CZ320794A3 - Pharmaceutical preparation for increasing macrophage function - Google Patents

Pharmaceutical preparation for increasing macrophage function Download PDF

Info

Publication number
CZ320794A3
CZ320794A3 CZ943207A CZ320794A CZ320794A3 CZ 320794 A3 CZ320794 A3 CZ 320794A3 CZ 943207 A CZ943207 A CZ 943207A CZ 320794 A CZ320794 A CZ 320794A CZ 320794 A3 CZ320794 A3 CZ 320794A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
active ingredient
phenyl
pharmaceutical composition
compound
Prior art date
Application number
CZ943207A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Harold Zuckerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ320794A3 publication Critical patent/CZ320794A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro zvýšení makrofágové funkce
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro zvýšení makrof agové funkce.
Dosavadní stav techniky
Makrofágy mají ústřední úlohu při obraně hostitele prostřednictvím četných efektorových mechanismů, zahrnujících jak s membránou spojené tak sekretorové jevy (Gordon a kol., Curr. Opin. Immunol., 4, str. 25. 1992, Fuller, Brit. Med- J., 48 str. 65. 1992). Fagocytosa, chemotaxis a antigenová presentace jsou k membráně se vztahující procesy, zahrnuté v imunologických ochranných mechanismech nutných pro přežití hostitele. Důležitost makrofágů v ochraně proti mikrobům, v imunním přežití, v destrukci nádorových buněk a ve vyčištění od stárnoucích erythrocytů je dokumentována na lidských a na zvířecích modelech charakterizovaných selektivní eliminací makrofagů (Claassen a kol., J. Immunol. Meth, 134, str. 153, 1990). Makrofágy také přispívají k obraně hostitele sekrecí bakteriostatických a baktericidních proteinů, cytokinů a lipidových mediátorů, jakož také s kyslíkem a dusíkem reaktivních meziproduktů. Sekreční kapacita makrofágů je ústřední pro jeho funkci, jelikož tyto buňky vylučují přes 100 odlišlých mediátorů a jsou umístěny ve všech orgánech (Nathan. J. 01in. Invest., 79, str. 319, 1987).
Jakkoliv nenormální aktivace makrofágových funkcí je spojena s autoimunnírai nemocemi, jakož také s chronickými a s akutními zánětlivými procesy, opačný stav, potlačení makrofágových efektorových funkcí je spojeno s opětným nastolením infekcí oportunistickými a neoportunistickými pathogeny a přispívá ke zvýšené nemocnosti a úmrtnosti. K populaci s potlačenou imunitou patří popálení jedinci, jedinci s transplantáty, jedinci infikovaní HIV, jedinci s rakovinou, prodělávající chemoterapii a jedinci po chirurgických zásazích, zvláště jedinci s vyšším nebezpečím in2 fekce. například po plicních a břišních zákrocích.
Běžný terapeutický přístup k těmto jedincům zahrnuje použití intravenosní infuse cytokinů odvozených od makrofágu, zvláště kolony stimulující faktory G-CSF, GM-CSF a M-CSF CNemunaitis, Transfusion 33, str. 70, 1993). Podpůrná terapie antibiotiky a kapalinami se rovněž používá avšak omezení tohoto přístupu jsou doložena pokračujícími problémy infekce jedinců s potlačenou imunitou a výstkytem mnohem smrtelnějších kmenů organismů, odolných antibiotikům. Kromě toho infekce jedinců s potlačenou imunitou oportunistickými patohogeny včetně infekcí Pneumocystis a Cryptococcal zůstává významnou a vede ke komplikacím pres různé postupy s antibiotiky. Jasně budou mít ústřední úlohu v klinickém ošetřování takových jedinců nová terapeutika, která mohou selektivně podpořit makrofágové efektorové funkce ke zvýšení obranyschopnosti hostitele.
Uvádí se. že estrogen zvyšuje vybrané makrofagové efektorové funkce včetně Fc zprostředkovávané fagocytosy, exprese antigenu třídy II a IL-1 sekrece. Tato pozorování, spojená se známou větší odolností žen k různým Infekcícm Cfthmed a kol., Am. J. Path., 121, str. 531, 1985) naznačují, že sloučeniny podobné estrogenu mohou podporovat makrofágové efektorové funkce a tak příznivě působit v chorobných stavech spojených se sníženou obranou hostitele.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro zvýšení makrofágové funkce spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C 0 nebo -C » 0 (Ci-ealkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu. hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález se týká zvyšování makrofágové funkce a rovněž se týká ošetřování jedinců s potlačenou imunitou.
