KR20160068981A

KR20160068981A - Pde4 조절제를 포함하는 바이러스성 질병 치료용 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20160068981A
Application number: KR1020167014535A
Authority: KR
Inventors: 제롬 비. 젤디스; 비크람 케타니
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2013-11-06
Filing date: 2014-11-05
Publication date: 2016-06-15
Also published as: JP2016540041A; US20160289188A1; SG11201603469UA; IL245511A0; WO2015069711A1; CA2929539A1; AU2014346877A1; MX2016005808A; EP3065778A1; AR099283A1; EA201690937A1; CN105873611A; PH12016500824A1

Abstract

PDE-4의 억제에 의해 개선되는 것과 같은, 바이러스성 질병 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 개시된다.

Description

PDE4 조절제를 포함하는 바이러스성 질병 치료용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES WITH PDE4 MODULATORS}

본 발명은, 본원에 개시된 PDE4 조절제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 특정 실시예에서, PDE4 조절제는 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소인돌린-2-일)-프로피온아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트(clathrates), 입체이성질체 또는 전구약물; 및 N-(2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드(화합물 B) 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물;로부터 선택된다. 상기 바이러스성 질병은 아르헨티나 출혈열, 라사열, 인플루엔자, 및 병리생리(pathophysiology)가 사이토카인 폭풍(cytokine storm)의 생성을 포함하는 기타 바이러스를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소인돌린-2-일)-프로피온아미드(화합물 A)는 포스포디에스테라아제 타입 IV(PDE4)를 억제하는 화합물이다. 화합물 A 및 이의 합성 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,698,579에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 그 전문이 원용된다.

시클로프로판카르복시산{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드(화합물 B)는 포스포디에스테라아제 타입 IV(PDE4) 효소를 억제하는 화합물이다. 화합물 B 및 합성 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제 6,667,316에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 그 전문이 원용된다.

특정 실시예에서, 본 발명은, 본원에 개시된 PDE4 조절제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, PDE4의 조절에 의해 개선하여 질병을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서 PDE 조절제는 화합물A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이다. 이러한 특정 실시예에서, 본 발명은, 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, PDE4 조절에 의해 개선되는 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본 발명은, 본원에 개시된 PDE4 억제제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, PDE4의 억제에 의해 개선되는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, PDE4 억제제는 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이다. 이러한 특정 실시예에서, 본 발명은, 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, PDE4 억제에 의해 개선되는 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은, 본원에 개시된 PDE4 억제제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 병리생리가 사이토카인 폭풍의 생성을 포함하는 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, PDE4 억제제는 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이다.

특정 실시예에서, 본 발명은, 본원에 개시된 PDE4 억제제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 단핵구(monocyte) 및 대식세포(macrophage) 유도의 사이토카인 폭풍을 감소 조절(down modulating)하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, PDE4 억제제는 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이다. 특정 실시예에서, 본 발명은, 본원에 개시된 PDE4 억제제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 바이러스에 의한 단핵구 및 대식세포 사이토카인 폭풍을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, PDE4 억제제는 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이다.

도 1은 후닌 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 치료된 동물의 생존율 퍼센트를 보여준다.
도 2는 후닌 바이러스에 노출 없이 화합물 A 또는 화합물 B로 치료된 동물의 평균 체온을 보여준다(그룹 3 및 4).
도 3은 후닌 바이러스에 노출 없이 화합물 A 또는 화합물 B로 치료된 동물의 평균 체중을 보여준다(그룹 3 및 4).
도 4는 후닌 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 치료된 동물의 평균 체온을 보여준다(그룹 1, 2, 5 및 6).
도 5는 후닌 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 치료된 동물의 평균 체중을 보여준다(그룹 1, 2, 5 및 6).
도 6은 도 5는 후닌 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 치료된 동물의 생존율 퍼센트를 보여준다(그룹 1, 2, 5 및 6).
도 7은 후닌 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 하루에 한 번 또는 두 번 치료된 동물의 평균 체온을 보여준다.
도 8은 후닌 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 하루에 한 번 또는 두 번 치료된 동물의 평균 체중을 보여준다.
도 9는 후닌 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 하루에 한 번 또는 두 번 치료된 동물의 생존율 퍼센트를 보여준다.
도 10은 라사 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 하루에 한 번 또는 두 번 치료된 동물의 평균 체중을 보여준다.
도 11은 라사 바이러스 감염 후 화합물 A, 화합물 B, 리바비린, 또는 플라시보로 하루에 한 번 또는 두 번 치료된 동물의 평균 체중을 보여준다.

정의

본원에서 사용된, 용어 "화합물 A"는 다음의 구조를 갖는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 지칭하거나,

또는 이의 임의의 입체이성질체 또는 임의의 입체이성질체의 혼합물을 지칭한다. 화합물 A는 또한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 임의의 결정구조 또는 폴리모프(polymorph)를 지칭한다.

본원에서 사용된, 용어 "화합물 B"는 다음의 구조를 갖는 N-(2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 지칭하거나,

또는 (S)-N-(2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드와 같은, 이의 임의의 입체이성질체 또는 임의의 입체이성질체 혼합물을 지칭한다. 화합물 B는 또한 N-(2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드의 임의의 결정구조 또는 폴리모프를 지칭한다.

본원에서 사용된, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그 등), 바람직하게는 비영장류(non-primate) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간)와 같은 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 특정 실시예에서, 환자는 태아(fetus), 태아(embryo), 유아, 아동, 청소년 또는 성인이다.

본원에 사용된, "유효량"은 질병의 치료에 치료 효과를 제공하거나, 또는 질병과 관련된 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한, 화합물 A, 화합물 B 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물의 양을 지칭한다. 특정의 바람직한 유효량이 본원에 기재되어 있다.

본원에 사용된, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은, 기술분야에서 인정되고, 국소 재발(예를 들어, 통증)과 같은 병태, 암과 같은 질병, 심부전과 같은 복합 증후군(syndrome complex) 또는 임의의 다른 의학적 병태와 관련하여 사용될 때 해당 기술분야에서 잘 이해되며, 화합물을 받지 않은 대상체에 비하여 대상체 내에서 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나, 시작을 지연시키는, 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 같은 화합물의 투여를 포함한다.

본원에서 사용된, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체의 병태를 향상시키거나 안정시키는 식으로 증상, 임상 징후(clinical signs), 병태의 근본적인 병리(underlying pathology of a condition)를 반전시키거나, 감소시키거나, 저지하는 것을 지칭한다. 용어 "치료하다" 및 "치료"는 또한 질병 또는 질병과 관련된 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 실시예에서, 이러한 용어는 이런 질병을 가진 환자에게 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여에 기인하여, 질병의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용된, 용어 "약제학상 허용 가능한 염"은 무기산 및 무기염기와 유기산 및 유기염기를 포함하는 약제학상 허용 가능한 비독성 산 또는 염기로 제조된 염을 지칭한다. 적합한 약제학상 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 비스무스, 암모늄, 라이신, 트로메타민, 및 메글루민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산과 같은 무기산 및 유기산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 염의 예는 이 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, (2012)를 참조한다.

본원에서 사용된, 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘(non-covalent intermolecular forces)에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 더 포함하는 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용 가능한 염과 같은 본원에 기재된 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된, 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물이 아닌 용매를 더 포함하는 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용 가능한 염과 같은 본원에 기재된 화합물을 의미한다.

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 "PDE4 조절제"는 소분자 약물(small molecule drugs), 예를 들면, 펩티드, 단백질, 핵산, 올리고당 또는 다른 거대분자가 아닌 작은 유기 분자(small organic molecules)를 포함한다. 특정 실시예에서, 이러한 화합물은 TNF-α의 생성을 억제한다. 화합물은 또한, LPS 유도 IL1β 및 IL12에 대한 억제 효과를 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 이러한 화합물은 강력한 PDE4 억제제이다. 이론에 의해 구속되지는 않으나, 특정 실시예에서, 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 같은, 본원에 기재된 PDE4 억제제는 단핵구 유도의 사이토카인 폭풍을 감소 조절(down modulate) 한다. 따라서, 바이러스에 의한 단핵구 및 대식세포 사이토카인 폭풍은 PDE4 억제제에 의해 개선될 수 있다.

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 "전구약"은 생물학적 조건 하에서(시험관내 또는 생체내) 가수분해, 산화, 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 그 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약의 예는, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 부분(biohydrolyzable moieties)을 포함하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약의 다른 예는 -NO, -NO₂, -ONO, 또는 -ONO₂부분을 포함하는 화합물을 포함한다. 전구약은, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995) 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)에 기재되어 있는 방법과 같은 잘 알려진 방법에 의해서 일반적으로 제조될 수 있다.

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드", 및 "생가수분해성 포스페이트"은 각각 다음 중 하나의 화합물의 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 및 포스페이트를 의미한다: 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않지만, 흡수, 작용 시간, 또는 작용 개시와 같은 유리한 생체내(in vivo) 특성을 화합물에 부여할 수 있는 화합물, 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만, 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 변환되는 화합물. 생가수분해성 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭(heterocyclic) 및 이종방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 "입체이성질체"는 본원에 제공된, 모든 거울상이성질체적/입체이성질체적으로 순수한 화합물 및 거울상이성질체적/입체이성질체적으로 풍부한(enriched) 화합물을 포함한다.

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 화합물이 하나의 입체이성질체를 포함하고, 그의 카운터 입체이성질체 또는 거울상이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 80%, 90%, 또는 95% 이상의 하나의 입체이성질체 및 20%, 10%, 또는 5% 이하의 카운터 입체이성질체를 포함할 때, 화합물은 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수하다. 특정 경우에, 화합물이 약 80%ee (거울상이성질체 과잉률)이상, 바람직하게는 특정 키랄 중심과 관련하여 90%ee 이상, 더욱 바람직하게는 특정 키랄 중심과 관련하여 95%ee일 때, 본원에 제공된 화합물은 키랄 중심과 관련해서 광학 활성이거나 또는 입체이성질체적/거울상이성질체적으로 순수한(즉, 실질적으로 R형 또는 실질적으로 S형)것으로 간주된다.

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한" 또는 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 라세미 혼합물뿐만 아니라, 본원에 제공된 화합물의 입체이성질체들의 다른 혼합물을 포함한다(예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30).

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 화합물의 "치료적 유효량"은 질병 또는 병태의 치료에 치료 효과를 제공하거나, 질병 또는 병태에 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합한 양을 의미하고, 이는 질병 또는 병태의 치료에 치료효과를 제공한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 치료를 향상시키거나, 증상 또는 질병 또는 병태의 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되고 달리 명시되어 있지 않다면, 용어 화합물의 "예방적 유효량"은 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태에 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 또는 이의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합한 양을 의미하고, 이는 질병의 예방에 예방 효과를 제공한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체 예방을 향상시키거나, 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

PDE4-조절제

본원에 제공된 화합물은 라세미, 입체이성질체적으로 순수한 및 입체이성질체적으로 풍부한 PDE4 조절제, 선택적 사이토카인 억제 활성을 가지는 입체이성질체적 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 및 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라드레이트, 및 전구약을 포함한다. 특정 실시예에서, 미국 뉴저지주 소재J의 Celgene Corporation의 공지된 PDE4 조절제이다.

