JPH07506817A - 解熱鎮痛方法および光学的に純粋なｒ‐エトドラックを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 解熱鎮痛方法および光学的に純粋な Ｒ−エトドラックを含有する組成物 １、発明の背景 本発明は光学的に純粋なＲ−エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）を含有する新規 な組成物に関する。これらの組成物は、胃腸部、腎臓部および肝臓部の毒性なら びに白血球減少症などの、しかしこれらに限定されないエトドラックのラセミ混 合物の投与に関連した有害作用を実質的に減少させながら、歯痛、頭痛、捻挫、 関節痛および外科手術病、例えば歯科手術病および眼科手術病に関連した痛みな どの、しかしこれらに限定されない痛みの治療に効力のある活性を有する。さら に、光学的に純粋なＲ−エトドラックを含有するこれら新規な組成物は、エトド ラックのラセミ混合物の投与に関連した有害作用を実質的に減少させながら、発 熱の治療または防止に有用である。また、エトドラックのＲ−異性体をヒトに投 与することにより、エトドラックのラセミ混合物に関連する有害作用を実質的に 減少させながら、ヒトの上記症状を治療する方法も開示する。

本発明の組成物および方法の活性化合物は、エトドール酸（ｅｔｏｄｏｌｉｃ　 ａｃｉｄ　）としても知られているエトドラックという化合物の光学異性体であ り、Ｈｕｍｂｅｒ、　Ｌ、　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ 。

２９：　８７１−８７４　（１９８６）；　Ｈｕｍｂｅｒ、Ｌ、　Ｇ、Ｍｅｄｉ ｃｉｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ７（１）：　１−２８　（１９８７ ）および米国特許第３．８４３．６８１号およびドイツ特許第ＤＥ２．２２６． ３４０号（両特許ともにＤｅｍｅｒｓｏｎらのもの）に記載がある。化学的には 、このＲ−異性体は、（−）１．８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ ビラノー［３，４−ｂｌインドール−１−酢酸である。以下、ごの異性体はＲ（ −）エトドラックという。この用語は実質的に光学的に純粋な、または光学的に 純粋なＲ（−）エトドラック異性体を包含する。

本発明の主題であるエトドラックは、ｌ：ｌのラセミ混合物としてのみ市販され ている。つまり、それは鏡像体と呼ばれる光学異性体の混合物としてのみ人手で きる。エトドラックのラセミ混合物は、ＵＬＴＲＡＤＯＬ　（登録商標）とＬＯ Ｄ［ＮＥ　（登録商標）の商標名でニューヨークのＡｙｅｒｓｔ　ｔ、ａｂｏｒ ａｔｏｒｔｅｓから市販されている。

１、１．立体的関係と医薬作用 多くの有機化合物は光学活性型で存在しており、すなわち、これら化合物は平面 偏光の面を回転させることができる。光学活性化合物の記載では、ＤとＬまたは ＲとＳの接頭記号がキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために用いられて いる。ｄと１または（＋）と（−）の接頭記号が化合物による平面偏光の回転の 方向を示すために用いられ、ここで（−）またはｌはその化合物が左旋性である ことを意味している。（＋）またはｄの接頭記号を付した化合物は右旋性である 。ある一定の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれる化合物群はそれらが互い の鏡像であるという点を除いては同一である。特定の立体異性体は鏡像体と呼ば れることもあり、そうした異性体の混合物はしばしば鏡像体混合物またはラセミ 混合物と呼ばれる。

立体化学的純度は製薬の分野では重要であり、最も処方される２０種の医薬のう ち１２種がキラリティーを示す。適例としてβ−アドレナリン遮断薬であるプロ プラノロールのし一型が挙げられ、これは対応するＤ−鏡像体よりも１００倍も 高い効力があることが知られている。

さらに、ある種の光学活性体は単に活性がないというよりむしろ実際に有害であ りうるために光学純度は重要である。例えば、サリドマイドのト鏡像体は妊娠中 のつわりの防止に処方される場合は安全で効果的な鎮静剤であることが示唆され てきたが、他方で、対応するし一鏡像体は強力な奇形生成因子であると考えられ ている。

１．２．薬理学的特徴 エトドラックは非ステロイド性抗炎症剤（”Ｎ５ＡＩＤ″）として知られる化合 物群の一員である。一群の薬剤として、Ｎ５ＡＩＤは、鎮痛、抗炎症および解熱 活性を示す。この化合物群にはイブプロフェンおよびアスピリン等のよく知られ ている市販の痛緩和剤がある。