Vynález jé založen na objevu, že vybrané deriváty 2-feny1-3aroy 1 benzothiof enu (benzotziofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro zvyšování makrofágové funkce- Je domněnka, že uvedené zvyšování makrofágové funkce zahrnuje expressi antigenu třídy II (tudíž antigenová presentace) Fc zprostředkovávanou fagocytosu a/nebo cytokinové uvolňování- Terapeutické a profylaktické ošetřování se provádí tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu benzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu. účinná pro zvýšení makrofágové funkceVýraz zvýšení makrofágové funkce zahrnuje podporu nebo zvýšení makrofágové funkce nebo aktivaci této funkce do té míry, že se zvýší obranyschopnost organismu.
Derivátu 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I se může používat pro profylaktické a terapeutické ošetřování lidí s potlačenou imunitou a zvláště v případě infekcí při plicních a břišních chirurgických zásazích, v případě jedinců po chemoterapii. popálených jedinců, jedinců s HIV infekcí a jedinců s transplantáty. kteří prodělávají terapii k potlačení imunity. Kromě toho se derivátu 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I může používat pro profylaktické a terapeutické ošetřování opakujících se bakteriálních, protOzoanních a houbových infekcí a jedinců s Myelodysplastickým syndromem a s aplastickou anemia, kdy myeloidní buňky jsou ve velké míře nefunkční. Je domněka. že v jakékoliv klinické entitě, ve které se používá co1ony stimulujících faktorů, jsou rovněž užitečné sloučeniny obecného vzorce I.
Raloxifen a jeho hydrochloridová sůl je výhodnou sloučeninou podle vynálezu, přičemž je to sloučenina obecného vzorce I, kde
R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu.
Obecně se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I zpracovává s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulární nebo intravenozní podání.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermá1ně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty benzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patetnových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzolb]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-<4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I- Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Popřípadě substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alky lovu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí. se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíkové.
dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické _sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akry lát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát. o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát. feny1butyrát, 0-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, giykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandělát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát. pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansu1fonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou Je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážeji z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuh1ičitaný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu edičních solí se zásadou se uváděli hydroxid amonný. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethy1celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenozní cestou- Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I pro zvýšení makrofágové funkce nebo pro ošetřování jedinců s potlačenou imunitou se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 50 až přibližně 200 mg/ den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření nebo prevence onemocnění nebo symptomu nebo symptomů onemocnění.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu ženám a stárnoucím lidem (například post-menopausálním ženám). Vhodná je pro tento účel orální cesta. Pro takové účely jsou vhodné příkladné orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. .45 mesh U.S.
(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových
kaps1í.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství Cmg/kapsle)
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas 1,0 112,0 225,3 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 5,0
škrob, NF 108,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
/ Množství (mg/kapsle)
raloxifen 10,0
škrob, NF 103,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství Cmg/kapsle)
raloxifen 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozplývavý prášek 397,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyšelina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10¾ roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší pří teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průmer ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem: účinná látka 0,1 až 1000 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup 1,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml chutová přísada g.v.
barvivo g.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzóové, chutové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
Postupuje se způsobem, který popsal Freidman a kol. (J. Clin. Invest., 75 str. 162 až 167, 1985), který je poněkud modifikován. Podávají se 5 až 100 myším denně orální dávky 1 až 10 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I. Po podání se shromáždí makrofágy a kvantifikují se změny jak imunní (Fc zprostředkované) tak neimunní fagocytosy použitím fluoresceinem konjugovaných kvasničních částic, připravených podle Ragsdala (J. Immunol Meth., 123, str. 259, 1989). Pro imunní zprostředkovanou fagocytosu se fluoresceinem konjugované kvasinky preinkubují s myším šerem k promoci opsonizace. Vzrůst přijímání fluorescence makrofágy se kvantifikuje vzrůstem fluorescentní emise za excitace a emise vlnových délek 482 nebo 520 nm. Tohoto způsobu se používá v makrofagových kulturách ex vivo a in vitro a kvantifikují se změny jednotek fluorescence .
Vzrůst jednotek fluorescence v porovnání s kontrolním vzor11 kem potvrzuje aktivitu sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu
Test 2
Postupuje se způsobem, který popsal Zuckennan a kol- CCell Immunol-, 103, str. 207, 1936 a Cell Immunol-, 140, str. 973. 1933). Schopnost navodit antigeny třídy II a následně promotovat antigenovou presentaci je stanovena na primárně peritoneálních makrofágech ex vivo a in vitro s linií myší makrofágové buňky P383D1- Podává se 5 až 100 myším sloučenina obecného vzorce I, shromáždí se makrofágy a zkouší se protilátkami proti antigenům třídy II D haplotypu. Stanovuje se zvýšená exprese antigenů třídy II průtokovou cytometrií za použití vhodných sekundárních protilátek- Studiemi in vitro se hodnotí vlivy sloučeniny obecného vzorce I na vzrůst bazální hladiny a gama interferonem návoditelná exprese antigenů třídy II průtokovou cytometrií. Vzrůst exprese antigenů třídy II odráží vzrůst makrofágové aktivace.
