JP2001515032A - 前立腺がんを治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤と化学的去勢術の組み合わせ法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 チロシンキナーゼ阻害剤、例えばインドロカルバゾールおよび化学去勢剤を、共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）することによる前立腺がんの治療方法が開示される。また、チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤を含有する組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、腫瘍学、内分泌学、男性病学および薬理学に関する。

【０００２】 前立腺がんは、男性においてもっとも高頻度に診断されるがんであり、そして
毎年、米国において約４１，０００人の死の原因となっている（Ｐａｒｋｅｒ，
Ｓ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，６
５：５−２７）。初期段階の器官に局限される前立腺がんは、しばしば、患者が
無関係な原因で死ぬまで、外科手術か、または放射線療法により処置される。

【０００３】 乳がん、結腸がんおよび腺がんのようながん腫は、急速な細胞分裂を特徴とす
る。その結果、これらのがんは、急速な細胞分裂を抑制する化学療法剤により治
療することが可能である。反対に、前立腺がんは、急速な細胞分裂を特徴としな
い。したがって、慣用の化学療法剤は、一般に、前立腺のがん腫に対しては低い
効力を示す。

【０００４】 前立腺のがん腫は、しばしば、ホルモン操作に感受性である。近年、承認され
ている前立腺がんの治療は、外科的去勢術、化学的去勢術、または外科および化
学的去勢術の組み合わせ法を含む。睾丸、一次テストステロン産生器官、の除去
は、循環するアンドロゲンのレベルを、正常レベルの５％未満に低下する。この
アンドロゲンレベルにおける低下は、前立腺腫瘍の増殖を抑制する。外科的去勢
の抗腫瘍効果は直接的であるけれども、抗腫瘍効果は一時的でありうる。しばし
ば、外科的去勢術は、アンドロゲン非依存性前立腺腫瘍細胞のクローン選別をも
たらす。これは、テストステロンもしくはＤＨＴ刺激なしに増殖する形態におけ
る前立腺腫瘍の再増殖をもたらす（Ｉｓａａｃｓ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｃ ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４１：５０７０−５０７５；Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａ
ｌ．（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：４１９−４２４）。

【０００５】 化学的去勢（または薬剤去勢と呼ばれる）は、しばしば、初期治療として外科
的去勢に置き換えられる。化学的去勢は、エストロゲン、例えばジエチルスチル
ベストロール（ＤＥＳ）；ＬＨＲＨ類似体、例えば酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐ
ｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）（ＬＵＰＲＯＮ（商標））もしくは酢酸ゴセレ
リン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）（ＺＯＬＡＤＥＸ（商標））；ス
テロイド系抗アンドロゲン、例えば酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ
ａｃｅｔａｔｅ）（ＣＰＡ）；非ステロイド系抗アンドロゲン、例えばフルタ
ミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）もしくはＣ
ＡＳＯＤＥＸ（商標）；またはそのような薬剤の組み合わせ物の投与によって達
成できる。

【０００６】 受容体結合チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合性ドメイン、トランスメ
ンブラン配列および細胞質チロシンキナーゼ・ドメインを含有する膜貫通タンパ
ク質である。チロシンキナーゼは、細胞のシグナル伝達において機能する。細胞
増殖、分化、移動、代謝およびプログラムされた死は、チロシンキナーゼで媒介
される細胞応答の例である。

【０００７】 チロシンキナーゼは、前立腺上皮細胞のがん化および腫瘍進行に係わってきた
。関係あるチロシンキナーゼは、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮増
殖因子（ＥＧＦ）受容体および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体を含む。
また、神経成長因子（ＮＧＦ）受容体、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）受容体
、およびノイロトロフィン−３（ＮＴ−３）受容体およびノイロトロフィン−４
（ＮＴ−４）受容体が関係している。

【０００８】 米国特許第５，５１６，７７１号、同第５，６５４，４２７号および同第５，
６５０，４０７号は、インドロカルバゾール型チロシンキナーゼ阻害剤と前立腺
がんを議論している。米国特許第５，４７５，１１０号、同第５，５９１，８５
５号および同第５，５９４，００９号、ならびにＷＯ ９６／１１９３３は、縮
合ピロロカルバゾール型チロシンキナーゼ阻害剤と前立腺がんを議論している。

【０００９】 発明の概要 予期せぬことに、チロシンキナーゼ阻害剤が、ホルモン非依存性メカニズムに
よって哺乳類前立腺がんに対するそれらの抗腫瘍効果を発揮することが発見され
た。さらに、チロシンキナーゼ阻害剤療法と抗ホルモン療法の組み合わせが、相
乗的になりうることが発見された。

【００１０】 これらの発見に基づいて、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける前立腺がん
の治療方法を特徴とする。本方法は、哺乳類に対して治療的に有効量のチロシン
キナーゼ阻害剤を投与すること、ならびに哺乳類に対して化学去勢剤を共（ｃｏ
−）投与することを含む。チロシンキナーゼ阻害剤と化学去勢剤は、相乗的に前
立腺腫瘍の進行を抑制する。好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、インドロカルバ
ゾールを含む。 好適なインドロカルバゾールは、次の化合物を含む：

【００１１】

【化７】

【００１２】 化合物ＩＩ−４−ＬＡＥは、化合物ＩＩ−４のリシル−β−アラニネートエステ
ルか、またはエステルの薬物学的に許容しうる塩、例えば二塩酸塩である。化合
物ＩＩ−１２は、米国特許第４，９２３，９８６号に記述されている（「化合物
２０」）。化合物ＩＩ−４は、米国特許第５，４６１，１４６号に記述されてい
る。化合物ＩＩ−４−ＬＡＥは、米国特許第５，６５０，４０７号に記述されて
いる（実施例１４）。また、チロシンキナーゼ阻害剤は、縮合ピロロカルバゾー
ルであってもよい。チロシンキナーゼ阻害剤は、いずれか適当な経路によって、
例えば経口的もしくは非経口的に投与することができる。