注意すべきことは、エトドラックはＮ５ＡＩＤ化合物群に属するものと分類され てきたが、多くのＮ５ＡＩＤ群に共通する２−アリールプロピオン酸構造を持っ ていないことである。５ｔｅｃｈｅｒ、　Ｖ、　Ｊ、　”Ａｎｔｉ−１ｎｆｒａ ｍｍａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇｓ″　ｐ、１３７−１４７　ｉｎ　Ｈａｎｄｂｏｋ　 ｏｆＳｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ：　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒｕｇｓ、　 ｅｄ、　Ｄｏｎａｌｄ　Ｆ、　Ｓｍ１ｔｈ。

ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ　１ ９８９を参照。エトドラックの不斉炭素の固定された性質のために、それはキラ ル転化を受けないものと考えられる。Ｊａｍａｌｉ、　Ｆ、、　Ｂｕｒ、　Ｊ、 　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔ。

ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎ、１３（１）：　Ｌ−９（１９８Ｂ）。

Ｎ５ＡＩＤのピラノカルボン酸群の一員であるエトドラックは多様な痛みの状態 や炎症症状を治療することができ、リューマチ性関節炎での骨の変化の進展を変 える潜在能力を明らかに有している。

この特徴は、おそらく、プロスタグランジン合成を阻害できるシクロオキシゲナ ーゼ酵素阻害剤としてのエトドラックの末梢的な薬理学的活性の必然的な結果で あり、それに引き続いてブラジキニンや他の仲介物質に対して効果を示しうる。

エトドラックはオピオイド類とは異なり、常習潜在性や肉体依存の危険性がない 。

エトドラックは、オピエート類に幾分特徴的な効果である呼吸抑制、心臓血管に 対する顕著な効果または精神運動性効果を誘導するとは報告されていない。むし ろ、エトドラックの薬理学は、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼと１２ −リポキシゲナーゼの両者の経路に対する非常に弱い阻害効果のみによって、シ クロプロスタグランジン類は、ホスホリパーゼの作用により細胞膜リン脂質から 加水分解により最初に放出される長鎖の不飽和脂肪酸（主にアラキドン酸）から 合成される。次に、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ酵素によりプロスタグ ランジンエンドベルオキシドＧ、に変換され、次にプロスタグランジンＨ８に変 換され、さらに他の生成物、例えばより安定なＥ系列とＦ系列のプロスタグラン ジンに変換される。シクロオキシゲナーゼ酵素をアセチルサリチル酸、イブプロ フェン、ゾメビラックおよびエトドラツクなどのＮ５ＡＩＤ群化合物により阻害 することにより、トロンボキサンＡ２や全てのプロスタグランジンの形成が阻止 される。安定なプロスタグランジンも不安定なプロスタグランジンも、たぶん前 記の症状、平滑筋の収縮と弛緩、血小板凝集、細胞分泌の一部および恐らく他の 代謝プロセス等の広い範囲の細胞プロセスと組織プロセスに直接的または間接的 に関与している。例えば、Ｍｕｓｔａｒｄ、　Ｊ、　Ｆ、、　Ａｃａｔｙｌｓａ ｌｉｃｙｌｉｃ　Ａｃ１ｄ：　Ｎｅｗ　Ｕｓｅｓ　ｆｏｒ　ａｎ　ＯｌｄＤｒｕ ｇ、ｅｄｓ、Ｂａｒｎｅｔｔ、旧ｒｓｈ、ａｎｄ　Ｍｕｓｔａｒｄ、Ｒａｖｅｎ 　Ｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、　ｌｌｐ、　１−１５　（１９８２）を参照。

したがって、プロスタグランジン合成の阻害はエトドラックとその関連医薬の薬 理学の多くを説明するものである。

エトドラックは、他のＮ５ＡＩＤ群化合物と少なくとも同程度の効果のある鎮痛 活性を有する構造的に新規で効力のある抗炎症剤であることが示されている。こ の化合物はそのジアステレオマーのエステルをクロマトグラフィーにより分割さ れたものである。これら鏡像体はインビトロでプロスタグランジン合成酵素に対 する効果とラットのアジュバント誘導関節炎に対する効果について調べられてい る。生化学的結果および薬理学的結果ともに、エトドラックのほとんど全ての効 果がその（＋）鏡像体によるものであることを示唆している。Ｄｅｍｅｒｓｏｎ 、　Ｃ，Ａ、　ｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、２６：　１７７８−１７８０　（１９８３）。エトドラックのこの活 性（＋）鏡像体は結晶学的分析に基づきＳ絶対配置が与えられた。Ｈｕ＋ｎｂｅ ｒ、　Ｌ。

Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、２９：　８７１−８７４　 （１９８６）。

しかし、ある−文献には、エトドラックのＲ異性体がその化合物の活性鏡像体で あることが示唆されている。Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　Ｋ、　Ｍ、。

Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、　４６：　２７３−２９５　（１９９０）を参照 。この文献をみるとこの示唆は誤っているようである。Ｗ目１ｉａｍｓはＨｕｍ ｂｅｒら（１９８８年）とＤｅｍｅｒｓｏｎら（１９８３年）の上記文献を挙げ て、エトドラックのどの異性体が活性があるかを示している。これらの文献をみ れば、Ｓ（＋）異性体が活性化合物であることが明らかに示されている。

エトドラックのラセミ混合物は、ラットのアジュバント関節炎に関連した骨の変 化を反転させて、進行中のリューマチ性関節炎の患者の骨欠乏の進展を遅らせる ことを前臨床的におよび臨床的（１９８９）；　Ｒｙｄｅｒ、　Ｓ、　ｅｔ　ａ ｌ、、　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ３３（６ ）＋　９４８−９６４　（１９８３）。

ラットを用いた薬物速度の研究では、エトドラック鏡像体のインビボ転化は起こ らないことを示唆している。Ｊａｍａｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。

Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、、　１２（１０）：　１８３５−１８５ ０　（１９８９）を参照。ヒトにおけるエトドラック鏡像体の薬物速度の特徴で は、Ｓ−鏡像体はＲ−鏡像体よりも速く排出されるか代謝される可能性を示して いる。

Ｍｒｏｓｚｃｚａｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏ１．　 Ｔｈｅｒ、、　ＰＩ−１３，ｐ、１２６（Ｆｅｂｒｕａｒｙ　１９９１）を参照 。

痛みは、肉体的（すなわち、組織損傷または炎症の結果）または感情的不快感の いずれかを反映する一般的な症状である。痛みは、実際のまたは潜在的な組織損 傷を反映する感覚とこれから生じる感情的な応答からなる複雑な主観的な現象で ある。痛みは急性または慢性のいずれかに分類することができ、多様な特定のタ イプを有している。急性の痛みは、組織損傷の可能性またはその程度の生物学的 な基本的シグナルである。対照的に、慢性の痛みは、肉体的および心理的に弱ま っており、もはや適応性のある生物的役割を果たさない。多くの患者において、 器質性疾患は痛みの程度を説明するには不十分であろう。慢性的な痛みは、骨関 節炎、リューマチ性関節炎、軟組織病症候群および頭痛などの、゛しかしこれら に限定されない症状に関連していることもある。

発熱とは、感染、組織損傷、炎症、移植拒絶、悪性腫瘍または他の病気の状態の 結果として体温が上昇することである。体温の調節は熱の産生と損失との精巧な バランスを必要とする。視床下部は体温が維持される目標点を調節している。発 熱では、この目標点が上昇し、解熱組成物はそれを通常のレベルに戻すことを促 進する。

多くのＮ５ＡＩＤ類はやや類似した有害作用を引き起こす。これらの有害作用は 、胃腸部、腎臓部および肝臓部の毒性が挙げられるが、これらに限定されるもの ではない。エトドラックのラセミ混合物の投与はこれら有害作用と他の有害作用 を引き起こすことがわかっている。他の有害作用とは、嘔吐、眠気、頭痛、めま い、かゆみ、発汗の増加、血小板機能の破壊（例えば血小板減少症）による出血 時間の増加および子宮への効果による妊娠期間の延長が挙げられるが、これらに 限定されるものではない。

さらに、白血球減少症（血中白血球数の減少）はＮ５ＡＩＤ類の公知の副作用で ある。顆粒球減少症は、白血球細胞数の異常な低下により引き起こされる急性の 病気である。白血球減少症／顆粒球減少症の徴候は、インドメタシン、ケトプロ フェンおよびイブプロフェンなどのいくつかのＮ５ＡＩＤ化合物において記載さ れている。

実際、そのようなＮ５ＡＩＤ化合物は、免疫系が旧■感染、化学療法、電離線照 射、コルチコステロイド類、免疫反応抑制物質等により損なわれているか、また は気腫、気管支拡張症、糖尿病、白血病、火傷等の状態により損なわれている患 者ではかえって症状を悪化させる。全体的な発生は低いが、顆粒球減少症は非常 に速く進行する生命に危険な症状である。したがって、定期的に白血球をカウン トしてもこの症候を早期に予告するにはほとんど役立たない。

