ES2240416T3 - Utilizacion de un antagonista de los receptores de los canabinoides centrales para la preparacion de medicamentos utiles para facilitar la interrupcion del consumo de tabaco. - Google Patents
Utilizacion de un antagonista de los receptores de los canabinoides centrales para la preparacion de medicamentos utiles para facilitar la interrupcion del consumo de tabaco.Info
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Abstract
Utilización de la N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2, 4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus solvatos para la preparación de medicamentos destinados a facilitar la interrupción del consumo de tabaco, al tratamiento de la dependencia de la nicotina y/o al tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia de la nicotina.
Description
Utilización de un antagonista de los receptores
de los canabinoides centrales para la preparación de medicamentos
útiles para facilitar la interrupción del consumo de tabaco.
La presente invención se refiere a una nueva
utilización de un antagonista de los receptores de los canabinoides
centrales denominados receptores CB1. Más especialmente, la
invención se refiere a la utilización de un antagonista de los
receptores CB1 para la preparación de medicamentos útiles para
facilitar la interrupción del consumo de tabaco.
Se han descrito familias de compuestos que tienen
una afinidad por los receptores de los canabinoides en varias
patentes y solicitudes de patentes, particularmente en la solicitud
europea EP0576357, que describe derivados del pirazol, y la
solicitud WO 96/02248 que describe principalmente derivados del
benzofurano.
Más especialmente, la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
a continuación denominada compuesto A, de fórmula:
sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus solvatos, se describen en la patente europea
EP0656354 y por M.Rinaldi-Carmona et al.
(FEBS Lett., 1994, 350, 240-244), como
antagonistas de los receptores centrales
CB.
Se ha descrito que el compuesto A y sus sales que
son antagonistas de los receptores centrales de los canabinoides
pueden utilizarse para el tratamiento de los trastornos del apetito,
principalmente como anorexigénico, y en el tratamiento de los
trastornos unidos a la utilización de sustancias psicótropas.
Además, la patente internacional WO99/00119 divulga la utilización
de los antagonistas de los receptores de los canabinoides centrales
para tratar los trastornos del apetito, es decir regular los deseos
de consumo, en particular para el consumo de azúcares, de
hidrocarburos, de alcohol o de drogas y, más generalmente, de
ingredientes apetitosos.
Se ha encontrado ahora que el compuesto A, sus
sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos permiten facilitar
la interrupción del consumo de tabaco, que son útiles en el
tratamiento de la dependencia de la nicotina y/o en el tratamiento
de los síntomas del síndrome de abstinencia de la nicotina.
Así, la administración del compuesto A, de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, permite observar
en los consumidores de nicotina, tales como los fumadores de tabaco,
una abstinencia del tabaco total o parcial de forma precoz o
retardada. Además, los síntomas del síndrome de abstinencia de la
nicotina se atenúan muy sensiblemente e incluso se suprimen, y la
toma de peso como consecuencia de la interrupción del consumo de
tabaco se reduce o es inexistente.
Según uno de sus aspectos, la presente invención
se refiere a la utilización de la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus
solvatos para la preparación de medicamentos útiles para facilitar
la interrupción del consumo de tabaco, en el tratamiento de la
dependencia de la nicotina y/o en el tratamiento de los síntomas del
síndrome de abstinencia de la nicotina.
Según la presente invención, se puede utilizar
igualmente el compuesto A, una de sus sales farmacéuticamente
aceptables o uno de sus solvatos, asociados con otro principio
activo, para la preparación de medicamentos útiles para facilitar la
interrupción del consumo de tabaco, en el tratamiento de la
dependencia de la nicotina y/o en el tratamiento del síndrome de
abstinencia de la nicotina.
Por ejemplo, el compuesto A se puede asociar:
- -
- a la nicotina, un agonista nicotínico o un agonista nicotínico parcial, o bien
- -
- a un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO),
- -
- o a cualquier otro principio activo que haya demostrado una eficacia para facilitar la interrupción del consumo de tabaco, por ejemplo un antidepresivo, tal como el bupropión, la doxepina y la nortriptilina, o un anxiolítico, tal como la buspirona, o bien la clonidina.
