JPH07215861A - マクロファージ機能を増大させる方法 - Google Patents
マクロファージ機能を増大させる方法Info
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- JPH07215861A JPH07215861A JP6314538A JP31453894A JPH07215861A JP H07215861 A JPH07215861 A JP H07215861A JP 6314538 A JP6314538 A JP 6314538A JP 31453894 A JP31453894 A JP 31453894A JP H07215861 A JPH07215861 A JP H07215861A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式(I)
［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、およびピペリジノからなる群
から選択される］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有するマクロファー
ジ機能の増大のためおよび免疫無防備状態のヒトの治療
のための医薬組成物。 【効果】 式Ｉの化合物は免疫無防備状態のヒト、特に
胸腹部外科感染、化学療法後の骨髄機能低下患者、熱傷
患者、ＨＩＶ感染患者、および免疫抑制療法を受けてい
る移植患者の予防および治療の両方において有用であろ
う。
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、およびピペリジノからなる群
から選択される］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有するマクロファー
ジ機能の増大のためおよび免疫無防備状態のヒトの治療
のための医薬組成物。 【効果】 式Ｉの化合物は免疫無防備状態のヒト、特に
胸腹部外科感染、化学療法後の骨髄機能低下患者、熱傷
患者、ＨＩＶ感染患者、および免疫抑制療法を受けてい
る移植患者の予防および治療の両方において有用であろ
う。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、マクロファージ機能を
増大させるためおよび免疫無防備状態のヒトを治療する
ための医薬組成物を提供するものである。
増大させるためおよび免疫無防備状態のヒトを治療する
ための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】マクロファージは、膜関連の現象および
分泌の現象の両方にかかわる種々のエフェクター機構に
より、宿主防御において中心的役割を果す［Gordonら,
Curr.Opin.Immunol., 4, 25, 1992；Fuller, Brit.Med.
J., 48, 65, 1992］。食作用、走化性および抗原提示
は、宿主生存に必要な免疫防御機構に関与する膜関連過
程である。微生物に対する防御、免疫監視、腫瘍細胞の
破壊、および老化赤血球の浄化におけるマクロファージ
の重要性は、マクロファージを選択的に排除することを
特徴とする動物モデルおよびヒトにおいて証明されてい
る［Claassenら, J.Immunol Meth, 134, 153, 1990］。
また、マクロファージは、静菌性および殺菌性タンパク
質、サイトカインおよび脂質媒介物質、ならびに酸素お
よび窒素反応性中間体の分泌により、宿主防御に寄与す
る。マクロファージの分泌能は、これら細胞が１００以
上の異なる媒介物質を分泌し、かつ全器官に存在するの
で、マクロファージ機能の中枢である［Nathan, J.Cli
n.Invest., 79, 319, 1987］。
分泌の現象の両方にかかわる種々のエフェクター機構に
より、宿主防御において中心的役割を果す［Gordonら,
Curr.Opin.Immunol., 4, 25, 1992；Fuller, Brit.Med.