従って、上記の欠点を持たないが、エトドラックのラセミ混合物の利点を有する 化合物を見い出すことが特に望まれている。

２、発明の要約 エトドラックの光学的に純粋なＲ−異性体が、胃腸部、腎臓部および肝臓部の毒 性、出血時間の増加、白血球減少症、および妊娠期間の延長等の、しかしこれら に限定されないエトドラックのラセミ混合物投与に関連した有害作用を実質的に 減少させて効力のある鎮痛剤であることが今回見い出された。本発明は、光学的 に純粋なエトドラックのＲ−異性体を含有するこれら新規な組成物は、ラセミ体 エトドラックの投与に関連した上記の有害作用を実質的に減少させつつ、発熱の 治療または防止に有用であるという発見に一部は基づくものでもある。また、本 発明には、光学的に純粋なエトドラックのＲ−異性体をヒトに投与することによ り、エトドラックのラセミ混合物に関連する有害作用を実質的に減少させつつ、 ヒトにおける上記症状を治療する方法も含まれる。

３、発明の詳細な説明 本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十分であ る量のＲ−エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩を鎮痛治療が必要なヒ トに投与することからなるヒトの鎮痛効果を引き出す方法を包含する。

さらに、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには 十分であるが、エトドラックのラセミ混合物の投与に関連（７た有害作用を引き 起こすには不十分である量のＲ−エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩 を鎮痛治療が必要なヒトに投与することからなる、ラセミ体エトドラックの投与 に関連した付随的な有害作用を実質的に減少させつつ、ヒトの鎮痛効果を引き出 す方法を包含する。

本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、ある量のＲ−エトドラックま たはその薬学的に許容できる塩を含有する、鎮痛治療を必要とするヒトの治療用 鎮痛組成物を包含する。

また、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十 分であるがラセミ混合物に関連した有害作用を引き起こすには不十分な量のＲ− エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩を含有する、鎮痛治療を必要とす るヒトの治療用鎮痛組成物を包含する。

本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱の緩和または防止に十分 である量のトエトドラックまたはその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するこ とからなるヒトの発熱を治療または防止する方法を包含する。

さらに、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱のの延長が挙げ られるが、これらに限定されるものではない。「胃緩和または防止には十分であ るがエトドラックのラセミ混合物の投与に関連した有害作用を引き起こすには不 十分な量のＲ−エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩を治療を必要とす るヒトに投与することからなる、ラセミ体エトドラックの投与に関連する付随的 な有害作用を実質的に減少させつつ、ヒトの発熱を治療または防止する方法を包 含する。

さらに、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、ある量のＲ（−）エ トドラックまたはその薬学的に許容できる塩を含有する、ヒト治療用解熱組成物 を包含する。

さらに加えて、本発明は、Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱の緩和ま たは防止には十分であるがラセミ体エトドラックの投与に関連した有害作用を引 き起こすには不十分な量のＲ−エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩を 含有する、そのような治療を必要とするヒトの治療用解熱組成物を包含する。

エトドラックの利用可能なラセミ混合物（すなわち、二種類の鏡像異性体のｌ： ｌ混合物）は鎮痛活性と解熱活性を有しているが、この市販されている医薬は、 効能期待どおりであるのに、有害作用を引き起こす。実質的に光学的に純粋なエ トドラックのＲ−異性体の利用により、投与量に関連した効能のより明確な範囲 と有害作用の低下がもたらされ、よって向上した治療指標が得られる。したがっ て、ラセミ混合物よりもエトドラックのＲ−異性体を使用する方がさらに望まし い。

「有害作用」という用語は、胃腸部、腎臓部および肝臓部への毒性、白血球減少 症、嘔吐、眠気、頭痛、めまい、かゆみ、発汗の増加、血小板減少症などによる 出血時間の増加および妊娠期間ここで用いられる「発熱」という用語は、感染症 、組織損傷、腸への毒性」という用語は、胃と腸の潰瘍および爛れなどがあるが 、これらに限定されるものではない。「腎臓への毒性」という用語は乳頭状壊死 および慢性間質腎炎などの症状が挙げられるが、これらに限定されるものではな い。

