CN105873611A - 利用pde4调节剂治疗病毒性疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了治疗和/或预防病毒性疾病和障碍，如通过抑制PDE‑4改善的病毒性疾病和障碍的方法。

Description

利用PDE4调节剂治疗病毒性疾病的组合物和方法
1.发明领域
本发明涉及治疗或预防病毒诱导的疾病或病症，包括向对其有需要的患者给予有效量的PDE4调节剂。在某些实施方式中，所述PDE4调节剂选自3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代吲哚啉-2-基)丙酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药；和N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)环丙甲酰胺(化合物B)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。这样的病毒性疾病包括但不限于阿根廷出血热、拉沙热、流感和其病理生理学涉及细胞因子风暴的产生的其他病毒。
2.发明背景
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代吲哚啉-2-基)丙酰胺(化合物A)是抑制IV型磷酸二酯酶(PDE4)的化合物。化合物A及其合成方法例如描述在第5,698,579号美国专利中，将其全部公开内容以引用方式并入本文。
环丙甲酸{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺(化合物B)是抑制IV型磷酸二酯酶(PDE4)酶的化合物。化合物B及其合成方法例如描述在第6,667,316号美国专利中，将其全部公开内容以引用方式并入本文。
3.发明概述
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防通过调节PDE4改善的疾病的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文所公开的PDE4调节剂。在某些实施方式中，PDE调节剂为化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些这样的实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防通过调节PDE4改善的病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过抑制PDE4改善的疾病的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的PDE4抑制剂。在某些实施方式中，PDE抑制剂为化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些这样的实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防通过抑制PDE4改善的病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防其病理生理学涉及细胞因子风暴的产生的病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文所公开的PDE4抑制剂。在某些实施方式中，PDE抑制剂为化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
在某些实施方式中，本发明涉及用于下调单核细胞和巨噬细胞驱动的细胞因子风暴的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文所公开的PDE4抑制剂。在某些实施方式中，PDE抑制剂为化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防病毒诱导的单核细胞和巨噬细胞细胞因子风暴的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文所公开的PDE4抑制剂。在某些实施方式中，PDE抑制剂为化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
4.附图说明
图1示出了在注射胡宁病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂处理的动物的存活百分比。
图2示出了在未暴露于胡宁病毒的情况下，使用化合物A或化合物B处理的动物中的平均体温(第3组和第4组)。
图3示出了在未暴露于胡宁病毒的情况下，使用化合物A或化合物B处理的动物的平均体重(第3组和第4组)。
图4示出了在感染胡宁病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂处理的动物的平均体温(第1、2、5和6组)。
图5示出了在感染胡宁病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂处理的动物的平均体重(第1、2、5和6组)。
图6示出了在感染胡宁病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂每日一次或两次处理的动物的存活百分比。
图7示出了在感染胡宁病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂每日一次或两次处理的动物的平均体温。
图8示出了在感染胡宁病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂每日一次或两次处理的动物的平均体重。
图9示出了在感染拉沙病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂每日一次或两次处理的动物的存活百分比。
图10示出了在感染拉沙病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂每日一次或两次处理的动物的平均体重。
图11示出了在感染拉沙病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韦林或安慰剂每日一次或两次处理的动物的平均体重。
5.发明详述
5.1定义
如本文所使用，术语“化合物A”是指具有以下结构的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺：
或其任何立体异构体或任何立体异构体的混合物。化合物A还指3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的任何晶体结构或多形体。
如本文所使用，术语“化合物B”是指具有以下结构的N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)环丙烷甲酰胺：
或其任何立体异构体或任何立体异构体的混合物，如(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)环丙烷甲酰胺。化合物B还指N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)环丙烷甲酰胺的任何晶体结构或多形体。
如本文所使用，术语“患者”或“受试者”是指动物(例如，牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等)，优选地哺乳动物，如非灵长目或灵长目动物(例如猴和人类)，最优选地人类。在某些实施方式中，患者为胎儿、胚胎、婴儿、儿童、青少年或成人。
如本文所使用，“有效量”是指足以在疾病的治疗中提供治疗益处，或足以延迟或使与该疾病相关的症状最小化的化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的量。某些优选的有效量描述在本文中。
如本文所使用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是本领域公认的，并且当关于病症，如局部复发(例如，疼痛)，疾病如癌症，复合综合征如心力衰竭或任何其他医学病症使用时，是本领域公知的，并且包括给予化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其相对于未接受该组合物的受试者降低受试者中的医学病症的症状的频率，或延缓受试者中的医学病症的症状的发作。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指逆转、降低或阻止病症的症状、临床征象和潜在的病理，以改善或稳定受试者的病症。术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”还指根除或改善疾病或与疾病相关的症状。在某些实施方式中，这样的术语是指由给予患有该疾病的患者化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物所引起的疾病蔓延或恶化最小化。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，所述无毒酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于，钠、钾、钙、镁、锌、铋、铵、赖氨酸、氨丁三醇和葡甲胺。适合的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一种实施方式中，合适的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。盐的其他实例在本领域是熟知的，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第22版，Pharmaceutical Press，(2012)。
如本文所使用，术语“水合物”是指还包括通过分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的水的如本文所公开的化合物，如化合物A或化合物B或其药学上可接受的盐。
如本文所使用，术语“溶剂化物”是指还包括通过分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的除水以外的溶剂的如本文所公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“PDE4调节剂”包括小分子药物，例如，不为肽、蛋白质、核酸、寡糖或其他大分子的小有机分子。在某些实施方式中，化合物抑制TNF-α产生。化合物还可以对LPS诱导的IL1β和IL12具有抑制效应。在一些实施方式中，化合物是潜在的PDE4抑制剂。在不被理论束缚的情况下，在某些实施方式中，如本文公开的PDE4抑制剂，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物下调单核细胞驱动的细胞因子风暴。因此，任何病毒诱导的单核细胞和巨噬细胞细胞因子风暴可以被PDE4抑制剂改善。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“前药”是指能够水解，氧化，或在生物条件下反应(体外或体内)以提供化合物的化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于，包括可生物水解部分的化合物，如可生物水解的酰胺，可生物水解的酯，可生物水解的氨基甲酸酯，可生物水解的碳酸酯，可生物水解的酰脲，和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。通常可使用熟知的方法制备前药，如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)，和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编，Elselvier，New York 1985)中所描述的方法。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“可生物水解的氨基甲酸酯”，“可生物水解的碳酸酯”，“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的氨基甲酸酯，碳酸酯，酰脲和磷酸酯，所述化合物的氨基甲酸酯，碳酸酯，酰脲和磷酸酯：1)不干扰化合物的生物活性但可在体内赋予该化合物有利的性质，如摄取、作用的持续时间或作用的开始；或2)无生物活性但是在体内转化为生物活性的化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于，低级烷基胺，取代的乙二胺，氨基酸，羟基烷基胺，杂环和杂芳胺，和聚醚胺。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“立体异构体”包括本文所提供的所有对映异构/立体异构纯和富对映异构/立体异构的化合物。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“立体异构纯”或“对映异构纯”是指包括一种立体异构体并基本上不含其相反立体异构体或对映异构体的化合物。例如，当化合物包括80％、90％或95％或更多的一种立体异构体和20％、10％或5％或更低的相反的立体异构体时，化合物是立体异构纯或对映异构纯。在某些情况下，当化合物关于手性中心为约80％ee(对映异构体过量)或更高时，优选地，当关于具体手性中心等于或大于90％ee时，和更优选地关于具体手性中心为95％ee时，本文提供的化合物被视为光学活性或立体异构/对映异构纯(即，基本上为R-型或基本上为S-型)。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“立体异构富集”或“对映异构体富集”包括本文提供的化合物的外消旋混合物以及其他立体异构体的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语化合物的“治疗有效量”是指足以在疾病或病症的治疗中提供治疗益处，或足以延迟或使与该疾病或病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他治疗组合时在疾病或病症的治疗中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包括能够提高整体治疗，降低或避免疾病或病症的症状或原因，或提高另一种治疗剂的疗效的量。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语化合物的“预防有效量”是指足以预防疾病或病症，或一种或多种与疾病或病症相关的症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药剂组合时在疾病的预防中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以包括提高整体预防或提高另一种预防剂的预防效果的量。
5.2 PDE4-调节剂
本文提供的化合物包括外消旋、立体异构纯和立体异构富集的PDE4调节剂，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯和对映异构纯化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。在某些实施方式中，化合物是已知的Celgene Corporation，NJ.的PDE4调节剂。
PDE4调节剂的实例包括但不限于，第5,605,914号和第5,463,063号美国专利中公开的环状酰亚胺；第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号和第6,518,281号美国专利的环烷基酰胺和环烷基；和第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号和第6,284,780号美国专利的芳基酰胺(例如，实施方式为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；第5,703,098号美国专利中公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；第5,658,940号美国专利中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3’，4’，5’6’-四氢邻苯二甲酰亚胺基)-3-(3”，4”-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；第6,214,857号美国专利和WO99/06041公开的酰亚胺基和酰胺基取代的烷基异羟肟酸；第6,011,050号和第6,020,358号美国专利中公开的取代的苯乙基砜；第7,173,058号美国专利中公开的氟代烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；第6,429,221号美国专利中公开的取代的酰亚胺(例如，2-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；第6,326,388号美国专利中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号和第6,479,554号美国专利中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和第6,667,316号美国专利中公开的在2位被α-(3，4-双取代的苯基)烷基取代的和在4-和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，例如，环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺、环丙基-N-{2-[1(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺和环丙基-N-{2-[1(R)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；和WO01/45702和第6,699,899号美国专利中公开的酰亚胺基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯)。其他PDE4调节剂包括第7,312,241号美国专利中公开的二苯乙烯化合物，将其全部内容以引用方式并入本文。其他PDE4调节剂包括2006年2月2日公开的第2006/0025457A1号美国专利公开和第7,244,759号美国专利中公开的异吲哚啉化合物。其他具体的PDE4调节剂包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮及其立体异构体。WO 03/080049中公开了(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮。本文提到的每个专利和专利申请的全部内容以引用方式并入本文作为参考。
