HUT77379A - Azaspirán vegyületek alkalmazása hozzászokásos fertőzések kezelésére - Google Patents
Azaspirán vegyületek alkalmazása hozzászokásos fertőzések kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77379A HUT77379A HU9700201A HU9700201A HUT77379A HU T77379 A HUT77379 A HU T77379A HU 9700201 A HU9700201 A HU 9700201A HU 9700201 A HU9700201 A HU 9700201A HU T77379 A HUT77379 A HU T77379A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- infections
- formula
- administered
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya az (I) általános képletű 'vegyületek alkalmazása hozzászokásos fertőző betegségek kezelésében ahol az általános képletben n jelentése 3-7 közötti egész szám, m jelentése 1 vagy 2 egész szám,
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol az R1 és R2 csoportban az összes szénatomok száma, amenyiben ezeket együttesen tekintjük, 5-10 közötti egész szám vagy
R1 és R2 jelentése 3-7 szénatomos ciklusos alkilcsoport,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, r·
- 2 vagy és jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos-csoport, amely 3-5 atomszámú vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy hidrátjait vagy szolvát formáit adagolják.
A —feadálmány---------szerinti eljárást gyógyszerészetben [alkalmazzák.
Λ ;
-> I ,
S.li.G. & Κ·
Sent'zeiközi
Szabadalmi Iroda
3.3 9 7 /DE *J£*SSÍSSJ·»
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Eljárás hozzászokásos fertőzések azaspirán vegyületekkel történő kezelésére
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, KING OF PRUSSIA, PA, US
Feltalálók:
BADGER, Alison, Mary, BRYN MAWR, PA, US BUGELSKI, Peter, John, PHILADELPHIA, PA, US.
HERZYK, Danuata, J., WALLEY FORGE, PA, US
A bejelentés napja: 1995. 07.
.
Elsőbbsége: 1994. 07.
23. (9414902.8)
GB
A nemzetközi bejelentés száma
PCT/US95/08919
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/03126
A találmány tárgya eljárás hozzászokásos fertőzések kezelésére emlősökben, az embert is beleértve, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősöknek azaspirán-szubsztituált származék hatásos mennyiségét adagoljuk.
A gyógyászatban a hozzászokásos fertőzéses betegségek egyre nagyobb jelentőséget nyernek. A hozzászokásos fertőzéseket a baktériumok, a vírusok, a gombák, valamint a protozoák széles köre okozhatja, amint ezt a Microbiology, Appleton Crofts, NY, 1976, 405 közleményben leírták.
Különösen fontos ilyen fertőző anyagok például a Candida sp., Pseudomonas sp., Listeria sp., Pneumocystis carinii, Pneumococci, Neisseria sp., Salmonella sp., Mycobacteria sp., Cryptococcus sp., Aspergillus sp., Cryptosporidium sp., Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus és Toxoplasma sp. A természetes környezetben található mikroorganizmusok általában ritkán okoznak a normál gazdaegyedekben problémákat, azonban egyes körülmények között súlyos betegségeket okozhatnak. Az ilyen körülmények nem limitáltan lehetnek az alábbiak: hosszú időn át tartó magas dózisú antibiotikus kezelés, rákos kemoterápia, szervátültetés és szerzett immunhiány szindróma (AIDS). Az első két példa, mint Biológiailag Válaszfüggvény Módosító szer jellemzett (azaz azon vegyületek, amelyek immunostimuláns aktivitással rendelkeznek, például muramil-peptidek). Ezeket a vegyületeket kiegészítő kezelésként szokták alkalmazni a hozzászokásos fertőzési betegségek kezelésében [Walsh TH és munkatársai, Curr Opin Oncol 4:647-655, (1992)] . Az első két példa esetében, amelyeket biológiai válaszfüggvény módosítási anyagként közöltek (azaz olyan vegyületek, amelyek immunostimuláns aktivitással rendelkeznek, például a muramii-peptidek) segédanyagként alkalmazhatók a hozzászokásos fertőzés kezelésében [Walsh TH és munkatársai, Curr Opin Oncol 4:647-655, (1992)]. Az utóbbi két példában azonban az immunostimulálás kontrolindikációval is rendelkezhet . A szervátültetés esetében a biológiai válasz módosító anyag várhatóan súlyosbítja a beteg betegségével kapcsolatosan beültetett szerv kilökését. Az AIDS betegség esetében az egyszerű immunostimulálás a betegség előrehaladását növeli.