Para su utilización como medicamento, el
compuesto A, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de
sus solvatos, solo o asociado con otro principio activo, debe
formularse en composición farmacéutica.
Así, la presente invención tiene igualmente como
objetivo composiciones farmacéuticas que contienen en asociación la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos
y otro principio activo, siendo el otro principio activo un
compuesto útil para facilitar la interrupción del consumo de tabaco
y/o útil en el tratamiento de la dependencia de la nicotina y/o en
el tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia de la
nicotina. Eligiéndose dicho otro principio activo preferentemente
entre:
- -
- la nicotina, un agonista nicotínico o un agonista nicotínico parcial, o bien
- -
- un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO),
- -
- o cualquier otro principio activo que haya demostrado su eficacia para facilitar la interrupción del consumo de tabaco, por ejemplo un antidepresivo, tal como el bupropión, la doxepina y la nortriptilina, o un anxiolítico, tal como la buspirona, o bien la clonidina.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para la administración oral, sublingual, subcutánea,
intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo, solo
o asociado con otro principio activo, se puede administrar en forma
unitaria de administración, mezclado con soportes farmacéuticos
clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias
de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral,
tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos,
chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de
administración sublingual y bucal, los aerosoles, los implantes, las
formas de administración local, transdérmica, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de
administración rectal.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, el principio activo o los principios activos se formulan
generalmente en unidades de dosis. La unidad de dosis contiene 0,5 a
300 mg, ventajosamente de 5 a 60 mg, preferentemente de 5 a 40 mg
por unidad de dosis, para las administraciones cotidianas, una o
varias veces por día.
Aunque estas dosis sean ejemplos de situaciones
medias, pueden darse casos particulares en los que sean apropiadas
dosis mayores o más pequeñas, perteneciendo tales dosis igualmente a
la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para
cada paciente es determinada por el médico según el modo de
administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
Cuando se prepara una composición sólida en forma
de comprimidos, se puede añadir al (a los)
principio(s)
activo(s), micronizado(s) o no, un agente humectante, tal como el laurilsulfato de sodio y se mezcla todo con un vehículo farmacéutico, tal como sílice, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco o sus análogos. Se pueden revestir los comprimidos con sacarosa, con diversos polímeros o con otras materias apropiadas o también tratarlos de forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.
activo(s), micronizado(s) o no, un agente humectante, tal como el laurilsulfato de sodio y se mezcla todo con un vehículo farmacéutico, tal como sílice, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco o sus análogos. Se pueden revestir los comprimidos con sacarosa, con diversos polímeros o con otras materias apropiadas o también tratarlos de forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Una preparación en cápsulas se obtiene mezclando
el principio activo o los principios activos con un diluyente, tal
como un glicol o un éster de glicerol, e incorporando la mezcla
obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir
puede contener el principio activo o los principios activos junto
con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno y
propilparabeno como antiséptico, así como un agente que dé gusto y
un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua
pueden contener el principio activo o los principios activos
mezclados con agentes de dispersión o agentes humectantes o agentes
de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona o polividona,
e igualmente con edulcorantes o correctores de gusto.
Para una administración rectal se recurre a
supositorios que se preparan con aglomerantes que fundan a la
temperatura rectal, por ejemplo, mantequilla de cacao o
polietilenglicoles.
Para una administración parenteral se utilizan
suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones
estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o
agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo
el propilenglicol o el butilenglicol.
Así, para preparar una disolución acuosa
inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un
co-disolvente, como por ejemplo un alcohol, tal como
el etanol, o un glicol, tal como el polietilenglicol o el
propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo, tal como el polisorbato
80. Para preparar una disolución oleosa inyectable por vía
intramuscular se puede solubilizar el principio activo con un
triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración transdérmica se pueden
utilizar parches en forma multilaminada o con un depósito en el que
el principio activo está en disolución alcohólica.
El principio activo o los principios activos
pueden formularse igualmente en forma de microcápsulas o
microesferas, opcionalmente con uno o varios soportes o
aditivos.
El principio activo o los principios pueden
presentarse igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina,
por ejemplo \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o metil-\beta-ciclodextrina.