另外的PDE4调节剂属于合成的化学化合物的家族，其典型实施方式包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其他PDE4调节剂属于在第5,698,579号、第5,877,200号、第6,075,041号和第6,200,987号美国专利以及WO 95/01348中公开的一类非肽环状酰胺，将其各自以引用方式并入本文。代表性的环状酰胺包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
n具有1、2或3的值；
R5为未取代的或被1至4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素；
R7为(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；(ii)未取代的或被1至3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；(iii)萘基；或(iv)苄氧基；
R12为-OH、1至12个碳原子的烷氧基，或
R8为氢或1至10个碳原子的烷基；和
R9为氢、1至10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，
R10为氢、1至10个碳原子的烷基或苯基。
在一些实施方式中，PDE4调节剂选自：
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
其他代表性的环状酰胺包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，
其中
Z为：
或R4-；
R1是以下的二价残基：(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩或(vi)2至6个碳原子的直链或支链烷烃，其是未取代的或被苯基或被以下基团取代的苯基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素，其中所述残基的二价键在邻近的环碳原子上；
R2为-CO-或-SO2-；
R3为(i)被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶基；(iii)吡咯基；(iv)咪唑基；(iv)萘基；(vi)噻吩基；(vii)喹啉基；(viii)呋喃基；或(ix)吲哚基；
R4为丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、十二烷基肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯基氨基甲酰基；和
n具有1、2或3的值。
其他代表性的环状酰胺包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R5为(i)未取代或被1至4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素；或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中所述二价键在邻近环碳原子上；
R6为-CO-、-CH2-或-SO2-；
R7为(i)氢(如果R6为-SO2-)；(ii)1至12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(iii)吡啶基；(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)1至10个碳原子的烷基；(vi)未取代的或被1至3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素；(vii)萘基；(viii)苄氧基；或(ix)咪唑-4-基甲基；
R12为-OH、1至12个碳原子的烷氧基，或
n具有0、1、2或3的值；
R8′为氢或1至10个碳原子的烷基；和
R9′为氢、1至10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10(其中R10为氢)、1至10个碳原子的烷基或苯基。
其他代表性的酰亚胺包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药：
R7为(i)1至12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)吡啶基；(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基或卤素；(iv)未取代的或被一至三个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或卤素；(v)萘基；(vi)苄氧基；或(vii)咪唑-4-基甲基；
R12为-OH、1至12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基或
其中n具有0、1、2或3的值；
R8’为氢或1至10个碳原子的烷基；
R9’为氢、1至10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10；和
R10为氢、1至4个碳原子的烷基或苯基。
其他PDE4调节剂包括在WO 99/06041和第6,214,857号美国专利中公开的酰亚胺基和酰胺基取代的烷基异羟肟酸，将其各自以引用方式引入本文。这样的化合物的实例包括但不限于：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1和R2当彼此独立时各自为氢、低级烷基；或R1和R2当与其连接的所述碳原子结合在一起时为未取代的或被1至4个取代基取代的邻亚苯基、邻萘基或环己烯-l，2-二基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3为被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、1至10个碳原子的烷基硫基、苄氧基、3至6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-亚环烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧基和卤素；
R4为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’为氢或1至6个碳原子的烷基；
R5为-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n具有0、1或2的值。
在一些实施方式中，PDE4调节剂为以下或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药：
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚胺丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚胺丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚胺丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺)丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-邻苯二甲酰亚胺)丙酰胺；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚胺丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚胺丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚胺)-N-羟基丙酰胺；
3-(4-氨基邻苯二甲酰亚胺)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-氨基邻苯二甲酰亚胺)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；或
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺)丙酰胺。
其他PDE4调节剂包括在苯基上被氧代异吲哚啉基取代的经取代的苯乙基砜。这样的化合物的实例包括但不限于在第6,020,358号美国专利中公开的那些，以引用方式将其并入本文，其包括以下：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
标记*的碳原子构成手性中心；
Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或在邻近碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任意两个与所描述的亚苯基环结合在一起为亚萘基；
R5和R6各自彼此独立地为氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、氰基或高达18个碳原子的环烷氧基；
R7为羟基、1至8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8′R9′；
R8和R9各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基；或R8和R9之一为氢且另一个为-COR10或-SO2R10；或R8和R9结合在一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基；或R8’和R9’之一为氢且另一个为-COR10’或-SO2R10’；或R8’和R9’结合在一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2为-O-、-S-或-NH-。
将理解的是虽然为方便起见将以上化合物确定为苯乙基砜，但是当R7为NR8’R9’时其包括磺酰胺。
在一些实施方式中，化合物是其中Y为C＝O或CH2的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9的那些，其中R8和R9各自彼此独立地为氢或甲基，或R8和R9之一为氢且另一个为-COCH3。
在其他实施方式中，化合物是其中R1、R2、R3和R4之一为-NH2且R1、R2、R3和R4中其余的为氢的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R1、R2、R3和R4之一为-NHCOCH3且R1、R2、R3和R4中其余的为氢的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R1、R2、R3和R4之一为-N(CH3)2且R1、R2、R3和R4中其余的为氢的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R1、R2、R3和R4之一为甲基且R1、R2、R3和R4中其余的为氢的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R1、R2、R3和R4之一为氟且R1、R2、R3和R4中其余的为氢的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R5和R6各自彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R5为甲氧基且R6为单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R5为甲氧基且R6为乙氧基的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R7为羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′的那些，其中R8’和R9’各自彼此独立地为氢或甲基。
在其他实施方式中，化合物是其中R7为甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′的那些，其中R8’和R9’各自彼此独立地为氢或甲基。
在其他实施方式中，化合物是其中R7为甲基的那些。
在其他实施方式中，化合物是其中R7为NR8′R9′的那些，其中R8和R9’各自彼此独立地为氢或甲基。
其他PDE4调节剂包括第7,173,058号美国专利中公开的氟代烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，以引用方式将其并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；
Z为-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；
R1和R2各自独立地为-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，并且R1和R2中至少一个为CHF2；
R3为-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；
R4和R5各自独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH或-OC(O)R6；
R6为-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R-7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基或(C0-4-烷基)-三唑基或X1、X2、X3和X4中两个可以连接在一起以形成环烷基或杂环烷基环(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成可以是芳族的3、4、5、6或7元环，从而与异吲哚基环形成双环系统)；和
R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基。
其他PDE4调节剂包括在第6,962,940号美国专利、第WO 2003/080048号和第WO 2003/080049号国际专利公开、Muller等人的第7,312,241号美国专利和2004年8月26日公开的第2004/0167199A1号美国专利公开中公开的对映异构纯化合物，将其所有以引用方式并入本文。在某些实施方式中，化合物为的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
在某些实施方式中，本文提供的PDE4调节剂为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，其可得自Celgene Corp.，Warren，NJ。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化学结构：
其他PDE4调节剂包括但不限于，第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号和第6,518,281号美国专利以及WO 97/08143和WO 97/23457的环烷基酰胺和环烷基腈，将其各自以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1和R2之一为R3-X-且另一个为氢、硝基、氰基、三氟甲基、(低级)烷氧羰酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3为高达18个碳原子的单环烷基、双环烷基或苯并环烷基；