【００１３】 本発明において有用な化学去勢剤は、エストロゲン；ＬＨＲＨ作動薬、例えば
酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（商標））および酢酸ゴセレリン（ＺＯＬＡＤ
ＥＸ（商標））；ＬＨＲＨ拮抗薬、例えばＡＮＴＩＤＥ（商標）（Ａｒｅｓ−Ｓ
ｅｒｏｎｏ）およびＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（商標）（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）；な
らびに抗アンドロゲン、例えばフルタミドおよびニルタミドを含む。

【００１４】 チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤は、別々の製剤において投与されて
もよい。あるいはまた、それらは、一緒に製剤化され、そして単一組成物におい
て投与されてもよい。

【００１５】 また、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤を含有する組成物
を特徴とする。 好ましくは、組成物におけるチロシンキナーゼ阻害剤は、ｔｒｋＡ阻害剤、ｔｒ
ｋＢ阻害剤もしくはｔｒｋＣ阻害剤である。好ましくは、組成物におけるチロシ
ンキナーゼ阻害剤は、インドロカルバゾールである。 好適なインドロカルバゾールは、

【００１６】

【化８】

【００１７】 である。 あるいはまた、組成物におけるチロシンキナーゼ阻害剤は、縮合ピロロカルバゾ
ールであってもよい。組成物は、経口投与もしくは非経口投与のために製剤化す
ることができる。化学去勢剤は、エストロゲン、ＬＨＲＨ類似体もしくは抗アン
ドロゲン、またはそのような化合物の２種以上の組み合わせ物であってもよい。
組成物中に含まれる好適なＬＨＲＨ類似体は酢酸ロイプロリドである。組成物中
に含まれる好適な抗アンドロゲンはフルタミドである。組成物中に含まれる化学
去勢剤は、ＬＨＲＨ類似体と抗アンドロゲン、例えば酢酸ロイプロリドとフルタ
ミドの組み合わせ物であってもよい。

【００１８】 本明細書に使用されるように、「化学去勢剤」は、（１）血清アンドロゲンの
産生を抑制するか、（２）アンドロゲン受容体への血清アンドロゲンの結合を遮
断するか、または（３）ＤＨＴもしくは２種以上のそのような化合物の組み合わ
せ物へのテストステロンの転化を抑制する、化合物を意味する。

【００１９】 改めて定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的
用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術水準をもつ者によって、普
通に理解されるのと同じ意味をもつ。不一致がある場合は、定義を含んでいる本
出願が調整するであろう。ここに挙げられる全出版物、特許出願、特許および他
の参考文献は、引用によって本明細書に組み入れられている。

【００２０】 本明細書に記述されるものと類似もしくは等価の方法および材料が、本発明の
実施もしくは試験において使用できるけれども、好適な方法および材料は以下に
記述される。材料、方法および実施例は、具体的に説明するだけであり、限定す
るものではない。本発明の他の特徴および利点は、詳細な記述および特許請求の
範囲から明らかになるであろう。

【００２１】 詳細な記述 チロシンキナーゼ阻害剤と化学去勢剤の共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ
ｔｉｏｎ）は、別々な製剤、すなわちチロシンキナーゼ製剤と化学去勢剤製剤の
共同（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与によってなされる。もし、それらの投与の時
期が、チロシンキナーゼ阻害剤と化学去勢剤の薬理活性が治療を受けている哺乳
類において同時に起きるようであれば、別々な製剤の投与は、「共同的」である
。

【００２２】 本発明のある実施態様では、チロシンキナーゼ阻害剤と化学去勢剤の共投与は
、それらを単一組成物中に製剤化することによって達成される。

【００２３】 好ましくは、チロシンキナーゼ阻害剤の用量は、１日当たり１μｇ／ｋｇ〜１
ｇ／ｋｇ体重である。より好ましくは、チロシンキナーゼ阻害剤の用量は、１日
当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。チロシンキナーゼ阻
害剤の最適用量は、前立腺がんの種類および進行度、患者の全体的健康状況、チ
ロシンキナーゼ阻害剤の力価、ならびに投与経路のようなファクターに応じて変
わるであろう。チロシンキナーゼ用量の最適化は、当該技術分野における通常の
技水準内にある。

【００２４】 本発明における使用に適する種々のチロシンキナーゼ阻害剤は、当該技術分野
において周知である。好ましくは、本発明において使用されるチロシンキナーゼ
阻害剤は、ｔｒｋＡ阻害剤、ｔｒｋＢ阻害剤もしくはｔｒｋＣ阻害剤である。適
当なインドロカルバゾール型チロシンキナーゼ阻害剤は、Ｄｉｏｎｎｅら，米国
特許第５，５１６，７７１号、Ｄｉｏｎｎｅら，同第５，６５４，４２７号、Ｌ
ｅｗｉｓら、同第５，４６１，１４６号およびＭａｌｌａｍｏら，同第５，６５
０，４０７号のような文献に見いだされる情報を用いて得ることができる。