Az immuno-modulátor hatóanyagok általában nem fejtenek ki hozzászokásos fertőzés ellenes hatást. Ezen túlmenően a jelen kutatások állapotában nem lehet megfelelő módszereket kidolgozni annak kimutatására, hogy az egyes immuno-modulátor szerek milyen mértékben alkalmazhatók a hozzászokásos fertőzések kezelésében.
Badger és munkatársai a 4 963 557 számú (Badger I) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták az (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és hidrátjaikat vagy szolvátjaikat, ahol az általános képletben n jelentése 3-7 közötti egész szám, m jelentése 1 vagy 2 egész szám,
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol az R1 és R2 csoportban az összes szénatomok száma, amenyiben ezeket együttesen tekintjük, 5-10 közötti egész szám vagy
R-L és R2 jelentése 3-7 szénatomos ciklusos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes 1-3 szénláncú alkilcsoport, vagy R3 és R4 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos-csoport, amely 3-5 atomszámú.
A Badger I közleményben azonban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, mint hozzászokásos fertőzés ellenes szereket nem írták le.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgya eljárás hozzászokásos fertőzések kezelésére emlősökben - az embert is beleértve -, amely emlősök ilyen kezelést igényelnek, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősöknek az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben n jelentése 3-7 közötti egész szám, m jelentése 1 vagy 2 egész szám,
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol az R1 és R2 csoportban az összes szénatomok száma, amenyiben ezeket együttesen tekintjük, 5-10 közötti egész szám vagy
R1 és R2 jelentése 3-7 szénatomos ciklusos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos-csoport, amely 3-5 atomszámú vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy hidrátjait vagy szolvát formáit adagoljuk.
A találmány részletes leírása
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, hidrátjaik, valamint szolvát formáik előállítási eljárását leírták a 4 963 557 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet referenciaként adunk meg.
A találmány szerinti előnyös vegyület az (I) általános képletű vegyület dihidroklorid-só formája, ahol az általános képletben R1 és R^ jelentése egyaránt propilcsoport, R^ és R4 jelentése metilcsoport, n jelentése 1 egész szám és n jelentése 3 egész szám; mely vegyület az N,N-dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5]dekán-2-propánamin-dihidroklorid.
Különösen előnyös vegyület, amelyet a találmány szerinti új eljárásban alkalmazhatunk, az (I) általános képletű vegyület dihidroklorid-só formája, ahol az általános képletben R1 és R^ jelentése propilcsoport, R^ és R4 jelentése etilcsoport, m jelentése 1 egész szám és n jelentése 3 egész szám, e vegyület az N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamin-dihidroklorid.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók különösen előnyös, találmány szerinti vegyületek, az (I) általános képletű vegyületek dihidroklorid-sói, ahol az általános képletben R1 és R^ jelentése propilcsoport, R^ és R4 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidin-gyűrű, m jelentése 1 egész szám és n jelentése 3 egész szám, e vegyület a 8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-2-piperidino-propil-dihidroklorid.
Az A vegyület elnevezés alatt a leírásban olyan vegyületet értünk, amely az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése propilcsoport, R3 és R4 jelentése metilcsoport, m jelentése 1 egész szám és n jelentése 3 egész szám, és amely az N,N-dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamid-dihidroklorid.
Kísérleteink során kimutattuk, hogy az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy hidrátjaik vagy szolvátjaik alkalmasak hozzászokásos fertőzések kezelésében történő alkalmazásra emlősökben - az embert is beleértve -, amennyiben ezek a betegek ilyen kezelést igényelnek. A kezelés elnevezés alatt megelőző vagy terápiás kezelést egyaránt értünk.
