BG107739A

BG107739A - Комбинация от антагонист на св1 рецептор и сибутрамин, фармацевтични състави, които ги съдържат, и използването им за лечение на затлъстяване

Info

Publication number: BG107739A
Application number: BG107739A
Authority: BG
Inventors: Odile Piot-Grosjean; Philippe Picaut; Francois Petitet
Original assignee: Aventis Pharma S.A.
Priority date: 2000-10-04
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2004-01-30
Also published as: SK4032003A3; DK1328269T5; DK1328269T4; YU26103A; NO20031521D0; SI1328269T1; ES2217191T3; IL155236A0; JP4221221B2; WO2002028346A2; AU2001293936B2; CN1473040A; FR2814678B1; NZ524904A; TR200401264T4; KR20030036885A; NO20031521L; ZA200303015B; ATE267595T1; ES2217191T5

Description

Настоящото изобретение се отнася до комбинация от антагонист на СВ1 рецептор и сибутрамин, фармацевтични състави, които ги съдържат и използването им за лечение на затлъстяване.

Предшествуващо състояние на техниката

Антагонистите на СВ1 рецептора са известни с тяхното действие върху приемането на храна и използването им като анорексигени (G.Colombo et coll., Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J.Siamand et coll., Behavioural Pharmacol., 9, 179-181 (1998)).

Сибутраминът (BTS 54524; N-{l-[l-(4хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}-М,Ь1-диметиламин; Meridia®, Reductil®), неговият хидрат и фармацевтично приемливите му соли и по-специално неговият хидрохлорид, намаляват приемането на храна и са полезни за лечение на затлъстяване (WO 90/061110; D.H.Ryan et coll., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H.C.Jackson et coll., British Journal of

03-372-02-ПБ • · · · • · • · · · · ·

Pharmacology, 121, 1758 (1997); G.Fanghanel et coll., Inter.J.Obes.,

24(2), 144 (2000); G.A.Bray et coll., Obes.Res., 7(2),189 (1999).

Техническа същност на изобретението

Сега е намерено, че комбинацията от сибутрамин,

неговият хидрат и фармацевтично приемливите му соли и антагонист на СВ1 рецептор показва синергичен ефект при намаляване на консумацията на храна и следователно е полезна за лечение на затлъстяване.

Комбинацията може да съдържа също няколко антагонисти на СВ1 рецептора.

Между СВ1 антагонистите могат да се използват поспециално производните на азетидина, описани в WO 00/15609,

WO 01/64633, WO 01/6434 с обща формула:

R

в която

R означава верига (А), (В) и

^R2 (A) ^R2 (В)

Ri означава метилов или етилов радикал,

R₂ означава ароматен пръстен избран между фенил, нафтил или инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СОалк, хидрокси, -СО(Ж5,формил, трифлуорометил, трифлуорометилсулфанил, трифлуорометокси, нитро, -NR6R₇, -СОNH-NR₆R₇, -N(ajiK)COOR₈, циано,-CONHR₉, -CO-NRi₆Ri₇,

03-372-02-ПБ • · · · • ·

алкилсулфанил, хидроксиалкил, -O-anK-NRi2Ri3 или алкилтиоалкил или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманнил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3дихидробензотиенил, индолинил, индолил, изохроманил, изохинолил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолил,

1,2,3,4-тетрахидрохинолил, тиазолил, тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, -COOR₅, трифлуорометил, трифлуорометилсулфанил, трифлуорометокси, нитро, -NR6R7, -СОNH-NR6R7, циано, -CONHR9, алкилсулфанил, хидроксиалкил или алкилтиоалкил.

R3 и R₄, еднакви или различни, означават или ароматен

пръстен избран между фенил, нафтил или инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -COOR₅, CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, алкилсулфанил, хидроксиалкил, -алкNR6R7 или алкилтиоалкил; или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3дихидробензотиенил, фурил, изохроманил, изохинолил, пиролил, хинолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолил, тиазолил, тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -COOR₅, -CO-NH-NR₆R₇, -CONR10R11, -aлκ-NR6R7, алкилсулфанил, хидроксиалкил или алкилтиоалкил,

R₅ е алкилов или фенилов радикал, в даден случай заместен с един или повече атоми халоген,

03-372-02-ПБ • · · · • · · • · • · · ·

R.6 и R₇, еднакви или различни, означават водороден

атом или алкилов радикал, -СООалк, циклоалкил, алкилциклоалкил, -алк-О-алк, хидроксиалкил или пък R₆ и R₇образуват заедно с азотния атом с който са свързани, хетероцикъл едно или двупръстенен, наситен или ненаситен, притежаващ 3 до 10 звена, в даден случай съдържащ друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и който в даден случай е заместен с един или повече радикали алкил, -СОалк, -СООалк, -С8-1ЧНалк, -СО1ЧНалк, -CO-aлκ-NR14R₁5, оксо, хидроксиалкил, -алк-О-алк, -СОNH₂,

Rg означава алкилов радикал,

R9 означава водороден атом или алкилов радикал или

алкил заместен с диалкиламин, фенил, циклоалкил (в даден случай заместен с -СООалк) или едно или двупръстенен хетероцикъл, наситен или ненаситен, който има 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече алкилови радикали,

Rio и Rn, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък Rj₀ и Rn образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, моно- или двупръстенен хетероцикъл притежаващ 3 до 10 звена, който в даден случай съдържа друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай е заместен с алкилов радикал,

Ri₂ и R13, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил или пък R_i2 и Rj₃ образуват заедно с азоктния атом с който са свързани, наситен, едно- или двупръстенен хетероцикъл, притежаващ 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот

03-372-02-ПБ ·· · • · • · · • « ···· • · ·

и в даден случай заместен с алкилов радикал, -СОалк, -СООалк, СО-ЪШалк, -СБ-ЬШалк, -CO-anK-NR^Ris или наситен, едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена и съдържащ хетероатом избран между кислород, сяра и азот,

R_u и Rig, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или -СООалк,

Ri₆ и R₁₇ образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, в даден случай съдържащ друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот,

R’ означава водороден атом или радикал -СО-алк, или R означава радикал CHR)₈ и

Ri₈ означава радикал -NHCOR19 или -N(R₂o)-Y-R2i,

Y е CO или SO₂,

R4 и R₃, еднакви или различни, означават или ароматен

пръстен избран между фенил, нафтил и инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -СООН, СООалк, -CONR₂₂R₂₃, -CO-NH-NR₂₄R₂₅, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил, или aлκ-NR₂₂R₂₃; или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3дихидробензотиенил, пиримидинил, фурил, имидазолил, изохроманил, изохинолил, пиролил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4тетрахидроизохинолил, тиазолил и тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или

03-372-02-ПБ

- 6 заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, -СООалк, -CO-NH-NR24R25, CONR22R23, -aлκ-NR24R25> алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,

R19 означава радикал -алк-8О₂^2б> -алк-8О₂-СН=СНR26, Heti заместен с -SO2-R26 или фенил, заместен с -SO2-R26 или anK-SO₂-R26,

R20 означава водороден атом или алкилов радикал,

R21 означава радикал фенилалкил, Het! или Аг_ьR22 и R23, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R22 и R₂3 образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкилни групи,

R24 и R25, еднакви или различни, означават водороден атом или радикал алкил, -СООалк, циклоалкил, алкилциклоалкил, алк-О-алк или хидроксиалкил или пък R24 и R25 образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен или ненаситен едноили двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече алкилни, -СОалк, СООалк, -СО-МНалк, -CS-NHanK, оксо, хидроксиалкилни, -алк-Оалк или -CO-NH2 групи.