J., 48, 65, 1992］。食作用、走化性および抗原提示
は、宿主生存に必要な免疫防御機構に関与する膜関連過
程である。微生物に対する防御、免疫監視、腫瘍細胞の
破壊、および老化赤血球の浄化におけるマクロファージ
の重要性は、マクロファージを選択的に排除することを
特徴とする動物モデルおよびヒトにおいて証明されてい
る［Claassenら, J.Immunol Meth, 134, 153, 1990］。
また、マクロファージは、静菌性および殺菌性タンパク
質、サイトカインおよび脂質媒介物質、ならびに酸素お
よび窒素反応性中間体の分泌により、宿主防御に寄与す
る。マクロファージの分泌能は、これら細胞が１００以
上の異なる媒介物質を分泌し、かつ全器官に存在するの
で、マクロファージ機能の中枢である［Nathan, J.Cli
n.Invest., 79, 319, 1987］。
【０００３】マクロファージ機能の異常な活性化は、自
己免疫疾患ならびに慢性および急性の両方の炎症性過程
に関係しているが、逆の状態（マクロファージのエフェ
クター機能の抑制）は日和見および非日和見の両病原体
の再発性感染に関係しており、罹病率および死亡率増加
の一因となる。免疫無防備状態の個体には、熱傷患者、
移植患者、ＨＩＶ感染患者、化学療法を受けている癌患
者、および外科手術患者、特に胸腹部の患者に観察され
るような高い感染危険性をもつ患者が含まれる。
己免疫疾患ならびに慢性および急性の両方の炎症性過程
に関係しているが、逆の状態（マクロファージのエフェ
クター機能の抑制）は日和見および非日和見の両病原体
の再発性感染に関係しており、罹病率および死亡率増加
の一因となる。免疫無防備状態の個体には、熱傷患者、
移植患者、ＨＩＶ感染患者、化学療法を受けている癌患
者、および外科手術患者、特に胸腹部の患者に観察され
るような高い感染危険性をもつ患者が含まれる。
【０００４】これら患者に対する現在の治療法には、マ
クロファージ由来サイトカイン（特に、コロニー刺激因
子であるＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）の静
脈内注射の使用が含まれる［Nemunaitis, Transfusion
33: 70, 1993］。また、抗生物質および流体での支持療
法も使用されるが、免疫無防備状態の患者における継続
した感染問題およびさらに致命的な抗生物質耐性生物株
の出現によって、これら治療法の限界が示されている。
さらに、多様な抗生物質プロトコールにもかかわらず、
免疫無防備状態患者の日和見病原体感染（例えば、Ｐne
umocystisおよびＣryptococcal感染）は今なお多いまま
であり、併発症を導く。選択的にマクロファージのエフ
ェクター機能を高めて宿主防御を増大させることのでき
る新規な治療法は、明らかにこれら患者の臨床管理にお
いて中心的役割を果すであろう。
クロファージ由来サイトカイン（特に、コロニー刺激因
子であるＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）の静
脈内注射の使用が含まれる［Nemunaitis, Transfusion
33: 70, 1993］。また、抗生物質および流体での支持療
法も使用されるが、免疫無防備状態の患者における継続
した感染問題およびさらに致命的な抗生物質耐性生物株
の出現によって、これら治療法の限界が示されている。
さらに、多様な抗生物質プロトコールにもかかわらず、
免疫無防備状態患者の日和見病原体感染（例えば、Ｐne
umocystisおよびＣryptococcal感染）は今なお多いまま
であり、併発症を導く。選択的にマクロファージのエフ
ェクター機能を高めて宿主防御を増大させることのでき
る新規な治療法は、明らかにこれら患者の臨床管理にお
いて中心的役割を果すであろう。
【０００５】エストロゲンは特定のマクロファージエフ
ェクター機能（例えば、Ｆc介在食作用、クラスII抗原
発現、およびＩＬ−１分泌）を増大させると報告されて
いる。これら観察は、種々の感染に女性の方がより耐性
であるという既知の傾向［Ahmedら, Am.J.Path., 121,
531, 1985］と一緒になって、エストロゲン様化合物は
マクロファージのエフェクター機能を高め、従って宿主
防御の低下に関連した疾患状態において有益であろうと
の示唆を与える。
ェクター機能（例えば、Ｆc介在食作用、クラスII抗原
発現、およびＩＬ−１分泌）を増大させると報告されて
いる。これら観察は、種々の感染に女性の方がより耐性
であるという既知の傾向［Ahmedら, Am.J.Path., 121,
531, 1985］と一緒になって、エストロゲン様化合物は
マクロファージのエフェクター機能を高め、従って宿主
防御の低下に関連した疾患状態において有益であろうと
の示唆を与える。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、マクロファ
ージ機能を増大させるためおよび免疫無防備状態のヒト