Az A vegyületet in vivő körülmények között vizsgáltuk, hogy a megszokásos fertőzések kezelésében való hatását kimutassuk az 1. kísérlet körülményei között. Az 1. kísérlet megvalósítása során az A vegyületet fiziológiás sóoldatban oldottuk és ezután CBA/J egerekbe 0, 1,5 vagy 15 mg/kg napi intraperitoneális injekció dózisban adagoltuk 14 napon át. A kontroll egerek fiziológiás sóoldat injekciót kaptak. A 8. napon valamennyi egér egyszer 10^ Candida Albicans (B311 törzs) intravénás injekciót kapott. A túlélési időt naponta mértük, mindaddig, amíg valamennyi egér elpusztult, vagy amennyiben humanitárius okokból ezeket az egereket elpusztítottuk. Amennyiben az egerek 15 mg/kg dózist kaptak a fenti ·«· .:λ ·.? .:. · .· .,·
- 7 vegyületből, jelentős növekedést tapasztaltunk az átlagos túlélési időben. Ezzel szemben, amennyiben az egerek 5 alkalommal intraperitoneális dexametazon dózist kaptak (immunoszuppreszsziv szteroid) 50 mg/kg értéknél a túlélési átlagidő jelentősen csökkent.
Az A vegyületet ex vivő kísérletben vizsgáltuk (2. kísérlet) a hozzászokásos fertőzések elleni alkalmazásban. A
2. kísérletben Lewis patkányoknak orális úton 20 mg/kg A vegyületet adagoltunk, amely vegyületet 0,5 % tragakant (5 dózis/hét) oldatban oldottunk, és az adagolást 16 napon át végeztük. A 23. napon az állatokat elpusztítottuk, majd az alveolaris makrofágokat gyűjtöttük úgy, hogy hörgő alveolar mosást végeztünk. A sejteket 24 üreges táptalaj tartóra vittük, és meghatároztuk milyen mértékben képesek elpusztítani a Candida albicans törzseket. Jelentős növekedést tapasztaltunk az olyan sejtek esetében, amelyeket olyan patkányokból nyertünk, amelyeket A vegyülettel kezeltünk, ez két (a B311 és a B792, Candida) törzs esetében sokkal jelentősebb pusztító hatást végezett.
Az A vegyületet in vitro tesztvizsgálatban (3. kísérlet) is megvizsgáltuk abból a célból, hogy a hozzászokásos fertőzésekben kifejtett hatást kimutassuk. A
3. kísérletben az alveolaris makrofágokat gyűjtöttük úgy, hogy a nem kezelt patkányokat öblítettük, majd az öblített anyagot A vegyülettel in vitro módon 3 napon át inkubáltuk. Ezután a vegyületet kimostuk, majd a sejtek Candida albicans (B792 törzs) pusztításában végzett képességét értékeltünk. Jelentős statisztikus növekedést találtunk a törzs pusztí• ··« ·· * ♦ · «
ttt tási képességben, amennyiben >2 μσιόΐ A vegyületet alkalmaztunk. Ez a hatás nem az A vegyület közvetlen hatása a Candida albicans növekedésére, mivel 12 μπιόΐ értékig a vegyület nem fejt ki hatást az élesztőkre.
A találmány tárgya tehát eljárás hozzászokásos fertőzések kezelésére emlősökben - az embert is beleértve -, amelyek ilyen kezelést igényelnek, azzal jellemzve, hogy az emlősöknek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfő gadható sója vagy hidrát vagy szolvát formája hatásos mennyiségét adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy hidrátja vagy szolvát formája, emlősöknek - az embert is beleértve -, szokásos dózisformában adagolható, amely dózisformát az (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából vagy hidrát vagy szolvát formájából alakítunk ki szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítóanyagokkal együttesen, szokásos eljárások szerint, amelyet például leírtak Badger (I), a 4 963 557 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben.