【００２５】 本発明のある実施態様では、化合物ＩＩ−４−ＬＡＥが製造され、そして次の
操作にしたがってヒト患者に投与される。化合物ＩＩ−４−ＬＡＥ（二塩酸塩）
および浸透圧的に適当量のマンニトールが蒸留水に溶解され、そしてｐＨが約３
．５に調節される。この溶液は、凍結乾燥されて粉末に製造される。貯蔵と便利
な使用のために、化合物ＩＩ−４−ＬＡＥ２７．５ｍｇとマンニトール５５ｍｇ
を含有する一定分量の凍結乾燥末が製造される。使用時に、一定分量の凍結乾燥
末が注射用滅菌水、ＵＳＰ、に再溶解されてマンニトール５０ｍｇ／ｍｌと化合
物ＩＩ−４−ＬＡＥ（二塩酸塩）２５ｍｇ／ｍｌを含有する１．１ｍｌが得られ
る。次いで、この再構成液は、約１時間かけての静脈内注入による所望の化合物
ＩＩ−４−ＬＡＥ用量の投与のために、５％注射用デキストロース、ＵＳＰ，の
適当量を用いて希釈される。この操作における化合物ＩＩ−４−ＬＡＥの用量は
、都合よくは、１ｍｇ／ｍ²／日において開始され、そして患者の経過をモニタ ーしながら、例えば６４ｍｇ／ｍ²／日もしくは５０１ｍｇ／ｍ²／日まで徐々に
増加することができる。

【００２６】 種々の化学去勢剤が知られている。本発明において有用な既知化学去勢剤は、
ある場合には、次のように分類される：エストロゲン；黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（ＬＨＲＨ）作動薬、ＬＨＲＨ拮抗薬および抗アンドロゲン。抗アンドロ
ゲンは、さらにステロイド系もしくは非ステロイド系として分類される。

【００２７】 エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）は、性ホルモン
結合グロブリンレベルと血漿プロラクチンレベルを上昇させる。これは、ネガテ
ィブフィードバック応答を通してＬＨ分泌および睾丸のテストステロン合成を低
下させる。ＤＥＳの用量は、しばしば、１ｍｇ／日〜５ｍｇ／日である。好まし
くは、ＤＥＳのより高い用量は、心臓血管のリスクに関連する可能な併発症のた
めに避けられる。

【００２８】 本発明における使用に好適なＬＨＲＨ作動薬は、ＬＵＰＲＯＮ（商標）（Ｔａ
ｋｅｄａ Ａｂｂｏｔｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）として
市販される酢酸ロイプロリドである。酢酸ロイプロリドの化学名は、５−オキソ
−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロ
シル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌアルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリン
アミドアセテート（塩）である。酢酸ロイプロリド、ＬＨＲＨ作動薬は、連続的
に、そして治療用量で投与された場合、ゴナドトロピン分泌の強力な阻害剤とな
る。この効果は、酢酸ロイプロリド投与の中断により元に戻すことができる。

【００２９】 酢酸ロイプロリド、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）は、ネガティブ
フィードバック機構によって作用すると考えられる。ヒトでは、酢酸ロイプロリ
ドの１日１用量の皮下投与が、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清レベルにおける
初期増加を引き起こす。男性において、酢酸ロイプロリド投与の開始後２〜４週
間内に血清テストステロンは、去勢レベルに落ちる。

【００３０】 本発明において使用される場合、酢酸ロイプロリドは、皮下、筋肉内もしくは
静脈内に投与される。酢酸ロイプロリドは、例えば１日当たり１ｍｇの皮下注射
によって投与することができる。 本発明のある実施態様では、酢酸ロイプロリドは、デポ製剤において投与される
。デポ製剤は、都合よいことに、長期間、例えば１〜４カ月にわたって、薬物の
持続放出を提供する。代表的デポ製剤は、酢酸ロイプロリド、精製ゼラチン、Ｄ
Ｌ−乳酸とグリコール酸コポリマー、およびＤ−マンニトールを含有する微細球
体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）の懸濁物である。微細球体は、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、Ｄ−マンニトールおよび水を含有するキャリヤー中に懸
濁することができる。そのようなデポ製剤は、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ^TM（Ｔ
ａｋｅｄａ Ａｂｂｏｔｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として市販され
ており、そして筋肉内注射に適する。

【００３１】 本発明において有用なその他のＬＨＲＨ作動薬は、ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）（
Ｚｅｎｅｃａ）として市販されている酢酸ゴセレリンである。酢酸ゴセレリンの
化学構造は、ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｕ^t）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ₂アセテートである。ＺＯＬ
ＡＤＥＸ（商標）は、２８日間にわたる連続放出をする皮下注射用に設計された
製剤として供給される。

【００３２】 本発明において有用なＬＨＲＨ拮抗薬の例は、ＡＮＴＩＤＥ（商標）（Ａｒｅ
ｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）であり、この化学名は、Ｄ−アラニンアミドＮ−アセチル−
３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル
−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ６−（３−ピリジニ
ルカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリルで
ある。有用なＬＨＲＨ拮抗薬のその他の例は、ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（商標）（Ｒ
ｏｃｈｅ／Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）であり、この化学名は、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａ
ｌ，Ｄ−ｐＣ１−Ｐｈｅ，Ｄ−Ｐａｌ，Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２，ｈＡｒｇ（Ｅ
ｔ）２，Ｄ−Ａｌａである。

【００３３】 ステロイド系抗アンドロゲンの例は、酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）およびＭＥ
ＧＡＣＥ（商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）として市
販される酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）である。ステロイド系抗ア
ンドロゲンは、前立腺アンドロゲン受容体を遮断できる。また、それらは、ＬＨ
の放出を抑制できる。ＣＰＡは、好ましくは、ヒト患者に対して用量１００ｍｇ
／日〜２５０ｍｇ／日において投与される。

【００３４】 非ステロイド系抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体を遮断する。また、そ
れらは、血清ＬＨレベルと血清テストステロンレベルにおける上昇を惹起する。
好適な非ステロイド系抗アンドロゲンは、ＥＵＬＥＸＩＮ（商標）（Ｓｃｈｅｒ
ｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）として市販されるフルタミド（２−メチル−Ｎ−［４−ニ
トロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド）である。フルタ
ミドの働きは、アンドロゲン吸収の抑制、標的組織におけるアンドロゲンの核結
合の阻害、またはその両方による抗アンドロゲン作用である。フルタミドは、典
型的には、例えばカプセル形態において、経口的に投与される。代表的フルタミ
ド用量は、２５０ｍｇを１日当たり３回、すなわち１日当たり７５０ｍｇである
。