R26 означава алкилов радикал, Arj или Hetj,

Ar! означава радикал фенил, нафтил или инденил, като тези радикали в даден случай са заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, циано, -СО-алк, -СООН, -СООалк, 03-372-02-ПБ * · · · ·· · • · · · · · • · · · · ······· ·

CONR27R28, -CO-NH-NR₂₉R₃o, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -anK-NR₂9R₃o₅ алкилтиоалкил, формил, хидрокси, хидроксиалкил, Het, -О-алк-ЬГН-циклоалкил, OCF₃, CF₃, -NH-COалк, -SO₂NH₂, -NH-COCH₃, -NH-СООалк, Het или пък върху два съсъедни въглеродни атоми чрез диоксиметилен,

Hetj означава хетероцикъл, едно или двупръстенен,

ненаситен или наситен с 3 до 10 звена и съдържащ един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, в даден случай заместен с една или повече алкилни, алкокси, винилни, халогенни, алкоксикарбонилни, оксо, хидрокси, OCF₃ или CF₃групи, като азотните хетероцикли в даден случай са в тяхната Nоксидна форма,

R₂7 и R₂8, еднакви или различни, означават водороден

атом или алкилов радикал или пък R₂7 и R₂₈ образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече алкилни радикали,

R₂9 и R₃₀, еднакви или различни, означават водороден атом или радикал алкил, -СООалк, циклоалкил, алкилциклоалкил, алк-О-алк, хидроксиалкил или пък R₂9 и R₃₀ образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен или ненаситен едноили двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом, избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече радикали алкил, -СОалк, -СООалк, -СО-ЬШалк, СБ-ИНалк, оксо, хидроксиалкил, -алк-О-алк, -CO-NH₂, или R означава CHR₃i и

03-372-02-ПБ • ···· · · ··

R₃i означава радикал -N(R₃₂)R₃₃, -N(R₃₂)-CO-R₃₃, N(R₃₂)-SO₂R₃₄,

R₄ и R₃, еднакви или различни, означават или ароматен пръстен избран между фенил, нафтил и инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -СООН, СООалк, -CONR₂₂R₂₃, -CO-NH-NR₂₄R₂₅, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или anK-NRvRg; или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3-дихидробензотиенил, фурил, имидазолил, изохроманил, изохинолил, пиролил, пиридил, пиримидил, хинолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолил, тиазолил, и тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, СООалк, -СОNH-NR₂₄R₂₅, -CONR₂₂R₂₃, -aBK-NR₂₄R₂₅, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,

R₃₂ означава радикал -C(R₃₅)(R₃₆)-Het₂, -Het₂, C(R₃5)(R₃6)-Ar₂, Аг₂, циклоалкил или норборнил,

R₃₃ означава водороден атом или радикал хидроксиалкил, -алк-СООалк, -anK-CONR₂₂R₂₃, -aflK-NR₂₂R₂₃, алкокси, Ar₂, Het₂, -CH₂Ar₂, -CH₂Het₂ или алкил, в даден случай заместен с един или повече халогени,

R₃₄ означава хидроксиалкилов радикал, -алк-СООалк, aлκ-CONR₂2R₂₃, -anK-NR₂₂R₂₃, алкокси, Ar₂, Het₂, -СН₂Аг₂, 03-372-02-ПБ ···· • · · · ·· · · • · · · · · • · · · · · · • ······· · · • · · · · · ·

CH₂Het₂ или алкил в даден случай заместен с един или повече халогени,

R₃₅ означава водороден атом или радикал хидроксиалкил, -алк-СООалк, -^k-CONR₂₂R₂₃, -aлκ-NR₂₂R₂з, алкоксиалкил, Ar₂, Het₂, -CH₂Ar₂, -CH₂Het₂ или алкил, в даден случай заместен един или повече халогени,

R₃₆ означава водороден атом или хидроксиалкилов

радикал, -алк-СООалк, -aflK-CONR₂₂R₂₃, -aлκ-NR₂₂R₂з, алкоксиалкил или алкил в даден случай заместен с един или повече халогени, или пък R₃₅ и R36 образуват заедно с въглеродния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкидни групи,

Аг₂ означава радикал фенил, нафтил или инденил, като

тези различни радикали в даден случай са заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-алк, циано, -СООН, СООалк, -CONR3₇R₃₈, -CO-NH-NR39R40, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -aлκ-NRз9R4o, -NR39R40, алкилтиоалкил, формил, CF₃, OCF₃, Het, -О-алк-МН-циклоалкил, SO₂NH₂, хидрокси, хидроксиалкил, -ЪШСОалк, ЪШСООалк или върху два съсъедни въглеродни атома чрез диоксиметилен,

Het₂ означава хетероцикъл, едно- или двупръстенен, ненаситен или наситен, с 3 до 10 звена и съдържащ един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, в даден случай заместен с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, като хетероциклите с азот в даден случай са в тяхната N-оксидна форма,

03-372-02-ПБ • · · ·

- 10 R37 и R₃₈, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R₃₇ и R₃₈ образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкилни групи,

R₃9 и R₄₀, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R₃₉ и R₄₀ образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом, избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкилни групи, алк означава алкилов или алкиленов радикал, радикалите и частите алкил и алкилен и радикалите и частите алкокси са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми,

оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с минерална или органична киселина.

Предпочитаните азетидинови производни са следните: 1-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, 1-бензхидрил-3-[(3метилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3хлорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3,5дихлорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • 9 · · · · • «

1-бензхидрил-3-[(2,5дихлорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-[(2,3дихлорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3флуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-[(3бромофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-[(3йодофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(3трифлуорометоксифенил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(3трифлуорометилфенил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-{ [(3,5бис(трифлуорометил)фенил](метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3,5дибромофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-[(3метоксикарбонилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-[(3цианофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3карбамоилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(нафт-1 ил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ ···· • · · ·

- 12 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1-((4метоксифенил)(фенил)метил)]азетидин,

(К)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1-((4метоксифенил)(фенил)метил]азетидин, (8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1 -((4метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,

1-[бис(4-трифлуорометоксифенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-трифлуорометилфенил)метил]-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-(бис(4-хлорофенил)метил]- 3-(((3,5бис(трифлуорометил)фенил]метилсулфонилметилен}азетидин, (1<8)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (1<)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (1<8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К)-1-{(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ ·99· • · ···· ·♦ · · • · ·· • » · ·· · • ···· е ·· • · ·· ·

(8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (1<)-1-{(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(1<8)-(4-хлорофенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-{(8)-(4-хлорофенил) [4-(3,3-диметилпиперидин-1 -илметил) фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил] метил }-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(й.)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4илметил)фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(]Ч-етил-Кциклохексиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · ·

1-{(1<)-(4-хлорофенил)[4-(М-етил-Мциклохексиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил(4-(М-етил-Мциклохексиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- 14 1-{{(1<8)-(4-хлорофенил){4-[4 етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил} метил}}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{ {(1<)-(4-хлорофенил){4-[(4 етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил } метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(8)-(4-хлорофенил){4-[(4етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил) метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-(К8)-(4-хлорофенил)[4-(Х-циклопропил-Мпропиламинометил)фенил]-метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(М-циклопропил-М-пропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)(4-хлорофенил)[4-(М-циклопропил-К-пропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(1<8)-(4-хлорофенил)[4(диизопропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · ·

1-{(1<)-(4-хлорофенил)[4(диизопропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4(диизопропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(1<8)-(4-хлорофенил){4-[бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил ) метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(1<)-(4-хлорофенил){4-[бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил ) метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(8)-(4-хлорофенил){4-[бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил)метил) )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- {(К8)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- { (К)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- {(8)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперидин-1-ил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- {(К)-(4-хлорофенил)[4-(пиперидин-1 -илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ

- 16 1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- { (К8)-(4-хлорофенил[4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- { (1<)-(4-хлорофенил)[4-(4-метилпиперазин-1 илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(4-метилпиперазин-1илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- { (К)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил}-

3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил}-

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · • ·

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил }-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

- {(К)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(имидазол-1илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил}-

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил}-

3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-l-{(4-хлорофенил)[4-(М,1Чдиметилкарбамоил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (R) -l-{(4-xnopc^eHHn)[4-(N,Nдиметилкарбамоил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S) -1 - {(4-χποροφβΗΗπ)[4-(Ν,Νдиметилкарбамоил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, ^8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(Ь[-етилкарбамоил)фенил]метил}-

3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (И)-1-{(4-хлорофенил)[4-(М-етилкарбамоил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ ···· ·· · • ·

(8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(1Ч-етилкарбамоил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (1<8)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин, (1<)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]- 3-[(3,5дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]- 3-[(3,5дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[(бис(4-хлорофенил)метил]- 3-[(3,5-дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3метилсулфанилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3-метилсулфанилметил)фенил)] (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-цианофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-карбамоилфенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-метоксифенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-хидроксифенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-метилсулфонил)(3пиролидинфенил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-хидроксиметилфенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{(метилсулфонил)[3-(Мпиперидилкарбамоил)фенил]метилен}азетидин,