X为碳-碳键、-CH2-或-O-；
R5为(i)未取代或被1至3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自未取代的或被低级烷基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基和低级烷氧基取代的硝基、氰基、卤素、三氟甲基、(低级)烷氧羰酰基、乙酰基或氨基甲酰基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻近的二价残基，其中所述二价键在邻近环碳原子上；(iii)未取代的或被1至3个取代基取代的4-10个碳原子的邻近二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、(低级)烷氧羰酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基双取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或双取代的亚乙基；
R6为-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y为-COZ、-C＝N、-OR8、低级烷基或芳基；
Z为-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；
R8为氢或低级烷基；
R9为低级烷基或苄基；和
n具有0、1、2或3的值。
在一种实施方式中，R1和R2之一为R3-X-且另一个为氢、硝基、氰基、三氟甲基、(低级)烷氧羰酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3为高达10个碳原子的单环烷基、高达10个碳原子的多环烷基或高达10个碳原子的苯并环烷基；
X为-CH2-或-O-；
R5为(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻近二价残基，其中该二价残基的两个键在邻近的环碳原子上；
(ii)未取代的或被1至3个取代基取代的4-10个碳原子的邻近的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和苯基；
(iii)被以下基团取代的双取代的亚乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或卤素；
(iv)未取代或被1至2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素；
R6为-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y为-COX、-C＝N、-OR8、1至5个碳原子的烷基、或芳基；
X为-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1至5个碳原子的烷基；
R8为氢或低级烷基；
R9为烷基或苄基；和，
n具有0、1、2或3的值。
在其他实施方式中，R1和R2之一为R3-X-且另一个为氢、硝基、氰基、三氟甲基、(低级)烷氧羰酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-；
R3为单环烷基、双环烷基、高达18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X为碳碳键、-CH2-、-O-或-N＝；
R5为(i)未取代的或被1至3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自未取代的或被低级烷基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基和低级烷氧基取代的硝基、氰基、卤素、三氟甲基、(低级)烷氧羰酰基、乙酰基或氨基甲酰基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻近的二价残基，其中二价键在邻近的环碳原子上；(iii)未取代或被1个或多个取代基取代的4-10个碳原子的邻近的二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、(低级)烷氧羰酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基和苯基；(iv)被低级烷基双取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或双取代的亚乙基；
R6为-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y为-COX、-C＝N、-OR8、1至5个碳原子的烷基、或芳基；
X为-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1至5个碳原子的烷基；
R8为氢或低级烷基；
R9为烷基或苄基；和
n具有0、1、2或3的值。
其他代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
Y为-C≡N或CO(CH2)mCH3；
m为0、1、2或3；
R5为(i)未取代的或被1至3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键在邻近的环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基和卤素；(iv)被以下基团双取代的亚乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或卤素；或(v)未取代的或被1至2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素；
R6为-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7为(i)1至12个碳原子的直链或支链烷基；(ii)1至12个碳原子的环状或双环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或双环烷基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或双环烷氧基，CH2R(其中R为1至10个碳原子的环状或双环烷基和卤素；(v)被一至三个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至4个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和
n具有0、1、2或3的值。
在另一种实施方式中，PDE4调节剂包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R5为(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键在邻近的环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基和卤素；(iii)被以下取代基取代的双取代的亚乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或卤素；或(iv)未取代的或被1至2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6为-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7为(i)4至12个碳原子的环状或双环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或双环烷基，1至10个碳原子的直链、支链、环状或双环烷氧基，CH2R(其中R为1至10个碳原子的环状或双环烷基)或卤素；(iv)被一至三个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至4个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和
Y为COX、-C＝N、OR8、1至5个碳原子的烷基、或芳基；
X为-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1至5个碳原子的烷基；
R8为氢或低级烷基；
R9为烷基或苄基；和
n具有0、1、2或3的值。
其他PDE4调节剂包括但不限于，第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号和第6,284,780号美国专利的芳基酰胺(例如，实施方式为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，将其各自以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
Ar为(i)1至12个碳原子的直链、支链或环状的未取代的烷基；(ii)1至12个碳原子的直链、支链或环状的取代的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；
R为-H、1至10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z为1至10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1为H或1至10个碳原子的烷基；和
Y为i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或杂环，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；或ii)萘基。
化合物的其他实例包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
Ar为3，4-双取代的苯基，其中每个取代基彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；
Z为1至10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1至10个碳原子的烷基氨基；和
Y为(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素或(ii)萘基。
其他PDE4调节剂包括但不限于，在第5,703,098号美国专利中公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，以引用方式将其并入本文。实施例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1为(i)1至12个碳原子的直链、支链或环状的未取代的烷基；(ii)1至12个碳原子的直链、支链或环状的取代的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1至10个碳原子的烷基、3至10个碳原子的环烷基、5至12个碳原子的双环烷基、1至10个碳原子的烷氧基、3至10个碳原子的环烷氧基、5至12个碳原子的双环烷氧基和卤素；
R2为氢、1至8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；
R3为(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3至10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3至10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代或被一个或多个取代基取代的4至9个碳原子的亚环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被l至6个碳原子的烷基取代的氨基、被1至6个碳原子的酰基取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至12个碳原子的烷氧基和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4至9个碳原子的亚环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至6个碳原子的烷基取代的氨基、被1至6个碳原子的酰基取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至12个碳原子的烷氧基和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至6个碳原子的烷基取代的氨基、被1至6个碳原子的酰基取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至12个碳原子的烷氧基和卤素，(viii)萘基或(ix)吡啶基；
R4为-CX-、-CH2-或-CH2CX-；
X为O或S；和
n为0、1、2或3。
其他PDE4调节剂包括但不限于琥第5,658,940号美国专利中公开的珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3’，4’，5’6’-四氢邻苯二甲酰亚胺基)-3-(3”，4”-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，以引用方式将其并入本文。实例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1为-CH2-、-CH2CO-或-CO-；
R2和R3结合在一起为(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自彼此独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、降莰基、苯基和卤素；
R4为(i)4至8个碳原子的直链或支链的未取代的烷基；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或双环烷基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代的氨基，1至10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1至10个碳原子的烷氧基，苯基和卤素；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、3至10个碳原子的环烷基或双环烷基、3至10个碳原子的环烷氧基或双环烷氧基、苯基和卤素；(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、苯基和卤素；
R5为-COX、-CN、-CH2COX、1至5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，
X为NH2、OH、NHR或OR6，
R为低级烷基；和
R6为烷基或苄基。
其他PDE4调节剂包括但不限于，第6,429,221号美国专利中公开的取代的酰亚胺(例如，2-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，以引用方式将其并入本文。实例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1为(i)1至12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素或(iv)-Y-Ph，其中Y为1至12个碳原子的直链、支链或环状烷基，并且Ph为苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和卤素；
R2为-H、支链或非支链的1至10个碳原子的烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；
R3为i)亚乙基；ii)亚乙烯基；iii)3至10个碳原子的支链亚烷基；iv)3至10个碳原子的支链亚烯基；v)未取代的或被1至2个取代基取代的4至9个碳原子的亚环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素；vi)未取代的或被1至2个取代基取代的4至9个碳原子的亚环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或卤素；或vii)未取代的或被1至2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素；
R4为-CX或-CH2-；和
X为O或S。
其他PDE4调节剂包括但不限于第6,326,388号美国专利中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，以引用方式将其并入本文。实例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
标记*的碳原子构成手性中心；
Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X为氢或1至4个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1至8个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