ここで用いられる「実質的にＳ（＋）異性体を含まない」という用語は、その組 成物が少なくとも９０重量％のＲ−エトドラックと１０重量％以下のＳ−エトド ラックを含有することを意味する。好適な実施態様において、ｒｓ（＋）立体異 性体を実質的に含まない」という用語は、その組成物が少なくとも９９重量％の Ｒ−エトドラックと１％以下のＳ−エトドラックを含有することを意味する。最 も好適な実施態様において、ここで用いられるｒｓ（＋）立体異性体を実質的に 含まない」という用語は、その組成物が９９重量％以上のＲ−エトドラックと１ ％未満の対応するＳ（＋）エトドラックを含有することを意味する。これらのパ ーセントは組成物中に存在するエトドラックの全量に基づくものである。［実質 的に光学的に純粋なエトドラックのＲ−異性体」または「実質的に光学的に純粋 なＲ−エトドラックＪおよび「光学的に純粋なエトドラックのＲ−異性体」また は「光学的に純粋なＲ−エトドラック」という句も上記量を意味する。

ここで用いられる「鎮痛効果を引き出す」という用語は、軽いか中程度の痛みを 治療、軽減、改善または防止することを意味する。例えば、そのような痛みは、 歯痛、頭痛、捻挫、関節痛、外科手術病、歯科手術病および眼科手術病に関連し た痛みが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

炎症、移植拒絶、悪性腫瘍または他の病気の症状によってもたらされる体温の上 昇を意味する。

エトドラックのラセミ混合物の化学合成は、ここに参考として組み入れるＤｅｍ ｅｒｓｏｎらの米国特許第３．８４３．６８１号およびＤｅｍｅｒｓｏｎらのＪ 、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９（す：　３９１−３９５　（１９７６）に記載に 記載の方法により実施することができる。

エトドラックのＲ（−）異性体は、塩基光学活性分割酸（ｂａｓｉｃｏｐｔｉｃ ａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　ａｃｉｄ）によるジアステレオ マー塩形成などの慣用の手段を用いるエトドラックの鏡像体混合物の分割により 得ることができる；　例えば、Ｅ、　Ｌ、　Ｂ１１ｅｌにょる「炭素化合物の立 体化学Ｊ　（”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐ ｏｕｎｄｓ”）　（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ、　１９６２）；　Ｌｏｃｈｇｅｕ ｌｌｅｒ、　Ｃ，Ｈ，らのＪ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、１１３（３）：　２８ ３−３０２　（１９７５）；　Ｊ、　Ｊａｃｑｕｅｓ、　Ａ。

Ｃｏ１１ｅｔおよびＳ、　Ｈ，Ｗｉｌｅｎによる「鏡像体、ラセミ体および分割 Ｊ　（”ＥｎａｎｔｉｏＩＩｅｒｓ、　Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｏ ｌｕｔｉｏｎｓ”）　（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｎｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙ ｏｒｋ、　１９８１）；およびＳ、　Ｈ，Ｗｉｌｅｎ、　Ａ。

Ｃｏ１１ｅＬおよびＪ、　ＪａｃｑｕｅｓのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３３：　 ２７２５　（１９７７）を参照。

病気の急性または慢性の処置において、予防量または治療量のＲ（−）エトドラ ックの量は、治療すべき症状の重症度と投与経路に応じて変わり得るであろう。

投与量および恐らく投与回数も、患者個人の年令、体重および応答にしたがって 変わるであろう。通常、Ｒ−エトドラックの１日あたりの全投与量範囲は、ここ に記載する症状の場合には、約２００　ｍｇ〜約２５００　ｍｇであり、これを −回または数回に分割して投与する。１日あたりの投与量範囲は約２００１ｇ〜 約１０００　ｍｇとすることが望ましく、これを−回または数回に分けて投与す る。患者を管理する際に、治療を低い投与量から始めて、患者の全体的な応答に したがって投与量を増加させる。

さらに、幼児、子供、６５歳以上の患者および腎機能または肝機能が損なわれた 患者では、最初は低い量を投与し、患者を各個人の全体的な応答と血液中濃度に 基づいて評価することが推奨される。

これらの範囲外の投与を用いることが必要な場合もある。さらに注意すべきこと は、臨床医すなわち治療を行なう医者は患者個人の応答に関連させて治療を如何 にそして何時中断し、調整し、または終了させるかを知っているものである。「 痛みを緩和するには十分であるが有害作用を引き起こすのには不十分な量」およ び［発熱を緩和または防止するには十分であるが有害作用を引き起こすには不十 分な量」は上記の投与量と投与回数の計画によって賛成されるものである。