を治療するための新規な方法を提供するものである。
ージ機能を増大させるためおよび免疫無防備状態のヒト
を治療するための新規な方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、マクロファージ機能の増大を必要としてい
るヒトに投与することから成る、ヒトにおけるマクロフ
ァージ機能を増大させる方法を提供する。
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、マクロファージ機能の増大を必要としてい
るヒトに投与することから成る、ヒトにおけるマクロフ
ァージ機能を増大させる方法を提供する。
【０００８】さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物をヒ
トに投与することからなる、免疫無防備状態のヒトを治
療するための方法を包含する。
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物をヒ
トに投与することからなる、免疫無防備状態のヒトを治
療するための方法を包含する。
【０００９】即ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合
物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を
活性成分として含有する、マクロファージ機能を増大さ
せるための医薬組成物および免疫無防備状態のヒトを治
療するための医薬組成物を提供するものである。
物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を
活性成分として含有する、マクロファージ機能を増大さ
せるための医薬組成物および免疫無防備状態のヒトを治
療するための医薬組成物を提供するものである。
【００１０】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群がマクロファージ機能
の増大に有用であるという発見に関する。本明細書中に
記載したベンゾチオフェンはマクロファージ機能を増大
させ、これにはクラスII抗原発現（従って、抗原提
示）、Ｆc領域介在食作用、および／またはサイトカイ
ン放出が含まれるものと考えられる。本発明によって提
供される治療法および予防法は、式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、マクロフ
ァージ機能を増大させるのに有効な量で、マクロファー
ジ機能の増大を必要としているヒトに投与することによ
って実施される。
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群がマクロファージ機能
の増大に有用であるという発見に関する。本明細書中に
記載したベンゾチオフェンはマクロファージ機能を増大
させ、これにはクラスII抗原発現（従って、抗原提
示）、Ｆc領域介在食作用、および／またはサイトカイ
ン放出が含まれるものと考えられる。本発明によって提
供される治療法および予防法は、式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、マクロフ
ァージ機能を増大させるのに有効な量で、マクロファー
ジ機能の増大を必要としているヒトに投与することによ
って実施される。
【００１１】用語「マクロファージ機能を増大させる」
は、ヒトの防御を増大させるようにマクロファージの機
能または活性化速度を増加または増強することを含むよ
うに定義される。
は、ヒトの防御を増大させるようにマクロファージの機
能または活性化速度を増加または増強することを含むよ
うに定義される。
【００１２】式Ｉの化合物は免疫無防備状態のヒト、特
に胸腹部外科感染、化学療法後の骨髄機能低下患者、熱
傷患者、ＨＩＶ感染患者、および免疫抑制療法を受けて
いる移植患者の予防および治療の両方において有用であ
ろう。さらに、再発性の細菌、原生動物、および菌類の
感染のための、ならびに骨髄細胞が大部分機能しない無
形成貧血および脊髄形成異常症候群の患者における、予
防および治療的使用が含まれるであろう。また、コロニ
ー刺激因子が使用されている臨床疾病においても、式Ｉ
の化合物は有用であることが予想される。
に胸腹部外科感染、化学療法後の骨髄機能低下患者、熱
傷患者、ＨＩＶ感染患者、および免疫抑制療法を受けて
いる移植患者の予防および治療の両方において有用であ
ろう。さらに、再発性の細菌、原生動物、および菌類の
感染のための、ならびに骨髄細胞が大部分機能しない無
形成貧血および脊髄形成異常症候群の患者における、予
防および治療的使用が含まれるであろう。また、コロニ
ー刺激因子が使用されている臨床疾病においても、式Ｉ
の化合物は有用であることが予想される。
【００１３】ラロキシフェンは、本発明に係る好ましい
化合物であり、Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−
ピペリジニルである式Ｉの化合物の塩酸塩である。