在邻近碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任意两个与所描绘的苯环结合在一起为亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自彼此独立地为氢、1至4个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、高达18个碳原子的环烷氧基、高达18个碳原子的双环烷氧基、高达18个碳原子的三环烷氧基或高达18个碳原子的环烷基烷氧基；
R8和R9各自彼此独立地为氢、直链或支链1至8个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基或吡啶基甲基；或R8和R9之一为氢且另一个为-COR10或-SO2R10；或R8和R9结合在一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；
R10为氢、1至8个碳原子的烷基、环烷基、高达6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；
R14和R15彼此独立地为氢、甲基、乙基或丙基；和
R11和R12彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基。
在某些实施方式中，化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
标记*的碳原子构成手性中心；
Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X为氢或1至4个碳原子的烷基；
(i)R1、R2、R3和R4各自彼此独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1至8个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9；或
(ii)邻近碳原子上的R1、R2、R3和R4中任意两个与其连接的描绘的苯环一起为亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自彼此独立地为氢、1至4个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、高达18个碳原子的环烷氧基、高达18个碳原子的双环烷氧基、高达18个碳原子的三环烷氧基或高达18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)R8和R9各自彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基或吡啶基甲基；或
(ii)R8和R9之一为氢且另一个为-COR10或-SO2R10。其中R10为氢、1至8个碳原子的烷基、环烷基、高达6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基或NR11R12或CH2NR14R15，其中R11和R12彼此独立地为氢、1至8个碳原子的烷基、苯基或苄基，以及R14和R15彼此独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或
(iii)R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-。
其他PDE4调节剂包括但不限于，第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号和第6,479,554号美国专利中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，将其各自以引用方式并入本文。实例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
(a)X为-O-或-(CnH2n)-，其中n具有0、1、2或3的值，且R1为1至10个碳原子的烷基、高达10个碳原子的单环烷基、高达10个碳原子的多环烷基或高达10个碳原子的苯并环烷基；或
(b)X为-CH＝且R1为高达10个碳原子的亚烷基、高达10个碳原子的亚单环烷基或高达10个碳原子的亚双环烷基；
R2为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3为(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至5个碳原子的烷基取代的氨基、高达10个碳原子的烷基、高达10个碳原子的环烷基、高达10个碳原子的烷氧基、高达10个碳原子的环烷氧基、高达10个碳原子的亚烷基甲基、高达10个碳原子的亚环烷基甲基、苯基和亚甲基二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基和1至10个碳原子的烷氧基、苯基；
R4和R5各自单独地为氢；或R4和R5一起为碳碳键；
Y为-COZ、-C≡N或1至5个碳原子的低级烷基；
Z为-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6为氢或低级烷基；和R7为烷基或苄基。
在一些实施方式中，PDE4调节剂包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
(a)X为-O-或-(CnH2n)-，其中n具有0、1、2或3的值，且R1为1至10个碳原子的烷基、高达10个碳原子的单环烷基、高达10个碳原子的多环烷基或高达10个碳原子的苯并环烷基；或
(b)X为-CH＝且R1为高达10个碳原子的亚烷基、高达10个碳原子的亚单环烷基或高达10个碳原子的亚双环烷基；
R2为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3为未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和苯基；
R4和R5各自独立地为氢；或R4和R5一起为碳碳键；
Y为-COZ、-C＝N或低级1至5个碳原子的烷基；
Z为-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6为氢或低级烷基；且R7为烷基或苄基。
在一些实施方式中，本文提供了下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
(a)X为-O-或-(CnH2n)-，其中n具有0、1、2或3的值，且R1为高达10个碳原子的烷基、高达10个碳原子的单环烷基、高达10个碳原子的多环烷基或高达10个碳原子的苯并环烷基，或
(b)X为-CH＝且R1为高达10个碳原子的亚烷基或高达10个碳原子的亚单环烷基；
R2为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；和
R3为(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，其各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基或被1至3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1至5个碳原子的烷基取代的氨基、1至10个碳原子的烷氧基和环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4至10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基和苯基。
在一种实施方式中，所述化合物具有下式：
其他PDE4调节剂包括但不限于，WO 01/34606和第6,667,316号美国专利中公开的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其在2位被α-(3，4-双取代的苯基)烷基取代以及在4-和/或5-位被含氮基团取代，以引用方式将其并入本文。实例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
X和X’之一为＝C＝O或＝SO2且X和X’中另一个为＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；
n为1、2或3；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；
R3为SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟基烷基，其中：
Y为(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
Z为-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
R6为H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，其各自可以任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；
R7为H或(C1-C4)烷基；
R4和R5结合在一起以提供-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中：
R8为CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或
R4和R5之一为H且R4和R5中另一个为咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的结构，
其中：
z为0或1；
R9为：H；任选地被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉基羰基；氨基甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨基甲酰基；或甲基磺酰基；和
R10为H、(C1-C4)烷基、甲基磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或
R9和R10结合在一起以提供任选地被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代的-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基；或
R4和R5均为式(A)的结构。
在一种实施方式中，当(i)R3为-SO2-Y、-COZ或-CN，以及(ii)R4或R5之一为氢时，z不为0。在其他实施方式中，R9和R10结合在一起为被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代的-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基。在其他实施方式中，R4和R5均为式(A)的结构。
在一些实施方式中，化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
另外的实例包括但不限于：2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲氧基甲酰胺；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚-4-基}乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；(3R)-3-[7-(乙酰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰基氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(2-氯乙酰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰基氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；4-[双(甲基磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[双(甲基磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
还有其他PDE4调节剂包括但不限于，WO 01/45702和第6,699,899号美国专利中公开的酰亚胺基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯)，将其以引用方式并入本文。实例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
标记*的碳原子构成手性中心，
R4为氢或-(C＝O)-R12，
R1和R12各自彼此独立地为1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基或CHR*(CH2)nNR*R0，
其中R*和R0彼此独立地为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1或2；
R5为C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；
R6和R7各自彼此独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、3至8个碳原子的环烷氧基、卤素、高达18个碳原子的双环烷基、高达18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧基、2-茚满基氧基、C4-C8-亚环烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；
R8、R9、R10和R11各自彼此独立地为
(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1至10个碳原子的烷基或1至10个碳原子的烷氧基、卤素；或
(ii)R8、R9、R10和R11之一为包括低级烷基的酰基氨基，且R8、R9、R10和R11中其余的为氢；或
(iii)如果R8和R9组合在一起为苯并(bcnzo)、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲基二氧基、二烷氧基或二烷基，则R8、R9、R10和R11各自彼此独立为氢；或
(iv)如果R10和R11组合在一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲基二氧基、二烷氧基或二烷基，则R8、R9、R10和R11各自彼此独立地氢；或
(v)如果R9和R10组合在一起为苯并，则R8、R9、R10和R11各自彼此独立地氢。
还有其他PDE4调节剂包括，但不限于，第7,034,052号美国专利中公开的7-酰胺基-异吲哚基化合物，将其以引用方式并入本文。实例包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为H；
Z为(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(CO-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4为H；
R5为-OH或-OC(O)R6；和
R6为C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基。
在其他实施方式中，本文提供了下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；
Z为(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R5、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W为-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6为C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基或芳基；或R7和R8可以与连接其的原子结合在一起以形成3至7元杂环烷基或杂芳基环；
R9为C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环。
在一种实施方式中，W为
在其他实施方式中，代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1、R2和R3独立地为H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少一个不为H。
再其他PDE4调节剂包括但不限于，2006年2月2日公开的第2006/0025457A1号美国公开案中公开的异吲哚啉化合物，将其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括列在下表1中的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药：
表1.