適当な投与経路はどれも患者に有効量のＲ−エトドラックを与えるために用いる ことができる。例えば、経口、直腸、非経口的（皮下、静脈内、筋肉内）、くも 膜下、経皮膚および同様な投与形態を用いることができる。剤形としては、錠剤 、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、膏薬等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、Ｒ−エトドラックを活性成分として含むか、またはその 薬学的に許容できる塩を含み、且つ薬学的に許容できるキャリヤーも含んでもよ く、さらに任意に他の治療成分を含んでいてもよい。

「薬学的に許容できる塩」という用語は、無機の酸と塩基およ非水性の液体、水 中油エマルジョン、または油中水の液体エマルび有機の酸と塩基などの薬学的に 許容できる非毒性の酸または塩基から調製された塩を意味する。本発明の化合物 は酸性であるために、塩は無機または有機の塩基などの薬学的に許容できる非毒 性の塩基から調製することができる。本発明の化合物のために適当な薬学的に許 容できる塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシ ウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られた金属塩またはＮ、　Ｎ’− ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、リジン、ジェタノー ルアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロ力イ ン等から作られた有機塩が挙げられる。

本発明の組成物として、懸濁液、溶液、エリキシルおよびエーロゾルなどの組成 物が挙げられる。キャリヤー、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈 剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が経口用の固形調製物の場合に用いるこ とができる。経口用の固形調製物（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤）は経口 用の液体調製物よりも望ましい。もつとも望ましい経口用固形調製物は錠剤であ る。所望であれば、錠剤を水性系または非水系で標準的技術を用いて被覆しても よい。

上記の通常の剤形に加えて、ここに参考として組み入れる米国特許第３．８４５ ．７７０号、３．９１６．８９９号、３．５３６．８０９号、３．５９８．１２ ３号および４．００８．７１９号に８己載されているような制御放出手段および ／またはデリバリ−装置を用いて本発明の化合物を投与してもよい。

経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々が一定量の活性成分を粉末または 顆粒として、または水性液体中の溶液か懸濁液、な方法であり、通常ヒトへの効 能とよい関連を有している。注入ジョンとして含有するカプセル、カシェ剤また は錠剤などの分割された単位またはエーロゾルスプレーとして提供されてもよい 。

そのような組成物はいかなる調剤方法によって調製してよいが、すべての方法が １種類以上の必要な成分を構成するキャリヤーに活性成分を組合わせる工程をと もなう。通常、活性成分を液体キャリヤーまたは微細な固体キャリヤーまたはそ の両方と均一かつ十分に混合し、所望であれば、次にその調製物を所望の形態に 成形することにより本組成物を調製する。

例えば、錠剤は圧縮または成形により、任意に１種類以上の補助成分を加えて調 製することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表 面活性剤または分散剤が混合された粉末または顆粒などの自由流動形の活性成分 を適当な機械を用いて圧縮することにより調製することができる。不活性希釈液 で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械を用いて成形することにより成形錠 剤を作ってもよい。

本発明の組成物の調製とその利用を記載する以下の実施例により、本発明をさら に具体的に説明する。材料と方法の両方に対する多くの改良が本発明の目的と範 囲から逸脱することな〈実施できることが当業者には明らかであろう。

フェニルキノン痙彎試験（”ｔｈｅ　ｐｈｅｎｙｌｑｕｉｎｏｎｅ　ｗｒｉｔｈ ｉｎｇｔｅｓ　ｔ”）は実験動物の鎮痛活性を検出して比較するための標準的さ れた局所的に刺激する溶液に応答して、動物は厘寧を示すが、これは鎮痛剤によ り抑制される。

最初に、Ｒ（−）エトドラック、Ｓ（＋）エトドラック、およびラセミ体エトド ラックのいずれかを少なくとも２投与量にてマウスに投与した。次に、マウスに フェニル−ｐ−ベンゾキノン溶液を腹腔内投与し、特徴的な伸び一痙牽の徴候を 観察した。痙牽の欠如は鎮痛活性を示すものである。鎮痛活性の程度は同じ日に 試験したコントロール用の動物と比較した痙牽の抑制に基づいて計算した。