Test 3
Postupuje se způsobem, který popsal Seov a kol. <J- Immunol Meth., 93, str. 113, 1987). Zkoušky se používá k hodnocení vzrůstu makrofágových efektorových funkcí, přičemž se měří přijímání 2-deoxyg1úkosy - Makrofágy ex vivo a in vivo se vnesou do důlků 96 důlkové destičky v množství 105 buněk na důlek a inkubují se v solance pufrováné fosfátem v přítomnosti 0,78 uCi/ml 3Hdeoxyglúkosy a do důlku se vnese sloučenina obecného vzorce I. Snížení množství extracelulární glukosy odráží přijímání tohoto nemetabolizovatelného glukosového analogu a tak představuje nezávislou zkoušku stanovení stavu aktivace makrofágu zprostředkované sloučeninou obecného vzorce I. Vzrůst přijímání deoxyglukosy sloučeninou dokládá schopnost sloučenin zvyšovat stav makrofágové aktivace.
Test 4
Postupuje se způsobem, který popsal Zuckerman CCirc Shock, 29, str. 279, 1989) pro objasnění schopnosti sloučenin obecného *TR· vzorce I chránit myší sepci a endotoxinové modely úmrtnosti. Podávají se 5 až 100 myším denně orální dávky 1 až 10 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I po dobu jednoho týdne před změnou sepse. Změna se provádí použitím bolusu IV endotoxinu vstřiknutím za podmínek, kdy se dosahuje LD100 (200 pg 1ipopolysacharidu). Jako pozitivní kontrola pro přežití slouží exogenní ^glykokortikoidy, například dexamethason v dávce 20 mg/kg. Vliv sloučeniny obecného vzorce I se také stanovuje za použití modelové sepse zahrnující cecalovou ligaci (cecal ligation) a vpich. Sepse jak gram-pozi- . tivními tak gram-negativními mikroorganismy vede LD 100 ve 48 hodinách bez zřetele na použití antibiotik- Vzrůst poočtu přežilých myší nebo doby přežití ve srovnání s kontrolou dokládá aktivitu sloučenin obecného vzorce I.
Test 5
Schopnost sloučenin obecného vzorce I zvyšovat sekreci cytokinů. například TNF se kvantifikuje in vivo měřením sera za použití obchodně dostupného TNF ELISA specifického pro myš TNF. Podávají se 5 až 100 myším denně orální dávky 1 až 10 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I po dobu jednoho týdne před vstřiknutím smrtelné nebo podsmrtelné dávky 1 ipopolysacharidu (LPS) (200 nebo 1 pg). Jednu hodinu po vstřiknutí LPS se myš nechá vykrvácet a stanoví se basální a LPS navozené množství sérového TNF. Rutinně se pozorují TNF hladiny pod 1O pg/ml před vstřiknutím LPS a po vstřiknutí LPS se dosahuje hladin 5 až 20 ng/ml Stanovuje se schopnost sloučenin obecného vzorce I modulovat basální nebo navozené hladiny TNF. Vzrůst basální TNF bez spuštění masivního systémového uvolňování TNF v případě myši ošetřované sloučeninou dokládá, že sloučenina obecného vzorce I promotuje cytokynovou sekreci. Měření ex vivo a in vitro uvolňování TNF od peritoneálních makrofágů vystavených 1 až 5 μΜ sloučeniny in vitro se provádí rovněž za použití ELISA ke stanovení rozsahu vzrůstu cytokinu zprostředkovaného sloučeninou obecného vzorce ImMCTfirow1 mn· jutMixtfttramw&rcMutuBLw i ι'··τν»Λ
Test 6
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Ženy mají potlačenou imunitu. Pro idiosynkratickou a subjektivní povahu těchto poruch se volí kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu - obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává 50 až 200 mg účinné látky dennně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 12 měsíců- Provádějí se přesné záznamy jak počtu tak závažnosti symptomů v obou skupinách a na konci této studie se výsledky porovnávají. Porovnávají se výsledky jak počtu v každé skupině tak výsledky u každé ženy se zřetelem na symptomy zaznamenané u každé ženy před započetím zkoušky.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě alespoň jednoho shora popsaného testu.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro zvýšení makrofagové funkce obsahující jako účinnou látku derivát 2-feny 1-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro zvyšování makrofágové funkce,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce
    JAIOIMSVIA
    0H3A01SAwnod avan ’ ί I 7 6 |IX 6 l i °i?°a s s í: g 9 skukde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, pinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 (Ci-e a1ky 1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu,