03-372-02-ПБ

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(3 трифлуорометилсулфанилфенил)

(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(2-флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, (R) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, (S) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, ^8)-1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

XR)- 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S)- 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

-бензхидрил-3-[(етилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{{3-[М-(4метилпиперазинил)карбамоил]фенил}(метилсулфонил)метилен}азе тидин,

-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{ [3-(2,2диметилкарбохидразидо)фенил](метилсулфонил)метилен}азетидин

1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ

- 20 1-[бис(р-толил)метил]-3(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин,

1-[(4-хлорофенил)(4-хидроксиметилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3метиламинофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-1 -[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (R) - 1 -[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(2метоксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-хидрокси-3[(метилсулфонил)(2-метоксикарбонилтиев-5-ил]азетидин-^8), 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(2изобутиламинокарбонилтиен-5ил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3метоксикарбонилфенил)(метилсулфонил)метил-^8)]азетидин-3ол,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(пиридин-4ил)метил-^8)]азетидин-3-ол,

1-[бис(4-хлорофенил)метил] -3-[(метилсулфонил)(пиридин-3ил)метил-^8)]азетидин-3-ол,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}- метансулфонил-метил)М-(3-морфолин-4-ил-пропил)бензамид,

03-372-02-ПБ • · · ·

- 21 • · · ·

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1\1-(3-диметиламинопропил)бензамид,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)К-(2-пиролидин-1 -ил-етил)бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1Ч-(2-диметиламино-1 -метилетил)бензамид,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1М-пиперидин-1 -илбензамид,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-изобутил-бензамид,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-(3-имидазол-1 -илпропил)бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-(2-диметиламиноетил)бензамид,

N'-метилхидразид на 3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}-метансулфонилметил)бензоена киселина,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1М-(2-морфолин-4-илетил)бензамид,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1М-( 1 -етилпиролидин-2-илметил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-(2,2-диметилпропил)бензамид,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-циклохексилметилбензамид,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)14-циклопропилметилбензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1Ч-(2-метилбутил)бензамид,

03-372-02-ПБ

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ъ1-(2-фенилпропил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)14-(тетрахидрофуран-2-илметил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь1-(2,2-дифенилетил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-(2-етилбутил)бензамид, метилов 4-{[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)бензоиламино]метил}циклохексанкарбоксилат,

2-амино-1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-етанон, трет.-бутилов естер на (2-{4-[3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2оксоетил)карбаминова киселина,

1-{4-[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-метиламиноетанон, трет.-бутилов естер на (2-{4-[3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоетил)Ь1метилкарбаминова киселина,

N-метиламид на 4-[3-({ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -тиокарбонова киселина,

03-372-02-ПБ

		• ·		• · • · • ·
• ·	• •	• · • ·	• • ·	• · · · •
	♦ ·	• ·	• · · «	• · ·	•
• · ·	•	• · • ·	• •	• · • ·	• · • »

N-метиламид на 4-[3-({ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилна киселина, метилов 4-[3-({1 -[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден} -метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат,

1-(3-(( 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]-4-изобутилпиперазин,

1-(3-(( 1-[бис-(4-хл орофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]-4-етилпиперазин,

4-ацетил-1 -(3-(( 1 -[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин,

1-(4-[3-((1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2диметиламиноетанон,

1-(3-(( 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин, трет.-бутилов 4-(3-(( 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден} -метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат,

1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

3- ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(КБ)]азетидин, (КБ)-4-[4-((4-хлорофенил) (3-((3,5дифлуорофенил)метансулфонилметилен]азетидин-1 ил}метил)бензил]морфолин,

4- (4-( 3-[(1-бензхидрилазетидин-3илиден)метансулфонилметил]фенокси}бутил)морфолин,

4-(4-(3-((1 -бензхидрилазетидин-3илиден)метансулфонилметил]фенокси}пропил)морфолин,

03-372-02-ПБ ···· ·· ··

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил)-тиен-2-илсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метоксифенилсулфонамид,

П-[4-(1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}сулфамоил)фенил]ацетамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метилфенилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил )-3,4диметоксифенилсулфонамид,

N- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил) -3флуорофенилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4дихлорофенилсулфонамид,

N-{ 1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3цианофенилсулфонамид,

N-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил )-2,5диметоксифенилсулфонамид,

1\[-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил)-3трифлуорометилфенилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил)-нафт-2-илсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-нафт-1-илсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4дифлуорофенилсулфонамид,

N-{ 1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1 -метил-1 -Нимидазол-4-илсулфонамид,

03-372-02-ПБ • · · · • ·

N-[4-( N- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} сулфамоил)-2-хлорофенил]ацетамид,

N-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-пирид-3-илсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4флуорофенилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-хинол-8илсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсулфонамид,

Ъ1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}(фенилметил)сулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,5дифлуорофенилсулфонамид,

1М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-пирид-2илсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-(3-флуоро-5пиролидин-1 -илфенил)сулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-метил-4флуорофенилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь[-метилхинол-8-илсулфонамид,

К-(1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-метилфеяилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-метил(фенилметил)сулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3сулфамоилфенилсулфонамид,

03-372-02-ПБ • · · · • · • · · ·

2-бензенсулфонил- N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-

3-ил}-ацетамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(толуен-4сулфонил)-ацетамид, (3-хлоро-4-метилсулфонил-тиофен-2-карбокси) -{1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3-(2фенилетиленсулфонил)-пропионамид,

N- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил } -4метилсулфонил-бензамид,

Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метансулфонил-бензамид, (5-метилсулфонилтиофен-2-карбокси)-{1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид, (5-метилсулфонил-3-метил-4-винилтиофен-2-карбокси)-{ 1[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид, (RS)- N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метил]азетидин-3ил}-3,5-дифлуоробензенсулфонамид, (RS)- М-(1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]азетидин-

3-ил}-3,5-дифлуоробензенсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(6хлоропирид-2-ил)-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(6етилпирид-2-ил)-метилсулфонамид,

П-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь[-хинол-6ил-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинол-5ил-метил-сулфонамид,

03-372-02-ПБ • · ♦ · • · • β · · · · • · · · ·

Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-?<-изохинол-

5-илметилсулфонамид,

Ν-{ 1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-пирид-3илметилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14-( 1 оксидпирид-3-ил)метилсулфонамид,

N-(1 R,2S,4S)-6nuHKno[2,2,1 ]хепт-2-ил- Ν-{1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,

N-(1R, 2R, 4Б)-бицикло[2,2,1]хепт-2-ил- N-{1-[6hc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(тиазол-2ил)-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил }-N-(3метоксифенил)-метилсулфонамид,

14-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-ЬГ-(3хидроксифенил)-метилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3хидроксиметилфенил)метилсулфонамид, етилов N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М(метилсулфонил)-З-аминобензоат,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-]Ч-(1изобутил-пиперид-4-ил)-метилсулфонамид,

М-бензил-Т4-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}амин,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуоробензил)амин,

03-372-02-ПБ • · · • « ····

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(пирид-3илметил)-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-флуорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- ?<-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илмстил]азстидин-3ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R)- N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-М(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S)- Ь1-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- 14-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3ил}-К1-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R) - М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}1Ч-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) - N-{1 -[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- Ь[-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-

3-ил}-1Ч-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R) - 1Ч-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-3ил}-Ь1-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) - К-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-3ил}-К[-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид,

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}->1-(3,5дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техните оптични изомери и техните фармацевтично приемливи соли с минерална или органична киселина.

03-372-02-ПБ

И още по-специално предпочитани са следните производни на азетидина:

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(1<8)]азетидин-3-ол,

3-ацетокси-1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)метилсулфонилметил(К8)]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, техните оптични изомери и техните фармацевтично приемливи соли с органични или минерални киселини.

Като примери за фармацевтично приемливи соли на азетидинови производни могат да бъдат посочени следните соли: бензенсулфонат, хидробромид, хидрохлорид, цитрат, етансулфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансулфонат, метилен-бис-Р-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, теофилинацетат и р-толуенсулфонат.