PDE4 조절제의 예는, 미국특허 제5,605,914호, 제5,463,063호에 개시되어 있는 시클릭 이미드; 미국특허 제5,728,844호, 제5,728,845호, 제5,968,945호, 제6,180,644호 및 제6,518,281호에 개시되어 있는 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴; 미국특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 제6,284,780호의 아릴 아미드(예를 들어, 구체예인 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판아미드); 미국특허 제5,703,098호에 개시되어 있는 이미드/아미드 에테르 및 알코올(예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1올); 미국특허 제5,658,940호에 개시되어 있는 숙신이미드 및 말레이미드(예를 들어, 메틸 3-(3',4',5',6'-페트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트); 미국특허 제6,214,857호 및 국제특허공개제99/06041호에 개시된 이미도 및 아미도로 치환된 알카노히드록삼산; 미국특허 제6,011,050호 및 제6,020,358호에 개시된 치환된 펜에틸술폰; 미국특허 제7,173,058호에 개시된 플로오로알콕시-치환 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물; 미국특허 제6,429,221에 개시된 치환된 이미드(예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판); 미국특허 제6,326,388호에 개시된 치환된 1,3,4-옥사디아졸(예를 들어, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온); 미국특허 제5,929,117호, 제6,130,226호, 제6,262,101호 및 제6,479,554호에 개시된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체(예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴); 국제특허공개 제01/34606호 및 미국특허 제6,667,316호에 개시된 2-위치가 α-(3,4-이치환된페닐)알킬기로 치환되고, 4- 및/또는 5-위치가 질소 함유 작용기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3 디온, 예를 들어, 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 시클로프로필-N-{2-[1(S)-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 및 시클로프로필-N-{2-[1(R)-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; 및 국제특허공개 제01/45702호 및 미국특허 제6,699,899호에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산(예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 PDE4 조절제는 미국특허 제7,312,241호에 개시된 디페닐에틸렌 화합물을 포함하고, 이의 내용은 그 전문이 원용된다. 다른 PDE4 조절제는 2006년 2월 2일에 공개된 미국특허공개공보 제2006/0025457A1호 및 미국특허 제7,244,759호에 개시된 이소인돌린 화합물을 포함한다. 다른 구체적인 PDE4 조절제는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 및 이의 입체이성질체를 포함한다. (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온은 국제특허공개 제03/080049호에 개시되었다. 본원에 기재된 특허 및 특허출원 각각의 전문은 원용된다.

추가적인 PDE4 조절제는 합성된 화학 화합물의 가족(a family of synthesized chemical compounds)에 속하고, 이의 전형적 예는 3-(1,3-디옥소벤조-[f]이소인돌-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드를 포함한다.

다른 PDE4 조절제는 미국특허 제5,698,579호, 제5,877,200호, 제6,075,041호 및 제6,200,987호, 및 국제특허공개 제95/01348호에 개시된 비폴리펩티드 시클릭 아미드의 클래스에 속하고, 이들 각각은 원용된다. 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물:

,

또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함하고, 여기서:

n은 1, 2, 또는 3의 값을 가지고;

R⁵는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 할로로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌이고;

R⁷은 (i) 페닐 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 및 할로로 이루어진 그룹에서 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (ii) 비치환되거나, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 및 할로로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질; (iii) 나프틸; 또는 (iv) 벤질옥시;이고;

R¹²는 -OH, 탄소원자 1 내지 12의 알콕시 또는

이고;

R⁸은 수소 또는 탄소원자 1 내지 10개의 알킬이고;

R⁹는 수소, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이고;

R¹⁰은 수소, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 또는 페닐이다.

일부 실시예에서, PDE4 조절제는:

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시 -4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트; 및

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오네이트

또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다.

다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물

,

또는, 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함하고,

여기서,

Z는

,

, 또는

이고;

R¹은 (i) 3,4-피리딘, (ii) 피롤리딘, (iii) 이미디졸, (iv) 나프탈렌, (v) 티오펜, 또는 (vi) 페닐 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 및 할로로 치환된 페닐로 치환 또는 비치환된 탄소원자 2 내지 6개의 선형 또는 분지형 알칸의 2가 잔기(divalent residue)로서, 상기 잔기의 2가 결합(divalent bond)은 인접한 고리 탄소원자 상에 위치하며;

R²는 -CO- 또는 -SO₂-이고;

R³은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; (ii) 피리딜; (iii) 피롤릴; (iv) 이미다졸릴; (v) 나프틸; (vi) 티에닐; (vii) 퀴놀릴; (viii) 퓨릴; 또는 (ix) 인돌릴이고;

R⁴는 알라닐, 아르기닐, 글리실, 페닐글리실, 히스티딜, 류실, 이소류실, 리실, 메티오닐, 프롤릴, 사코실, 세릴, 호모세릴, 트레오닐, 티로닐, 티로실, 발릴, 벤즈이미돌-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 페닐술포닐, 메틸페닐술포닐, 또는 페닐카르바모일이고;

n은 1, 2, 또는 3의 값을 가진다.

다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물:

R⁵는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 할로로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌, 또는 (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기이고, 여기서 2가 결합은 인접한 고리 탄소원자 상에 위치하며;

R⁶은 -CO-, -CH₂- 또는 -SO₂-이고;

R⁷은 (i) R⁶가 -SO₂-이면 수소; (ii) 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 할로로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (v) 탄소원자 1 내지 10개의 알킬; (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질; (vii) 나프틸; (viii) 벤질옥시; 또는 (ix) 이미다졸-4-일 메틸이고;

R¹²는 -OH, 탄소원자 1 내지 12개의 알콕시, 또는

이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지고;

R^8'은 수소 또는 탄소원자 1 내지 10개의 알킬이고;

R^9'은 수소, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이고, 여기서 R¹⁰은 수소, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬 또는 페닐이다.

다른 대표적인 이미드는 하기 화학식의 화합물

또는, 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함하고, 여기서

R⁷은 (i) 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬; (ii) 피리딜; (iii) 페닐 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 할로로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시 또는 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질; (v) 나프틸; (vi) 벤질옥시; 또는 (vii) 이미다졸-4-일메틸이고;

R¹²는 -OH, 탄소원자 1 내지 12개의 알콕시, -O-CH₂-피리딜, -O-벤질 또는

이고;

여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지며;

R^8'는 수소 또는 탄소원자 1 내지 10개의 알킬이고;

R^9'는 수소, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, -CH₂-피리딜, 벤질, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이고;

R¹⁰은 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 또는 페닐이다.

다른 PDE4 조절제는 국제특허공개 제99/06041호 및 미국특허 제6,214,857호에 개시되어 있는 이미도 및 아미도로 치환된 알카노히드록삼산을 포함하고, 이들 각각은 원용된다. 이러한 화합물의 예는 하기 화합물

또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서:

각각의 R¹ 및 R²은, 서로 독립적으로 취해질 때, 수소, 저급 알킬이거나; 또는 R¹ 및 R²는, 상기 도시된 이들 각각이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께 취해질 때, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시 또는 할로로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌, o-나프틸렌, 또는 시클로헥센-1,2-디일이고;

R³은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소원자 3 내지 6개의 시클로알콕시, C₄-C₆-시클로알킬리덴메틸, C₃-C₁₀-알킬리덴메틸, 인다닐옥시, 및 할로로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

R⁴는 수소, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬, 페닐 또는 벤질이고;

R^4'은 수소 또는 탄소원지 1 내지 6개의 알킬이고;

R⁵는 -CH₂-, -CH₂-CO-, -SO₂-, -S-, 또는 -NHCO-이고;

n은 0, 1, 또는 2의 값을 가진다.

일부 실시예에서, PDE4 조절제는 다음의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이다:

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드;

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드;

N-히드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈이미도)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(3-아세토아미도프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드; 또는

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드.

다른 PDE4 조절제는 페닐기 상에 옥소이소인딘기로 치환된 하기 치환된 펜에틸술폰을 포함한다. 이들 화합물의 예는 본원에 원용되는 미국특허 제 6,020,358호에 개시된 것들, 예를 들어, 하기 화합물

*표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고;

Y 는 C=O, CH₂, SO₂, 또는 CH₂C=O이고; 각각의 R¹, R², R³, 및 R⁴은, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR⁸R⁹이거나; 인접한 탄소원자 상에 위치한 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중 임의의 둘은, 상기 도시된 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴이고;

각각의 R⁵ 및 R⁶은, 서로에 독립적으로, 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 시아노, 또는 탄소원자 18개까지의 시클로알콕시이고;

R⁷은 히드록시, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 벤질, 또는 NR^8'R⁹ ^'이고,

각각의 R⁸ 및 R⁹은 서로에 독립적으로 취해지며, 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나; 또는 R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이거나; 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 취해지며, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-이고, 여기서 X¹은 -O-, -S-, 또는 -NH-이며;

각각의 R^8' 및 R^9'은 서로에 독립적으로 취해지며, 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나; 또는 R^8' 및 R^9' 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR¹⁰ ^' 또는 -SO₂R^10'이거나; 또는 R^8' 및 R^9'는 함께 취해지며, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X²CH₂CH₂-이고, 여기서 X²는 -O-, -S-, 또는 -NH-이다.

편의상 상기 화합물은 펜에틸술폰으로 표시될 때, 이는 R⁷이 NR^8'R⁹ ^'인 술폰아미드를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

일부 실시예에서, 상기 화합물은 Y 는 C=O 또는 CH₂인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은, 각각의 R¹, R², R³, 및 R⁴이, 서로에 독립적으로, 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR⁸R⁹이고, 여기서 각각의 R⁸ 및 R⁹은 서로에 독립적으로 취해지며, 수소 또는 메틸 또는 R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COCH₃인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중 하나가 -NH₂이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중 하나가 -NHCOCH₃이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중 하나가 -N(CH₃)₂이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중 하나가 메틸이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중 하나가 플루오로이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R⁵ 및 R⁶ 각각이 서로에 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시 또는 시클로헥속시인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R⁵는 메톡시이고, R⁶은 모노시클로알콕시, 폴리시클로알콕시, 및 벤조시클로알콕시인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은, R⁵는 메톡시이고, R⁶는 에톡시인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R⁷은 히드록시, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 또는 NR^8'R^9'이고, 여기서 각각의 R^8' 및 R^9'은 서로에 독립적으로 취해지며, 수소 또는 메틸인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R⁷이 메틸인 것들이다.

다른 실시예에서, 상기 화합물은 R⁷은 NR^8'R⁹ ^'이고, 여기서 각각의 R^8' 및 R^9'은 서로에 독립적으로 취해지며, 수소 또는 메틸인 것들이다.

다른 PDE4 조절제는 미국특허 제7,173,058호에 개시되어 있는 플루오로알콕시-치환된 1,3디히드로-이소인돌릴 화합물을 포함하고, 이는 원용된다. 대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂-, 또는 SO₂이고;

Z는 -H, -C(O)R³, -(C_0-1-알킬)-SO₂-(C_1-4-알킬), -C_1-8-알킬, -CH₂OH, CH₂(O)(C_1-8-알킬) 또는 -CN이고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 -CHF₂, -C_1-8-알킬, -C_3-18-시클로알킬, 또는 -(C_1-10-알킬)(C_3-18-시클로알킬)이고, R₁ 및 R₂중 적어도 하나는 CHF₂이고;

R³는 -NR⁴R⁵, -알킬, -OH, -O-알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 -H, -C_1-8-알킬, -OH, 또는 -OC(O)R⁶이고;

R⁶는 -C_1-8-알킬, -아미노(C_1-8-알킬), -페닐, -벤질, 또는 -아릴이고;

X¹ _, X² _, X³ _, 및 X⁴는 각각 독립적으로 -H, -할로겐, -니트로, -NH₂, -CF₃, -C_1-6-알킬, -(C_0-4-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_0-4-알킬)-NR⁷R⁸, (C_0-4-알킬)-N(H)C(O)-(R⁸), (C_0-4-알킬)-N(H)C(O)N(R⁷R⁸),(C_0-4-알킬)-N(H)C(O)O(R⁷R⁸),(C_0-4-알킬)-OR⁸, (C_0-4-알킬)-이미다졸릴, (C_0-4-알킬)-피롤릴, (C_0-4-알킬)-옥사디아졸릴, 또는 (C_0-4-알킬)-트리아졸릴, 또는 X¹ _, X² _, X³ _, 및 X⁴중 둘은 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하기 위해 함께 결합할 수 있으며, (예를 들어, X¹ 및 X², X² 및 X³, X³ 및 X⁴, X¹ 및 X³, X² 및 X⁴, 또는 X¹ 및 X⁴는 3, 4, 5, 6, 또는 7 원소 고리를 형성할 수 있고, 이는 아로마틱일 수 있으며, 이에 의해 이소인돌릴 고리와 함께 바이시클릭 시스템을 형성함);

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C_1-9-알킬, C_3-6-시클로알킬, (C_1-6-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_1-6-알킬)-N(R⁷R⁸), (C_1-6-알킬)-OR⁸, 페닐, 벤질, 또는 아릴이다.

다른 PDE4 조절제는 미국특허 제6,962,940호; 국제특허공개공보 제2003/080048호; 제2003/080049호; G. Muller 등에 대한 미국특허 제7,312,241호; 및 2004. 08. 26에 공개된 미국특허공개공보 제2004/0167199A1호에 개시된 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 포함하며, 이들 전부는 원용된다. 특정 실시예에서, 상기 화합물은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 거울상이성질체 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 거울상이성질체이다.