時間応答データは、マウスの試験薬物投与の後、異なる時間間隔でマウスへフェ ニルキノン溶液を投与することにより得られた。

この試験では、Ｒ（−）エトドラックが効果的な鎮痛剤であることがわかった。

以下にモルモットを用いたエトドラック異性体の効果の研究を記載する。６〜１ ０匹のモルモット群に、賦形剤、ラセミ体エトドラック（２０，１Ｏ１５、ｌお よび０．１　ｍｇ／ｋｇ）　、Ｓ（＋）エトドラック（２０，１０，５、ｌおよ びＯ，ｌ　ｖｇ／ｋｇ）またはＲ（−）エトドラック（２０，１Ｏ１５、ｌおよ び０．１　ｍｇ／ｋｇ）を経口により投与した。投与後２４時間以内に動物を安 楽死させ、胃の胃粘膜に特に注意を払いながら、胃腸管内の全体の異常を記録し た。微小な爛れと赤化（炎症）を記録し、Ａｂｅｒｇ　＆　Ｌａｒｓｓｏｎ　（ Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

果を治療群間で比較した。そのような観察に基づき、Ｒ（−）異性体は実質的に 胃腸の炎症を引き起こさないことがわかった。

白血球の生存を試験するために、骨髄細胞の初代培養物を、Ｒ（−）エトドラッ ク、Ｓ（＋）エトドラックおよびラセミ体エトドラック等の、濃度を上げた試験 化合物にさらすインビトロ試験法を用いた。チオウラシルなどの白血球減少症の 公知の誘導物質をポジティブコントロールとして用いた。顆粒球生存を通常の示 差細胞カウント法を用いて測定した。

軽い顆粒球減少症をチオウラシルまたはクロラムフェニコールなどの薬剤による か、または放射線により予め誘導した動物群を用いて、ｉｎ　ｖｉｖｏで薬物の 濃度を上げることによる白血球減少の効果による危険率を調べた。白血球カウン トを繰返し行なって動物中の白血球減少症の発生を観察した。

４．４．実施例４ シクロオキシゲナーゼ活性に対する阻害効果シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例え ばアスピリンおよびインドメタシン）が胃粘膜の損傷と炎症を引き起こすことは よく知られている。

Ｒ（−）、Ｓ（＋）およびラセミ体エトドラック、リファレンス用薬剤および賦 形剤のシクロオキシゲナーゼ活性に対する阻害効果を測定するためのアッセイは 、ＲＢＬ−１細胞（ラットの好塩基性白血病細胞系）を用いて行なった。試験化 合物、リファレンス用薬剤または賦形剤の効果をシクロオキシゲナーゼ媒介のＰ ＧＦｔ−ｅｌｅｈａの生産に基づいて評価した。

ＲＢＬ−１細胞を１２％ウシ胎児血清ならびにｉ　：　ｉｏｏの抗生物質／抗真 菌剤混合物を補充したイーグルの最小必須借地にて３７℃で培養して生育させた 。細胞を遠心により回収し、冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、０． ８８　μＭのＣａＣ１ｔを補充したＰＢＳに懸濁した。細胞をスクリーニング濃 度の試験化合物またはリファレンス用薬剤の存在下でインキュベートした。ある いはまた、細胞を賦形剤の存在下でインキュベートした。

インキュベーション期間に続いて、５μＭのカルシウムイオノホアをインキュベ ーション培地に添加することによりシクロオキシゲナーゼ活性を促進した。この 反応は試験管を氷で冷やすことによって停止した。

次に、細胞を遠心により分離し、上清を除去した。上清のアリコートを用いてカ ルシウム−イオノホアにより促進されたｐｃｐｔ−ａｌｏｈｒの生産をラジオイ ムノアッセイにより測定した。

各実験について、賦形剤・コントロールを評価した。リファレンス用のスタンダ ードも各アッセイで単一濃度で評価した。

（本頁以下余白） ４．５．実施例５ 活性成分 Ｒ（−）ｉ　トドラック１００．０　２００．０　３００．０ラクトース　１４ ８．５　２４８．５　１４８．５二酸化チタン　０．５　０．５　０．５ステア リン酸マグネシウム　１．０　１．０　１．０圧縮重量　２５０．０　４５０． ０　４５０．０活性成分であるＲ（−）エトドラックをふるいで分けて、賦形剤 と混合した。混合物を適当な機械を用いて適当なサイズの二つの部分からなる硬 ゼラチンカプセルに詰めた。他の投与物は充填重量を変えて、必要であればカプ セルサイズをあうように変えて調製してもよい。別法として、活性成分と適当な 賦形剤をスコアをつけた錠剤の剤形に調製してもよい。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ、ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ， ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ（７２）発明者　ウェクター、ウィリアム　ジェイ。