    R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro zvyšování makrofágové funk- . ce podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydroctrl oř idové soli.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro profylaktické zvýšování makrofágové funkce podle nároku 1, vyznačující se t í m, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy115 benzothiofenu obecného vzorce I,kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro zvyšování makrofagové funkce podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro ošetřování lidí s potlačenou imunitou podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothi ofenu obecného vzorce I kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce —C = 0 nebo -C = 0 < Ci -6 a 1 ky 1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu. R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro ošetřování lidí s potlačenou imunitou podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ943207A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for increasing macrophage function CZ320794A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/170,605 US5672610A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of increasing macrophage function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ320794A3 true CZ320794A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=22620563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943207A CZ320794A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for increasing macrophage function

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5672610A (cs)
EP (1) EP0659425A1 (cs)
JP (1) JPH07215861A (cs)
KR (1) KR950016721A (cs)
CN (1) CN1049818C (cs)
AU (1) AU693127B2 (cs)
CA (1) CA2138492A1 (cs)
CZ (1) CZ320794A3 (cs)
HU (1) HUT71475A (cs)
IL (1) IL112032A (cs)
NO (1) NO944912L (cs)
NZ (1) NZ270165A (cs)
PH (1) PH31267A (cs)
RU (1) RU94044455A (cs)
TW (1) TW321599B (cs)
ZA (1) ZA9410081B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CN1250563C (zh) 1999-05-04 2006-04-12 斯特拉坎有限公司 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
JPS62201819A (ja) * 1985-11-13 1987-09-05 Res Dev Corp Of Japan 免疫不全症処置剤
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5672610A (en) 1997-09-30
NZ270165A (en) 1997-08-22
HU9403659D0 (en) 1995-02-28
IL112032A (en) 1999-03-12
PH31267A (en) 1998-06-18
CN1049818C (zh) 2000-03-01
KR950016721A (ko) 1995-07-20
HUT71475A (en) 1995-11-28
JPH07215861A (ja) 1995-08-15
NO944912D0 (no) 1994-12-19
TW321599B (cs) 1997-12-01
RU94044455A (ru) 1996-10-10
AU8155194A (en) 1995-06-29
NO944912L (no) 1995-06-22
IL112032A0 (en) 1995-03-15
CN1108092A (zh) 1995-09-13
AU693127B2 (en) 1998-06-25
CA2138492A1 (en) 1995-06-22
ZA9410081B (en) 1996-06-19
EP0659425A1 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6200958B1 (en) Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance
CZ288984B6 (cs) Farmaceutický prostředek k inhibici Alzheimerovy nemoci, ke zvyąování TGF-beta exprese v mozku, k inhibici zánětlivé odezvy spojené s Alzheimerovou nemocí a k inhibici neurotoxicity zprostředkované beta-amyloidním peptidem
CZ253594A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of saponaceous muscle and restenosis
DE69515038T2 (de) Verwendung von raloxifen und dessen analogen zur herstellung eines medikaments zur behandlung viraler erkrankungen
JPH07215859A (ja) 月経時の症状の治療法およびそれに用いる組成物
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
US5521198A (en) Methods of inhibiting autoimmune diseases
CZ322394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting rudimentary repair of tissue
CZ253294A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting angiogenesis and angiogenetic diseases, and inhibition method of angiogenesis and angiogenetic diseases
CA2134211C (en) Use of terfenadine derivatives as antihistaminics in a hepatically impaired patient
JPH05508158A (ja) 免疫抑制剤としての３―フェニル―５，６―ジヒドロベンゾ〔ｃ〕アクリジン―７―カルボン酸および関連化合物
HUT71476A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of ldl oxidation and atherosclerosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JPH08225446A (ja) 血清コレステロールを低下させるための方法
CA2081344C (en) Use of 5-ht4 receptor antagonists in the treatment of arrythmias and stroke
BRPI0708645A2 (pt) composições e métodos para o tratamento de artrite reumatóide
CZ320794A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing macrophage function
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
TWI306760B (en) Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
JPH10513470A (ja) Ｉｌ−６の効果を阻害する方法
CZ119197A3 (en) Benzothiophene for preparing a medicament
US3852454A (en) Treatment of rheumatoid arthritis
EP1740176A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives
JP2520620B2 (ja) 発癌プロモ−タ−抑制剤
JPS6334123B2 (cs)