특정 실시예에서, 본원에 제공된 PDE4 조절제는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 시클로프르판카르복시산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드이고, 이는 다음의 화학구조를 가지는 Celgene Corp., Warren, NJ.의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드로부터 이용가능하다:

.

다른 PDE4 조절제는 미국특허 제5,728,844호, 제5,728,845호, 제5,968,945호, 제6,180,644호 및 제518,281호 및 국제특허공개 제97/08143호 및 국제특허공개 제97/23457에 개시된 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 원용된다. 대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

R¹ 및 R²중 하나는 R³-X-이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 또는 R³-X-이고;

R³는 모노시클로알킬, 바이시클로알킬, 또는 탄소원자 18개까지의 벤조시클로알킬이고;

X는 탄소-탄소 결합, -CH₂-, 또는 -O-이고;

R⁵는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 또는 카르바모일로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된, 또는 저급 알킬, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급아실아미노, 및 저급알콕시로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌, 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기이고, 여기서, 2가 결합은 인접한 고리 탄소원자 상에 위치하고; (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4-10개의 인접한 2가 시클로알킬 또는 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬로 이중치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬로 비치환, 또는 단일치환, 또는 이중치환된 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, 또는 -CH₂CO-이고;

Y는 -COZ, -C≡N, -OR⁸, 저급 알킬, 또는 아릴이고;

Z는 -NH_2, -OH, -NHR, -R⁹, 또는 -OR⁹이고;

R⁸ 은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹은 저급 알킬 또는 벤질이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가진다.

하나의 실시예에서, R¹ 및 R²중 하나는 R³-X-이고 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 또는 R³-X-이고;

R³ 은 탄소원자 10개까지의 모노시클로알킬, 탄소원자 10개까지의 폴리시클로알킬, 또는 탄소원자 10개까지의 벤조시클릭알킬이고;

X는 -CH₂- 또는 -O-이고;

R⁵는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌, 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기, 여기서 2가 잔기의 2가 결합은 인접 고리의 탄소원자 상에 위치하고; (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 페닐로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4-10개의 인접한 2가의 시클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로 치환된, 이중치환된 비닐렌; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 에틸렌이고;

R⁶ 는 -CO-, -CH₂-, 또는 -CH₂CO-이고;

Y는 -COX, -C≡N, -OR⁸, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬, 또는 아릴;

X는 -NH_2, -OH, -NHR, -R⁹, -OR⁹, 또는 탄소원자 1 내지 5개의 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹는 알킬 또는 벤질이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가진다.

다른 실시예에서, R¹ 및 R² 중 하나는 R³-X-이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, HF₂CO, F₃CO, 또는 R³-X-이고;

R³는 모노시클로알킬, 바이시클로알킬, 18개까지의 탄소원자의 벤조시클로알킬, 테트라히드로피란, 또는 테트라히드로퓨란이고;

X는 탄소-탄소 결합, -CH₂-, -O-, 또는 -N=이고;

R⁵는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 또는 카르바모일로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된, 또는 저급 알킬, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급아실아미노, 및 저급알콕시로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌, 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기이고, 여기서 2가 결합은 인접한 고리 탄소원자 상에 위치하며; (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 인접한 2가 시클로알킬 또는 탄소원자 4개 내지 10개의 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬로 이중치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬로 비치환 또는 단일치환 또는 이중치환된 에틸렌이고;

R⁶ 는 -CO-, -CH₂-, 또는 -CH₂CO-이고;

Y는 -COX, -C≡N, -OR⁸, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬, 또는 아릴이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹는 알킬 또는 벤질이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가진다.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

Y는 -C≡N 또는 CO(CH₂)_mCH₃이고;

M은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R⁵은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌, 또는 티오펜의 2가 잔기이고, 여기서 2가 결합은 인접 고리 탄소원자 상에 위치하며; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4-10개의 2가 시클로알킬; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로 치환된 이중치환된 비닐렌; 또는 (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, -CH₂CO-, 및 -SO₂-이고;

R⁷은 (i) 탄소원자 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 알킬; (ii) 탄소원자 1 내지 12개의 시클릭 또는 바이시클릭 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 선형, 분지형, 시클릭, 또는 바이시클릭 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 선형, 분지형, 시클릭, 또는 바이시클릭 알콕시, CH₂R 여기서 R은 탄소원자 1 내지 10개의 시클릭 또는 바이시클릭 알킬, 및 할로로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질; (vi) 나프틸; 또는 (vii) 벤질옥시이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가진다.

다른 실시예에서, PDE4 조절제는 하기 화학식:

,

R⁵는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌, 또는 티오펜, 2가 잔기이고, 여기서 2가 결합은 인접한 고리 탄소원자 상에 위치하며; (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 및 할로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자4-10개의 2가 시클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로 치환된, 이중치환된 비닐렌; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자1 내지 3개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 탄소원자, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 에틸렌이고;

R⁶ 는 -CO-, -CH₂-, -CH₂CO-, 또는 -SO₂-이고;

R⁷ 는 (i) 탄소원자 4 내지 12개의 시클릭 또는 바이시클릭 알킬; (ii) 피리딜; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 선형, 분지형, 시클릭, 또는 바이시클릭 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 선형, 분지형, 시클릭, 또는 바이시클릭 알콕시, CH₂R 여기서 R 은 탄소원자 1 내지 10개의 시클릭 또는 바이시클릭 알킬, 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질; (v) 나프틸; 또는 (vi) 벤질옥시이고;

Y 는 COX, -C≡N, OR⁸, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬, 또는 아릴이고;

X는 -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹, -OR⁹, 또는 탄소원자 1 내지 5개의 알킬이고;

R⁸ 는 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹ 는 알킬 또는 벤질이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가진다.

다른 PDE4 조절제는, 미국특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 제6,284,780호의 아릴아미드 (예를 들어, 실시예인 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 원용된다. 대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

Ar은 (i) 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 시클릭 비치환된 알킬; (ii) 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 시클릭의 치환된 알킬; (iii) 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (v) 헤테로고리; 또는 (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로고리이고;

R은 -H, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, CH₂OH, CH₂CH₂OH, 또는 CH₂COZ 여기서 Z 는 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 벤질옥시, 또는 NHR¹여기서 R¹은 H 또는 탄소원자 1 내지 10개의 알킬이고;

Y는 i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로에 대해 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 ii) 나프틸이다.

상기 화합물의 다른 실시예는 하기 화학식:

,

Ar은 3,4-이중치환 페닐이고, 여기서 각각의 치환기는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹에서 각각 서로에 대해 독립적으로 선택되고;

Z는 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 또는 탄소원자 1 내지 10개의 알킬아미노이고;

Y는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 (ii) 나프틸이다.

다른 PDE4 조절제는, 미국특허 제5,703,098호에 개시된 이미드/아미드 에테르 및 알코올 (예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

R¹은 (i) 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 고리형 비치환 알킬; (ii) 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 고리형 치환 알킬; (iii) 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디(알킬) 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 3 내지 10개의 시클로알킬, 탄소원자 5 내지 12개의 바이시클로알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 탄소원자 3 내지 10개의 시클로알콕시, 탄소원자 5 내지 12개의 바이시클로알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고;

R² 는 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 벤질, 피리딜메틸, 또는 알콕시메틸이고;

R³은 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 탄소원자 3 내지 10개의 분지형 알킬렌, (iv) 탄소원자 3 내지 10개의 분지형 알케닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 아실로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 12개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4 내지 9개의 시클로알킬렌, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 아실로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 12개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4 내지 9개의 시클로알케닐렌, (vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 아실로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 12개의 알콕시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌, (viii) 나프틸, 또는 (ix) 피리딜이고;

R⁴는 -CX-, -CH₂- 또는 -CH₂CX-이고;

X는 O 또는 S이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3이다.

다른 PDE4 조절제는, 미국특허 제5,658,940호에 개시된 숙신이미드 및 말레이미드 (예를 들어, 메틸3-(3',4',5'6'-페트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트)를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

R¹은 -CH₂-, -CH₂CO-, 또는 -CO-이고;

R² 및 R³는 함께 취해지며, (i) 탄소원자 1-10개의 알킬로 치환 또는 비치환된 에틸렌 또는 페닐, (ii) 탄소원자 1-10개의 알킬 및 페닐로 이루어진 그룹에서 각각 서로에 독립적으로 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 비닐렌 , 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 탄소원자 1-3개의 알킬로 치환 또는 비치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 노보닐, 페닐 및 할로로 이루어진 그룹에서 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 5 내지 10개의 2가 시클로알킬이고;

R⁴는 (i) 탄소원자 4 내지 8개의 선형 또는 분지형의 비치환 알킬; (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 분지형, 선형, 또는 고리형 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 및 할로로 이루어진 그룹에서 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 탄소원자 5-10개의 바이시클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 시클로알킬 또는 탄소원자 3 내지 10개의 바이시클로알킬, 시클로알콕시 또는 탄소원자 3 내지 10개의 바이시클로 알콕시, 페닐 및 할로로 이루어진 그룹에서 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐 및 할로로 이루어진 그룹에서 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 피리딘 또는 피롤리딘이다;

R⁵는 -COX, -CN, -CH₂COX, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬, 아릴, CH₂OR, -CH₂아릴, 또는 -CH₂OH이고,

X는 NH₂, OH, NHR, 및 OR⁶이고,

R은 저급 알킬이고;

R⁶는 알킬 또는 벤질이다.

다른 PDE4 조절제는, 미국특허 제6,429,221호에 개시된 치환된 이미드(예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판)를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

R¹은 (i) 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬; (ii) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (iii) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질; 또는 (iv) -Y-Ph 여기서 Y는 탄소원자 1 내지 12개의 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬이고, Ph는 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;

R²는 -H, 탄소원자 1 내지 10개의 분지형 또는 비분지형 알킬, 페닐, 피리딜, 헤테로고리, -CH₂-아릴, 또는 -CH₂-헤테로고리이고;

R³는 i) 에틸렌; ii) 비닐렌; iii) 탄소원자 3 내지 10개의 분지형 알킬렌; iv) 탄소원자 3 내지 10개의 분지형 알케닐렌; v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4 내지 9개의 시클로알킬렌; vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4 내지 9개의 시클로알케닐렌; 또는 vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 o-페닐렌이고;

R⁴는 -CX, 또는 -CH₂-이고;

X는 O 또는 S이다.

다른 PDE4 조절제는, 미국특허 제6,326,388호에 개시된 치환된 1,3,4-옥사디아졸(예를 들어, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

*표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂또는 CH₂C=O이고;

X는 수소, 또는 탄소원자 1 내지 4개의 알킬이고;

각각의 R¹, R², R³, 및 R⁴은 서로에 독립적으로, 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH₂NR⁸R⁹, -(CH₂)₂NR⁸R⁹, 또는 -NR⁸R⁹이거나, 또는

R¹, R², R³, 및 R⁴ 중 인접한 탄소원자 상에 위치하는 임의의 두개는, 상기 도시된 벤젠링과 함께, 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이고;

각각의 R⁵및 R⁶은, 서로에 독립적으로, 수소, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자 1 내지 6개의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 탄소원자 18개까지의 시클로알콕시, 탄소원자 18개까지의 바이시클로알콕시, 탄소원자 18개까지의 트리시클로알콕시, 또는 탄소원자 18개까지의 시클로알킬알콕시이고;

각각의 R⁸ 및 R⁹은, 서로에 독립적으로 취해지고, 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 또는 피리딜메틸이거나; R⁸및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰이거나; R⁸및 R⁹는 함께 취해지고, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH-, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-이고 여기서 X¹은 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;

R¹⁰은 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 시클로알킬, 탄소원자 6개까지의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR¹¹R¹², CH₂R¹⁴R¹⁵, 또는 NR¹¹R¹²이고;

R¹⁴및 R¹⁵은, 서로에 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;

R¹¹ 및 R¹²은, 서로에 독립적으로, 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이다.