在其他实施方式中，本文还提供了2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在一种实施方式中，本文提供了2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮的盐酸盐。
还有其他PDE4调节剂包括但不限于，第7,244,259号美国专利中公开的异吲哚啉化合物，将其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括环丙甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，其具有以下化学结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药：
还有其他PDE4调节剂包括但不限于，第6,911,464号美国专利中公开的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，将其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；
Z1为H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；
Z2为H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4各自独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；和
R8和R9各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或C3-7-杂环烷基。
还有其他PDE4调节剂包括但不限于，第7,312,241号美国专利中公开的二苯乙烯化合物，将其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1为-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4为-H、-NO2、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2或-OC(O)-N(R10)2；
R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；
X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；
R9每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基；和
R10每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基。
在另一种实施方式中，代表性的化合物包括下式的那些：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药，其中：
R1和R2独立地为-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；或R3与Ra或与R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R1０)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R1０)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc或与R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R9每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的环烷基；
R10每次出现时独立地为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟基烷基，或R10和其连接的氮一起形成取代或未取代的杂环；或R10在适当情况下为-H；和
R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
在另一种实施方式中，本文提供了3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酸甲酯：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
在一种实施方式中，本文提供了2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，其分别具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在其他实施方式中，还包括这些化合物的立体异构体。
本文提供的化合物可以商购或根据本文公开的专利或专利公开中描述的方法制备。此外，可以使用已知的拆分剂或手性柱以及其他标准合成有机化学技术不对称合成或拆分光学纯的组合物。
各种PDE4调节剂包含一个或多个手性中心并且可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。在一种实施方式中，本文提供了这些化合物的立体异构纯形式的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的PDE4调节剂的对映异构体的混合物可以用于本文提供的方法和组合物中。可以使用基本上不含其他对映异构体的本文公开的具体化合物的纯化的(R)或(S)对映异构体。
应指出，如果在所描绘的结构和该结构的名称之间存在分歧，以所描绘的结构为准。此外，如果未使用例如粗线或虚线表示结构或结构的部分的立体化学，结构或结构的部分应解释为包括所有其立体异构体。
5.3治疗和预防方法
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防通过调节PDE4改善的病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防与出血热病毒相关的病毒诱导的疾病或病症的方法。在某些实施方式中，出血热病毒包括但不限于，属于沙粒病毒科、布尼亚病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科的病毒的那些。在一种实施方式中，出血热病毒属于沙粒病毒科。沙粒病毒科中的出血热病毒的实例包括但不限于，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、拉沙病毒、瓜纳里托病毒、萨比亚病毒、Chepare病毒和Lujo病毒。在一种实施方式中，出血热病毒属于布尼亚病毒科。布尼亚病毒科中的出血热病毒的实例包括但不限于，里夫特裂谷热病毒和克里米亚刚果出血热病毒。在一种实施方式中，出血热病毒属于丝状病毒科。丝状病毒科中的出血热病毒的实例包括但不限于，马尔堡病毒和埃博拉病毒。在一种实施方式中，出血热病毒属于黄病毒科。黄病毒科中的出血热病毒的实例包括但不限于，黄热病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒、凯萨努森林病病毒、鄂木斯克出血热病毒和A1khuma病毒。在一种实施方式中，出血热病毒属于副粘病毒科。副粘病毒科中的出血热病毒的实例包括但不限于，亨德拉病毒和尼帕病毒。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防与选自正粘病毒科的病毒相关的病毒诱导的疾病或病症的方法。正粘病毒科中的病毒的实例包括但不限于，流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C、传染性鲑鱼贫血病毒、托高土病毒和Quaranja病毒。在某些具体的实施方式中，所述病毒为流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防与选自以下的病毒相关的病毒诱导的疾病或病症的方法：丝状病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、流感病毒、黄病毒和产生与其感染相关的细胞因子风暴的任何其他病毒。在某些这样的实施方式中，所述病毒选自丝状病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、流感病毒和黄病毒。在某些实施方式中，所述病毒选自丝状病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒和黄病毒。
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防与沙粒病毒相关的病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些实施方式中，沙粒病毒选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳里托病毒和萨比亚病毒。在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防与胡宁病毒相关的病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防与黄病毒相关的病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防与登革病毒相关的病毒诱导的疾病或病症。
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防病毒性出血热的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些这样的实施方式中，病毒性出血热选自埃博拉出血热、马尔堡出血热、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热、巴西出血热、克里米亚刚果出血热、出血热肾病综合征、人类肺炎综合征和里夫特裂谷热。
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防病毒诱导的疾病或病症的方法，所述病毒诱导的疾病或病症选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热和巴西出血热，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防阿根廷出血热的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。
5.4组合疗法
在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗病毒诱导的疾病或病症的方法，包括与其他药物组合给予如本文公开的化合物，如化合物A、化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。这样的组合疗法可以通过同时、序贯或分别给予治疗的单个组分来实现。另外，当作为这样的组合疗法的组分给予时，PDE4调节剂和其他药物可以是协同的，以使任一组分或两个组分的剂量与作为单一疗法通常给予的任一组分的剂量相比降低。供选择地，当作为这样的组合疗法的组分给予时，PDE4调节剂和其他药物可以是累加的，以使每个组分的剂量与作为单一疗法通常给予的任一组分的剂量相似或相同。
在某些实施方式中，其他药物为在特异性中和抗体/千克体重的限定剂量下的免疫血浆。
在某些实施方式中，其他药物为抗病毒剂，如利巴韦林。
5.5药物组合物
本发明还包括化合物A或药其学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物和单一单位剂型。本发明的单个单位剂型可以适用于口服、经粘膜(包括直肠、鼻或阴道)、经肠胃外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)、舌下、透皮、经颊或局部给予。