Entre las formas de liberación prolongada útiles
en el caso de los tratamientos crónicos se pueden utilizar los
implantes. Estos se pueden preparar en forma de suspensión oleosa o
en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
De forma preferente, el compuesto A se administra
por vía oral, en una toma única por día.
Según otro aspecto de la invención, el compuesto
A, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus
solvatos y el otro principio activo asociado pueden administrarse de
forma simultánea, separada o distribuida en el tiempo para facilitar
la interrupción del consumo de tabaco.
Por "utilización simultánea" se entiende la
administración de los compuestos de la composición según la
invención comprendidos en una sola y la misma forma
farmacéutica.
Por "utilización separada" se entiende la
administración al mismo tiempo de dos compuestos de la composición
según la invención cada uno comprendido en una forma farmacéutica
distinta.
Por "utilización distribuida en el tiempo"
se entiende la administración sucesiva del primer compuesto de la
composición según la invención, comprendido en una forma
farmacéutica, y luego del segundo compuesto de la composición según
la invención, comprendido en una forma farmacéutica distinta.
En el caso de esta "utilización distribuida en
el tiempo", el lapso de tiempo transcurrido entre la
administración del primer compuesto de la composición según la
invención y la administración del segundo compuesto de la misma
composición no excede generalmente de 24 horas.
Las formas farmacéuticas, que comprenden bien uno
solo de los compuestos constitutivos de la composición según la
invención o bien la asociación de los dos compuestos, que pueden
utilizarse en los diferentes tipos de utilizaciones descritas
anteriormente, pueden ser apropiadas por ejemplo para la
administración oral, nasal, parenteral o transdérmica.
Así, en el caso de un "utilización separada"
y de una "utilización distribuida en el tiempo", se pueden
destinar dos formas farmacéuticas distintas a la misma vía de
administración o a una vía de administración diferente (oral y
transdérmica u oral y nasal o parenteral y transdérmica).
La invención se refiere por lo tanto igualmente a
un kit para facilitar la interrupción del consumo de tabaco que
contiene el compuesto A y otro principio activo que facilita la
interrupción del consumo de tabaco en el que dicho compuesto A y
dicho principio activo están en compartimentos distintos y en
acondicionamientos similares o diferentes, y se destinan a
administrarse de forma simultánea, separada o distribuida en el
tiempo. Dicho principio activo se elige preferentemente entre:
- -
- la nicotina, un agonista nicotínico o un agonista nicotínico parcial, o bien
- -
- un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO),
- -
- o cualquier otro principio activo que haya demostrado una eficacia para facilitar la interrupción del consumo de tabaco, por ejemplo un antidepresivo, tal como el bupropión, la doxepina y la nortriptilina, o un anxiolítico, tal como la buspirona, o bien la clonidina.
Según otro de sus aspectos, la invención se
refiere también a un método para facilitar la interrupción del
consumo de tabaco que consiste en administrar a un consumidor de
nicotina una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto A, de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus
solvatos.
Los efectos del compuesto A han sido estudiados
en ratas mediante un modelo predictivo de los efectos sobre la
dependencia de la nicotina: la autoadministración de nicotina según
W.T. Corrigal et al. Psychopharmacology, 1989, 99,
473-478.
\newpage
El compuesto A, administrado a las dosis de 0,3
mg/kg y 1 mg/kg disminuye de forma estadísticamente significativa el
número de inyecciones de nicotina en ratas que han aprendido a
autoadministrarse la nicotina por vía intravenosa.
Así, se han constatado los efectos positivos del
compuesto A sobre estos 2 modelos.
Se ha realizado un estudio doble ciego con
sujetos fumadores de más de 15 cigarrillos por día y que mostraban
síntomas de dependencia de la nicotina. Los pacientes reciben 40 mg
del compuesto A por día durante 10 semanas, de las cuales 2 semanas
antes del comienzo del periodo de abstinencia del tabaco. En el
grupo tratado se observa una tasa de abstinencia mayor que en el
grupo que recibe un placebo, principalmente durante las 4 últimas
semanas de tratamiento. La abstinencia del tabaco se confirma
mediante la medida semanal de las tasas de monóxido de carbono
exhalado y de la cotinina plasmática.