Други антагонисти на СВ1 полезни за комбинациите съгласно изобретението са например пиразоловите производни описани в ЕР 576357, ЕР 658546, ЕР 656354, WO 97/19063 и WO 00/46209, производните на бензотиофена и бензофурана описани в WO 96/02248, арилсулфонамидите описани в WO 98/37061. В частност, могат да се посочат продуктите известни с кодово наименование SR 141716 и LY 320135.

Действието на комбинацията от сибутрамин и антагонист на СВ1 при поемането на храната се определя съгласно следващия протокол:

03-372-02-ПБ • ·

• · · · · ··· ···· · · · ·· ·

В това изследване се използват затлъстели плъхове Zucker Fa/fa на възраст 7 седмици и получени от Iffa-Credo, Франция. Плъховете се подслоняват в индивидуални клетки и се теглят всеки ден сутрин между 8 и 10 h . Количеството на храната също се тегли всяка сутрин в същия час. Тази храна (М20, Pietrement,Франция) се сменя всеки ден и плъховете имат свободен достъп до нея в продължение на 24 часа.В продължение на една седмица всички плъхове се третират с носител (migliol 812N и метилцелулоза 0,5 % полисорбат 80 0,2 %) на две последователни прилагания. Като се започне от 8-мия ден, плъховете се третират с носителя, антагониста СВ1 (1-[(бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин) или сибутрамин, по орален път (виж таблицата нук-по-долу).

Сибутраминът се разтваря в разтвор от метилцелулоза 0,5 % полисорбат 80 0,2 % и се прилага в доза от 3 mg/kg; СВ1 антагонистът се разтваря в миглиол 812 N (Hiils,Германия) в доза от 0,6 mg/kg, като двата продукта се прилагат в обем 1 ml/kg. Всяка група се състои от 12 до 14 животни.Съставят се съответните групи и животните се третират в продължение на пет дни, на по две последователни прилагания всеки ден.

Група	Първо прилагане	Второ прилагане
група носител	миглиол	метилцелулоза 0,5 % полисорбат 0,2 %
група сибутрамин	миглиол	сибутрамин 3 mg/kg
група СВ1 антагонист	СВ1 антагонист 0,6 mg/kg	метилцелулоза 0,5 % полисорбат 0,2 %
група комбинация	антагонист СВ1 0,6 mg/kg	сибутрамин 3 mg/kg

03-372-02-ПБ • · ·

Всеки ден се измерва консумацията на храна от всяко животно. Резултатите се изразяват в средно количество храна консумирано в продължение на 5 дни третиране. Резултатите са дадени в таблицата по-долу.

Третиране	Консумация на храна през 5-те дни на третиране (g)
Носители	25,52 ± 0,30
сибутрамин 3 mg/kg	24,60 ± 0,32 *
СВ1 антагонист 0,6 mg/kg	24 ± 0,24 **
сибутрамин (3mg/kg) + СВ1 антагонист (0,6 mg/kg)	22,76 ± 0,02 ***

*р < 0,05 ** р < 0,01 ***Р< 0,0001

Резултатите показват, че при животните получаващи комбинацията от сибутрамин и СВ1 антагонист намалението на консумацията на храна е твърде по-голямо от тази при животните третирани само със сибутрамин самостоятелно или само с СВ1 антагонист самостоятелно.

Съединенията в комбинацията могат да се използват по орален, парентерален, трансдермален или ректален път, било едновременно, било поотделно, било по начин разтеглен във времето.

Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави съдържащи комбинацията от сибутрамин, неговия хидрат или някоя от неговите фармацевтично приемливи соли и антагонист на СВ1 рецептора в чисто състояние или с един или повече разредители и/или добавки съвместими и фармакологично приемливи и/или в даден случай в комбинация с

03-372-02-ПБ

друг фармацевтично съвместим и физиологично активен продукт, за използване било едновременно, било поотделно, било разтеглено във времето.

Като твърди състави за орално приложение могат да бъдат използвани таблети, пилули, прахове (желатинови капсули, нишестени капсули) или гранули. В тези състави, действуващите съставки се смесват с един или повече инертни разредители като нишесте, целулоза, захароза, лактоза или силициев диоксид, под ток от аргон. Тези състави могат също да съдържат други вещества като разредители, например едно или повече смазващи средства като магнезиев стеарат или талк, оцветител, покритие (дражета) или лак.

Като течни състави за орално приложение, могат да се използват разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и еликсири, фармацевтично приемливи, съдържащи инертни разредители като вода, етанол, глицерол, растителни масла или течен парафин. Тези състави могат да съдържат други вещества като разредители, например омокрящи средства, подсладители, уплътнители, ароматизиращи средства или стабилизатори.

Стерилните състави за парентерално приложение, могат да бъдат за предпочитане водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или носител, могат да се използват вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, разтителни масла, в частност маслинено масло, органични естери, които могат да се инжектират, например етилов олеат или други подходящи органични разтворители. Тези състави могат също да съдържат добавки, в частност омокрящи средства, изотонизиращи средства, емулгатори, диспергиращи средства и стабилизатори. Стерилизирането им може да се извърши по няколко

03-372-02-ПБ • · ♦ • · · · начини,например чрез асептично филтриране, като се включат в състава стерилизиращи средства, чрез облъчване или чрез нагряване. Те могат също да се приготвят под формата на твърди стерилни състави, които могат да се разтворят в момента на използване в стерилна вода или всяка друга стерилна среда, която може да се инжектира.

Съставите за ректално приложение са супозитории или ректални капсули, които съдържат освен активен продукт, ексципиенти като какаово масло, полусинтетични глицериди или полиетиленгликоли.

Фармацевтичните състави съдържат най-общо 0,5 до 10 mg сибутрамин и 0,1 до 200 mg СВ1 антагонист.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на затлъстяване, който се състои в прилагане на пациента комбинация съгласно изобретението, било едновременно, било поотделно, било по начин разтеглен във времето.

Дозите зависят от търсения ефект, от продължителността на лечението и използвания път на приложение; те са най-общо от 1 до 15 mg на ден при орално приложение за възрастен, от сибутрамина и от 0,10 до 500 mg на ден, при орално приложение, за възрастни, от СВ1 антагониста.

Най-общо, лекарят ще определя подходящата дневна дозировка, като функция на възрастта, теглото и всички други фактори присъщи на субекта за лечение.

Claims

1. Комбинация от СВ1 антагонист и сибутрамин, неговия хидрат или някоя от неговите фармацевтично приемливи соли.

2. Комбинация съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че СВ1 антагонистът е съединение с обща формула (I):

в която

R означава верига (А), (В) и /SO₂Ri

С=СН с—сн

SO2R (А) (В)

Ri означава метилов или етилов радикал,

R₂ означава ароматен пръстен избран между фенил, нафтил или инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СОалк, хидрокси, -СОСЖ5,формил, трифлуорометил, трифлуорометилсулфанил, трифлуорометокси, нитро, -NR₆R₇, -СОNH-NRgRy, N(anK)COORg, циано,-CONHR9, -CO-NR16R17, алкилсулфанил, хидроксиалкил, -O-anK-NR]₂Ri3 или алкилтиоалкил или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,303-372-02-ПБ дихидробензотиенил, индолинил, индолил, изохроманил, изохинолил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолил,

1,2,3,4-тетрахидрохинолил, тиазолил, тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, -COOR₅, трифлуорометил, трифлуорометилсулфанил, трифлуорометокси, нитро, -NR₆R₇, -СОNH-NR6R7, циано, -CONHR9, алкилсулфанил, хидроксиалкил или алкилтиоалкил.