药物组合物可以用于单个、单一单位剂型的制备。本文提供的药物组合物和剂型包括本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。药物组合物和剂型可以进一步包括一种或多种赋形剂。
在某些实施方式中，药物组合物和剂型包括一种或多种赋形剂。适合的赋形剂为药学领域的技术人员熟知，并且本文提供了适合的赋形剂的非限定性实例。特定的赋形剂是否适合加入药物组合物或剂型中取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于，将剂型给予患者的方式。例如，口服剂型如片剂可以含有不适合用于肠胃外剂型中的赋形剂。特定赋形剂的适用性也可以取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些赋形剂如乳糖，或当暴露于水中时可加速一些活性成分的分解。包括伯胺或仲胺的活性成分对这样的加速分解特别敏感。因此，提供了药物组合物和剂型，所述药物组合物和剂型含有很少(如果有的话)乳糖、其他单糖或二糖。如本文所使用，术语“不含乳糖”是指如果有的话，存在的乳糖的量不足以大幅提高活性成分的降解速率。
不含乳糖的组合物可以包括本领域熟知的赋形剂，并列于例如美国药典(USP)25NF20(2002)中。一般而言，不含乳糖的组合物包括药学上相容的和药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在一种实施方式中，不含乳糖的剂型包括活性成分、微晶纤维素、预胶化的淀粉和硬脂酸镁。
由于水会促进一些化合物的降解，因此还提供了无水药物组合物和剂型。例如，水的加入(例如，5％)在药学领域被广泛接受作为模拟长期储存的手段，以确定随时间推移的特征如货架期或剂型的稳定性。参见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第2版，MarcelDekker，NY，NY，1995，379-8页。实际上，水和热加速一些化合物的分解。由于在生产、处理、包装、储存、装运和使用制剂时通常会遇到水分和/或湿气，因此水对制剂的影响具有重要的意义。
应对无水药物组合物进行制备和储存以保持其无水性质。因此，在一种实施方式中，使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物以使其可以包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于，密封金属箔、塑料、单位剂量的容器(例如，小瓶)、罩板包装和条带包装。
还提供了包括一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于，抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
与赋形剂的量和类型一样，剂型中的活性成分的量和具体类型根据以下因素而有所不同，例如但不限于给予患者的途径。
5.5.1口服剂型
适用于口服.给予的药物组合物可以作为离散的剂型提供，例如但不限于，片剂(例如，咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体剂(例如，调味糖浆)。这样的剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员已知的药学方法制备。一般参见Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)。
本文提供的口服剂型是根据传统药物复合技术，通过将亲和混合物(intimate admixture)中的活性成分与至少一种赋形剂组合而制备的。赋形剂可以根据给药所需的制剂形式而采用各种形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于，水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉末剂、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂的实例包括但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在一种实施方式中，口服剂型是片剂或胶囊剂，在这种情况下采用固体赋形剂。在另一种实施方式中，片剂可以通过标准水性或非水性技术包被。这样的剂型可以通过任意药学方法制备。一般而言，通过以下步骤来制备药物组合物和剂型：均匀地和紧密地将活性成分和液体载体、磨碎的固体载体或两者混合，然后如果需要的话，将产物成形成希望的外形。
例如，片剂可以通过压制或模制制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，所述活性成分任选地与赋形剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制粉末化的化合物的混合物来制备，所述化合物使用惰性液体稀释剂润湿。
可以用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于，粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉末化的黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适合形式包括但不限于，作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(来自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售的材料，及其混合物。具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于，滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末化的纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在一种实施方式中，在药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50至约99的重量百分比存在。
崩解剂可以用于组合物中以提供当暴露于水性环境中时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂会在储存过程中崩解，而含有过少的那些不会以希望的速率崩解或在希望的条件下崩解。因此，既不过多也不过少的足量的崩解剂可以用于形成固体口服剂型，所述过多或过少会有害地改变活性成分的释放。使用的崩解剂的量根据制剂的类型而有所不同，并容易地被本领域一般技术人员辨别。在一种实施方式中，药物组合物包括约0.5至约15重量百分比的崩解剂，或约1至约5重量百分比的崩解剂。
可以用于药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于，琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及其混合物。
可以用于药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)，合成硅胶的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)，CAB-O-SIL(由CabotCo.of Boston，MA销售的焦化二氧化硅产品)，及其混合物。如果使用的话，可以小于润滑剂所加入的药物组合物或剂型的约1重量百分比的量使用润滑剂。
在一种实施方式中，固体口服剂型包括本文所提供的化合物和任选的赋形剂，所述赋形剂如无水乳酸、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
535.2控释剂型
本文提供的活性成分可以通过控释方式或通过本领域技术人员熟知的输送装置给药。实例包括但不限于，在第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,566号美国专利中所描述的那些，将其内容以引用方式并入本文。这样的剂型可以使用例如，羟丙基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球或其组合，用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，以提供不同比例的希望的释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文描述的那些，可以容易地选择与本文提供的活性药物使用。在一种实施方式中，提供了适用于口服给药的单一单位剂型，例如但不限于，适合控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂和囊片剂。
在一种实施方式中，控释的药用物品的药物治疗比其非控释的对应物所实现的药物治疗提高。在另一种实施方式中，在医学治疗中的控释制剂的使用的特征是采用最小量的药物在最小量的时间内治愈或控制疾病。控释制剂的优点包括延长的药物活性，降低的给药频率和提高的患者依从性。此外，控释制剂可以用于影响作用的开始时间或其他特征，如药物的血药浓度，因此可以影响副(例如，不良)作用的发生。
在另一种实施方式中，控释制剂设计为最初释放迅速产生所需的治疗或预防效果的药物(活性成分)量，并逐渐地和连续地释放其他药物量以在较长的一段时间维持该治疗或预防效果的水平。在一种实施方式中，为了在体内维持恒定的药物水平，药物可以从剂型中以一定速率释放，所述速率可以取代被代谢和从身体排泄的药物量。活性成分的控释可以被各种条件激发，所述条件包括但不限于，pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
5.5.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径给予患者，所述途径包括但不限于，皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。由于肠胃外剂型的给予通常绕过患者的针对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选地是无菌的或能够在给予患者前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于，随时用于注射的溶液剂，随时可溶解或混悬在药学上可接受的溶媒中而用于注射的干燥产品，随时用于注射的混悬剂，和乳剂。
可以用于提供肠胃外剂型的适合的溶媒对于本领域技术人员是熟知的。实例包括但不限于：USP级注射用水；水性溶媒，例如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；与水混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
提高本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物还可以加入到本发明的肠胃外剂型中。
5.5.4透皮、局部和粘膜剂型
本发明的透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于，眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、油膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其他形式。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和第18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；和Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms，第4版.，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可以配制成漱口水或口腔凝胶。此外，透皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴剂，其可以施用于皮肤并且佩戴特定的时间段以允许期望量的活性成分渗透。