化合物であり、Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−
ピペリジニルである式Ｉの化合物の塩酸塩である。
【００１４】式Ｉの化合物の少なくとも１つを通常の賦
形剤、希釈剤もしくは担体と配合し、錠剤に圧縮する
か、好都合な経口投与用にエリキシル剤または液剤とし
て調剤するか、または筋肉内もしくは静脈内経路で投与
するのが普通である。本化合物は経皮投与することがで
き、そして徐放性投与形態などに調剤してもよい。
形剤、希釈剤もしくは担体と配合し、錠剤に圧縮する
か、好都合な経口投与用にエリキシル剤または液剤とし
て調剤するか、または筋肉内もしくは静脈内経路で投与
するのが普通である。本化合物は経皮投与することがで
き、そして徐放性投与形態などに調剤してもよい。
【００１５】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。用語「所
望により置換されたフェニル」には、フェニル、および
１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはト
リ(クロロまたはフルオロ)メチルで置換されたフェニル
が含まれる。
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。用語「所
望により置換されたフェニル」には、フェニル、および
１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはト
リ(クロロまたはフルオロ)メチルで置換されたフェニル
が含まれる。
【００１６】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１７】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１８】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
【００１９】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００２０】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００２１】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
(例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による)に適
した液剤として調剤することができる。さらに、本化合
物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本製
剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特定
部分のみに、または特定部分に優先的に放出するように
本製剤を構成することができる。被覆、包被、および保
護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックスか
ら調製することができる。
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
(例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による)に適
した液剤として調剤することができる。さらに、本化合
物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本製
剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特定
部分のみに、または特定部分に優先的に放出するように
本製剤を構成することができる。被覆、包被、および保
護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックスか
ら調製することができる。
【００２２】本発明に従い、マクロファージ機能を増大
させるかまたは免疫無防備状態の患者を治療するのに必
要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重篤
度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する医師
が決定するであろう。一般に、許容される有効な１日用
量は約０.１〜１０００mg/日であり、より普通には約５
０〜２００mg/日であろう。このような用量を、処置を
必要としている対象に、１日につき１回〜約３回、また
はこの疾患もしくは症状を効果的に治療もしくは防止す
るために必要であればさらに多数回で投与する。
させるかまたは免疫無防備状態の患者を治療するのに必
要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重篤
度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する医師