A szakember tudja, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag vagy hígítóanyag formája, illetve jellemzője attól az aktív hatóanyag mennyiségtől függ, amelyet kell alkalmazni, továbbá függ az adagolás módjától és egyéb ismert változóktól. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy hidrát vagy szolvát formáját emlősöknek - az embert is beleértve - adagoljuk, olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a hozzászokásos fertőzéseket kezeljük.
• ·
Az (I) általános képletű vegyület (aktív hatóanyag) adagolási módjának nincs döntő befolyása, azonban az adagolást általában orális vagy parenterális, előnyösen orális úton végezzük.
A parenterális adagolási út alatt intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intranazális, rektális transzdermális, vaginális vagy intraperitoneális adagolást értünk. Általában előnyösen szubkután és intramuszkuáris parenterális adagolást alkalmazunk. A napi parenterális dózisegység előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg - körülbelül 10 mg/kg teljes testtömeg, előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg - körülbelül 1 mg/kg teljes testtömeg közötti érték. Előnyösen valamennyi parenterális dózisegység forma körülbelül 0,1 mg - körülbelül 100 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, amelyek orális adagolás esetében aktívak, folyékony formává alakíthatók, amely folyékony forma lehet szirup, szuszpenzió vagy emulzió, továbbá lehet szilárd tabletta, kapszula és labdacs forma is.
A folyékony forma általában szuszpenzió vagy oldat, amely az aktiv hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, alkalmas folyékony hordozóanyagban vagy hordozóanyagokban; a hordozóanyag lehet például etanol, glicerin, nem vizes oldószer, mint például polietílén-glikol, olajok vagy víz. Amely készítmény továbbá szuszpendálószert, tartósítószert, ízesítő- és színezőszert is tartalmazhat.
A tabletta készítmény bármely szokásos gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal előállítható, amelyet álta10
Iában szilárd gyógyszerforma előállításában alkalmaznak. Ilyen hordozóanyagok lehetnek például a magnézium-sztearát, a keményítő, a laktóz, a szukróz és a cellulóz.
A kapszula forma készítmény szokásos kapszulázási eljárással állítható elő, például az aktív hatóanyagot tartalmazó labdacsokat állíthatunk elő szokásos hordozóanyagokkal, majd ezt kemény zselatin kapszulába tölthetjük; más eljárás szerint diszperziót vagy szuszpenziót állíthatunk elő bármely alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal, mint például vizes gumikkal, cellulózokkal, szilikátokkal vagy olajokkal, és a kapott diszperziót vagy szuszpenziót lágy zselatin kapszulába tölthetjük.
A napi orális dózis értéke előnyösen a teljes testtömegre vonatkoztatva körülbelül 0,01 mg/kg - körülbelül 10 mg/kg közötti érték. Előnyösen valamennyi orális dózisegység forma körülbelül 0,1 mg - körülbelül 100 mg közötti aktív hatóanyagot tartalmaz.
Az aktív hatóanyagot önmagában is alkalmazhatjuk, előnyösen azonban a találmány szerint az aktív hatóanyagot gyógyszerkészítmény formában adagoljuk.
A szakember előtt ismert, hogy a kívánt mennyiség, illetve az egyes adagolás időköze az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy hidrát vagy szolvát formája esetében a kezelt betegség mértékének, az adagolt formának, az adagolás útjának, az adagolás helyének és a kezelt személynek függvénye, és ezt az adagolt dózist az adott körülmények figyelembevételével optimális értékre határozzák meg. A szakember továbbá tudja, hogy a kezelés optimális időköze, azaz az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, hidrát vagy szolvát formája, adagolt napi dózisszáma, illetve a terápia időtartama a szokásosan alkalmazott kezelési módszerek szerint szakember által meghatározandó.