【００３５】 その他の非ステロイド系抗アンドロゲンは、ニルタミドであり、この化学名は
、５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル−４’−ニ
トロフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−ジオンである。本発明にお
いて使用される場合は、ニルタミドの代表的用量は、日に３００ｍｇであり、そ
の後１５０ｍｇ／ｄａｙの用量に低下される。

【００３６】 本発明のある実施態様では、化学去勢剤は、酢酸ロイプロリドのようなＬＨＲ
Ｈ作動薬と、フルタミドもしくはニルタミドのような抗アンドロゲンの組み合わ
せ物である。例えば、酢酸ロイプロリドが、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射に
よって投与でき、そして同時に、フルタミドが経口的に投与できる。チロシンキ
ナーゼ阻害剤は、第３の製剤において別に投与することができるか、またはそれ
は、ＬＨＲＨ作動薬もしくは抗アンドロゲンと一緒に製剤化することができる。

【００３７】 本発明において有用なその他の非ステロイド系抗アンドロゲンは、ＣＡＳＯＤ
ＥＸ（商標）である。ＣＡＳＯＤＥＸ（商標）の代表的用量は、１日当たり５ｍ
ｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約５０ｍｇである。

【００３８】 本発明による代表的組み合わせ製剤は、１日当たり１，２もしくは３回、ヒト
患者への経口投与のために、カプセル中に化合物ＩＩ−１２を１〜１２ｍｇとフ
ルタミド１００〜１０００ｍｇを含む。好適な実施態様では、製剤は、化合物Ｉ
Ｉ−１２の生物学的利用能を増強するために、ポリソルベート８０とポリエチレ
ングリコールを１：１（ｖ／ｖ）比で含有する溶質（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む。
若干の態様では、この化合物ＩＩ−１２／フルタミド経口製剤は、酢酸ロイプロ
リド・デポ注入剤、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）の筋肉内注入によ
って補足される。その他のチロシンキナーゼ、例えば化合物ＩＩ−４もしくは化
合物ＩＩ−４−ＬＡＥが、この製剤において化合物ＩＩ−１２と置き換えること
ができる。本発明による他の代表的組み合わせ製剤は、筋肉内注入に適する単一
液剤中に、化合物ＩＩ−１２、化合物ＩＩ−４もしくは化合物ＩＩ−４−ＬＡＥ
、および化学去勢剤を含む。

【００３９】 チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤は、個々にも、または組み合わせて
も、製薬的に許容しうる無毒な添加物およびキャリヤーとの混合によって医薬組
成物に製剤化することができる。そのような組成物は、非経口投与における使用
のために、特に液状の液剤もしくは懸濁剤の形態において；経口投与では、特に
液剤、錠剤もしくはカプセル剤の形態において；あるいは経鼻的には、特に散剤
、鼻内ドロップ剤もしくはエアゾール剤の形態において製造することができる。

【００４０】 組成物は、都合よくは、単位剤形において投与することができ、そして当該技
術分野において既知のいずれの方法によっても製造することができる。そのよう
な方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８
０）において記述されている。

【００４１】 経口投与のための液状剤形は、製薬的に許容しうる乳剤、微乳剤、液剤、懸濁
剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液状剤形は、
当該技術分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水もしくは他の
溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピ
レングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（
特に綿実、南京豆、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマおよびゴマ油）、グリ
セロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび
ソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活
性溶媒の外に、経口組成物は、また補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤
、矯味、矯臭および芳香剤を含むことができる。

【００４２】 注射用デポ剤形は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド
中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作られる。
薬物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放
出速度が調節できる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）お
よびポリ（無水物）を含む。また、デポ注射製剤は、体組織と融和するリポソー
ムもしくは微乳液中に薬物を封入することによって製造される。

【００４３】 経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を
含む。そのような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な製薬
的に許容しうる添加物もしくはキャリヤー、例えばクエン酸ナトリウムもしくは
リン酸二カルシウム、および／またはａ）賦形剤もしくは増量剤、例えば澱粉、
ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤
、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリジノン、スクロースおよびアラビヤゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール
、ｄ）崩壊剤、例えばアガー・アガー、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピオ
カ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｄ）溶解抑制剤
（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン、
ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチル
アルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリン
およびベントナイトクレー、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物、とともに混合される。カプセル剤、錠
剤および丸剤の場合は、また剤形は、緩衝剤を含有してもよい。また、類似の型
の固形組成物は、ラクトースもしくは乳糖のような添加物ならびに高分子量ポリ
エチレングリコールなどを用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の賦
形剤として使用されてもよい。

【００４４】 錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティン
グおよび医薬製剤化技術において周知の他のコーティングのような皮膜および外
殻を用いて製造することができる。それらは、場合によっては、乳白剤を含有し
てもよく、そしてまた、それらが、有効成分のみか、またはそれを優先的に、腸
管のある部分において、場合によっては遅延方式で放出する組成物をもつことが
できる。使用できる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。

【００４５】 類似の型の固形組成物は、また、ラクトースもしくは乳糖のような添加物なら
びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質および硬質充填ゼラチ
ンカプセル中の賦形剤として使用されてもよい。

【００４６】 また、活性化合物は、先に示したような１種以上の添加物とともにマイクロカ
プセル形態中に存在してもよい。固形剤形において、活性化合物は、スクロース
、ラクトースもしくは澱粉のような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されて
もよい。また、そのような剤形は、通常は実施されるように、不活性希釈剤以外
の添加物質、例えば打錠滑沢剤、およびステアリン酸マグネシウムや微結晶セル
ロースのような他の打錠助剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の
場合は、また剤形は、緩衝剤を含有してもよい。それらは、場合によっては、乳
白剤を含有してもよく、そしてまた、それらが、有効成分のみか、またはそれを
優先的に、腸管のある部分において、場合によっては遅延方式で放出する組成物
をもつことができる。使用できる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックス
を含む。