が決定するであろう。一般に、許容される有効な１日用
量は約０.１〜１０００mg/日であり、より普通には約５
０〜２００mg/日であろう。このような用量を、処置を
必要としている対象に、１日につき１回〜約３回、また
はこの疾患もしくは症状を効果的に治療もしくは防止す
るために必要であればさらに多数回で投与する。
【００２３】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。また、
経口経路によって本発明に係る化合物を女性に、さらに
老年のヒト（例えば、閉経後女性）に投与するのが好ま
しい。このような目的のために、以下の経口投与形態が
利用可能である。
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。また、
経口経路によって本発明に係る化合物を女性に、さらに
老年のヒト（例えば、閉経後女性）に投与するのが好ま
しい。このような目的のために、以下の経口投与形態が
利用可能である。
【００２４】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２５】ラロキシフェンのカプセル製剤を調製し
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２６】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２７】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２８】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
てよい。
【００２９】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース(微結晶) ０〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) ０〜６５０ ステアリン酸 ０〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３０】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００３１】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の活性成分を含有する懸濁液を、以下のように調製す
る。製剤例８ ：懸濁液
の活性成分を含有する懸濁液を、以下のように調製す
る。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 活性成分をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加
する。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加
する。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３２】試験例 検定１ Ｆreidmanら［J.Clin.Invest., 75, 162-167 (1985)］
が記載した方法を若干改良して行なう。５〜１００匹の
マウスに１日につき１〜１０mg/kgの範囲の式Ｉの化合
物を経口投与する。投与後に、マクロファージを回収
し、Ｒagsdale［JImmunol Meth, 123:259, (1989)］に
基づいて調製した蛍光コンジュゲート化酵母粒子を用い
て、免疫（Ｆc介在）および非免疫食作用の両方におけ
る変化を定量する。免疫介在食作用については、蛍光コ
ンジュゲート化酵母をマウス血清とプレインキュベート
して、オプソニン作用を促進させる。各々４８２および
５２０nmの励起および放射波長を用いる蛍光放射の増加
によって、マクロファージによる蛍光取込みの増加を定
量する。この方法を、エクスビボまたはインビトロのマ
クロファージ培養物を用いて行い、蛍光単位の変化を定
量する。対照と比較したときの蛍光単位の増加によって
式Ｉの化合物の活性が示される。
が記載した方法を若干改良して行なう。５〜１００匹の
マウスに１日につき１〜１０mg/kgの範囲の式Ｉの化合
物を経口投与する。投与後に、マクロファージを回収
し、Ｒagsdale［JImmunol Meth, 123:259, (1989)］に
基づいて調製した蛍光コンジュゲート化酵母粒子を用い
て、免疫（Ｆc介在）および非免疫食作用の両方におけ
る変化を定量する。免疫介在食作用については、蛍光コ
ンジュゲート化酵母をマウス血清とプレインキュベート
して、オプソニン作用を促進させる。各々４８２および
５２０nmの励起および放射波長を用いる蛍光放射の増加
によって、マクロファージによる蛍光取込みの増加を定
量する。この方法を、エクスビボまたはインビトロのマ
クロファージ培養物を用いて行い、蛍光単位の変化を定
量する。対照と比較したときの蛍光単位の増加によって
式Ｉの化合物の活性が示される。