0 ··»· • 9 • « ·· ·· • • · * • 4 9 • • · • · • · • • « · · ···· • · · • • • 4 • • · • • ··· • • 4 • • » ··

R₃ и R₄, еднакви или различни, означават или ароматен пръстен избран между фенил, нафтил или инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -COOR5, CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, алкилсулфанил, хидроксиалкил, -алкNR6R7 или алкилтиоалкил; или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3дихидробензотиенил, фурил, изохроманил, изохинолил, пиролил, хинолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолил, тиазолил, тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -COOR₅, -CO-NH-NR₆R7, -CO-NR10R11-, anK-NR₆R₇, алкилсулфанил, хидроксиалкил или алкилтиоалкил,

R₆ и R₇, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, -СООалк, циклоалкил, алкилциклоалкил, -алк-О-алк, хидроксиалкил или пък R₆ и R₇образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, хетероцикъл

03-372-02-ПБ • ··· едно или двупръстенен, наситен или ненаситен, притежаващ 3 до 10 звена, в даден случай съдържащ друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и който в даден случай е заместен с един или повече радикали алкил, -СОалк, -СООалк, -CO-NHanK, -СОanK-NRi₄Ri5, оксо, хидроксиалкил, -алк-О-алк, -CO-NH₂,

R₈ означава алкилов радикал,

Rq означава водороден атом или алкилов радикал или алкил заместен с диалкиламин, фенил, циклоалкил (в даден случай заместен с -СООалк) или едно или двупръстенен хетероцикъл, наситен или ненаситен, който има 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече алкилови радикали,

Rio и Rn, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R₁₀ и Rn образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, моно- или двупръстенен хетероцикъл притежаващ 3 до 10 звена, който в даден случай съдържа друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай е заместен с алкилов радикал,

Ri₂ и R13, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил или пък Rj₂ и R13 образуват заедно с азоктния атом с който са свързани, наситен, едно- или двупръстенен хетероцикъл, притежаващ 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с алкилов радикал, -СОалк, -СООалк, СО-ЬШалк, -CS-NHanK, -CO-anK-NR]₄R₁₅ или наситен, едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена и съдържащ хетероатом избран между кислород, сяра и азот,

03-372-02-ПБ • ··· • ·

- 37 - : ;· .: . ··· · : ·.

R14 и R15, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или -СООалк,

R16 и R 17 образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, в даден случай съдържащ друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот,

R’ означава водороден атом или радикал -СО-алк, или R означава радикал CHRi₈ и

Ris означава радикал -NHCOR19 или -N(R₂₀)-Y-R₂i,

Y е CO или SO₂,

R₄ и R₃, еднакви или различни, означават или ароматен пръстен избран между фенил, нафтил и инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -СООН, СООалк, -CONR₂₂R₂₃, -CO-NH-NR₂4R₂₅, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил, или aflK-NR₂₂R₂₃; или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3дихидробензотиенил, пиримидинил, фурил, имидазолил, изохроманил, изохинолил, пиролил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4тетрахидроизохинолил, тиазолил и тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, -СООалк, -CO-NH-NR₂₄R₂₅, CONR₂₂R₂₃, -anK-NR₂₄R₂₅, алкилсулфанил, алкилсулфинил,

03-372-02-ПБ • · · · алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,

R19 означава радикал -anK-SO₂-R26, -anK-SO₂-CH=CHR₂6, Het] заместен c -SO2-R26 или фенил, заместен с -SO2-R26 или anK-SO2-R26,

R₂o означава водороден атом или алкилов радикал,

R₂i означава радикал фенилалкил, Heti или Ari,

R22 и R₂₃, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R₂2 и R23 образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкилни групи,

R₂4 и R₂₅, еднакви или различни, означават водороден атом или радикал алкил, -СООалк, циклоалкил, алкилциклоалкил, алк-О-алк или хидроксиалкил или пък R₂₄ и R25 образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен или ненаситен едноили двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече алкилни, -СОалк, СООалк, -СО-ИНалк, -CS-NHanK, оксо, хидроксиалкилни, -алк-Оалк или -CO-NH2 групи.

R26 означава алкилов радикал, Ari или Heti,

Ari означава фенилов, нафтилов или инденилов радикал, като тези радикали в даден случай са заместени с един или повече, халоген, алкил, алкокси, циано, -СО-алк, -СООН, СООалк, -CONR₂₇R₂₈, -CO-NH-NR₂₉R3₀, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -anK-NR₂9R₃₀, -NR₂₉R3o, алкилтиоалкил, формил, хидрокси, хидроксиалкил, Het, -О-алк03-372-02-ПБ ·♦·· • · • · · ·

NH-циклоалкил, OCF₃, CF₃, -NH-СО-алк, -SO₂NH₂, -NH-COCH₃, NH-СООалк, Het или пък в 2 съседни въглеродни атоми чрез диоксиметилен,

Heti означава едно или двупръстенен хетероцикъл, ненаситен или наситен, притежаващ 3 до 10 звена и съдържащ един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, в даден случай заместен с един или повече алкил, алкокси, винил, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF₃ или CF₃, като хетероциклите с азот са в даден случай под тяхната Nоксидна форма,

R₂₇ и R₂8, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R₂₇ и R₂₈ образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече алкилни радикали,

R₂9 и R_3o, еднакви или различни, означават водороден атом или радикал алкил, -СООалк, циклоалкил, алкилциклоалкил, алк-О-алк, хидроксиалкил или пък R₂₉ и R₃o образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен или ненаситен едноили двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай и друг хетероатом, избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с един или повече радикали алкил, -СОалк, -СООалк, -СО-МНалк, CS-NHanK, оксо, хидроксиалкил, -алк-О-алк, -CO-NH₂, или R означава CHR₃i и

R₃i означава радикал -N(R₃₂)R₃₃, -N(R₃₂)-CO-R₃₃,

N(R₃₂)-SO₂R₃₄,

03-372-02-ПБ ····

- 40 R₄ и R₃, еднакви или различни, означават или ароматен пръстен избран между фенил, нафтил и инденил, като този пръстен е избран между фенил, нафтил и инденил, като тези ароматни пръстени са незаместени или заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-алк, циано, -СООН, СООалк, -CONR₂₂R₂3, -CO-NH-NR₂₄R₂5, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или - anK-NRvRs; или хетероароматен пръстен избран между пръстените бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дихидробензофурил, 2,3-дихидробензотиенил, фурил, имидазолил, изохроманил, изохинолил, пиролил, пиридил, пиримидил, хинолил, 1,2,3,4тетрахидроизохинолил, тиазолил, и тиенил, като тези хетероароматни пръстени могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, СООалк, -CO-NH-NR₂₄R₂5, CONR22R23, -anK-NR₂₄R₂5, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,

R₃₂ означава радикал -C(R₃₅)(R₃₆)-Het₂, -Het₂, -C(R₃₅)(R₃₆)Аг₂, Аг₂, циклоалкил или норборнил,

R₃₃ означава водороден атом или радикал хидроксиалкил, -алк-СООалк, -anK-CONR₂₂R23, -anK-NR₂₂R23> алкокси, Аг₂, Het₂, -CH₂Ar₂, -CH₂Het₂ или алкил, в даден случай заместен с един или повече халогени,

R₃₄ означава хидроксиалкилов радикал, -алк-СООалк, anK-CONR₂₂R₂₃, -anK-NR₂₂R₂3, алкокси, Аг₂, Het₂, -СН₂Аг₂, 03-372-02-ПБ ···· • · · ·♦ ··

CH₂Het2 или алкил в даден случай заместен с един или повече халогени,

R35 означава водороден атом или радикал хидроксиалкил, -алк-СООалк, -aлκ-CONR22R2з, -anK-NR₂₂R23, алкоксиалкил, Аг₂, Het₂, -CH₂Ar₂, -CH₂Het₂ или алкил, в даден случай заместен един или повече халогени,

R₃₆ означава водороден атом или хидроксиалкилов радикал, -алк-СООалк, -anK-CONR₂₂R₂₃, -aлκ-NR₂₂R₂₃, алкоксиалкил или алкил в даден случай заместен с един или повече халогени, или пък R₃₅ и R₃₆ образуват заедно с въглеродния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкидни групи,

Аг₂ означава радикал фенил, нафтил или инденил, като тези различни радикали в даден случай са заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-алк, циано, -СООН, СООалк, -CONR₃₇R₃8, -CO-NH-NR₃₉R₄o, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -aflK-NR₃₉R₄₀, -NR₃₉R₄₀, алкилтиоалкил, формил, CF₃, OCF₃, Het, -О-алк-ЪШ-циклоалкил, SO₂NH₂, хидрокси, хидроксиалкил, -ЕШСОалк, ЪШСООалк или върху два съсъедни въглеродни атома чрез диоксиметилен,

03-372-02-ПБ ·· ···· · · · • · · · · · ··· • · · · *······ · ·

R37 и R₃₈, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R37 и R₃₈ образуват заедно с азотния атом с който са свързани наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкидни групи,

R39 и R40, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал или пък R₃₉ и R₄₀ образуват заедно с азотния атом с който са свързани, наситен едно- или двупръстенен хетероцикъл с 3 до 10 звена, съдържащ в даден случай друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и в даден случай заместен с една или повече алкилни групи, алк означава алкилов или алкиленов радикал, радикалите и частите алкил и алкилен и радикалите и частите алкокси са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с минерална или органична киселина.