【００４７】 さらに、本発明は、次の実施例によって具体的に説明される。実施例は、具体
的な説明目的のためにのみ提供され、そしてそれらは、本発明の範囲もしくは内
容をいかなる方法においても限定するものと解釈してはならない。

【００４８】

【実施例】

例１：外科的去勢術と組み合わされた化合物ＩＩ−４ 外科的去勢術との組み合わせにおけるチロシンキナーゼ投与を伴う動物実験か
らのデータが、化学的去勢術との組み合わせにおけるチロシンキナーゼ投与と比
較して考察された。

【００４９】 Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ−３３２７ Ｈ腫瘍（老Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎラットにお
ける自発前立腺腫瘍に由来する）を、そのアンドロゲン感受性と遅い増殖速度の
ためにこれらの実験において使用した（Ｉｓａａｃｓ，１９８９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４９：６２９０−６２９４）。実験計画における考察は、Ｄｕｎｎｉ
ｎｇ Ｈ腫瘍を保持しているラットの外科的去勢が、腫瘍増殖のほとんど即時停
止と、それに続いて去勢後約５〜６週目におけるアンドロゲン非感受性腫瘍の退
縮をもたらすことであった（Ｉｓａａｃｓ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｃａｎｃ ｅｒ Ｒｅｓ． ４１：５０７０−５０７５）。

【００５０】 化合物ＩＩ−４によって誘導されるＤｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍の退縮は、実験が
、テストステロン放出シラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）カプセル剤を移植さ
れたラットにおいて実施されたので、アンドロゲンレベルにおける影響によるも
のではなかった。移植されたカプセル剤は、循環するテストステロンを生理的レ
ベルにおいて維持するために設計された。実験の終わりに測定された血清テスト
ステロンレベルは、テストステロンが≧１−２ｎｇ／ｍｌであったことを確認し
た。

【００５１】 次の実験は、３つの目的をもっていた：すまわち１）外科的去勢と化合物ＩＩ
−４の組み合わせが、化合物ＩＩ−４もしくは外科的去勢単独よりも大きい抗腫
瘍効力を提供するか否かを決定すること；２）化合物ＩＩ−４が、宿主動物の予
めの去勢によってホルモン非感受性を選別されたＤｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍の退縮
を惹起できるか否かを決定すること；そして３）数投与サイクルの間、化合物Ｉ
Ｉ−４で処理された腫瘍が、外科的去勢に対してなお感受性であったか否かを決
定すること。

【００５２】 化合物ＩＩ−４は、Ｃｅｐｈａｌｏｎ Ｉｎｃ．において合成され、そして水
中４０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ１０００，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｌｏｓ
Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）、１０％ポリビニルピロリドン（Ｃ３０，ＩＳＰ Ｂ
ｏｕｎｄｂｒｏｏｋ，ＮＪ）、２％ベンジルアルコール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｌ
ｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）を含有する媒質において製剤化（１０ｍｇ／ｍｌ
）された。

【００５３】 Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，
ＩＮ）から得たオスの近交系成Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎラットが、ケージ当たり３
ラット保たれ、そして市販餌料（Ｐｕｒｉｎａ Ｆｏｒｍｕｌａｂ ５００１）
と自由摂取の水を与えられた。動物は、明／暗サイクル１２時間間隔の湿度制御
、温度制御条件下で飼われた。ラットは、実験操作前に１週間隔離された。ラッ
ト前立腺がんＤｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍が、套管針片を用いて移植された。Ｄｕｎ
ｎｉｎｇ Ｈ腫瘍を担持しているオスの成Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎラットが犠牲に
され、そして腫瘍が分離された。腫瘍が切断され、そして小片が、オスの成Ｃｏ
ｐｅｎｈａｇｅｎラットの皮下に移植された。

【００５４】 実験は、ジョーンズ・ホプキンス・ユニバーシティ・アニマル・ケア・アンド
・ユース・コミティー・プロトコール（Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌ） Ｎｏ．ＲＡ９１Ｍ５１７およびザ・セファロン・インス
ティチューショナル・アニマル・ケア・アンド・ユース・コミティー・プロトコ
ール（ｔｈｅ Ｃｅｐｈａｌｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ
Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ） Ｎｏ
．０３−００８のガイドラインの下に遂行された。

【００５５】 外科的去勢では、確立されたＤｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍を担持しているラットを
、ＫＥＴＡＭＩＮＥ^TM（４．１ｍｇ／１００ｇ体重）およびＸＹＬＡＺＩＮＥ^TM （０．８５ｍｇ／１００ｇ体重）の筋肉内注射によって麻酔した。各ラットを仰
向けに置いた。小切開（０．５−１ｃｍ）を、陰嚢の後部前頂における皮膚を通
して行った。その他の切開を、睾丸を取り巻く結合膜を破るために行った。副睾
丸、睾丸、輸精管、輸精管血管および脂肪を引き出し、そして切断した。すべて
残りの組織を陰嚢中に押し戻し、そして切開部をオートクリップを用いて閉じた
。オートクリップは、手術後５〜７日目に除去された。