【００３３】検定２ Ｚuckermanら［Cell Immunol, 103:207, (1986)；J Imm
unol, 140:978 (1988)］が記載した方法を行なう。クラ
スII抗原を誘導し、その結果、抗原提示を促進する能力
を、エクスビボの始原腹膜マクロファージで、およびイ
ンビトロでネズミのマクロファージ セルラインＰ３８
８Ｄを用いて測定する。５〜１００匹のマウスに式Ｉの
化合物を投与し、マクロファージを回収してＤハプロタ
イプのクラスII抗原の抗体でプローブする。適当な二次
抗体を用いる流動血球計算によって、クラスII抗原発現
の増加を測定する。インビトロの研究は、流動血球計算
によるクラスII抗原の基礎レベルおよびγインターフェ
ロン誘導発現の増加における本化合物の効果を評価す
る。クラスII発現の増加はマクロファージ活性化の増加
を反映する。
unol, 140:978 (1988)］が記載した方法を行なう。クラ
スII抗原を誘導し、その結果、抗原提示を促進する能力
を、エクスビボの始原腹膜マクロファージで、およびイ
ンビトロでネズミのマクロファージ セルラインＰ３８
８Ｄを用いて測定する。５〜１００匹のマウスに式Ｉの
化合物を投与し、マクロファージを回収してＤハプロタ
イプのクラスII抗原の抗体でプローブする。適当な二次
抗体を用いる流動血球計算によって、クラスII抗原発現
の増加を測定する。インビトロの研究は、流動血球計算
によるクラスII抗原の基礎レベルおよびγインターフェ
ロン誘導発現の増加における本化合物の効果を評価す
る。クラスII発現の増加はマクロファージ活性化の増加
を反映する。
【００３４】検定３ Ｓeowら［J.Immunol.Meth., 98, 113 (1987)］が記載し
た方法を行なう。２−デオキシグルコース取込みを測定
する検定を用いて、マクロファージのエフェクター機能
の増加を評価する。エクスビボおよびインビボのマクロ
ファージを９６ウェルプレートに１０5細胞/ウェルで蒔
き、０.７８uＣi/ml ３Ｈ−デオキシグルコースの存在
下、リン酸緩衝生理的食塩水中でインキュベートし、式
Ｉの化合物をウェルに加える。細胞外グルコースの量の
減少はこの非代謝性グルコース類似体の取込みを反映
し、その結果、式Ｉの化合物によって介在されるマクロ
ファージ活性化の状態を測定する独立した検定を提供す
る。本化合物によるデオキシグルコース取込みの増加に
よって、マクロファージ活性化の状態を増加させる本化
合物の能力が示される。
た方法を行なう。２−デオキシグルコース取込みを測定
する検定を用いて、マクロファージのエフェクター機能
の増加を評価する。エクスビボおよびインビボのマクロ
ファージを９６ウェルプレートに１０5細胞/ウェルで蒔
き、０.７８uＣi/ml ３Ｈ−デオキシグルコースの存在
下、リン酸緩衝生理的食塩水中でインキュベートし、式
Ｉの化合物をウェルに加える。細胞外グルコースの量の
減少はこの非代謝性グルコース類似体の取込みを反映
し、その結果、式Ｉの化合物によって介在されるマクロ
ファージ活性化の状態を測定する独立した検定を提供す
る。本化合物によるデオキシグルコース取込みの増加に
よって、マクロファージ活性化の状態を増加させる本化
合物の能力が示される。
【００３５】検定４ Ｚuckerman［Circ Shock, 29, 279 (1989)］が記載した
方法を行ない、ネズミの敗血症および内毒素死亡率モデ
ルにおいて、式Ｉの化合物の保護能力を明らかにする。
敗血症チャレンジ前の１週間、５〜１００匹のマウスに
１〜１０mg/kgの式Ｉの化合物を経口投与する。ＬＤ１
００に達する条件（２００μgのリポ多糖）下で、ボー
ラスIV内毒素注入を用いてチャレンジを行なう。２０mg
/kgのデキサメタゾンのような外因性糖質コルチコイド
は、生存増加の陽性対照として役立つ。また、盲腸の結
紮および穿刺を伴う敗血症モデルを用いて、式Ｉの化合
物の効果を決定する。グラム陽性およびグラム陰性の両
生物による敗血症は、抗生物質の使用にもかかわらず、
４８時間までにＬＤ１００の結果を与える。対照と比較
したときの生存動物の数または生存期間の増加によっ
て、本化合物の活性が示される。
方法を行ない、ネズミの敗血症および内毒素死亡率モデ
ルにおいて、式Ｉの化合物の保護能力を明らかにする。
敗血症チャレンジ前の１週間、５〜１００匹のマウスに
１〜１０mg/kgの式Ｉの化合物を経口投与する。ＬＤ１
００に達する条件（２００μgのリポ多糖）下で、ボー
ラスIV内毒素注入を用いてチャレンジを行なう。２０mg
/kgのデキサメタゾンのような外因性糖質コルチコイド
は、生存増加の陽性対照として役立つ。また、盲腸の結
紮および穿刺を伴う敗血症モデルを用いて、式Ｉの化合
物の効果を決定する。グラム陽性およびグラム陰性の両
生物による敗血症は、抗生物質の使用にもかかわらず、
４８時間までにＬＤ１００の結果を与える。対照と比較
したときの生存動物の数または生存期間の増加によっ
て、本化合物の活性が示される。
【００３６】検定５ ＴＮＦのようなサイトカインの分泌を増加させる式Ｉの