특정 실시예에서, 상기 화합물은 하기 화학식:

,

*표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂또는 CH₂C=O이고;

X는 수소, 또는 탄소원자 1 내지 4개의 알킬이고;

(i) 각각의 R¹, R², R³, 및 R⁴은, 서로에 독립적으로, 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, CH₂NR⁸R⁹, -(CH₂)₂NR⁸R⁹, 또는 -NR⁸R⁹이거나; 또는

(ii) 인접한 탄소원자 상에 위치하는 R¹, R², R³, 및 R⁴중 임의의 두 개는, 이들이 결합되어 있는 상기 도시된 벤젠링과 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이고;

(i) 각각의 R⁸및 R⁹은, 서로에 독립적으로, 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 또는 피리딜메틸이거나; 또는

(ii) R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이고, 여기서 R¹⁰은 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 시클로알킬, 탄소원자 6개까지의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, 또는 NR¹¹R¹², 또는 CH₂NR¹⁴R¹⁵이고, 여기서 R¹¹및 R¹²는, 서로에 독립적으로, 수소, 탄소원자 1 내지 8개의 알킬, 페닐, 또는 벤질이고, R¹⁴및 R¹⁵는, 서로에 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이거나; 또는

(iii) R⁸ 및 R⁹은 함께 취해지고, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, CH=NCH=CH-, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-, 여기서 X¹은 -O-, -S-, 또는 NH-이다.

다른 PDE4 조절제는, 미국특허 제5,929,117호, 제6,130,226호, 제6,262,101호 및 제6,479,554호에 개시된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체(예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐) 아크릴로니트릴)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

(a) X는 -O- 또는 -(C_nH_2n)-이고 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지고, R¹은 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 10개까지의 모노시클로알킬, 탄소원자 10개까지의 폴리시클로알킬, 또는 탄소원자 10개까지의 벤조시클릭알킬이거나; 또는

(b) X는 -CH=이고, R¹ 은 탄소원자 10개까지의 알킬리덴, 탄소원자 10개까지의 모노시클로알킬리덴, 또는 탄소원자 10개까지의 바이시클로알킬리덴이고;

R²는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시, 또는 할로이고;

R³은 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자 10개까지의 알킬, 탄소원자 10개까지의 시클로알킬, 탄소원자 10개까지의 알콕시, 탄소원자 10개까지의 시클로알콕시, 탄소원자 10개까지의 알킬리덴메틸, 탄소원자 10개까지의 시클로알킬리덴메틸로 치환 또는 비치환된 페닐, 페닐 및 메틸렌디옥시; (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌, 또는 티오펜; (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 및 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4 내지 10개의 시클로알킬;

각각의 R⁴ 및 R⁵은 개별적으로 취해지며, 수소이거나; 또는 R⁴및R⁵는 함께 취해지며 탄소-탄소 결합이고;

Y은 -COZ, -C≡N, 또는 탄소원자 1 내지 5개의 저급 알킬이고;

Z는 -OH, -NR⁶R⁶, -R⁷, 또는 -OR⁷이고;R⁶은 수소 또는 저급 알킬이고; R⁷은 알킬 또는 벤질이다.

몇몇 실시예에서, PDE4 조절제는 하기 화학식의 화합물:

,

R³은 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 페닐로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 이미다졸 또는 티오펜이고;

각각의 R⁴ 및 R⁵은 개별적으로 취해지며, 수소이거나; 또는 R⁴및 R⁵는 함께 취해지며 탄소-탄소 결합이고;

Y은 -COZ, -C≡N, 또는 탄소원자 1 내지 5개의 저급 알킬이고;

일부 실시예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식:

,

또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이고, 여기서:

(a) X는 -O- 또는-(C_nH_2n)- 이고 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지고, R¹은 탄소원자 10개까지의 알킬, 탄소원자 10개까지의 모노시클로알킬, 탄소원자 10개까지의 폴리시클로알킬, 또는 탄소원자 10개까지의 벤조시클릭알킬이거나, 또는

(b) X는 -CH= 이고, R¹은 탄소원자 10개가지의 알킬리덴 또는 탄소원자 10개까지의 모노시클로알킬리덴이고;

R²는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로이고;

R³은 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 탄소원자 1 내지 3개의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬로 치환된 아미노, 알콕시 및 탄소원자 1 내지 10개의 시클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸이거나; 또는 (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소원자 4 내지 10개의 시클로알킬이다.

하나의 실시예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가진다:

.

다른 PDE4 조절제는, 국제특허공개 제01/34606호 및 미국특허 제6,667,316호에 개시된 2-위치가 α-(3,4-이중치환된페닐)알킬기로 치환되고, 4- 및/또는 5-위치가 질소-함유기로 치환된 이소인돌린-1온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

X 및 X' 중 하나는 =C=O 또는 =SO₂이고, X 및 X' 중 다른 하나는 =C=O, =CH₂, =SO₂ 및 =CH₂C=O이며;

n은 1, 2 또는 3이고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 시아노, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₃-C₁₈)시클로알콕시, 또는 (C₃-C₁₈)시클로알킬-메톡시;

R³은 SO₂-Y, COZ, CN 또는 (C₁-C₆)히드록시알킬, 여기서:

Y는 (C₁-C₆)알킬, 벤질 또는 페닐이고;

Z는 -NR⁶R⁷, (C₁-C₆)알킬, 벤질 또는 페닐이고;

R⁶는 H, (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₂-C₅)알카노일, 벤질 또는 페닐이고, 이들 각각은 선택적으로 할로, 아미노 또는 (C₁-C₄)알킬-아미노로 치환될 수 있으며;

R⁷은 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁴ 및 R⁵ 는 -NH-CH₂-R⁸-, NH-CO-R⁸-, 또는 -N=CH-R⁸-를 제공하기 위해 함께 취해지며, 여기서:

R⁸은 CH₂, O, NH, CH=CH, CH=N, 또는 N=CH이거나; 또는

R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 H이고, R₄ 및 R₅ 중 다른 하나는 이미다조일, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 하기 화학식(A)의 구조이고,

,

여기서:

z 는 0 또는 1이고;

R⁹는: H; 할로, 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노, 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노로 선택적으로 치환된 (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₂-C₅)알카노일, 또는 (C₄-C₆)시클로알카노일; 페닐; 벤질; 벤조일; (C₂-C₅)알콕시카르보닐; (C₃-C₅)알콕시알킬카르보닐; N-모르폴리노카르보닐; 카르바모일; (C₁-C₄)알킬로 치환된 N-카르바모일; 또는 메틸술포닐이고; R¹⁰는 H, (C₁-C₄)알킬, 메틸술포닐, 또는 (C₃-C₅)알콕시알킬카르보닐이거나; 또는

R⁹ 및 R¹⁰는 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노, 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노로 선택적으로 치환된 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 (C₁-C₂)알킬리덴을 제공하기 위해 함께 취해지거나; 또는

R⁴ 및 R⁵는 모두 화학식(A)의 구조이다.

하나의 실시예에서, (i) R³가 -SO₂-Y, -COZ, 또는 -CN 이고 (ii) R⁴ 또는 R⁵ 중 하나가 수소일 때, z는 0이 아니다. 다른 실시예에서, R⁹ 및 R¹⁰는, 함께 취해지며, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노, 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노로 치환된 (C₁-C₂)알킬리덴이다.

일부 실시예에서, 화합물은 하기 화학식:

,

,

, 및

,

또는, 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다.

더욱이, 예는: 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디아미노이소인돌린-1,3-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-6,8-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]히드로-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-2,6,8-트리온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-f]퀴녹살린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-N,N-디메틸아미노-N-{2-[-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메톡시카르복스아미드; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)프로프-1-엔일]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 4-(아미노메틸)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-클로로 -N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌-4-일}아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 시클로펜틸-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; 3-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]피롤릴}-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; 시클로프로필-N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드; (3R)-3-[7-(아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(2-클로로아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-(1,3-디옥소-4-피롤릴이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-(이미다졸릴-메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-클로로-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 4-[비스 (메틸술포닐)아미노]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-[(메틸술포닐 )아미노]이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소펜틸]1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-[비스(메틸술포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온; 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

여전히 다른 PDE4 조절제는, 국제특허공개 제01/45702호 및 미국특허 제6,699,899호에 개시된 이미도 및 아미도로 치환된 아실히드록삼산 (예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

*표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고,

R⁴는 수소 또는 -(C=O)-R¹²이고,

각각의 R¹ 및 R¹²은, 서로에 독립적으로, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜메틸, 피리딜, 이미다졸릴, 이미다졸릴메틸, 또는 CHR^*(CH₂)_nNR^*R⁰이고, 여기서 R^*및 R⁰는, 서로에 독립적으로, 수소, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜메틸, 피리딜, 이미다졸릴 또는 이미다졸릴메틸, 및 n = 0, 1, 또는 2이고;

R⁵는 C=O, CH₂, CH₂-CO-, 또는 SO₂이고;

각각의 R⁶ 및 R⁷은, 서로에 독립적으로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 알킬, 탄소원자 1 내지 6개의 알콕시, 탄소원자 3 내지 8개의 시클로알콕시, 할로, 탄소원자 18개까지의 바이시클로알킬, 탄소원자 18개까지의 트리시클로알콕시, 1-인다닐옥시, 2-인다닐옥시, C₄-C₈-시클로알킬리덴메틸, 또는 C₃-C₁₀-알킬리덴메틸이고;

각각의 R⁸, R⁹, R¹⁰, 및 R¹¹은, 서로에 독립적으로,

(i) 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디 알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자 1 내지 10개의 알킬, 또는 탄소원자 1 내지 10개의 알콕시, 할로; 또는

(ii) R⁸, R⁹, R¹⁰, 및 R¹¹ 중 하나는 저급 알킬을 포함하는 아실아미노이고, R⁸, R⁹, R¹⁰, 및 R¹¹ 의 나머지는 수소이거나; 또는

(iii) 수소, 만약 R⁸ 및 R⁹가 함께 취해지면 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메에틸렌디옥시, 디알콕시, 또는 디알킬이거나; 또는

(iv) 수소, 만약 R¹⁰ 및 R¹¹가 함께 취해지면 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시, 또는 디알킬이거나; 또는

(v) 수소, 만약 R⁹ 및 R¹⁰가 함게 취해지면 벤조이다.

여전히, 다른 PDE4조절제는 미국특허 제 7,034,052호에 개시된 7-아미도-이소인돌릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 예는 하기 화학식의 화합물:

,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)- 또는 SO₂이고;

X는 H이고;

Z는 (C_0-4-알킬)-C(O)R³, C_1-4-알킬, (C_O-4-알킬)-OH,(C_1-4-알킬)-O(C_1-4-알킬), (C_1-4-알킬)-SO₂(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)-SO(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)-NH₂, (C₀₄-알킬)-N(C_1-8알킬)₂, (C_0-4-알킬)-N(H)(OH), 또는 CH₂NSO₂(C_1-4-알킬)이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 C_1-8-알킬, 시클로알킬, 또는 (C_1-4-알킬)시클로알킬이고;

R³는 NR⁴R⁵, OH, 또는 O-(C₁ _-8-알킬)이고;

R⁴는 H이고;

R⁵는 -OH 또는 -OC(O)R⁶이고;

R⁶는 C_1-8-알킬, 아미노-(C_1-8-알킬), (C_1-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), C_3-6-시클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 아릴이다.

다른 실시예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식:

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, 또는 SO₂이고;

X는 할로겐, -CN, -NR⁷R⁸, -NO₂, 또는 -CF₃이고;

Z는 (C_0-4알킬)-SO₂(C_1-4-알킬), -(C_0-4-알킬)-CN, -(C_0-4-알킬)-C(O)R³, C_1-4-알킬, (C₀₄알킬)OH, (C_0-4-알킬)O(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)SO(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)NH₂, (C_0-4-알킬)N(C_1-8-알킬)₂, (C_0-4-알킬) N(H)(OH), (C_0-4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C_0-4-알킬)NSO₂(C_1-4-알킬)이고;

W는 -C_3-6-시클로알킬, -(C_1-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), -(C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬)NR₇R₈, (C_0-8-알킬)-NR₇R₈, (C_0-4알킬)-CHR₉-(C_0-4알킬)-NR₇R₈이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 C_1-8-알킬, 시클로알킬, 또는 (C_1-4-알킬)시클로알킬이고;

R³는 C_1-8-알킬, NR⁴R⁵, OH, 또는 O-(C_1-8-알킬)이고;

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, C_1-8-알킬, (C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), OH, 또는 -OC(O)R⁶이고;

R⁶은 C_1-8-알킬, (C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), 아미노-(C_1-8-알킬), 페닐, 벤질, 도는 아릴이고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C_1-8-알킬, (C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 또는 아릴이거나; 3 내지 7개 구성원소의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 R⁷ 및 R⁸는 이들과 연결되어 있는 원자와 함께 취해질수 있고;

R⁹은 C_1-4 알킬, (C_0-4알킬)아릴, (C_0-4알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_0-4알킬)-헤테로고리 이다.