【００５６】 ３６匹のＤｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍担持ラット（大きさ０．９−１８ｃｍ³）を 、４群各９匹に分けた。群１は、媒質対照として用いた。群２は１日目に去勢さ
れた。群３は、下記のように化合物ＩＩ−４の注射（１０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）を
受けた。群４は、１日目に去勢され、そして下記のように化合物ＩＩ−４を注射
された。群１および３は、１日目に、テストステロンを充填された長さ２ｃｍの
密封シラスティックチューブを皮下（腹部の）に移植された。この大きさのシラ
スティック移植物は、６カ月の期間、慢性的に生理学的範囲１−３ｎｇ／ｍｌに
血清テストステロンを維持するのに適当であった。化合物ＩＩ−４は、サイクル
間隔約１０日を置いて周期的な５日投与サイクルにおいて群３と４に対して皮下
に投与（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）された。薬物は、日１〜５，１４〜１８，２
９〜３３および４２〜４６に投与された。薬物媒質は、化合物ＩＩ−４処置群と
同じスケジュールで群１と２に対して投与された。

【００５７】 群２からの８ラットを、６０日目に各４ラットの２群に分けた。１つの群は、
５日間化合物ＩＩ−４，１０ｍｇ／ｋｇ（皮下）により処置され、その後９日間
薬物なしで、その後２回目の５日間１０ｍｇ／ｋｇ／日（皮下）の用法で処置さ
れた。第２の群は、同じ用法で媒質を投与された。

【００５８】 先の実験の群３から得られた７ラットを、６０日目に２群に分けた。１つの群
（Ｎ＝３）のラットを去勢した。両群は、５日間化合物ＩＩ−４，１０ｍｇ／ｋ
ｇ（皮下）により処置され、その後９日間薬物なしで、その後２回目の５日間前
記用法で処置された。

【００５９】 腫瘍は、指示された間隔で副尺ノギスを用いて麻酔（約１〜２分間イソフルオ
ラン蒸気）動物において測定された。腫瘍体積は、式：Ｖ（ｃｍ³）＝．５２３ ６ｘ長さ（ｃｍ）ｘ巾（ｃｍ）［（長さ（ｃｍ）ｘ巾（ｃｍ））／２］を用いて
計算された。

【００６０】 有意性のＤｕｎｎｅｔｔ検定，Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｒａｎｋ Ｓｕｍ
検定，Ｐａｉｒｅｄ ｔ検定またはＳｉｇｎｅｄ Ｒａｎｋ検定が、Ｓｉｇｍａ
Ｓｔａｔプログラムを用いる統計学的解析のために適用された。

【００６１】 生体媒質処置ラットにおけるＤｕｎｎｉｎｇＨ腫瘍の増殖は直線的であり、そ
して６０日間にわたる腫瘍体積において約３．５倍の増加が観察された（図１）
。外科的去勢は、腫瘍の急速な退縮、すなわち５日目に２５％退縮を引き起こし
た。去勢ラットにおける腫瘍の再増殖が１２日目に観察され、そして退縮した腫
瘍体積の完全な回復が３８日目に達成された。

【００６２】 化合物ＩＩ−４単独（１０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ；化合物ＩＩ−４治療の独立した
４サイクル：薬物治療５日、続いて薬物なし約１０日間）は、完全な腫瘍増殖抑
制を引き起こすか、または腫瘍退縮を誘導した。薬物処置動物における平均腫瘍
体積は、化合物ＩＩ−４投与の各サイクル後には、媒質処置された対照動物にお
けるよりも有意に（ｐ＜０．０１）小さかった（日５，１９，３４および４７；
データ未掲載）。その上、化合物ＩＩ−４投与の各サイクルは、各投与サイクル
の開始時における腫瘍体積に比較して退縮を引き起こした（データ未掲載）。

【００６３】 外科的去勢と化合物ＩＩ−４の組み合わせは、腫瘍増殖の完全な抑制を引き起
こすか、または腫瘍退縮を誘導した（図１）。全般に、化合物ＩＩ−４投与と外
科的去勢の組み合わせは、外科的去勢単独よりも有意により効果的であった。イ
ン・ビボの腫瘍再増殖は、両去勢および非去勢動物において化合物ＩＩ−４撤去
後に観察された。しかしながら、再増殖は、去勢動物において最小であった（ｐ
＜０．０１、図１）。

【００６４】 これらの結果は、受容された前立腺がんのイン・ビボモデルにおいて、化合物
ＩＩ−４が、腫瘍退縮の度合および／または期間を最大にするために、外科的去
勢と組み合わせて使用することができることを例証した。

【００６５】 さらなる実験は、化合物ＩＩ−４処置が、予めアンドロゲン除去により選別さ
れてホルモン非感受性になった腫瘍の退縮を引き起こすか否かを決定するために
実施された。前記実験の去勢群（化合物ＩＩ−４による前処置なし）からの８ラ
ットを、６０日目に各４ラットの２群に分けた。１つの群は、５日間化合物ＩＩ
−４，１０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃにより処置され、その後９日間薬物なしで、その後
２回目の５日間１０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃの用法で処置された。第２の群は、同じ用
法で媒質を投与された。

【００６６】 化合物ＩＩ−４による処置は、３日目では、去勢ラットにおけるアンドロゲン
非感受性Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍増殖の有意な退縮を引き起こした（ｐ＜０．０
５；図２）。最大退縮は、６日目に観察された（ｐ＜０．０５）。薬物撤去は、
腫瘍を再増殖させた。しかしながら、化合物ＩＩ−４処置ラットにおける腫瘍体
積は、最初の化合物ＩＩ−４サイクルの終了後１０日でさえ、媒質処置動物より
も有意に小さかった（ｐ＜０．０５）。予めアンドロゲン除去によりホルモン非
感受性になるよう選別されたＤｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍は、なお、化合物ＩＩ−４
の抗腫瘍作用に対して感受性であった。