3. Комбинация съгласно претенция 2 , характеризираща се с това, че съединението с формула (I) е избрано между следните съединения:

1-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, 1-бензхидрил-3-[(3метилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3-[(3хлорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · • · 99

99 ···· ·· · • · · · * · ··· • · ·· ······· · «

1-бензхидрил-3-[(2,3дихлорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3 - [(3 бромофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3-[(3йодофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(3трифлуорометоксифенил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3- {[(3,5бис(трифлуорометил)фенил](метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3-[(3метоксикарбонилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3цианофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • « · · · t · · · · · · · • · ···· ·· · • · ···· ··· • · ·· ······· · ·

1 -бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(нафт-1 ил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1-((4метоксифенил)(фенил)метил)]азетидин, (К)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1-((4метоксифенил)(фенил)метил]азетидин, (8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1-((4метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,

1-[бис(4-трифлуорометилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]- 3-(((3,5бис(трифлуорометил)фенил]метилсулфонилметилен}азетидин, (1<8)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (1<)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-1-((4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · • · · · (К)-1-{(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S)-1 - {(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил) -3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-1 - {(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил )-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (R)-1 - {(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил ) -3 [(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(Е8)-(4-хлорофенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{^)-(4-хлорофенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил) (4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил) фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{^8)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил] метил )-3-((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, 1-{(Е)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4илметил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · • · · ·

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(П-етил-]Чциклохексил аминометил)фени л]м етил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{^)-(4-хлорофенил)[4-(М-етил-Ь1циклохексиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(8)-(4-хлорофенил(4-(1Ч-етил-Мциклохексиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {{^8)-(4-хлорофенил){4-[4етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил }метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{^)-(4-хлорофенил){4-[(4етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил } метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(8)-(4-хлорофенил){4-((4етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил)метил) )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, 1-^8)-(4-хлорофенил)[4-(М-циклопропил-]Чпропиламинометил)фенил]-метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{^)-(4-хлорофенил)[4-(Ь[-циклопропил-1Ч-пропиламинометил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)(4-хлорофенил)[4-(М-циклопропил-М-пропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4(диизопропиламинометил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(Я)-(4-хлорофенил) [4(диизопропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(8)-(4-хлорофенил)[4(диизопропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(К8)-(4-хлорофенил)(4-(бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил) метил} )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(К)-(4-хлорофенил){4-[бис-(2метоксиетил)аминометил] фенил) метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(8)-(4-хлорофенил){4-[бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил) метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропиламинометил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · · ·

1 -{(Я)-(4-хлорофенил)[4-(пиперидин-1 -илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1^_{(8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(К8)-(4-хлорофенил[4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(4-метилпиперазин-1илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(8)-(4-хлорофенил)[4-(4-метилпиперазин-1 илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(1<8)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4 илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(1<)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1^-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил}3-((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(1<)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил}3-((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · « • · • « · ·

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил)-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(Я8)-(4-хлорофенил)(4-(им идазол-1 илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - { (И)-(4-хл орофени л )(4-(имидазол-1 -илметил)фенил]метил ) 3-((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил)3-((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-1 -{(4-хлорофенил)[4-(М,ЬТдиметилкарбамоил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (Κ)-1-{(4-χποροφεΗΗπ)[4-(Ν,Νдиметилкарбамоил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S)-1 - {(4-χποροφεΗΗπ)[4-(Ν,Νдиметилкарбамоил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, ^8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(Ь1-етилкарбамоил)фенил]метил}3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · · ·· · • · (R)-1 - {(4-хлорофенил)[4-(]Ч-етилкарбамоил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(М-етилкарбамоил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, ^8)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил (метилсулфонил)метилен]азетидин,

^)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил (метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -[(бис(4-хлорофенил)метил]- 3-((3,5-дифлуорофенил (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3-[(3метилсулфанилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-(бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-метилсулфонил)(3пиролидинилфенил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · ♦ ♦ ··♦·

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-{(метил сулфонил)[3-(Мпиперидилкарбамоил)фенил]метилен}азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(3трифлуорометилсулфанилфенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-1 -[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, (R) - 1 -[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, (S) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, ^8)-1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (R) - 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S) - 1 -[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3-[(етилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин,

1 -[бис(4-хлорофенил)метил]-3- {[3-(2,2диметилкарбохидразидо)фенил](метилсулфонил)метилен}азетидин

03-372-02-ПБ • · · · • · · • · · ·

1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3 - [(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(р-толил)метил]-3(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3метиламинофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (R) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-хидрокси-3[(Метилсулфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил]азетидин-(К8), 1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(2изобутиламинокарбонилтиен-5ил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3метоксикарбонилфенил)(метилсулфонил)метил-(К8)]азетидин-3ол,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(метилсулфонил)(пиридин-4ил)метил-(К8)]азетидин-3-ол,

1 -[бис(4-хлорофенил)метил] -3-[(метилсулфонил)(пиридин-3ил)метил-(К8)]азетидин-3-ол,

03-372-02-ПБ

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонил-метил)]М-(3-морфолин-4-ил-пропил)бензамид,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-(3-диметиламинопропил)бензамид, 3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1Ч-(2-пиролидин-1 -ил-етил)бензамид,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Г[-(2-диметиламино-1 -метилетил)бензамид, 3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-пиперидин-1 -илбензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-изобутил-бензамид,

3-({1 -[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь1-(3-имидазол-1 -илпропил)бензамид,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Т4-(2-диметиламиноетил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}мй4ансулфонилметил)К-(2-морфолин-4-илетил)бензамид,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)]М-( 1 -етилпиролидин-2-илметил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь1-циклопропилметилбензамид,

03-372-02-ПБ • · · · • · · ·

3-( {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь[-(2-метилбутил)бензамид,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)ТЧ-(2-фенилпропил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1Ч-(тетрахидрофуран-2-илметил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Н-(2,2-дифенилетил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)1М-(2-етилбутил)бензамид, метилов 4-{[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)бензоиламино]метил}циклохексанкарбоксилат,

2-амино-1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-етанон, трет.-бутилов естер на (2-{4-[3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил ]азетидин-3 -илиден} метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2оксоетил)карбаминова киселина,

1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-метиламиноетанон, трет.-бутилов естер на (2-{4-[3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден} метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -ил } -2-оксоетил)1\[метилкарбаминова киселина,

03-372-02-ПБ • · · · • · ·

N-метиламид на 4-(3-(( l-[биc-(4xлopoφeнил)мeτил]aзeτидин-3-илидeн}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилна киселина, метилов 4-[3-({ 1 -[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден} -метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат,

1-(3-( {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]-4-изобутилпиперазин,

1-(3-( {1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]-4-етилпиперазин,

4-ацетил-1-3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин,

1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -ил } -2диметиламиноетанон,

1-(3-(( 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин, трет.-бутилов 4-(3-(( 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат, 1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

3- ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(Я8)]азетидин, (1<8)-4-[4-((4-хлорофенил) (3-((3,5дифлуорофенил)метансулфонилметилен]азетидин-1 ил}метил)бензил]морфолин,

4- (4-(3-((1-бензхидрилазетидин-3илиден)метансулфонилметил]фенокси}бутил)морфолин,

4-(4-(3-((1-бензхидрилазетидин-3илиден)метансулфонилметил]фенокси}пропил)морфолин,

03-372-02-ПБ • · · ·

N-{1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил }-тиен-2-илсулфонамид,

Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метоксифенилсулфонамид,

Ь1-[4-(Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}сулфамоил)фенил]ацетамид,

Ь[-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метилфенилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4диметоксифенилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3флуорофенилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4дихлорофенилсулфонамид,

1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3цианофенилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2,5диметоксифенил сулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3трифлуорометилфенилсулфонамид,