하나의 실시예에서, W는

, 또는

이다.

다른 실시예에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

R¹, R², 및 R³는 독립적으로 H 또는 C_1-8-알킬, 단, 적어도 하나의 R¹, R², 및 R³는H가 아니다.

여전히, 다른 PDE4 조절제는 2006. 2. 2.에 공개된 미국공개공보 제2006/0025457호에 개시된 이소인돌린 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 원용된다. 대표적인 화합물은 하기 표 1에 나열된 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다:

번호	구조	번호	구조
1		2
3		4
5		6
7		8
9		10
11		12
13		14
15		16

다른 실시예에서, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이 본원에 제공된다. 하나의 실시예에서, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온의 히드로클로라이드염이 본원에 제공된다.

여전히, 다른 PDE4 조절제는 미국특허 제7,244,259호에 개시된 이소인돌린 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 원용된다. 대표적인 화합물은 다음의 화학 구조를 가지는 시클로프로판카르복시산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다:

.

여전히, 다른 PDE4 조절제는 미국특허 제6,911,464호에 개시된 N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 원용된다. 대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)- 또는 SO₂이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 C_1-8-알킬, CF₂H, CF₃, CH₂CHF₂, 시클로알킬, 또는 (C_1-8-알킬)시클로알킬이고;

Z¹는 H, C_1-6-알킬, -NH₂ -NR³R⁴ 또는 OR⁵이고;

Z²는 H 또는 C(O)R⁵이고;

X¹, X², X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO₂, OR₃, CF₃, C_1-6-알킬, (C_0-4알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_0-4-알킬)-N-(R⁸R⁹), (C_0-4-알킬)-NHC(O)-(R⁸), (C_0-4-알킬)-NHC(O)CH(R⁸)(R⁹), (C_0-4-알킬)-NHC(O)N(R⁸R⁹), (C_0-4-알킬)-NHC(O)O(R⁸), (C_0-4-알킬)OR₈, (C_0-4-알킬)-이미다졸릴, (C_0-4-알킬)-피롤릴, (C_0-4-알킬)옥사디아졸릴, (C_0-4-알킬)-트리아졸릴 또는 (C_0-4-알킬)-헤테로고리이고;

R³, R⁴, 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, C_1-6-알킬, O-C_1-6-알킬, 페닐, 벤질, 또는 아릴이고;

R⁶ 및 R⁷는 독립적으로 H 또는 C_1-6-알킬이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 H, C_1-9-알킬, C_3-6-시클로알킬, (C_1-6-알킬)-(C_3-6시클로알킬), (C_0-6-알킬)-N(R⁴R⁵), (C_1-6-알킬)-OR⁵, 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 또는 C_3-7-헤테로시클로알킬이다.

여전히, 다른 PDE4 조절제는 미국특허 제7,312,241호에 개시된 디페닐에틸렌 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 원용된다.

대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

R¹은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R₉)₂, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고;

R⁴는 -H, -NO₂, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R₁₀)₂, -COOH, -NH₂, 또는 OC(O)-N(R₁₀)₂이고;

R⁵는 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이고;

X는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 치환 또는 비치환된 이미디졸, 치환 또는 비치환된 나프탈렌, 치환 또는 비치환된 티오펜, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고;

각 경우의 R⁹ 는 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;

각 경우의 R¹⁰은 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이다.

다른 실시예에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식:

,

R¹ 및 R²는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R₉)₂, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로고리이고;

각 경우의 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R⁹)₂, -OC(O)-R¹⁰, OC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, C(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)-R¹⁰, NHS(O)₂-R¹⁰, S(O)₂-R¹⁰, NHC(O)NH-R¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)NHSO₂-R¹⁰, NHC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, NHC(O)CH(R¹⁰)(N(R⁹)₂) 또는 NHC(O)-R¹⁰-NH₂이고;

R³는 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R⁹)₂, OC(O)R¹⁰, OC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, -C(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)-R¹⁰, NHS(O)₂-R¹⁰, S(O)₂-R¹⁰, NHC(O)NH-R¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)NHSO₂-R¹⁰, NHC(O)R¹⁰N(R¹⁰)₂, NHC(O)CH(R¹⁰)(N(R⁹)₂) 또는 NHC(O)-R¹⁰-NH₂이거나; 또는 R³는 R^a 또는 R⁴ 중 하나와 함께 -O-C(R¹⁶R¹⁷)-O- 또는 -O-(C(R¹⁶R¹⁷))₂-O-를 형성하고;

R⁴는 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R⁹)₂, OC(O)-R¹⁰, OC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, -C(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)-R¹⁰, NHS(O)₂-R¹⁰, S(O)₂-R¹⁰, NHC(O)NH-R¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)NHSO₂-R¹⁰, NHC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, NHC(O)CH(R¹⁰)(N(R⁹)₂) 또는 NHC(O)-R¹⁰-NH₂이고;

R⁵는 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R⁹)₂, -OC(O)-R¹⁰, OC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, -C(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)-R¹⁰, NHS(O)₂-R¹⁰, S(O)₂-R¹⁰, NHC(O)NH-R¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)NHSO₂-R¹⁰, NHC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, NHC(O)CH(R¹⁰)(N(R⁹)₂) 또는 NHC(O)-R¹⁰-NH₂이고;

R⁶은-H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R⁹)₂, OC(O)-R¹⁰, OC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, -C(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)-R¹⁰, NHS(O)₂-R¹⁰, S(O)₂-R¹⁰, NHC(O)NH-R¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)NHSO₂-R¹⁰, NHC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, NHC(O)CH(R¹⁰)(N(R⁹)₂) 또는 NHC(O)-R¹⁰-NH₂이고;

R⁷은 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R⁹)₂, OC(O)-R¹⁰, OC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, -C(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)-R¹⁰, NHS(O)₂-R¹⁰, S(O)₂-R¹⁰, NHC(O)NH-R¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)NHSO₂-R¹⁰, NHC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, NHC(O)CH(R¹⁰)(N(R⁹)₂) 또는 NHC(O)-R¹⁰-NH₂이고;

R⁸은 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R⁹)₂, OC(O)-R¹⁰, OC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, -C(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)-R¹⁰, NHS(O)₂-R¹⁰, S(O)₂-R¹⁰, NHC(O)NH-R¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NHC(O)NHSO₂-R¹⁰, NHC(O)-R¹⁰-N(R¹⁰)₂, NHC(O)CH(R¹⁰)(N(R⁹)₂) 또는 NHC(O)-R¹⁰-NH₂이거나, 또는R⁸은 R^c 또는 R⁷중 하나와 함께 -O-C(R¹⁶R¹⁷)-O- 또는 -O-(C(R¹⁶R¹⁷))₂-O-를 형서하고;

각 경우의 R⁹은 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고;

각 경우의 R¹⁰은 독립적으로 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R¹⁰ 및 이것이 붙어있는 질소는 치환 또는 비치환된 헤테로고리를 형성하거나; 또는 R¹⁰ 은 적절한 경우에 -H이고;

각 경우의 R¹⁶ 및 R¹⁷는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.

다른 실시예에서, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온산메틸에스테르:

,

또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이 본원에 제공된다.

하나의 예에서, 각각 다음의 구조를 가지는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 및 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일 }카르복스아미드:

및

,

또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물이 본원에 제공된다. 다른 실시예에서, 이들 화합물의 입체이성질체 또한 포함된다.

본원에 제공된 화합물은 상업적으로 구입되거나 또는 본원에 개시된 특허 또는 특허공개공보에 기재된 방법에따라서 제조될 수 있다. 더욱이, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나 또는 알려진 분리제(resolving agent) 또는 키랄 칼럼(chiral columns)뿐 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술에 의해 분리될(resolved) 수 있다.

다양한 PDE4 조절제는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 하나의 실시예에서, 본원은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 용도뿐만 아니라, 이러한 형태의 혼합물의 용도도 제공한다. 예를 들어, PDE4조절제의 거울상이성질체의 동일 또는 비동일한 양을 포함하는 혼합물이 본원에 제공된 방법 또는 조성물에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 구체적인 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 거울상이성질체는 실질적으로 그의 다른 거울상이성질체가 없이 사용될 수 있다.

만약 도시된 구조 및 이름과의 불일치가 있으면 주의해야 하며, 도시된 구조에 더 많은 가중치가 부여되어야 한다. 게다가, 만약 구조의 입체화학이 함께 표시(예를 들어 굵게 또는 점선으로)되어 있지 않은 경우에는, 그 구조 또는 구조의 일부분은 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

치료 및 예방 방법

특정 실시예에서, 본발명은, 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, PDE4를 조절함으로써 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 개선하여 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본 발명은 출혈열 바이러스와 관련된 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 출혈열 바이러스는 아레나바이러스과, 분야바이러스과, 필로바이러스과, 플라비바이러스과, 및 파라믹소바이러스과의 바이러스에 속하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시예에서, 출혈열 바이러스는 아레나바이르서과에 속한다. 아레나바이러스과 내에서 출혈열 바이러스의 예는 림프구성 맥락수막염 바이러스, 후닌 바이러스, 마츄포 바이러스, 라사 바이러스, 과나리토 바이러스, 사비아 바이러스, 셰페어(Chepare) 바이러스, 및 루요(Lujo) 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 실시예에서, 출혈열 바이러스는 분야바이러스과에 속한다. 분야바이러스과 내에서 출혈열 바이러스의 예는 리프트밸리열바이러스 및 크림콩고 출혈열 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 실시예에서, 출혈열 바이러스는 필로바이러스과에 속한다. 필로바이러스과 내에서, 출혈열 바이러스의 예는 마부르크 바이러스 및 에볼라 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 실시예에서, 출혈열 바이러스는 플라비바이러스과에 속한다. 플라비바이러스과 내에서, 출혈열 바이러스의 예는 황열병 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본뇌염바이러스, 웨스트나일 바이러스, 키아사누르 포레스트 질병 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 및 알쿠마(Alkhurma)병 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 실시예에서, 출혈열 바이러스는파라믹소바이러스과에 속한다. 파라믹소바이러스과 내에서, 출혈열 바이러스의 예는 헨드라 바이러스 및 니파 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시예에서, 본발명은 오르토믹소바이러스과로부터 선택된 바이러스와 관련된 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 오르토믹소바이러스과 내에서, 바이러스의 예는 인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 인플루엔자바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus), 토고토바이러스(Thogotovirus), 및 콰란자바이러스(Quaranjavirus)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 구체적인 실시예에서, 상기 바이러스는 인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 및 인플루엔자바이러스 C이다.

특정 실시예에서, 본발명은 필로바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스 및 그 감염과 관련하여 사이토카인 폭풍을 발생시키는 기타 바이러스와 관련된 바이러스로부터 선택된 바이러스와 관련된 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시예에서, 이러한 바이러스는 필로바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 플라비바이러스로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 이러한 바이러스는 필로바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스 및 플라비바이러스로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 아레나바이러스와 관련된 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 아레나바이러스는 림프구성 맥락수막염 바이러스, 라사 바이러스, 후닌 바이러스, 마츄보 바이러스, 과나리토 바이러스, 및 사비아 바이러스로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 후닌 바이러스와 관련된 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 플라비 바이러스와 관련된 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본발명은 뎅구열 바이러스와 관련된 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 바이러스성 출혈열을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시예에서, 바이러스성 출혈열은 에볼라 출혈열, 마부르크 출혈열, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 브라질 출혈열, 크림 콩고 출혈열, 유행성 출혈열, 인간 폐 증후군, 및 리프트 밸리열로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 림프구성 맥락수막염, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 및 브라질 출혈열로부터 선택된 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 아르헨티나 출혈열을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

병용 요법

특정 실시예에서, 본발명은 본원에 개시된 화합물 A, 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물과 같은 화합물을 다른 약제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 병용 요법은 치료의 개별적인 구성요소를 동시, 순차, 또는 별도 투여의 방법에 의해 달성될 수 있다. 게다가, 이러한 병용 요법의 구성요소로 투여될 때, PDE4 조절제 및 다른 약제는, 일반적으로 단독요법으로 제공될 때의 구성요소 둘 중 하나의 복용량 비해서, 구성요소 둘 중 하나 또는 모두의 복용량이 감소되도록, 상승적일 수 있다. 대안적으로는, 이러한 병용 요법의 구성요소로 투여될 때, PDE4 조절제 및 다른 약제는, 둘중 하나의 구성요소의 복용량이 일반적으로 단독요법으로 제공될 때의 각각의 구성요소의 복용량과 유사하거나 같을 수 있도록, 부가적일 수 있다.