A találmány szerinti eljárás során emlősökben, az embert is beleértve, hozzászokásos fertőzéseket kezelünk, amely azzal jellemezhető, hogy az ilyen kezelt betegnek a találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyület alkalmazására gyógyszerkészítmények előállítására, amely gyógyszerkészítmény alkalmas emlősökben, az embert is beleértve, hozzászokásos fertőzések kezelésére.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas emlősökben, az embert is beleértve, hozzászokásos fertőzések kezelésében történő felhasználásra.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot és az (I ) általános képletű vegyületet tartalmazza, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal elegyítjük.
Amennyiben a találmány szerinti eljárásokban a találmány szerinti vegyületeket alkalmaztuk toxikológiailag nem tapasztalhatunk semmilyen hatást.
A találmány szerinti vegyületet, illetve a találmány szerinti vegyületek tesztvizsgálati eljárását az alábbiakban bemutatjuk :
1. ábra
N,N-Dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro Γ4.51 dekán-2-propánamin-dihidroklorid (A vegyület) hatása in vivő 1. kísérlet szerinti eljárásban hozzászokásos fertőzések kezelésében.
I. táblázat
N,N-Dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro Γ4.5]dekán-2-propánamin-dihidroklorid (A vegyület) hatása ex vivő 2. kísérlet szerinti vizsgálatban hozzászokásos fertőzések kezelésében.
I. TÁBLÁZAT
Candida aktivitás hatása patkány hörcrő-alveolar sejtekre kezelés Candida törzs opszonifikálás %-os elpusztulás ± S.D.
| kontroll | B311 | nincs | 31 | ± | 12 |
| kontroll | B311 | 2 % patkányszérum | 56 | ± | 6 |
| 21 mg/kg | B311 | nincs | 67 | + | 9* |
| 20 mg/kg | B311 | 2 % patkányszérum | 84 | + | 6* |
| kontroll | B792 | nincs | 36 | + | 4 |
| kontroll | B792 | 2 % patkányszérum | 79 | + | 6 |
| 20 mg/kg | B792 | nincs | 71 | + | 11* |
| 20 mg/kg | B792 | 2 % patkányszérum | 94 | + | 1* |
jelentősen nagyobb, mint a kontroll csoport, p <0,001
2. ábra • 9 • ·· ·
- 13 N,N-Dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro Γ4.51dekán-2-propánamin-dihidroklorid (A vegyület) hatása in vitro 3. kísérlet szerint a hozzászokásos fertőzések kezelésében.
A fenti táblázatokban bemutatott adatok, amelyeket in vivő, ex vivő és in vitro kísérletekben nyertünk, azt mutatják, hogy az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek különleges hatást fejtenek ki a hozzászokásos fertőzések kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően együttesen adagolhatok egyéb aktív hatóanyagokkal, mint például a hozzászokásos fertőzések kezelésében általában ismerten alkalmazott hatóanyagokkal.
A további magyarázatok nélkül feltehető, hogy a szakember teljes mértékben képes alkalmazni a találmány szerinti eljárást a gyakorlatban. Az alábbi példákon szemléltetés gyanánt, korlátozó jelleg nélkül bemutatjuk a találmány szerinti eljárást .
1. példa - Kapszula készítmény
Az (I) általános képletű vegyületek orális adagolásra alkalmazható dózisformáját állítjuk elő standard kétrészes kemény zselatin kapszula töltésével, amelybe az alábbi II. táblázatban bemutatott alkotóelemeket töltjük.
II. TABLAZAT alkotóelemek mennyiség
N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5] dekán-2-propánamin-dihidroklorid mg laktóz mg talkum mg magnézium-sztearát mg
2. példa - Injektálható parenterális adacrolású készítmény
Az (I) általános képletű vegyületek adagolására alkalmas injektálható készítményt állítunk elő 1,5 tömeg% N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamin-dihidroklorid aktív hatóanyag 10 tömeg% propilén-glikol/víz elegyben készült oldatának keverésével.
3. példa - Tabletta készítmény
Szukrózt, kalcium-szulfát-dihidrátot és az (I) általános képletű vegyületet elegyítjük az alábbi III. táblázatban leírt aránynak megfelelően, majd az elegyet granuláljuk egy 10 %-os zselatin oldat segítségével, amelyet a megfelelő arányban alkalmazunk. A nedves granulátumot szitáljuk, majd szárítjuk és ezt követően a keményítővel, talkummal és a sztearinsavval keverjük. Ezután az elegyet szitáljuk, majd tabletta formává préseljük.