| Cápsula dosificada con 5 mg del compuesto A | |
| Compuesto A micronizado | 5,00 mg |
| Almidón de maíz | 51,00 mg |
| Lactosa monohidratada | 99,33 mg |
| Polividona | 4,30 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 0,17 mg |
| Carboximetil celulosa de sodio reticulada | 8,50 mg |
| Agua purificada: c.s. para granulación húmeda | |
| Estearato de magnesio | 1,70 mg |
| Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellena con | 170 mg |
| Cápsula dosificada con 10 mg del compuesto A | |
| Compuesto A micronizado | 10,00 mg |
| Almidón de maíz | 51,00 mg |
| Lactosa monohidratada | 94,33 mg |
| Polividona | 4,30 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 0,17 mg |
| Carboximetil celulosa de sodio reticulada | 8,50 mg |
| Agua purificada: c.s. para granulación húmeda | |
| Estearato de magnesio | 1,70 mg |
| 3 Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellena | 170 mg |
| Cápsula dosificada con 20 mg del compuesto A | |
| Compuesto A micronizado | 20,00 mg |
| Almidón de maíz | 51,00 mg |
| Lactosa monohidratada | 84,33 mg |
| Polividona | 4,30 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 0,17 mg |
| Carboximetil celulosa de sodio reticulada | 8,50 mg |
| Agua purificada: c.s. para granulación húmeda | |
| Estearato de magnesio | 1,70 mg |
| Para una cápsula blanca opaca rellena con | 170 mg |
| Comprimido dosificado con 10 mg del compuesto A | |
| Compuesto A micronizado | 10,00 mg |
| Almidón de maíz | 50,00 mg |
| Lactosa monohidratada, malla 200 | 211,50 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP | 9,00 mg |
| Carboximetil-almidón sódico | 15,00 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 1,50 mg |
| Estearato de magnesio | 3,00 mg |
| Agua purificada: c.s. | |
| Para un comprimido terminado con | 300 mg |
| Comprimido dosificado con 30 mg del compuesto A | |
| Compuesto A micronizado | 30,00 mg |
| Almidón de maíz | 80,00 mg |
| Lactosa monohidratada, malla 200 | 252,00 mg |
| Povidona K 30 | 12,00 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica reticulada | 20,00 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 2,00 mg |
| Estearato de magnesio | 4,00 mg |
| Agua purificada: c.s. | |
| Para un comprimido terminado con | 400 mg |
Claims (7)
1. Utilización de la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus
solvatos para la preparación de medicamentos destinados a facilitar
la interrupción del consumo de tabaco, al tratamiento de la
dependencia de la nicotina y/o al tratamiento de los síntomas del
síndrome de abstinencia de la nicotina.
2. Utilización según la reivindicación 1 de la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-carboxamida,
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus
solvatos, asociados con otro principio activo, en la que el otro
principio activo es útil para facilitar la interrupción del consumo
de tabaco y/o útil en el tratamiento de la dependencia de la
nicotina y/o útil en el tratamiento del síndrome de abstinencia de
la nicotina.
3. Composición farmacéutica que contiene
asociados la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos,
y un principio activo, en la que el otro principio activo es útil
para facilitar la interrupción del consumo de tabaco y/o útil en el
tratamiento de la dependencia de la nicotina y/o en el tratamiento
de los síntomas del síndrome de abstinencia de la nicotina.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3 que contiene
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos
y nicotina, un agonista nicotínico o un agonista nicotínico
parcial.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3 que contiene
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos
y un inhibidor de la monoamina oxidasa.
6. Kit para facilitar la interrupción del consumo
de tabaco que contiene
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos
y un agonista nicotínico o un agonista nicotínico parcial, en el que
la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos
y dicho principio activo están en compartimentos distintos y en
acondicionamientos similares o diferentes y están destinados a
administrarse de forma simultánea, separada o distribuida en el
tiempo.
7. Kit para facilitar la interrupción del consumo
de tabaco que contiene
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos
y un inhibidor de la monoamina oxidasa, en el que la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos
y dicho principio activo están en compartimentos distintos y en
acondicionamientos similares o diferentes y están destinados a
administrarse de forma simultánea, separada o distribuida en el
tiempo.
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