특정 실시예에서, 다른 약제는 체중 1kg 당 특정 중화 항체의 복용량이 정해진 면역 혈장이다.

특정 실시예에서, 다른 약제는 리바비린과 같은 항바이러스제이다.

의약 조성물

화합물 A, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물, 또는 화합물 B, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라드레이트, 입체이성질체 또는 전구약물의 의약 조성물 및 단일 단위 투여 제형은 또한 본발명에 포함된다. 본발명의 개별적인 제형은 경구, 점막(직장, 코, 질 포함), 비경구(피하, 근육 내, 볼루스 주사, 동맥 내 또는 정맥 내), 설하, 경피, 구강, 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.

의약 조성물은 개별적, 단일 단위 투여 제형의 제조에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 의약 조성물 및 제형은 본원에 제공된 화합물, 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물을 포함한다. 의약 조성물 및 제형은 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.

특정 실시예에서, 의약 조성물 및 제형은 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 적합한 첨가제는 약학 업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 적합한 첨가제의 비제한적인 예가 본원에서 제공된다. 특정 첨가제가 의약 조성물 또는 제형에 혼입되는 것이 적합한지는 당업계에 잘 알려진 다양한 요소, 제한되지는 않지만 제형은 환자에게 투여될 것인 방법을 포함하는 요소에 의존한다. 예를 들어, 태블릿과 같은 경구 투여 제형은 비경구 투여 제형에는 적합하지 않은 첨가제를 포함할 수 있다. 특정 첨가제의 적합성은 제형의 특정 활성 성분에도 의존할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해가 락토오스와 같은 일부 첨가제의 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이와 같이 가속 분해되기 쉽다. 결과적으로, 락토오스, 기타 모노- 또는 이당류가 거의 없는 의약 조성물 및 제형이 제공된다. 본원에서 사용된, 용어 "락토오스-프리"는 락토오스가 있더라도, 그 양이 실질적으로 활성 성분의 분해속도를 증가시키기에 불충분한 것을 의미한다.

락토오스-프리 화합물은 당업계에 잘 알려진, 예를 들어, U.S. Pharmacopeia (USP) 25 NF20 (2002)에 나열된, 첨가제를 포함할 수 있다. 일반적으로 락토오스-프리 화합물은 약제학상 호환 가능하고 약제학상 허용가능한 양의 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 포함한다. 하나의 실시예에서, 락토오스-프리 제형은 활성 성분, 미세결졍 셀룰로스, 전호화분 녹말(pre-gelatinized starch), 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.

물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 하기 때문에 무수 의약 조성물 및 제형이 제공된다. 예를 들어, 유통기한(shelf-life) 또는 시간경과에 따른 제형의 안정성 같은 특성을 결정하기 위해, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 장기 저장을 시뮬레이팅하기위한 수단으로 약학 분야에서 넓게 허용된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80를 참고한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화 시긴다. 따라서, 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적, 및 사용 중에 일반적으로 수분 및/또는 습기를 마주칠수 있기 때문에, 제형에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.

무수 의약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 의약 조성물은, 하나의 실시예에서, 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 예방할수 있는 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 밀폐 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기(예를 들어, 유리병), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약 조성물 및 제형이 또한 제공된다. "안정제"로 지칭되는, 이러한 화합물은, 아스코르브산과 같은 산화방지제, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

첨가제의 양 및 종류와 같이, 제형에 있어서 활성 성분의 양 및 특정 종류가, 이에 제한되지는 않지만, 환자에게 투여되는 경로와 같은 요소에 의해 다를 수 있다.

경구 투여 제형

경구 투여 제형에 적합한 의약 조성물이, 이에 제한되지는 않지만, 태블릿(예를 들어, 씹을수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체(예를 들어, 맛을 낸 시럽)와 같은 개별 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형은 정해징 양의 활성 성분을 포함하고, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 조제 방법에 따라 제조될 수 있다. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)를 일반적으로 참고한다.

경구 투여 제형은, 종래의 약제학적 배합 기술에 따라서 활성 성분과 적어도 하나의 첨가제를 잘 섞인 혼합물로 조합하여 제조된다. 첨가제는 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로졸 투여 제형의 용도에 적합한 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 경구 투여 제형(예를 들어, 가로, 태블릿, 캡슐 및 캐플릿)의 용도에 적합한 첨가제의 예는 전분, 당, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제(disintegrating agent)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

하나의 실시예에서, 경구 투여 제형은 고형 첨가제가 사용된 태블릿 또는 캡슐이다. 다른 실시예에서, 태블릿은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 제형은 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 의약 조성물 및 제형은 활성 성분과 액상 캐리어, 미분된 고형 캐리어 또는 이들 모두를 고르게 잘 혼합하고, 다음으로 필요한경우 제품을 원하는 형태로 형상화하여 제조된다.

예를 들어, 태블릿은 압축 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 태블릿은 분말 또는 과립제와 같은 자유-유동성의 활성 성분이, 선택적으로 첨가제와 혼합되어, 적합한 기계에서 압축되어 제조될 수 있다. 성형 태블릿(molded tablet)은 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물이 적합한 기계에서 성형되어 제조될 수 있다.

본원에서 제공되는 경구 투여 제형으로 사용될 수 있는 첨가제의 예는 결합제, 충진제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 의약 조성물 및 제형의 용도에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아, 아르긴산 나트륨, 아르긴산, 기타 아르기네이트, 분말 트래거캔스, 구아르 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스)와 같은 천연 또는 합성 검, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전호화분 녹말, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (예를 들어, 2208, 2906, 2910), 미세결정 셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

적합한 형태의 미세결정 셀룰로오스는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 이용가능한) 및 이의 혼합물과 같은 시판되는 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 결합제는 미세결정 셀룰로오스 및 AVICEL RC-581로 시판되는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 첨가제 또는 첨가물은 AVICEL-PH-103™ 및 전분 1500 LM을 포함한다.

본원에서 제공되는 의약 조성물 또는 제형의 용도에 적합한 충진제의 예는 활석, 칼슘 카르보네이트(예를 들어, 과립제 또는 분말), 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화분 녹말, 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 의약 조성물에서 결합제 또는 충진제는, 하나의 실시예에서, 의약 조성물 또는 제형의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.

붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 태블릿을 제공하기 위해 화합물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 태블릿은 저장 과정에서 붕해될 수 있는 반면, 너무 적은 붕해제를 함유하는 태블릿은 원하는 속도 또는 원하는 상태 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경하는 과하지도 부족하지도 않은 붕해제의 충분한 양은 고형 경구 투여 제형을 형성하는데 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 형태에 기반하여 바뀌며, 이는 당업계의 통상의 기술자에게 용이하게 식별될 수 있다. 하나의 실시예에서, 의약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제 또는 약 1 내지 5 중량%의 붕해제를 포함한다.

의약 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미세결정 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 전호화분 녹말, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

의약 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 라이트 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수첨 식물성 기름 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산 아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트(ethyl laureate), 한천, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 윤활제는 예를 들어, 실로이드 실리카 겔(W.R. Grace Co. of Baltimore, MD에 의해 제조된 AEROSIL200), 합성 실리카의 응고 에어로졸(Degussa Co. of Plano, TX에 의해 판매), CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, MA에 의해 시판되는 발열성 이산화 규소 제품) 및 이의 혼합물 포함한다. 사용되는 경우, 윤활제는 투입되는 의약 조성물 또는 제형의 1 중량%미만으로 사용될 수 있다.

하나의 실시예에서, 고형 경구 투입 제형은 본원에서 제공되는 화합물, 및 무수 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐필롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴과 같은 선택적 첨가물을 포함한다.

방출제어형(controlled release) 제형

본원에서 제공된 활성 성분은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 방출제어형 방법 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 본원에 원용된다. 이러한 제형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소구체, 또는 이의 조합을 사용하여, 하나 이상의 활성물질의 느리거나 제어된 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재되어 있는 것을 포함하여, 당업계의 통상의 기술자에게 알려져 있는 적합한 방출제어형 제형은, 본원에 제공된 활성제와 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 하나의 실시예에서, 비제한적으로, 방출제어에 적합한 태블릿, 캡슐, 젤라틴캡슐 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 유닛 투여 제형이 제공된다.

하나의 실시예에서, 방출제어형 의약 제품은 비제어 대응물의 성과에 비해 약물 요법을 향상시킨다. 다른 실시예에서, 의학적 치료에서 방출제어형 제제의 사용은 최소의 시간에 상태를 치료하고 제어하기 위해 최소의 약물 물질이 사용되는 것을 특징으로 한다. 방출제어형 제형의 이점은 확장된 약물의 활성, 감소된 투약 주기, 및 향상된 환자 편의를 포함한다. 게다가, 방출제어형 제형은 행동 개시 시간(time of onset of action) 또는 약물의 혈중 농도 같은 다른 특성에 영향을 미치기 위해서 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예를 들어, 불리한)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

다른 실시예에서, 방출제어형 제형은 원하는 치료 또는 예방 효과를 즉각적으로 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 장시간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과를 이러한 수준으로 유지하기 위하여 약물의 양을 서서히 연속적으로 방출하도록 디자인될 수 있다. 하나의 실시예에서, 체내에서 약물의 일정한 수준을 유지하기 위해서, 약물은 체내로부터 대사되고 방출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 방출제어는 비제한적으로, pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 상태 또는 화합물을 포함하는 다양한 상태에 의해 자극될 수 있다.

비경구 투여 제형

비경구 투여 제형은 비제한적으로, 피하, 정맥 내(볼루스 주사 포함), 근육 내 및 동맥 내를 포함하는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 일반적으로 오염물질에 대한 환자의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 제형은 바람직하게는 살균되거나 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 투여 제형의 예는 주사 준비가 된 용액, 약제학상 허용 가능한 주사용 매개물(vehicle)에서 용해되거나 현탁될 준비가 된 건조 제품, 주사 준비가 된 현탁액, 및 유화액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본발명의 비경구 투여 제형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 매개물은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예는: USP 주사를 위한 물; 비제한적으로 염화 나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화 나트륨 주사액, 및 락테이티드 링거 주사액 같은 수성 매개물; 비제한적으로, 에틸 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜 같은 물과 혼화가능한 매개물; 및 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질벤조에이트와 같은 비수성 매개물;을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 또한 본발명의 비경구 투여 제형에 포함될수 있다.

경피, 국소 및 점막 투여 제형

본발명의 경피, 국소, 및 점막 투여 제형은 안과 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀전, 현탁액, 또는 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)를 참고한다. 구강 내 점막 조직 치료에 적합한 제형은 구강 세정제 또는 경구 젤로 제형화 될 수 있다. 더욱이, 경피 투여 제형은 피부에 적용되고, 원하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하기 위해 일정 시간 동안 착용될 수 있는 "저장형" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함한다

적합한 첨가제(예를 들어, 캐리어 및 희석제) 및 본발명에 포함된 경피, 국소, 및 점막 투여 제형을 제공하기 위해 사용되는 다른 물질은 약학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 의약 조성물 또는 제형이 적용될 특정 조직에 의존한다. 이러한 사실을 염두에 두고, 전형적인 첨가제는, 비독성이고 약제학상 허용 가능한 로션, 팅크, 크림, 에멀전, 겔, 또는, 연고를 형성하기 위해 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 부단-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미에이트, 미네랄 오일, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 원하는 경우, 보습제 또는 습윤제 또한 의약 조성물 및 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 추가적인 성분의 예는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)를 참고한다.

치료될 특정 조직에 따라, 추가 구성요소는 본발명의 활성 성분으로의, 치료 이전, 치료와 함께, 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제는 조직으로 활성 성분의 전달을 돕기 위해서 사용될 수 있다. 적합한 침투 강화제는 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히트로퓨릴과 같은 다양한 알코올; 디메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 그래이드(포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80(폴리소르베이트 80)과 같은 다양한 물-용해성 또는 비용해성 설탕 에스테르; 및 스팬60(소르비탄모노스테아레이트)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

의약 조성물 또는 제형의 pH, 또는 의약 조성물 또는 제형이 적용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시키기 위해서 조절될 수 있다. 유사하게, 용액 캐리어의 극성, 이의 이온 강도, 또는 고장성(tonicity)은 전달을 향상시키기 위해조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물은 또한 전달을 향상시키기 위하여, 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하기 위해 의약 조성물 또는 제형에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 매개물로서, 유화제 또는 계면 활성제로서, 그리고 전달-강화 또는 침투-강화제로서, 제공할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물, 또는 용매화물은 생성된 조성물의 특성을 더욱 조절하기 위하여 사용될 수 있다.