アメリカ合衆国　９２３７３　カリフォルニア州　レッドランズ、ハイビュー　 ドライブ

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十分な量のＲ（ −）エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩を鎮痛治療が必要なヒトに投 与することからなるヒトの鎮痛効果を引き出す方法。
2. ２．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、痛みを緩和するには十分であるがエ トドラックのラセミ混合物の投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分で ある量のＲ（−）エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩を鎮痛治療が必 要なヒトに投与することからなる、ラセミ体エトドラックの投与に関連した付随 的な有害作用を実質的に減少させつつ、ヒトの鎮痛効果を引き出す方法。
3. ３．Ｒ（−）エトドラックがくも膜下または静脈内注入か経皮移送によるか、ま たは錠剤かカプセルとして経口的に投与される請求項１記載の方法。
4. ４．Ｒ（−）エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩の投与量が１日あた り約２００ｍｇ〜約２５００ｍｇである請求項３記載の方法。
5. ５．投与量が１日あたり約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求項４記載の方 法。
6. ６．Ｒ（−）エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩の量がエトドラック の全重量の約９０重量％以上である請求項１記載の方法。
7. ７．実質的にＳ（＋）立体異性体を含まない一定量のＲ（−）エトドラックまた はその薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できるキャリヤーとともに投与さ れる請求項１記載の方法。
8. ８．Ｒ（−）エトドラックが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン壇から なる群から選択される塩として投与される請求項１記載の方法。
9. ９．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、ある量のＲ（−）エトドラックまた はその薬学的に許容できる塩を含有する、鎮痛治療の必要なヒトの治療用鎮痛組 成物。
10. １０．経口投与に適合する請求項９記載の組成物。
11. １１．非経口移送に適合する請求項９記載の組成物。
12. １２．さらに筋肉内移送に適合する請求項１１記載の組成物。
13. １３．経皮移送に適合する請求項９記載の組成物。
14. １４．さらに薬学的に許容できるキャリヤーを含有する請求項９記載の組成物。
15. １５．Ｒ（−）エトドラックが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン塩か らなる群から選択される塩として存在する請求項９記載の組成物。
16. １６．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱を緩和または防止するには十 分な量のＲ（−）エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩をヒトに投与す ることからなる、ヒトの発熱を治療または防止する方法。
17. １７．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、発熱を緩和または防止するのには 十分であるがエトドラックのラセミ混合物の投与に関連した有害作用を引き起こ すのには不十分である量のＲ（−）エトドラックまたはその薬学的に許容できる 塩をヒトに投与することからなる、ラセミ体エトドラックの投与に関連した付随 的な有害作用を実質的に減少させつつ、ヒトの発熱を治療または防止する方法。
18. １８．Ｒ（−）エトドラックがくも膜下または静脈内注入か経皮輸送によるか、 または錠剤かカプセルとして経口的に投与される請求項１６記載の方法。
19. １９．投与されるＲ（−）エトドラックの量が１日あたり約２００ｍｇ〜約２５ ００ｍｇである請求項１８記載の方法。
20. ２０．投与量が１日あたり約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求項１９記載 の方法。
21. ２１．一定量のＲ（−）エトドラックまたはその薬学的に許容できる塩がエトド ラックの全重量の約９０重量％以上である請求項１６記載の方法。
22. ２２．実質的にＳ（＋）立体異性体を含まない一定量のＲ（−）エトドラックま たはその薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できるキャリヤーとともに投与 される請求項１６記載の方法。
23. ２３．Ｒ（−）エトドラックが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン塩か らなる群から選択される塩として投与される請求項１６記載の方法。
24. ２４．Ｓ（＋）立体異性体を実質的に含まず、ある量のＲ（−）エトドラックま たはその薬学的に許容できる塩の一定量を含有する、ヒトの治療用解熱組成物。
25. ２５．経口投与に適合する請求項２４記載の組成物。
26. ２６．組成物が非経口投与に適合する請求項２４記載の組成物。
27. ２７．さらに筋肉内移送に適合する請求項２６記載の組成物。
28. ２８．経皮移送に適合する請求項２４記載の組成物。
29. ２９．さらに薬学的に許容できるキャリヤーを含有する請求項２４記載の組成物 。
30. ３０．Ｒ（−）エトドラックが、ナトリウム塩、カルシウム塩およびリジン塩か らなる群から選択される塩として存在する請求項２４記載の組成物。