【００６７】 また、実験は、Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍を担持しているラットの化合物ＩＩ−
４前処置が、外科的去勢による続いてのアンドロゲン除去に対して非感受性な腫
瘍の選択を引き起こすか否かを決定するために実施された。前記実験の化合物Ｉ
Ｉ−４処置群からの７ラットを、６０日目に２群に分けた。１群（Ｎ＝３）は、
上記のように去勢された。両群は、５日間化合物ＩＩ−４，１０ｍｇ／ｋｇ，ｓ
ｃにより処置され、その後９日間薬物撤去で、その後２回目の５日間前記の用法
で処置された。外科的去勢は、化合物ＩＩ−４処置の４回の前サイクルと２回の
共同サイクルを経過した腫瘍の統計学的に有意な退縮を惹起しなかった。全般に
、データは、化合物ＩＩ−４への繰り返し曝露が、Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍のア
ンドロゲン非感受性集団を選別しないことを示した。

【００６８】 去勢、化合物ＩＩ−４処置および外科的去勢と化合物ＩＩ−４の組み合わせは
、十分に許容された。限界死亡は、媒質もしくは化合物ＩＩ−４により処置され
た動物の対照および去勢群において観察された。各場合、死亡は、腫瘍測定時に
おいて、多分麻酔過剰投与により生じた。

【００６９】 例２：化合物ＩＩ−１２と化学的去勢術の組み合わせ 化合物ＩＩ−１２は、Ｃｅｐｈａｌｏｎ Ｉｎｃ．において合成された。化合
物ＩＩ−１２・二塩酸塩は、プロピレングリコール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｇａｒ
ｄｅｎａ，ＣＡ）中、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｓａｉｎｔ−
ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）３：２（ｖ／ｖ）を含有する媒質において製剤化
（１０ｍｇ／ｍｌ）された。

【００７０】 Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，
ＩＮ）から得たオスの近交系成Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎラット（２００−２４０ｇ
）が、この実験で使用された。ラットの維持と取り扱い、およびＤｕｎｎｉｎｇ
Ｈ腫瘍の移植は、例１に記載のとおりであった（前記）。

【００７１】 Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍（大きさ１／６〜３３．２ｃｍ³）を担持する４６匹 のラット（重量：３８０±８ｇ）を４群に分けた。群１（Ｎ＝１２）は、媒質対
照として用いた（１ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ ＢＩＤ，日０−２０および３１−４５）
。群２（Ｎ＝１０）は、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）
）により処置された（５．２ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ，０および２１日目）。群３（Ｎ
＝１２）は、化合物ＩＩ−１２（１０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ ＢＩＤ，日０−２０お
よび３１−４５）を受けた。群４（Ｎ＝１２）は、酢酸ロイプロリド（５．２ｍ
ｇ／ｋｇ，ｓｃ，０および２１日目）および化合物ＩＩ−１２（１０ｍｇ／ｋｇ
，ｐｏ ＢＩＤ，日０−２０および３１−４５）の組み合わせを受けた。群１お
よび３の動物は、テストステロンを充填された長さ２ｃｍのシラスティックチュ
ーブをｓｃ移植された。

【００７２】 腫瘍測定および統計学的解析は、例１に記載のとおり遂行された（前記）。

【００７３】 ＤｕｎｎｉｎｇＨ腫瘍のイン・ビボ増殖は、媒質処置された動物と一致した。
腫瘍体積における約２．５倍の増加が５３日目に観察された。各化合物ＩＩ−１
２処置サイクル（１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ，ｐｏ、１０日の中間薬物不含期間を
含む２１日間）の開始は、Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍増殖を抑制し、そして顕著な
腫瘍退縮を惹起した。化合物ＩＩ−１２処置群において観察された腫瘍増殖の抑
制は、媒質対照群と比較して統計学的に有意であった。この相違は、もっとも初
期の腫瘍測定、すなわち４日目から実験の終了まで観察された。また、酢酸ロイ
プロリド処置のみでも、腫瘍退縮をもたらした。ゆっくりした腫瘍の再増殖が、
ロイプロリド処置の開始後約３２日に観察された（図４）。

【００７４】 ロイプロリド単独もしくは化合物ＩＩ−１２単独に比べて、化合物ＩＩ−１２
／ロイプロリド組み合わせは、いずれの単独処置よりも腫瘍増殖速度を低く維持
するのに有意に効果的（ｐ＜０．０５）であった。腫瘍再増殖は、化合物ＩＩ−
１２処置群とロイプロリド処置群において、治療開始後約３０日に観察された。
反対に、組み合わせ治療群は、低い腫瘍増殖を比較的長期間示し、そして化合物
ＩＩ−１２群およびロイプロリド群とは、それぞれ３５日および３９日から５４
日目の実験終了まで統計学的に異なった（ｐ＜０．０５）；図４）。

【００７５】 これらの実験結果は、化学的去勢と化合物ＩＩ−１２の組み合わせが、抗腫瘍
効力において相乗的であることを例証した（図１および４）。

【００７６】 他の実施態様は、特許請求の範囲内にはいる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 イン・ビボのラット前立腺腫瘍モデル系における相対的腫瘍体積（変化倍率）
対時間（日）のグラフである。丸、媒質対照；上三角、化合物ＩＩ−４ 一剤治
療対照；四角、去勢対照；下三角、化合物ＩＩ−４／去勢組み合わせ治療。化合
物ＩＩ−４用量は、皮下注射による１０ｍｇ／ｋｇであった。化合物ＩＩ−４投
与は、Ｘ軸においてプラスサインを含む長方形によって示される。

【図２】 去勢ラットにおける相対的腫瘍体積（Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｈ腫瘍における変化倍
率）対時間（日）のグラフである。丸、媒質対照；四角、化合物ＩＩ−４。化合
物ＩＩ−４投与の時間は、Ｘ軸における長方形によって示される。

【図３】 予め化合物ＩＩ−４により治療されたラットにおける相対的腫瘍体積（変化倍
率）対時間（日）のグラフである。丸、化合物ＩＩ−４；四角、化合物ＩＩ−４
／去勢治療。化合物ＩＩ−４投与の時間は、Ｘ軸において長方形によって示され
る。