키트

일반적으로, 본발명의 활성 성분은 바람직하게는, 동시에 또는 동일한 투여 경로로 환자에게 투여되지 않는다. 본발명은, 따라서, 의료 종사자에게 사용되는 경우 환자에게 적절한 양의 활성 성분의 투여를 간소화할 수 있도록 키트를 포함한다

본발명의 일반적인 키트는 화합물 A 또는 이의 약제학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 B 또는 이의 약제학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 단일 투여 제형 및 두 번째 활성 성분의 단일 투여 제형을 포함한다.

본발명의 키트는 활성 성분을 투여하기 위한 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 주사기, 드립백, 패치, 및 흡입기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본발명의 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 약제학상 허용가능한 매개물을 더 포함할 수 있다.

예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 입자없는 멸균 용액(a particulate-free sterile solution)을 형성하기 위해 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 매개물의 밀폐 용기를 포함할 수 있다.

약제학상 허용가능한 매개물의 예는 USP 주사를 위한 물; 비제한적으로 염화 나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화 나트륨 주사액, 및 락테이티드 링거 주사액 같은 수성 매개물; 비제한적으로, 에틸 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜 같은 물과 혼화가능한 매개물; 및 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질벤조에이트와 같은 비수성 매개물;을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

실시예

실시예 1

화합물 A 및 화합물 B의 약물동력학(pharmacokinetics)은 기니피그에서 시험 하였다. 10 내지 11주령의 12마리의 암컷 하틀리(Hartley) 기니피그가 찰스 리버 연구소(Charles River Laboratories)로부터 구입되었다. 동물은 화합물 B 50 mg/kg PO 투여량의 치료를 받은 그룹 1, 또는 화합물 A 50 mg/kg PO의 치료를 받은 그룹 2로 지정되었다.

화합물의 투여 이후, 동물이 마취되어 있는 동안 대정맥 블리드를 통해 혈액이 채취되었다. 모든 동물은 아무 문제 없이 회복되었고, 치료로 인한 아무런 이상 징후도 보이지 않으며, 모든 동물은 연구의 종료까지 생존하였다. 동물의 체온은 정상 범위 내에서 유지되었고, 그들의 체중이 증가했다. 결과는 화합물 B의 투여량은 증가가 필요하나, 화합물 A의 투여량은 범위 내에 있음을 보여준다.

실시예 2

후닌 바이러스 감염에 대한 화합물 A 및 화합물 B의 효능이 기니피그에서 시험되었다. 10 내지 11 주령의 36마리의 암컷 하틀리 기니피그가 찰시 리버 연구소에서 구입되었다. 동물은 다음과 같이 그룹 1 내지 6으로 지정되었다:

그룹	바이러스 챌린지 투여량 (PFU/100 μL)	화합물	투여량 (mg/kg)
1	1x10³	B	100
2	1x10³	A	50
3	0	B	100
4	0	A	50
5	1x10³	리바비린	60
6	1x10³	PBS	-

감염 없이 화합물만을 받은 그룹 3 및 4의 모든 동물은 치료로 인한 이상 징후를 보이지 않았고, 그들은 모두 +28일간 생존하였다(도 3). 이 동물들의 체온은 정상 범위 내로 유지되었고, 대부분 취급으로 인한 스트레스에서 이들의 체중은 초기 약간의 감소를 보였다. 이들의 체중은 +7일후부터 증가하기 시작하였다.

그룹 1의 모든 동물은 화합물 B를 받았고, 이 그룹은 17%의 생존률로 연구의 종료까지 한마리의 동물만 살아남았다(총 6 마리 생존, 3 마리는 안락사 예정). 이러한 동물들 중, 3마리는 죽었고, 2마리는 마비되었고 안락사 시켰다. 죽음은 감염 후 +13일에 시작하여 +19일까지 발생하였다. 이 그룹의 대부분의 동물은 +7일에 발열이 시작되었지만, 한마리도 저체온증으로 기록되지는 않았다. 이 그룹은 평균 4.4%의 체중 감소를 보였다. 살아남은 동물은 체중 감소를 보이지 않았고, 발열 또는 저체온증을 보이지 않았다.

그룹 2의 동물은 화합물 A를 받았고, 50%의 생존률로 3 마리의 동물이 연구의 종료까지 살아 남았다. 세마리 모두 감염 후 +15 및 +16일 사이에 죽은채로 발견되었다. 죽은 동물 모두는 +7일 및 +10일에 발열이 있었고, 두마리는 +14일에 저체온증이 있었다. 이 그룹의 평균 체중 감소는 0.69%였다. 살아납은 동물은 저체온증 또는 발열을 보이지 않았고, +4일에서 +10일 사이에 약간의 체중 감소만을 보였다.

그룹 5는 리바비린(60mg/kg)을 받았고 3마리 모두 연구의 종료까지 살아남았다. 오직 1마리가 +27일에 발열이 있었다. +10일에 체중이 5.2%까지 감소했지만, 이후에 동물들은 체중이 증가하기 시작했다.

그룹 6은 PBS로 치료되었고, 3마리는 +14일 및 +17일 사이에 죽거나 안락사 되었다. 모든 동물은 +7 일 및 +10일 사이에 발열이 있었고, 2마리는 +14일에 저체온증을 보였다. +10일에 평균 체중 감소는 5.3%로 기록됐다.

생존, 체온 및 체중 그래프는 도 1 내지 도 5에서 볼 수 있다. 그룹 1 및 2의 3마리에 예정된 안락사는 +11일에 수행되었다. 간의 적정은, 그룹 1의 평균 역가가 7.03x104 PFU/g이고, 그룹 2가 3.67x103 PFU/g이었다. 비장의 적정은, 그룹 1이 2.33x106 PFU/g이고, 그룹 2가 6.67x102 PFU/g이었다. 혈청의 적정은, 그룹 1이 1.27x105 PFU/mL이고, 그룹 2가 6.67x102 PFU/mL이었다.

실시예 1 및 2로부터, 화합물 A는 후닌 감염에 대한 잠재적 치료제이고 더 평가되어야 하는 것으로 결론 내려졌다.

실시예 3

후닌 바이러스 감염에 대한 화합물 A 및 화합물 B의 효능이 기니피그에서 시험되었다. 동물은 다음과 같이 그룹 1 내지 5로 지정되었다:

그룹	바이러스 챌린지 투여량 (PFU/100 μL)	화합물	투여량 (mg/kg)
1	1x10²	B	200, PO, SID
2	1x10²	A	50, PO, SID
3	1x10²	A	50, PO, BID
4	1x10²	리바비린	60, IP, SID
5	1x10²	PBS	0.3 mL PO, SID

동물은 0일 내지 14일간 총부피 100 μL의 멸균 PBS에서 1x10² PFU의 r후닌(r로메로) 바이러스로 복강 내로 챌린지되었다. 화합물 A 및 B는 15일 간 경구 경로로 매일 한 번(SID), 또는 두 번(BID) 투여되었다. 치료는 0일에 감염 1.5-3시간 후 시작되었고, 14일에 종료되었다. 리바비린은 매일 한 번(SID) 복강 내 경로로 투여되었고, 0일에 감염 1.5-3시간 후 시작되어, 14일까지 계속되었다. 경구/IP 경로로 투여된 시험 물질(article), 모의 치료, 또는 리바비린의 총 부피는 약 0.3-0.5mL였다.

그룹 1의 동물은 하루에 한 번 200 mg/kg 농도의 화합물 B를 받았다. 이 그룹은 11%의 생존률로, 한마리의 동물만 연구의 종료까지 살아남았다. 이러한 동물들 중, 세마리는 죽었고, 다섯마리는 안락사되었다. 죽음은 감염 후 +13일에 시작하여 +15일까지 발생하였다. 생존자를 제외한 이 그룹의 모든 동물은 +7일부터 +11일까지 발열이 시작되었고, 4마리는 죽기 전에 저체온증으로 기록되었다. 이 그룹은 13일에 12.41%의 평균 체중 감소를 보였다. 살아남은 동물은 체중 감소를 보이지 않았고, 발열 또는 저체온증이 되지 않았다. 연구의 종료 시 이 동물로부터 혈액이 채취되었지만, PRNT는 아직 수행되지 않았다.

그룹 2의 동물은 하루에 한 번 50 mg/kg 농도의 화합물 A를 받았다. 33%의 생존률로 연구의 종료까지 세마리의 동물이 살아남았다. 한마리의 동물은 죽었고, 나머지 5마리는 안락사 되었으며, 죽음은 +12일 및 +18일 사이에 발생하였다. 죽은 모든 동물은 +7일 및 +15일 사이에 발열이 있었으며, 여섯 마리 중 네 마리는 죽기 전에 저체온증이 있었다. 이 그룹의 가장 높은 평균 체중 감소는 +14일에 1.33%였다. 살아남은 동물은 저체온증 또는 발열이 되지 않았고, 현저한 체중 감소를 보이지 않았다.

그룹 3의 동물은 하루에 두 번 50 mg/kg 농도의 화합물 A를 받았다. 22%의 생존률로 둘은 연구의 종료까지 살아남았다. 네마리는 죽었고, 나머지 세마리 동물은 안락사 되었고, 죽음은 +13일부터 +16일 사이에 발생하였다. 죽은 모든 동물은 +5일 및 +13일 사이에 발열이 있었고, 일곱마리 중 세마리는 죽기전에 저체온증이 있었다. 이 그룹의 가장높은 평균 체중 감소는 +13일에 5.89%였다. 살아남은 동물은 저체온증 또는 발열을 보이지 않았고, 현저한 체중 감소를 보이지 않았다.

그룹 4는 하루에 한 번 60 mg/kg 농도의 리바비린을 받았거, 3마리 모두 연구 종료까지 살아 남았다. 한마리의 동물만이 +16일 사이에 +27일에 단속적으로 발열이 있었다. +13일에 3.09%까지의 체중감소를 보였다. 단속적으로 발열이 있던 동물은 질병의 증상이 늦게 나타났고, +29까지 17.67%의 체중 감소가 있었다. 연구가 +29일에 종료되지 않았다면, 이 동물은 질병으로 인해 안락사되었을 것이다.

그룹 5는 PBS로 치료되었고, 두마리의 동물은 +14일에 죽거나 안락사 되었다. 살아남지 못한 두마리의 동물은 +7일 및 +11일 사이에 발열이 있었고, 한마리는 죽기전에 저체온증을 보였다. +13일에 가장 높은 평균 체중 감소를 기록하였다. 살아남은 동물은 저체온증 또는 발열이 되지 않았고, 현저한 체중 감소를 보이지 않았다.

생존, 체온, 및 체중 그래프는 도 6 내지 도 8에 나타내었다. 모든 살아남은 후닌 바이러스에 대한 중화 항체를 시험하기 위하여 동물은 연구 종료 시 채혈되었다. 연구 종료 시 모든 살아남은 동물에게 혈액학 및 임상 화학 또한 수행되었다.

이 연구로부터, 화합물 A는, 하루에 한 번 전달될 때, 후닌 감염에 대한 잠재적 치료제로서 가능성을 보여주고, 리바비린의 치료 효과를 진작시키기 위해 공동투여 약물로 사용될 수 있음이 결론 내려졌다. 리바비린과 공동투여 약물로서 이 약물을 사용하는 추가적인 연구가 제안된다.

실시예 4

라사(조시아) 바이러스 감염에 대한 화합물 A 및 화합물 B의 효능이 기니피그에서 시험되었다. 8주령의 33마리의 암컷 하틀리 기니피그가 아래에 기술된 바와 같이 그룹지어졌다. 동물은 ABSL-4로 이송되었고, 0일에 감염되고 치료되었다. 모든 동물은 0일부터 시작하여 15일간 하루에 한 번 치료되었다. 연구기간 동안 체온 및 체중이 측정되었다. 생존 동물은 +29일까지 유지되었고, 인도적인 안락사 전에 채혈되었다. 한마리는, 라사 바이러스 감염에 의해 죽지 않고 탈항 합병증으로 인해 죽었기 때문에, 연구에서 제외되었다.

