas en la figura 2, y se comparan con los resultados de la administración al mismo paciente durante los periodos de intervención de los NSAID naproxeno (N), diclofenaco (D), sulindac (S), nabumetona (R), oxaprozina (O), piroxicam (P), indometacina (I), tolmetin (T) e ibuprofeno (M). Los resultados de la administración de etodolac se promedian y se comparan con los datos para naproxeno, diclofenaco, sulindac, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, indometacina, tolmetin e ibuprofeno en la siguiente tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Tratamiento Conteo glób. blancos Conteo linfocitos Conteo neutrófilos Conteo plaquetas
x E-3 x E-3 x E-3 x E-3
Línea de base * 47,52 \pm 2,68 39,90 \pm 5,79 6,64 \pm 2,07 110 \pm 8,33
Etodolac * 25,27 \pm 3,51 20,68 \pm 3,41 3,58 \pm 0,40 136 \pm 16,8
p<0.001 p<0.001 p<0.05 p<0.001
Línea de base 44,1 39,69 2,65 147
Naproxeno 39,4 34,28 3,55 110
TABLA 1 (continuación)
Tratamiento Conteo glób. blancos Conteo linfocitos Conteo neutrófilos Conteo plaquetas
x E-3 x E-3 x E-3 x E-3
Línea de base 42,5 35,26 5,53 101
Diclofenaco 45,3 38,05 6,34 114
Línea de base 45,3 38,05 6,34 114
Sulindac 45,3 34,43 9,01 119
Línea de base 43,3 38,97 2,60 167
Nabumetona 41,1 35,76 5,34 134
Línea de base 41,1 35,76 5,34 134
Oxaprozina 41,8 33,86 7,12 101
Línea de base 41,8 33,86 7,12 101
Piroxicam 46,8 42,59 2,81 124
Línea de base 46,8 42,59 2,81 124
Indometacina 42,5 34,85 4,68 157
Línea de base 42,5 34,85 4,68 157
Tolmetin 46,8 38,38 5,15 160
Línea de base 47,5 38,00 7,60 105
Ibuprofeno 51,3 44,63 5,13 117
* significa ± SD (desviación estándar) de 3 experimentos
Como se puede apreciar fácilmente en la tabla anterior, el tratamiento con etodolac comportó reducciones sustanciales del conteo de glóbulos blancos y del conteo de linfocitos del paciente, mientras que el tratamiento con los NSAID naproxeno, diclofenaco, sulindac, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, indometacina, tolmetin e ibuprofeno mostraron un impacto relativamente pequeño en estos factores. El conteo de plaquetas también se incrementó significativamente con etodolac.
Para examinar la posibilidad de que un metabolito de etodolac o un factor sérico puedan ser necesarios para alcanzar el efecto clínico, se midieron los porcentajes in vivo de células viables, apoptóticas y apoptóticas tardías o necróticas de células mononucleares aisladas mediante citometría de flujo, utilizando un ensayo FITC de anexina y yoduro de propidio. Durante la apoptosis temprana, y antes de la fragmentación de ADN, la fosfatidilserina se expone y se une a la anexina V. Más tarde, en la apoptosis y la necrosis celular, las células también se vuelven permeables al yoduro de propidio. La anexina B y el yoduro de propidio, marcados con FITC, se detectan fácilmente por citometría de flujo. Las células mononucleares se aislaron de la sangre periférica del paciente por centrifugación diferencial sobre Ficoll-Hypaque en la línea de base y, a continuación, diariamente durante tres días adicionales tras la administración de etodolac. Mientras el conteo de linfocitos descendía tras la administración de etodolac, el porcentaje de células apoptóticas se mantuvo invariable. Sin embargo, el porcentaje de células viables se incrementó y el porcentaje de células apoptóticas tardías o necróticas descendió. Este resultado sugiere que el etodolac no consigue la reducción de los linfocitos matándolos directamente, sino que probablemente aumenta la evacuación de células leucémicas hacia el sistema fagocítico o las desvía hacia diversos compartimentos de tejido. Para examinar la posibilidad de que el etodolac incentive la evacuación de linfocitos leucémicos estimulando la fagocitosis por parte de los macrófagos, se incubaron in vitro células mononucleares aisladas del paciente, marcadas con TAMRA, con células mononucleares adherentes humanas normales en presencia de naproxeno o etodolac. Tras incubarse durante una noche, se aislaron las células adherentes y se analizó su absorción de células marcadas con TAMRA del paciente por citometría de flujo. En el caso del etodolac, no se pudo detectar ningún incremento en la absorción de las células mononucleares leucémicas marcadas por parte de las células adherentes normales en comparación con el caso del naproxeno. Para examinar la posibilidad de que un metabolito del etodolac fuera responsable del efecto, al paciente se le extrajo suero libre de fármaco, suero tras haber recibido 375 mg bid durante dos días de naproxeno y suero tras haber recibido 400 mg bid durante dos días de etodolac, y se analizaron del modo descrito anteriormente. No se observó ningún aumento de la fagocitosis de linfocitos en el suero con etodolac. Aunque no se pretenden limitar a ninguna teoría en particular, estos datos sugieren que lo más probable es que el etodolac alcance su efecto a través de un mecanismo nuevo que pasa por modificar la compartimentación de los linfocitos leucémicos de la LLC de células B.

Claims (6)

1. Utilización de un derivado del indol o del carbazol de fórmula:
6
en la que R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo, (2-6)C-alquenilo, (2-6)C-alquinilo, alcoxi(1-6)C-alquilo, (3-6)C-cicloalquilo, fenilo, bencilo y 2-tienilo; R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno y (1-6)C-alquilo; R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo, -NH_{2}, -NHCHO, -NHCONH_{2}, =NW, oxo, -OH y -OCH_{3}, en el que W es hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxialquiloxi, arilamino o alquilsulfonilamino; R_{6} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo, (2-6)C-alquenilo, (2-6)C-alquinilo, trifluorometilo, hidroxi, (1-4)C-alcoxi, trifluoro(1-4)C-alcoxi, benciloxi, (2-6)C-alcanoiloxi, acilo, amino, nitro, ciano, alquilimido, halo, mercapto, (1-6)C-alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido y sulfamoilo; R_{7} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (1-6)C-alquilo y (2-6)C-alquenilo; X se selecciona de entre el grupo constituido por carbono, oxi y tio; Y se selecciona de entre el grupo constituido por carbonilo,
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.5cm
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{11} }}{C}{\uelm{\para}{R _{10} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\hskip0.5cm
y 
\hskip0.5cm
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{C}{\uelm{\para}{R _{8} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{11} }}{C}{\uelm{\para}{R _{10} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{13} }}{C}{\uelm{\para}{R _{12} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
en la que cada uno de los grupos R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} es un grupo hidroxi o (1-6)C-alquilo; y Z se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, (2-6)C-alcoxi, amino, (1-6)C-alquilamino, di(1-6)C-alquilamino y fenilamino,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC).
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está adaptado para suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de indol o de carbazol, suficiente para reducir el nivel de linfocitos leucémicos en dicho paciente.
3. Utilización según las reivindicaciones 1 y 2, en la que dicho medicamento comprende además un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el derivado de indol o de carbazol es etodolac.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la que el medicamento está adaptado para suministrar entre 1,0 mg y 500 mg de etodolac por Kg de peso corporal del paciente por día.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la que el medicamento está adaptado para su administración oral.
ES99937222T 1998-07-09 1999-07-08 Composiciones para el tratamiento de la leucemia linfocitica cronica. Expired - Lifetime ES2255287T3 (es)

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