III. TÁBLÁZAT alkotóelemek mennyiség
N, N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-
| -2-propánamin-dihidroklorid | 20 | mg |
| kalcium-szulfát-dihidrát | 30 | mg |
| szukróz | 4 | mg |
| keményítő | 2 | mg |
| talkum | 1 | mg |
| sztearinsav | 0 | , 5 mg |
A fenti leírásban és példákban a találmány szerinti vegyületeket és készítményeket részletesen leírtuk és bemutattuk az előnyös megvalósítás módját, azonban a találmányt természetesen nem korlátozua ezekre a leírásokra, és bármely módosítás végrehajtható, amely nem befolyásolja a találmány alapvető tárgykörét.
Claims (2)
1. Eljárás emlősökben, az embert is beleértve, amelyek ilyen kezelést igényelnek, hozzászokásos fertőzések kezelésére, azzal j ellemezve, hogy az ilyen páciensnek az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben n jelentése 3-7 közötti egész szám, m jelentése 1 vagy 2 egész szám,
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol az R1 és R2 csoportban az összes szénatomok száma, amenyiben ezeket együttesen tekintjük, 5-10 közötti egész szám vagy
R1 és R2 jelentése együttesen 3-7 szénatomos ciklusos alkilcsoport,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R4 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos-csoport, amely 3-5 atomszámú vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy hidrátjait vagy szolvát formáit adagoljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolt vegyületként az N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azapíro-[4.5]dekán-2-propánamin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy hidrát vagy szolvát formáját alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet orális úton adagoljuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy naponta körülbelül 0,01 mg/kg - körülbelül 10 mg/kg vegyületet adagolunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti vegyületet parenterális úton adagoljuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy naponta körülbelül 0,01 mg/kg - körülbelül 10 mg/kg találmány szerinti vegyületet adagolunk.
A meghatalmazott \
Ο. C 7 ί Γ\ Γ
3/1
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
77 37 3 a ed
-Λ
CO
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 5 '53.29.7/0!
Φ
Μ
Λ
Μβ (%) <
r.
9 f
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
3/3
2. ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9414902A GB9414902D0 (en) | 1994-07-23 | 1994-07-23 | Methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700201D0 HU9700201D0 (en) | 1997-04-28 |
| HUT77379A true HUT77379A (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=10758802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700201A HUT77379A (hu) | 1994-07-23 | 1995-07-14 | Azaspirán vegyületek alkalmazása hozzászokásos fertőzések kezelésére |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0804201A4 (hu) |
| JP (1) | JPH10503202A (hu) |
| KR (1) | KR970704446A (hu) |
| CN (1) | CN1157564A (hu) |
| AU (1) | AU684384B2 (hu) |
| BR (1) | BR9508332A (hu) |
| CA (1) | CA2195778A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286482B6 (hu) |
| GB (1) | GB9414902D0 (hu) |
| HU (1) | HUT77379A (hu) |
| MX (1) | MX9700626A (hu) |
| NO (1) | NO310096B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ290974A (hu) |
| WO (1) | WO1996003126A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA956098B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9601909A (pt) * | 1995-07-13 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Corp | N,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro(4,5)decano-2-propan amina dimaleato |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| ZA921120B (en) * | 1991-02-19 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Cytokine inhibitors |
| PT100566B (pt) * | 1991-06-07 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso |
-
1994
- 1994-07-23 GB GB9414902A patent/GB9414902D0/en active Pending
-
1995
- 1995-07-14 EP EP95928072A patent/EP0804201A4/en not_active Withdrawn
- 1995-07-14 CA CA002195778A patent/CA2195778A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-14 BR BR9508332A patent/BR9508332A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-14 NZ NZ290974A patent/NZ290974A/xx unknown
- 1995-07-14 CZ CZ1997209A patent/CZ286482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 KR KR1019970700433A patent/KR970704446A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-14 WO PCT/US1995/008915 patent/WO1996003126A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-07-14 HU HU9700201A patent/HUT77379A/hu unknown
- 1995-07-14 AU AU31909/95A patent/AU684384B2/en not_active Ceased
- 1995-07-14 MX MX9700626A patent/MX9700626A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 JP JP8505798A patent/JPH10503202A/ja active Pending
- 1995-07-14 CN CN95195052A patent/CN1157564A/zh active Pending
- 1995-07-21 ZA ZA956098A patent/ZA956098B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-22 NO NO19970284A patent/NO310096B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO970284D0 (no) | 1997-01-22 |
| HU9700201D0 (en) | 1997-04-28 |
| MX9700626A (es) | 1997-05-31 |
| GB9414902D0 (en) | 1994-09-14 |
| CN1157564A (zh) | 1997-08-20 |
| CZ20997A3 (en) | 1997-10-15 |
| KR970704446A (ko) | 1997-09-06 |
| ZA956098B (en) | 1996-05-23 |
| AU684384B2 (en) | 1997-12-11 |
| NO970284L (no) | 1997-03-19 |
| CZ286482B6 (en) | 2000-04-12 |
| NO310096B1 (no) | 2001-05-21 |
| NZ290974A (en) | 1999-08-30 |
| AU3190995A (en) | 1996-02-22 |
| JPH10503202A (ja) | 1998-03-24 |
| BR9508332A (pt) | 1997-11-04 |
| EP0804201A1 (en) | 1997-11-05 |
| CA2195778A1 (en) | 1996-02-08 |
| EP0804201A4 (en) | 2000-04-26 |
| WO1996003126A1 (en) | 1996-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2608285T3 (es) | Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC | |
| CN110420211A (zh) | 治疗炎症、自身免疫性疾病和疼痛的方法 | |
| JP2001515032A (ja) | 前立腺がんを治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤と化学的去勢術の組み合わせ法 | |
| JPH11506421A (ja) | 腸感染に対する薬物の調製のためのフマギロールおよびその誘導体の使用 | |
| HUT71235A (en) | Pharmaceutical compositions against endometriosis containing 2-phenyl-3-aroil-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
| KR100257367B1 (ko) | 위장관 질환 치료용 약제 | |
| HUT71236A (en) | Pharmaceutical compositions against uterine fibrosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
| JP2002537258A5 (hu) | ||
| KR0133555B1 (ko) | 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물 | |
| HUT77379A (hu) | Azaspirán vegyületek alkalmazása hozzászokásos fertőzések kezelésére | |
| JPH08507774A (ja) | 手術後の悪心および嘔吐の治療のためのグラニセトロンの使用 | |
| US5840763A (en) | Treatment of a latent infection of herpes viruses | |
| US5786376A (en) | Methods of treating opportunistic infections with azaspiranes | |
| US3852454A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
| JPH09500646A (ja) | アザスピランによるｈｉｖの治療法 | |
| US5672610A (en) | Methods of increasing macrophage function | |
| US5482959A (en) | Method for delaying aids in an HIV infected individual by administration of substituted azaspirane compounds | |
| RU2160090C2 (ru) | Иодсодержащая биологически активная композиция | |
| EP0713391A1 (en) | Method of inhibiting the production of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| JPH09500648A (ja) | 置換アザスピランによるヒト免疫不全ウイルス複製の阻害法 | |
| JPH07503252A (ja) | 置換アザスペラン化合物投与によるｈｉｖ誘発エイズ遅延方法 | |
| US3904758A (en) | Method of increasing wakefulness | |
| JP2001199891A5 (hu) | ||
| GB2252041A (en) | Use of macrolide compounds in treatment of autoimmune myocarditis | |
| JPH09500647A (ja) | 置換アザスピランによるヒト免疫不全ウイルス産生の阻害法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: ANORMED INC., CAGB9A ANORMED INC., CA |