化合物の能力を、市販のマウスＴＮＦに特異的なＴＮＦ
ＥＬＩＳＡを用いる血清測定によって、インビボにお
いて定量する。５〜１００匹のマウスに１〜１０mg/kg
の式Ｉの化合物を１週間にわたって経口投与し、次いで
致死量または致死量以下のリポ多糖（各々２００μgお
よび１μg）を注入する。ＬＰＳ注入の１時間後に、マ
ウスを採血し、血清ＴＮＦの基礎量およびＬＰＳ誘導量
を測定する。通常、１０pg/ml以下のＴＮＦレベルがＬ
ＰＳ注入前に観察され、５〜２０ng/mlの達成レベルが
ＬＰＳ注入後に観察される。ＴＮＦの基礎または誘導レ
ベルを調節する本化合物の能力を決定する。化合物処理
マウスにおいて大量の全身性ＴＮＦ放出を誘発すること
のない基礎ＴＮＦの増加によって、サイトカイン分泌促
進における本化合物の活性が示される。最後に、インビ
トロにおいて１〜５μＭの化合物にさらした腹膜マクロ
ファージからのＴＮＦ放出のエクスビボおよびインビト
ロ測定もＥＬＩＳＡによって行ない、式Ｉの化合物によ
って介在されるサイトカインの増加度を決定する。
化合物の能力を、市販のマウスＴＮＦに特異的なＴＮＦ
ＥＬＩＳＡを用いる血清測定によって、インビボにお
いて定量する。５〜１００匹のマウスに１〜１０mg/kg
の式Ｉの化合物を１週間にわたって経口投与し、次いで
致死量または致死量以下のリポ多糖（各々２００μgお
よび１μg）を注入する。ＬＰＳ注入の１時間後に、マ
ウスを採血し、血清ＴＮＦの基礎量およびＬＰＳ誘導量
を測定する。通常、１０pg/ml以下のＴＮＦレベルがＬ
ＰＳ注入前に観察され、５〜２０ng/mlの達成レベルが
ＬＰＳ注入後に観察される。ＴＮＦの基礎または誘導レ
ベルを調節する本化合物の能力を決定する。化合物処理
マウスにおいて大量の全身性ＴＮＦ放出を誘発すること
のない基礎ＴＮＦの増加によって、サイトカイン分泌促
進における本化合物の活性が示される。最後に、インビ
トロにおいて１〜５μＭの化合物にさらした腹膜マクロ
ファージからのＴＮＦ放出のエクスビボおよびインビト
ロ測定もＥＬＩＳＡによって行ない、式Ｉの化合物によ
って介在されるサイトカインの増加度を決定する。
【００３７】検定６ 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
女性は免疫無防備状態である。この疾患の個人的および
主観的性質のために、この研究はプラシーボ対照群を伴
う。即ち、女性を２つの群に分け、一方の群には活性物
質として式Ｉの化合物を投与し、他方にはプラシーボを
投与する。試験群の女性に５０〜２００mg/日の薬物を
投与する。この治療法を３〜１２カ月間続ける。両群の
症状の数および重度について正確な記録を続け、研究の
終了時にこれら結果を比較する。この結果を各群の構成
員間で比較し、また各患者の結果を研究開始前に各患者
によって報告された症状と比較する。
女性は免疫無防備状態である。この疾患の個人的および
主観的性質のために、この研究はプラシーボ対照群を伴
う。即ち、女性を２つの群に分け、一方の群には活性物
質として式Ｉの化合物を投与し、他方にはプラシーボを
投与する。試験群の女性に５０〜２００mg/日の薬物を
投与する。この治療法を３〜１２カ月間続ける。両群の
症状の数および重度について正確な記録を続け、研究の
終了時にこれら結果を比較する。この結果を各群の構成
員間で比較し、また各患者の結果を研究開始前に各患者
によって報告された症状と比較する。
【００３８】上記検定の少なくとも１つにおける陽性の
効果によって、式Ｉの化合物の有用性が示される。
効果によって、式Ｉの化合物の有用性が示される。
Claims (6)
- 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を含有するマクロファージ
機能を増大させるように適合させた医薬組成物。 - 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
載の医薬組成物。 - 【請求項５】 活性成分として、式： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する免疫無防備状態
のヒトを治療するように適合させた医薬組成物。 - 【請求項６】 化合物が、式： 【化４】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項５に記
載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/170,605 US5672610A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of increasing macrophage function |
| US170605 | 1993-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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