그룹	동물의 수	바이러스 챌린지 투여량 (PFU/100μl)	화합물	항바이러스제 투여량 (mg/kg)
1	9	1 x10⁴	B	200, PO, SID
2	9	1 x10⁴	A	50, PO, SID
3	9	1 x10⁴	A	50, PO, BID
4	3	1 x10⁴	리바비린	60, IP, SID
5	3	1 x10⁴	PBS	0.3 mL PO, SID

그룹 1의 동물은 하루에 한 번 농도 200 mg/kg의 화합물 B를 받았다. 연구 종료 시 13%의 생존률로 한마리의 동물만 살아남았다. 이 그룹은 연구에서 제외되는 동물을 가지고 있으므로, 8마리의 동물만 이 그룹에 있다. 이 동물들 중, 한마리는 죽었고, 여섯마리는 안락사되었다. 죽음은 감염 후 +15일에 시작하여 +18일까지 발생하였다. 생존 동물을 제외하고 이 그룹의 모든 동물은 +8일에 시작하여 +16까지 발열이 있었고, 한마리는 죽기 전에 저체온증으로 기록되었다. 이 그룹은 +14일에 13.08%의 평균 체중 감소를 보였다. 살아남은 동물은 체중 감소를 보이지 않았고, 발열 또는 저체온증을 보이지 않았다.

그룹 2의 동물은 하루에 한 번 50 mg/kg 농도의 화합물 A를 받았다. 이 그룹의 동물은 한마리도 살아남지 못했다. 한마리의 동물은 죽었고, 나머지 일곱마리의 동물은 안락사되었으며, 죽음은 +13일 및 +21일 사이에 발생하였다. 모든 동물은 +7일 및 +19일 사이에 발열이 있었고, 두마리는 죽기전에 저체온증이 있었다. 이 그룹의 가장 높은 평균 체중 감소는 +15일에 12.17%였다.

그룹 3의 동물은 하루에 두 번 50 mg/kg 농도의 화합물 A를 받았다. 이 그룹은 네마리의 동물이 연구 종료 시 44%의 생존률로 살아남았다. 한마리는 죽었고, 네마리는 안락사 되었고, 죽음은 +13일 및 +17일 사이에 발생하였다. 생존 동물을 포함하여 모든 동물은 +7일 및 +17일 사이에 발열하였고, 어떤 동물도 죽기전에 저체온증을 보이지 않았다. 한마리의 동물은 연구 시작 시 +4일 및 +5일 사이에 일시적으로 저체온증이었다. 이 그룹의 가장 높은 평균 체중 감소는 +16일에 5.36%였다. 생존 동물은 발열이 있었고 체중 감소를 수차례 나타냈으며, 특히, 약물 투여를 중지한 연구 후반부에 나타났다. +1일에 화합물 A의 두 번째 투여는 투여될 수 없었따.

그룹 4는 하루에 한 번 60 mg/kg 농도의 리바비린을 받았고, 연구 종료 시 한마리의 동물만 살아남았다. 두마리는 질병으로 인해 안락사 되었다. 죽은 두마리 중 오직 한마리만 +17일에 약물 투여를 중지한 다음 발열이 있었다. 생존 동물 또한 +19일에 시작하여 +24일까지 발열이 있었다. 안락사된 두마리의 동물은 안락사 3일 전에 한 번 저체온증이 있었고, 다른 동물들은 안락사 5일 전에 간단히 저체온증이 있었다. 이 그룹의 평균 체중 감소는 +19일에 15.39%였다. 연구 종료 시까지 생존한 동물은 특히 약물 투여를 중지한 후에 일시적인 체중 감소 또한 보였다.

그룹 5는 오직 PBS로만 치료되었고, 두마리의 동물은 +16일 및 +17일 사이에 안락사 되었다. 살아남지 못한 두마리의 동물은 +8일 및 +15일 사이에 발열이 있었고, 한마리는 죽기 전에 저체온증을 보였다. 생존 동물은 +11일 및 +13일 사이에 간단히 발열이 있었지만, 저체온증은 없었다. 가장 높은 평균 체중 감소는 +17일에 9.04%로 기록되었다. 생존 동물은 +13일에 시작하여 가벼운 체중 감소를 보였지만 이후 빨리 회복하였다.

생존, 체온, 체중 그래프는 도 9 내지 도 11에서 볼 수 있다. 모든 생존 동물은 연구 종료 시 조시아 바이러스에 대한 중화 항체를 시험하기 위해 채혈 되었다. 또한, 연구 종료 시 모든 살아남은 동물에게 혈액학 및 임상 화학이 수행되었다.

이 연구로부터 화합물 A는, 하루에 두 번 투여될 때, 라사 바이러스 감염에 대한 잠재적 치료제로서 가능성을 보여주고, 리바비린의 치료 효과를 진작시키기 위해 공동투여 약물로 사용될 수 있음이 결론 내려졌다. 이 약물을 리바비린과 공동투여 약물로서 사용하는 추가 연구가 제안된다.

실시예 5

리바비린과의 조합에서 화합물 A의 효능이 JUNV 바이러스 감염에 대해 기니피그에서 시험되었다. 화합물 A 및 B는 다음에 따라서 경구 경로로 투여되었다.

그룹	바이러스 챌린지 투여량 (PFU/100 μL)	화합물	투여량 (mg/kg)
1	1x10²	0일부터 A	200, PO, SID
2	1x10⁴	0일부터 A 및 8일부터 리바비린	50, PO, SID
3	1x10⁴	0일부터 리바비린	50, PO, BID
4	1x10⁴	8일부터 리바비린	60, IP, SID
5	1x10⁴	PBS	0.3 mL PO, SID

동물은 총 부피 100 μL 멸균 PBS 내의 100 1x10² PFU의 후닌 바이러스로 복강 내 챌린지되었다. 화합물 A 및 리바비린은 하루에 한 번(SID) 15일 동안(그룹 1 및 2는 21일 동안) 상기 기재된 바와 같이 경구 경로로 화합물 A, 및 리바비린은 i.p로 투여되었다. 치료는 0일에 감염 1.5 내지 3시간이후에 시작되었고, +14일에 종료되었다. 리바비린은 0일에 감염 1.5 내지 3시간 후에 시작하여 +14일까지 계속 복강 내 경로로 하루에 한 번 투여되었다. 시험 물질, 모의 치료 또는 리바비린이 경구/IP 경로로 투여된 총 부피는 0.3-0.5 mL이다.

Claims

바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소인돌린-2-일)-프로피온아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 PDE4 활성을 억제함으로써 개선되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 필로바이러스, 아레나바이러스, 플라비바이러스, 오르토믹소바이러스과(orthomyxoviridae), 분야바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및 그 감염과 관련하여 사이토카인 폭풍을 발생시키는 기타 바이러스로부터 선택된 바이러스와 관련된 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아레나바이러스와 관련된 방법.
제4항에 있어서, 상기 아레나바이러스는 림프구성 맥락수막염 바이러스, 라사 바이러스, 후닌 바이러스(Junin virus), 마츄포 바이러스(Machupo virus), 과나리토 바이러스(Guanarito virus), 및 사비아 바이러스(Sabia virus)로부터 선택되는 방법.
제5항에 있어서, 상기 아레나 바이러스는 후닌 바이러스인 방법.
제4항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 림프구성 맥락수막염, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 및 브라질 출혈열로부터 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아르헨티나 출혈열인 방법.
제4항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 라사열인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 바이러스성 출혈열인 방법.
제10항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 에볼라 출혈열, 마부르크 출혈열, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 브라질 출혈열, 크림 콩고 출혈열, 유행성 출혈열, 인간 폐 증후군(human pulmonary syndrome), 및 리프트 밸리열(Rift valley fever )로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 리프트 밸리열인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A는 항바이러스제와 조합하여 투여되는 방법.
제13항에 있어서, 상기 항바이러스제는 리바비린(Ribavirin)인 방법.
바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, N-(2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드(화합물 B) 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 PDE4 활성을 억제함으로써 개선되는 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 필로바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및 그 감염과 관련하여 사이토카인 폭풍을 발생시키는 기타 바이러스로부터 선택된 바이러스와 관련된 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아레나바이러스와 관련된 방법.
제18항에 있어서, 상기 아레나바이러스는 림프구성 맥락수막염 바이러스, 라사 바이러스, 후닌 바이러스, 마츄포 바이러스, 과나리토 바이러스, 및 사비아 바이러스로부터 선택되는 방법.
제19항에 있어서, 상기 아레나 바이러스는 후닌 바이러스인 방법.
제20항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 림프구성 맥락수막염, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 및 브라질 출혈열로부터 선택되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아르헨티나 출혈열인 방법.
제18항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 라사열인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 바이러스성 출혈열인 방법.
제24항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 에볼라 출혈열, 마부르크 출혈열, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 브라질 출혈열, 크림 콩고 출혈열, 유행성 출혈열, 인간 폐 증후군, 및 리프트 밸리열로부터 선택되는 방법.
제25항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 리프트 밸리열인 방법.
제15항 내지 제26항 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A는 항바이러스제와 조합하여 투여되는 방법.
제27항에 있어서, 상기 항바이러스제는 리바비린인 방법.
바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법에 사용되는 화합물로서, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소인돌린-2-일)-프로피온아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물인 화합물.
제29항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 PDE4 활성을 억제함으로써 개선되는 화합물.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 필로바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및 그 감염과 관련하여 사이토카인 폭풍을 발생시키는 기타 바이러스로부터 선택된 바이러스와 관련된 화합물.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아레나바이러스와 관련된 화합물.
제32항에 있어서, 상기 아레나바이러스는 림프구성 맥락수막염 바이러스, 라사 바이러스, 후닌 바이러스, 마츄포 바이러스, 과나리토 바이러스, 및 사비아 바이러스로부터 선택되는 화합물.
제33항에 있어서, 상기 아레나 바이러스는 후닌 바이러스인 화합물.
제32항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 림프구성 맥락수막염, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 및 브라질 출혈열로부터 선택되는 화합물.
제32항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아르헨티나 출혈열인 화합물.
제32항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 라사열인 화합물.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 바이러스성 출혈열인 화합물.
제38항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 에볼라 출혈열, 마부르크 출혈열, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 브라질 출혈열, 크림 콩고 출혈열, 유행성 출혈열, 인간 폐 증후군, 및 리프트 밸리열로부터 선택되는 화합물.
제36항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 리프트 밸리열인 화합물.
제29항 내지 제40항 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A는 항바이러스제와 조합하여 투여되는 화합물.
제41항에 있어서, 상기 항바이러스제는 리바비린인 화합물.
바이러스에 의한 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법에 사용되는 화합물로서, N-(2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드(화합물 B) 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물인 화합물.
제43항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 PDE4 활성을 억제함으로써 개선되는 화합물.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 필로바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및 그 감염과 관련하여 사이토카인 폭풍을 발생시키는 기타 바이러스로부터 선택된 바이러스와 관련된 화합물.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아레나바이러스와 관련된 화합물.
제46항에 있어서, 상기 아레나바이러스는 림프구성 맥락수막염 바이러스, 라사 바이러스, 후닌 바이러스, 마츄포 바이러스, 과나리토 바이러스, 및 사비아 바이러스로부터 선택되는 화합물.
제47항에 있어서, 상기 아레나 바이러스는 후닌 바이러스인 화합물.
제46항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 림프구성 맥락수막염, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 및 브라질 출혈열로부터 선택되는 화합물.
제46항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 아르헨티나 출혈열인 화합물.
제46항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 라사열인 화합물.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 바이러스에 의한 질병 또는 병태는 바이러스성 출혈열인 화합물.
제52항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 에볼라 출혈열, 마부르크 출혈열, 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 베네수엘라 출혈열, 브라질 출혈열, 크림 콩고 출혈열, 유행성 출혈열, 인간 폐 증후군, 및 리프트 밸리열로부터 선택되는 화합물.
제53항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈열은 리프트 밸리열인 화합물.
제43항 내지 제54항 중 어느 하나에 있어서, 화합물 B는 항바이러스제와 조합하여 투여되는 화합물.
제55항에 있어서, 상기 항바이러스제는 리바비린인 화합물.