1М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-нафт-2-илсулфонамид,

1М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-нафт-1-илсулфонамид,

Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4дифлуорофенилсулфонамид,

N- {1 - [бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3 -ил} -1 -метил-1 -Нимидазол-4-илсулфонамид,

03-372-02-ПБ • · · ·

N-[4-( N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}сулфамоил)-2-хлорофенил]ацетамид,

N- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-пирид-3-илсулфонамид,

N-{1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-хинол-8илсулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}(фенилметил)сулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,5дифлуорофенилсулфонамид,

М-(1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-пирид-2илсулфонамид,

1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-метил-4флуорофенилсулфонамид,

Б1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-метилхинол-8-илсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-метилфенилсулфонамид,

Ь[-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-метил(фенилметил)сулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3сулфамоилфенилсулфонамид,

03-372-02-ПБ • · · ·

2-бензенсулфонил- N-{1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин3-ил}-ацетамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метилсулфонил-бензамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метансулфонил-бензамид, (5-метилсулфонилтиофен-2-карбокси)- {1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид, (5-метилсулфонил-3-метил-4-винилтиофен-2-карбокси)-{1[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид, (RS)- 14-{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метил]азетидин-3ил}-3,5-дифлуоробензенсулфонамид, (RS)- N-{1 -[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]азетидин3-ил}-3,5-дифлуоробензенсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(6хлоропирид-2-ил)-метилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(6етилпирид-2-ил)-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1М-хинол-6ил)-метилсулфонамид,

М-(1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинол-5ил-метилсулфонамид,

03-372-02-ПБ

ЬГ-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил }-И-изохинол5-ил-метилсулфонамид,

N-{ 1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил j-N-пирид-Зилметилсулфонамид,

N- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3 -ил} -N-( 1 оксидпирид-3-ил)метилсулфонамид,

N-(1R,2S,4S)-6hiihkho[2,2,1 ]хепт-2-ил- N-{1-[6hc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил)-метилсулфонамид,

N-(1R, 2R, 48)-бицикло[2,2,1]хепт-2-ил- N-{1-[6hc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-]Ч-(тиазол-2ил)-метилсулфонамид,

1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3метоксифенил)-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3хидроксифенил)-метилсулфонамид, N-{ 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(3хидроксиметилфенил)метилсулфонамид, етилов N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К(метилсулфонил)-З-аминобензоат,

N-{ 1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-( 1 изобутил-пиперид-4-ил)-метилсулфонамид,

М-бензил-И-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}амин,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-(3,5дифлуоробензил)амин,

03-372-02-ПБ • · · ·

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-N-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид,

ЬГ-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(пирид-3илметил)-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-флуорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-Л-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- 1Ч-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R) - 1<Г-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}Ь1-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) - N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- N-{1 -[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R) - М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) - N-{ 1 -[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}Ь1-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- Ь1-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-

3-ил}-Ь(-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R) - М-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-3ил}-К-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) - 1Ч-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-3ил}-№-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид,

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил }-N-(3,5дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техните оптични изомери и техните фармацевтично приемливи соли.

03-372-02-ПБ

4. Комбинация съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че съединението с формула (I) е избрано между следните съединения:

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(Я8)]азетидин-3-ол,

3-ацетокси-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)метилсулфонилметил(Я8)]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, техните оптични изомери и техните фармацевтично приемливи соли.

5. Комбинация съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че СВ1 антагонистът е SR 141716, неговите хидрати и неговите фармацевтично приемливи соли или LY 320135 и неговите фармацевтично приемливи соли.

6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа СВ1 антагонист и сибутрамин, негов хидрат или някоя от фармацевтично приемливите им соли, в чисто състояние или заедно с един или повече съвместими и фармакологично приемливи разредители и/или добавки и/или в даден случай в комбинация с друг фармацевтично съвместим и физиологично активен продукт.

7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че СВ1 антагонистът със формула (I) е както е дефинирано в претенция 2.

8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съединението със формула (I) е избрано между следните съединения:

03-372-02-ПБ ·· · • · ·

1-бензхидрил-3-[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3-[(3метилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-{[(3,5дихлорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3бромофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3йодофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 -бензхидрил-3- {[3,5бис(трифлуорометил)фенил](метилсулфонил)метилен}азетидин,

1-бензхидрил-3-[(3метоксикарбонилфенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ

- 63 - ·: ’:

: : · · : · ...... : ·..·

1 -бензхидрил-3 -[(метилсулфонил)(нафт-1 ил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1-[(4метоксифенил)(фенил)метил)]азетидин, (К)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1 -[(4метоксифенил)(фенил)метил]азетидин, (8)-3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]-1-[(4метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]- 3-{[(3,5бис(трифлуорометил)фенил]метилсулфонилметилен}азетидин, (К8)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • ··♦· ·· .

- 64 - ·: ...: :: . .· .: ·: .......

·· : ·..

(8)-1-[(4-хлорофенил)(2,4-дихлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (1<8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил}-3((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К)-1-{(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил)-3((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S)-1 - {(4-хлорофенил)[4-(хидроксиметил)фенил]метил } -3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил)-3((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К)-1-{(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(пиролидилметил)фенил]метил)-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(1<)-(4-хлорофенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)(4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил] метил )-3-((3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, 1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ ····

- 65 1^-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(тиоморфолин-4илметил)фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(1$Г-етил-Ь[циклохексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(]<)-(4-хлорофенил)[4-(М-етил-Мциклохексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил[4-(М-етил-Мциклохексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(К8)-(4-хлорофенил){4-[4етоксикарбонилпиперазинил)метил] фенил} метил }}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {{(Я)-(4-хлорофенил) {4-[(4етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил} метил} }-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(8)-(4-хлорофенил){4-[(4етоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, 1-(К8)-(4-хлорофенил)[4-(М-циклопропил-Лпропиламинометил)фенил]-метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, 1-{(1<)-(4-хлорофенил)[4-(М-циклопропил-Ь1-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ

- 66 1-{(8)(4-хлорофенил)[4-(М-циклопропил-№-пропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4(диизопропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4(диизопропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(К8)-(4-хлорофенил){4-[бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил ) метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(1<)-(4-хлорофенил){4-[бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил )метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{{(8)-(4-хлорофенил){4-(бис-(2метоксиетил)аминометил]фенил) метил ))-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропил аминометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропил аминометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

• 4444 • · * • · ♦ • • • 4 • 4 • • 4 • е • 4 • · 4 4 4 4444 • 4 4 · 4 • · 4 • 4 4 • · · 4 444 • ·· 4 • · 4 4 ·« 44

03-372-02-ПБ

- 67 1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(ди-ппропиламинометил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)(4-(пиперидин-1-ил)фенил]метил)-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(К)-(4-хлорофенил)[4-(пиперидин-1 -илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперидин-1 -илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(Я8)-(4-хлорофенил[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(К)-(4-хлорофенил)[4-(4-метилпиперазин-1 илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(4-метилпиперазин-1илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1^-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(морфолин-4илметил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ

- 68 1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил}-

1{(8)-(4-хлорофенил)[4-(диетиламинометил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(8)-(4-хлорофенил)[4-(пиперазин-2-он-4илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(1<8)-(4-хлорофенил)[4-(имидазол-1 илметил)фенил]метил )-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-{(К)-(4-хлорофенил)[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил)3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1 - {(8)-(4-хлорофенил)[4-(имидазол-1 -илметил)фенил]метил ) 3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-1 -{(4-хлорофенил)[4-(М,1Чдиметилкарбамоил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (Κ)-1-{(4-χποροφεΗΗπ)[4-(Ν,Νдиметилкарбамоил)фенил]метил)-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ (S)-1 - {(4-χποροφβΗΗπ)[4-(Ν,Νдиметилкарбамоил)фенил]метил}-3-((3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-1 - { (4-хлорофенил)[4-(Ь1-етилкарбамоил)фенил]метил } 3-[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (К)-1-((4-хлорофенил)[4-(К-етилкарбамоил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-{(4-хлорофенил)[4-(М-етилкарбамоил)фенил]метил}-3[(3,5-дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (RS)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил (метилсулфонил)метилен]азетидин, (R)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил (метилсулфонил)метилен]азетидин, (8)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорофенил)метил]- 3-((3,5дифлуорофенил (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-(бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3-метоксифенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · • · • · · · · ·