可用于提供本发明包括的透皮、局部和粘膜剂型的适合的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其他材料对于药学领域的技术人员是熟知的，并取决于给定的药物组合物或剂型应用的特定组织。考虑到该事实，典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒和药学上可接受的洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或油膏剂。如果希望，保湿剂或湿润剂也可以加入药物组合物和剂型中。该另外的成分的实例在本领域是已知的。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版和第18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)。
根据待处理的具体组织，可以在使用本发明的活性成分处理之前、同时或之后使用另外的组分。例如，渗透促进剂可以用于帮助将活性成分递送到组织。适合的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢糠醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(聚维酮(Povidone、Polyvidone))；尿素；和各种水溶性或水不溶性糖酯，如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
也可以调节药物组合物或剂型的pH，或调节药物组合物或剂型所施加的组织的pH，以提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或渗透压以提高递送。化合物如硬脂酸盐也可加入药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以提高递送。在这方面中，硬脂酸盐可以充当用于制剂的脂类溶媒，充当乳化剂或表面活性剂，和充当递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物可以用于进一步调节所产生的组合物的性质。
5.6试剂盒
通常地，本发明的活性成分优选地不同时或不通过相同的给药途径给予患者。本发明因此包括试剂盒，所述试剂盒当被医学从业者使用时可以简化合适量的活性成分的给予。
本发明的典型试剂盒包括化合物A或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或化合物B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂型和第二活性剂的单位剂型。
本发明的试剂盒还可以包括用于给予活性成分的装置。这样的装置的实例包括但不限于，注射器、点滴袋、贴剂和吸入器。
本发明的试剂盒还可以包括以用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以必须复溶以用于肠胃外给药的固体剂型提供，试剂盒可以包括合适溶媒的密封容器，活性成分在所述容器中可以溶解以形成适用于肠胃外给予的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：USP级注射用水；水性溶媒，例如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；与水混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
6.实施例
6.1实施例1
在豚鼠中测试化合物A和化合物B的药代动力学。十二只十至十一周龄的雌性Hartley豚鼠购自查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)。将动物分配到第1组(接受剂量为50mg/kg PO的化合物B的治疗)或第2组(接受50mg/kg PO的化合物A的治疗)。
在给予化合物后，当动物被麻醉时，通过腔静脉放血收集血液。所有动物的恢复没有问题，并且未显示由于治疗引起的异常症状，并且所有动物均存活到研究结束。动物的体温保持在正常限度内并且其体重升高。结果显示化合物B的剂量需要升高，而化合物A的剂量在范围内。
6.2实施例2
在豚鼠中针对胡宁病毒感染测试化合物A和化合物B的功效。36只十至十一周龄的雌性Hartley豚鼠购自查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories)。如下将动物分配到第1至6组：
仅接受化合物而未感染的第3和4组中的所有动物未显示由治疗引起的异常症状，并且其均存活到第+28天(图3)。这些动物的体温保持在正常限度内并且其体重显示最初轻微下降，最可能的是由于处置引起的应激导致的。其体重在第+7天后开始升高。
第1组中的所有动物接受化合物B并且仅有一只动物存活到研究结束，该组的存活率为17％(总共6只动物用于存活率，3只用于预先安排的安乐死)。在这些动物中，发现三只死亡以及发现两只麻痹并进行安乐死。从感染后第+13天开始到第+19天发生死亡。该组中的大多数动物从第+7天开始发热，而无一被记录为体温过低。该组显示4.4％的平均体重减轻。存活的动物未显示体重减轻，并且从未发热或体温过低。
第2组中的动物接受化合物A并且3只动物存活到研究结束，具有50％存活率。死亡的所有三只动物在感染后第+15天和第+16天之间被发现死亡。死亡的所有动物在第+7天至第+10天发热，并且两只在第+14天体温过低。该组的平均体重减轻为0.69％。存活的动物从未体温过低或发热，并且仅在第+4天至第+10天显示轻微的体重减轻。
第5组接受利巴韦林(60mg/kg)并且所有3只动物存活到研究结束。仅有1只动物在第+27天发热。在第+10天观察到高达5.2％的体重减轻，但动物之后开始增加体重。
使用PBS处理第6组，并且所有3只动物在第+14天至第+17天死亡或被安乐死。所有动物在第+7天至第+10天发热，并且在第+14天观察到2只动物体温过低。在第+10天记录的平均体重减轻为5.3％。
存活、体温和体重图表可以参见图1至5。第1组和第2组的3只动物的预先安排的安乐死在第+11天进行。第1组的肝的滴定显示7.03×104PFU/g的平均滴度，并且第2组为3.67×103PFU/g。第1组的脾的滴定为2.33×106PFU/g，并且第2组为6.67×102PFU/g。第1组的血清的滴定为1.27×105PFU/mL，并且第2组为6.67×102PFU/mL。
从实施例1和2推出化合物A是胡宁病毒感染的潜在治疗剂，应进一步评价。
6.3实施例3
在豚鼠中针对r胡宁病毒感染测试化合物A和化合物B的功效。如下将动物分配到第1至5组：
在第0至14天，使用在100μL无菌PBS总体积中的1×102PFU的rJunín(rRomero)病毒腹腔内激发动物。通过经口途径每天一次(SID)或每天两次(BID)给予化合物A和B，持续15天。在第0天在感染后1.5-3小时开始治疗，并在第14天结束。在第0天在感染后1.5-3小时开始通过腹膜内途径每天一次(SID)给予利巴韦林，并持续到第+14天。通过经口/IP途径给予的测试样品、模拟治疗(mock treatment)或利巴韦林的总体积为约0.3-0.5mL。
第1组中的动物每天一次接受浓度为200mg/kg的化合物B。仅有一只动物存活到研究结束，该组存活率为11％。在这些动物中，发现三只死亡并对五只进行安乐死。在感染后第+13天到第+15天开始发生死亡。该组中的除生存者以外的所有动物从第+7天到第+11天开始发热，并且在死亡前，四只被记录为体温过低。该组在第+13天显示12.41％的平均体重减轻。存活的动物未显示体重减轻并且从未变得发热或体温过低。在研究结束时，从该动物收集血液，但尚未进行PRNT。
第2组中的动物每天一次接受浓度为50mg/kg的化合物A。三只动物存活到研究结束，存活率为33％。发现一只动物死亡，剩余的五只动物被安乐死，并且在第+12天至第+18天发生死亡。死亡的所有动物在第+7天至第+15天均发热，并且死亡之前六只中有四只体温过低。该组的最高平均体重减轻在第+14天为1.33％。存活的动物从未变得体温过低或发热，并且未显示明显的体重减轻。
第3组中的动物每天两次接受浓度为50mg/kg的化合物A。两只动物存活到研究结束，存活率为22％。发现四只动物死亡，剩余的三只动物被安乐死，并且在第+13天至第+16天发生死亡。死亡的所有动物在第+5天至第+13天发热，并且在死亡前七只中有三只体温过低。该组在第+13天的最高平均体重减轻为5.89％。存活的动物从未变得体温过低或发热，并且未显示明显的体重减轻。
第4组每天一次接受浓度为60mg/kg的利巴韦林并且所有3只动物存活到研究结束。仅有一只动物在第+16天至第+27天之间间歇地发热。在第+13天观察到高达3.09％的体重减轻。间歇发热的动物确实示出了疾病的晚期症状，并且到第+29天体重减轻17.67％。如果研究在第+29天未结束，则该动物将由于疾病被安乐死。
使用PBS处理第5组，并且两只动物在第+14天死亡或被安乐死。未存活的这两只动物在第+7天至第+11天发热，并且观察到一只动物在死亡前体温过低。记录的平均最高体重减轻在第+13天为4.38％。存活的动物从未变得体温过低或发热，并且未显示明显的体重减轻。
存活、温度和体重图表可以参见图6至8，所有存活的动物在研究结束时被放血以测试抗胡宁病毒的中和抗体。在研究结束时也对所有存活的动物进行血液学和临床化学研究。
从该研究中推断出，当每天一次递送时，化合物A示出了作为针对胡宁病毒感染的潜在的治疗剂的希望，并且可以用作共治疗药物来增强利巴韦林的治疗效果。建议使用该药物作为与利巴韦林的共治疗药物进行进一步的研究。
6.4实施例4
在豚鼠中测试化合物A和化合物B针对拉沙(Josiah)病毒感染的功效。如下所示对33只8周龄的Hartley豚鼠进行分组。将动物转移到ABSL-4并在第0天处理和感染。从第0天开始，每天治疗所有动物一次，持续15天。在整个研究中收集体温和体重。存活的动物饲养到第+29天并在人道安乐死之前放血。一只动物由于未死于拉沙病毒感染而是由于肛门脱垂的并发症被安乐死而移出研究。
第1组中的动物每天一次接受浓度为200mg/kg的化合物B。仅有1只动物存活到研究结束，该组存活率为13％。该组具有被移出研究的那只动物，因此该组仅有八只动物。在这些动物中，发现一只死亡，六只被安乐死。从感染后第+15天至第+18天开始发生死亡。该组中除了存活者以外的所有动物从第+8天开始到第+16天发热，并且仅有一只在死亡前被记录为体温过低。该组在第+14天显示13.08％的平均体重减轻。存活的动物未显示体重减轻并且从未变得发热或体温过低。
第2组中的动物每天一次接受浓度为50mg/kg的化合物A。该组中没有动物存活。发现一只动物死亡，剩余的七只动物被安乐死，并且在第+13天至第+21天发生死亡。所有动物在第+7天至第+19天发热，并且两只在死亡前体温过低。该组在第+15天的最高平均体重减轻为12.17％。
第3组中的动物每天两次接受浓度为50mg/kg的化合物A。四只动物存活到研究结束，该组的存活率为44％。发现一只动物死亡，四只动物被安乐死，并且死亡发生在第+13天至第+17天。所有动物，包括存活者，在第+7至第+17天发热，并且没有动物在死亡前体温过低。一只动物在第+4天至第+5天在研究开始时短暂地体温过低。该组在第+16天的最高平均体重减轻为5.36％。存活的动物确实变得发热，并且许多显示某种程度的体重减轻，特别是在研究后期在停止药物给予后。在第+1天，不能给予化合物A的第二剂量。
第4组每天一次接受浓度为60mg/kg的利巴韦林，并且仅有一只动物存活到研究结束。两只动物均由于疾病被安乐死。死亡的两只动物中仅有一只在其停止接受药物后在第+17天发热一次。存活的动物也从第+19天开始到第+24天发热。被安乐死的两只动物在安乐死之前的一到三天体温过低，其他的在安乐死之前的五天短暂地体温过低。在第+19天观察到高达15.39％的组平均体重减轻。存活到研究结束的动物还显示短暂的体重减轻，尤其是在停止药物给予后。