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(метил сулфонил)(3трифлуорометилсулфанилфенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(3-флуорофенил)метил]-3-[(3,5-дифлуорофенил) (метилсулфонил)метилен]азетидин, (Я8)-1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, (R) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, (S) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3[(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин, ^8)-1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (R) - 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S) - 1-[(4-хлорофенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

03-372-02-ПБ • · · · • · • · · ·

1 -[бис(4-хлорофенил)метил]-3- {{3-[N-(4метилпиперазинил)карбамоил]фенил } (метил сулфонил)метилен} азе тидин,

1 -[бис(р-толил)метил]-3(метилсулфонил)(фенил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3метиламинофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (ЯБ)-1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (R) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин, (S) - 1-[(4-хлорофенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-хидрокси-3[(метилсулфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил]азетидин-(КБ),

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(2изобутиламинокарбонилтиен-5ил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

1-[бис(4-хлорофенил)метил]-3-[(3метоксикарбонилфенил)(метилсулфонил)метил-(КБ)]азетидин-3 ол,

03-372-02-ПБ • ···· ·· · ····

1-[бис(4-хлорофенил)метил] -3-[(метилсулфонил)(пиридин-3ил)метил-(К8)]азетидин-3-ол,

3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонил-метил)М-(3-морфолин-4-ил-пропил)бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)К-(3-диметиламинопропил)бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)К-(2-пиролидин-1 -ил-етил)бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)К-(2-диметиламино-1 -метилетил)бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)]Ч-пиперидин-1 -илбензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь1-изобутил-бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)К-(3-имидазол-1-илпропил)бензамид,

3-({1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)14-(2-диметиламиноетил)бензамид,

N’-метилхидразид на 3-({ 1-[бис(4-хлорофенил)метил] азетидин-3-илиден}-метансулфонилметил)бензоена киселина,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-(2-морфолин-4-илетил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь1-(1-етилпиролидин-2-илметил)бензамид,

03-372-02-ПБ • · · · ·· · • с ····

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь1-циклохексилметилбензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)14-циклопропилметилбензамид,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Ь}-(2-метилбутил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)М-(2-фенилпропил)бензамид,

3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)Т<-(тетрахидрофуран-2-илметил)бензамид, 3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)14-(2,2-дифенилетил)бензамид,

3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)14-(2-етилбутил)бензамид, метилов 4-{[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)бензоиламино]метил}циклохексанкарбоксилат,

1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-метиламиноетанон, трет.-бутилов естер на (2-{4-[3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}03-372-02-ПБ

- 74 • « · · ·· метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоетил)Мметилкарбаминова киселина,

N-метиламид на 4-[3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -тиокарбонова киселина,

N-метиламид на 4-[3-({1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилна киселина, метилов 4-[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат,

1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]-4-изобутилпиперазин,

1-[3-({ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]-4-етилпиперазин,

4-ацетил-1-3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин,

1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2диметиламиноетанон,

1-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}метансулфонилметил)фенил]пиперазин, трет.-бутилов 4-[3-({1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3илиден}-метансулфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат, 1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метилен]азетидин,

3-ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил-(1<8)]азетидин,

03-372-02-ПБ ···· • · ·· (1<8)-4-[4-((4-хлорофенил) {3-((3,5дифлуорофенил)метансулфонилметилен]азетидин-1 ил}метил)бензил]морфолин,

4-(4-{3-((1-бензхидрил азетидин-3илиден)метансулфонилметил]фенокси}бутил)морфолин,

4-(4-{3-((1-бензхидрилазетидин-3илиден)метансулфонилметил]фенокси}пропил)морфолин,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-тиен-2-илсулфонамид,

Х-(4-(К-{1-(бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}сулфамоил)фенил]ацетамид,

Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метилфенилсулфонамид,

Б[-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4диметоксифенилсулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3флуорофенилсулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4дихлорофенилсулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3цианофенилсулфонамид,

М-{1-(бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2,5диметоксифенилсулфонамид,

Х-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3трифлуорометилфенилсулфонамид,

1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-нафт-2-илсулфонамид,

03-372-02-ПБ ···· • · · ·

- 76 Ν- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -нафт-1 -илсулфонамид,

14-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4дифлуорофенилсулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1-метил-1-Нимидазол-4-илсулфонамид,

Ν-[4-( Ν- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3 -ил } сулфамоил)-2-хлорофенил]ацетамид,

Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-пирид-3-илсулфонамид,

М-(1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4флуорофенилсулфонамид,

Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-хинол-8илсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсулфонамид,

Ν-{ 1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}(фенилметил)сулфонамид,

Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3,5дифлуорофенилсулфонамид,

Н-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-пирид-2илсулфонамид,

Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-(3-флуоро-5пиролидин-1 -илфенил)сулфонамид,

Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-метил-4флуорофенилсулфонамид,

14-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-метилхинол-8-илсулфонамид,

03-372-02-ПБ • · · ···· · · • · · ·

1М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-]Ч-метилфенилсулфонамид,

Х-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-метил(фенилметил)сулфонамид,

2-бензенсулфонил- 1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-

3-ил}-ацетамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(толуен-4сулфонил)-ацетамид, (3-хлоро-4-метилсулфонил-тиофен-2-карбокси) -{1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид,

1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-3-(2фенилетиленсулфонил)-пропионамид,

И-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метилсулфонил-бензамид,

14-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-4метансулфонил-бензамид, (5-метилсулфонилтиофен-2-карбокси)- {1 -[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид, (5-метилсулфонил-3-метил-4-винилтиофен-2-карбокси)-{ 1[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-амид, (RS)- N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метил]азетидин-3ил}-3,5-дифлуоробензенсулфонамид, (RS)- К-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]азетидин-

3-ил}-3,5-дифлуоробензенсулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(6хлоропирид-2-ил)-метилсулфонамид,

03-372-02-ПБ • ···· • · · ·· · • · · • · · · • ···· · · ····

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(6етилпирид-2-ил)-метилсулфонамид,

N-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-хинол-6ил-метилсулфонамид,

Т4-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинол-5ил-метил-сулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-изохинол-

5-илметилсулфонамид,

Н-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-пирид-3илметилсулфонамид,

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(1оксидпирид-3-ил)метилсулфонамид,

N-(lR,2S,4S)-6HijHKno[2,2,l ]хепт-2-ил- N-{1-[6hc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,

Ъ1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(тиазол-2ил)-метилсулфонамид,

1Ч-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(3метоксифенил)-метилсулфонамид,

К-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(3хидроксифенил)-метилсулфонамид, N-{1-[6hc(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3хидроксиметилфенил)метилсулфонамид, етилов Ь1-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М(метилсулфонил)-З-аминобензоат,

03-372-02-ПБ • ··· • · .....

N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(1изобутил-пиперид-4-ил)-метилсулфонамид,

N-6eH3Hn-N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}амин,

Ν- {1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5дифлуоробензил)амин,

Ν-{ 1 -[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид,

N-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(пирид-3илметил)-метилсулфонамид,

Ν-{ 1-[бис(4-флуорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R)- Ν-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-М(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S)- N-{1 -[(4-хлорофенил)-пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- Ν-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R) - Ν-{ 1 -[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}1Ч-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) - Ν-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}1М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)- Ν-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-

3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R)- К-[1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-3ил}-Т4-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид,

03-372-02-ПБ (S)- N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-илметил]азетидин-3ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид,

N-{ 1 -[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техните оптични изомери и техните фармацевтично приемливи соли с минерална или органична киселина.

9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съединението със формула (I) е избрано между следните съединения:

3-ацетокси-1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-3-[(3,5дифлуорофенил)(метилсулфонил)метил)метилсулфонилметил (ВБЦазетидин,

10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че СВ1 антогонистът е SR 141716, неговите хидрати и неговите фармацевтично приемливи соли или LY 320135 и неговите фармацевтично приемливи соли.

11. Фармацевтичен състав съгласно някоя от претенциите 6 до 10, за използване едновременно, поотделно или разтеглено във времето.

12. Фармацевтичен състав съгласно някоя от претенциите 6 до 11, характеризиращ се с това, че съдържа 0,5 до 10 mg сибутрамин и 0,1 до 200 mg СВ1 антагонист.