仅使用PBS处理第5组，并且两只动物在第+16天至第+17天被安乐死。未存活的两只动物在第+8天至第+15天发热，并且观察到一只动物在死亡前体温过低。存活的动物在第+11天至第+13天短暂发热但从未体温过低。在第+17天记录的平均最高体重减轻为9.04％。存活的动物显示从第+13天开始的某些程度上的轻微体重减轻，但之后快速恢复。
存活、体温和体重图表可以参见图9至11。所有存活的动物在研究结束时被放血以测试抗Josiah病毒的中和抗体。在研究结束时也对所有存活者进行血液学和临床化学研究。
从该研究中推断出，当每天给予两次时，化合物A示出了作为针对拉沙病毒感染的潜在的治疗剂的希望，并且可以用作共治疗药物来增强利巴韦林的治疗效果。建议使用该药物作为与利巴韦林的共治疗药物进行进一步的研究。
6.5实施例5
在豚鼠中测试了化合物A与利巴韦林组合针对JUNV病毒感染的功效。根据以下通过经口途径给予化合物A和化合物B：
使用在100μL无菌PBS总体积中的1×102PFU的胡宁病毒腹腔内激发动物。如上所述每天一次(SID)给予化合物A和利巴韦林，持续15天(第1组和第2组持续21天)，其中通过经口途径给予化合物A以及经腹膜内给予利巴韦林。在第0天在感染后1.5-3小时开始治疗，并在第+14天结束。在第0天在感染后1.5至3小时开始通过腹膜内途径每天一次给予利巴韦林，并持续到第+14天。通过经口/IP途径给予的测试样品、模拟治疗或利巴韦林的总体积为约0.3-0.5mL。

Claims (56)

1.一种用于治疗或预防病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代吲哚啉-2-基)丙酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.权利要求1所述的方法，其中，通过抑制PDE4活性来改善所述病毒诱导的疾病或病症。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症与选自以下的病毒相关：丝状病毒、沙粒病毒、黄病毒、正粘病毒科、布尼亚病毒、流感病毒和产生与其感染相关的细胞因子风暴的任何其他病毒。
4.权利要求1或2所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症与沙粒病毒相关。
5.权利要求4所述的方法，其中，所述沙粒病毒选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳里托病毒和萨比亚病毒。
6.权利要求5所述的方法，其中，所述沙粒病毒为胡宁病毒。
7.权利要求4所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热和巴西出血热。
8.权利要求4所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为阿根廷出血热。
9.权利要求4所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为拉沙热。
10.权利要求1或2所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为病毒性出血热。
11.权利要求10所述的方法，其中，所述病毒性出血热选自埃博拉出血热、马尔堡出血热、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热、巴西出血热、克里米亚刚果出血热、出血热肾病综合征、人类肺炎综合征和里夫特裂谷热。
12.权利要求11所述的方法，其中，所述病毒性出血热为里夫特裂谷热。
13.权利要求1至12任一项所述的方法，其中，化合物A与抗病毒剂组合给予。
14.权利要求13所述的方法，其中，所述抗病毒剂为利巴韦林。
15.一种用于治疗或预防病毒诱导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者给予有效量的N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)环丙甲酰胺(化合物B)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
16.权利要求15所述的方法，其中，通过抑制PDE4活性来改善所述病毒诱导的疾病或病症。
17.权利要求15或16所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症与选自以下的病毒相关：丝状病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、流感病毒和产生与其感染相关的细胞因子风暴的任何其他病毒。
18.权利要求15或16所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症与沙粒病毒相关。
19.权利要求18所述的方法，其中，所述沙粒病毒选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳里托病毒和萨比亚病毒。
20.权利要求19所述的方法，其中，所述沙粒病毒为胡宁病毒。
21.权利要求20所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热和巴西出血热。
22.权利要求18所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为阿根廷出血热。
23.权利要求18所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为拉沙热。
24.权利要求15或16所述的方法，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为病毒性出血热。
25.权利要求24所述的方法，其中，所述病毒性出血热选自埃博拉出血热、马尔堡出血热、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热、巴西出血热、克里米亚刚果出血热、出血热肾病综合征、人类肺炎综合征和里夫特裂谷热。
26.权利要求25所述的方法，其中，所述病毒性出血热为里夫特裂谷热。
27.权利要求15至26任一项所述的方法，其中化合物A与抗病毒剂组合给予。
28.权利要求27所述的方法，其中，所述抗病毒剂为利巴韦林。
29.3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代吲哚啉-2-基)丙酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在治疗或预防病毒诱导的疾病或病症中的用途。
30.权利要求29所述的化合物的用途，其中，通过抑制PDE4活性改善所述病毒诱导的疾病或病症。
31.权利要求29或30所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症与选自以下的病毒相关：丝状病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、流感病毒、和产生与其感染相关的细胞因子风暴的任何其他病毒。
32.权利要求29或30所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症与沙粒病毒相关。
33.权利要求32所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳里托病毒和萨比亚病毒。
34.权利要求33所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒为胡宁病毒。
35.权利要求32所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热和巴西出血热。
36.权利要求32所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为阿根廷出血热。
37.权利要求32所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为拉沙热。
38.权利要求29或30所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为病毒性出血热。
39.权利要求38所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血热选自埃博拉出血热、马尔堡出血热、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热、巴西出血热、克里米亚刚果出血热、出血热肾病综合征、人类肺炎综合征和里夫特裂谷热。
40.权利要求36所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血热为里夫特裂谷热。
41.权利要求29至40任一项所述的化合物的用途，其中，化合物A与抗病毒剂组合给予。
42.权利要求41所述的化合物的用途，其中，所述抗病毒剂为利巴韦林。
43.N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)环丙甲酰胺(化合物B)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在治疗或预防病毒诱导的疾病或病症的方法中的用途。
44.权利要求43所述的化合物的用途，其中通过抑制PDE4活性改善所述病毒诱导的疾病或病症。
45.权利要求43或44所述的化合物的用途，其中，病毒诱导的疾病或病症与选自以下的病毒相关：丝状病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、流感病毒和产生与其感染相关的细胞因子风暴的任何其他病毒。
46.权利要求43或44所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症与沙粒病毒相关。
47.权利要求46所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳里托病毒和萨比亚病毒。
48.权利要求47所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒为胡宁病毒。
49.权利要求46所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症选自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热和巴西出血热。
50.权利要求46所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为阿根廷出血热。
51.权利要求46所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为拉沙热。
52.权利要求43或44所述的化合物的用途，其中，所述病毒诱导的疾病或病症为病毒性出血热。
53.权利要求52所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血热选自埃博拉出血热、马尔堡出血热、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、委内瑞拉出血热、巴西出血热、克里米亚刚果出血热、出血热肾病综合征、人类肺炎综合征和里夫特裂谷热。
54.权利要求53所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血热为里夫特裂谷热。
55.权利要求43至54任一项所述的化合物的用途，其中，化合物B与抗病毒剂组合给予。
56.权利要求55所述的化合物的用途，其中，所述抗病毒剂为利巴韦林。
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