【図４】 イン・ビボのラット前立腺腫瘍モデル系における相対的腫瘍体積（変化倍率）
対時間（日）のグラフである。丸、媒質対照；上三角、化合物ＩＩ−１２ 一剤
治療対照；四角、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（商標））を受けて化学的に
去勢された対照；下三角、化合物ＩＩ−１２／酢酸ロイプロリド組み合わせ物治
療。化合物ＩＩ−４用量は、経口で１０ｍｇ／ｋｇＢＩＤであった。化合物ＩＩ
−１２投与は、Ｘ軸において長方形によって示される。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年２月１０日（２０００．２．１０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 で示される請求項５の方法。

【化２】 で示される請求項５の方法。

【化３】 で示される請求項５の方法。

【請求項１２】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドである、請求項１の方
法。

【請求項１３】 抗アンドロゲンがフルタミドである、請求項１の方法。

【請求項１４】 化学去勢剤が、ＬＨＲＨ作動薬および抗アンドロゲンの組
み合わせ物である、請求項１の方法。

【請求項１５】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドであり、そして抗アン
ドロゲンがフルタミドである、請求項１４の方法。

【請求項１６】 チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤が、別々の製剤
において投与される、請求項１の方法。

【請求項１７】 チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤が、単一組成物
において一緒に製剤化される、請求項１の方法。

【請求項１８】 チロシンキナーゼ阻害剤、およびエストロゲン、ＬＨＲＨ 作動薬、ＬＨＲＨ拮抗薬および抗アンドロゲンからなる群から選ばれる 化学去勢
剤を含有する組成物。

【請求項１９】 チロシンキナーゼ阻害剤が、ｔｒｋＡ阻害剤、ｔｒｋＢ阻
害剤もしくはｔｒｋＣ阻害剤である、請求項１８の組成物。

【請求項２０】 チロシンキナーゼ阻害剤がインドロカルバゾールである、
請求項１８の組成物。

【請求項２１】 インドロカルバゾールが、構造が：

【化４】 である、インドロカルバゾール； 構造が：

【化５】 である、インドロカルバゾール；および 構造が：

【化６】 である、インドロカルバゾール； からなる群から選ばれる、請求項２０の組成物。

【請求項２２】 チロシンキナーゼ阻害剤が縮合ピロロカルバゾールである
、請求項１８の組成物。

【請求項２３】 組成物が経口投与のために製剤化される、請求項１８の組
成物。

【請求項２４】 組成物が非経口投与のために製剤化される、請求項１８の
組成物。

【請求項２５】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドである、請求項２４の
組成物。

【請求項２６】 抗アンドロゲンがフルタミドである、請求項２４の組成物
。

【請求項２７】 化学去勢剤が、ＬＨＲＨ作動薬および抗アンドロゲンの組
み合わせ物である、請求項１８の組成物。

【請求項２８】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドであり、そして抗アン
ドロゲンがフルタミドである、請求項１９の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボート，ジエフリー・エル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19343グ レンムーア・キヤスリーンウエイ206 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 AA07 BB04 BB08 CC03 CC11 EE09 FF03 GG07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC11 CB22 MA02 MA04 MA07 MA52 MA55 NA14 ZB26 ZC20 ZC42

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳類に対して治療的に有効量のチロシンキナーゼ阻害剤を
   投与すること、ならびに哺乳類に対して治療的に有効量の化学去勢剤を共投与す
   ることによって前立腺腫瘍の進行を抑制することを含んでなる哺乳類における前
   立腺腫瘍の進行を抑制する方法。
2. 【請求項２】 哺乳類がヒトである、請求項１の方法。
3. 【請求項３】 治療的に有効量のチロシンキナーゼ阻害剤および治療的に有
   効量の化学去勢剤が、腫瘍進行を相乗的に抑制する、請求項１の方法。
4. 【請求項４】 チロシンキナーゼ阻害剤が、ｔｒｋＡ阻害剤、ｔｒｋＢ阻害
   剤もしくはｔｒｋＣ阻害剤である、請求項１の方法。
5. 【請求項５】 チロシンキナーゼ阻害剤がインドロカルバゾールである、請
   求項１の方法。
6. 【請求項６】 インドロカルバゾールが、次の構造： 【化１】 で示される請求項５の方法。
7. 【請求項７】 インドロカルバゾールが、次の構造： 【化２】 で示される請求項５の方法。
8. 【請求項８】 インドロカルバゾールが、次の構造： 【化３】 で示される請求項５の方法。
9. 【請求項９】 チロシンキナーゼ阻害剤が縮合ピロロカルバゾールである、
   請求項１の方法。
10. 【請求項１０】 チロシンキナーゼ阻害剤が経口的に投与される、請求項１
    の方法。
11. 【請求項１１】 チロシンキナーゼ阻害剤が非経口的に投与される、請求項
    １の方法。
12. 【請求項１２】 化学去勢剤が、エストロゲン、ＬＨＲＨ作動薬、ＬＨＲＨ
    拮抗薬および抗アンドロゲンからなる群から選ばれる、請求項１の方法。
13. 【請求項１３】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドである、請求項１２の
    方法。
14. 【請求項１４】 抗アンドロゲンがフルタミドである、請求項１２の方法。
15. 【請求項１５】 化学去勢剤が、ＬＨＲＨ作動薬および抗アンドロゲンの組
    み合わせ物である、請求項１の方法。
16. 【請求項１６】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドであり、そして抗アン
    ドロゲンがフルタミドである、請求項１５の方法。
17. 【請求項１７】 チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤が、別々の製剤
    において投与される、請求項１の方法。
18. 【請求項１８】 チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤が、単一組成物
    において一緒に製剤化される、請求項１の方法。
19. 【請求項１９】 チロシンキナーゼ阻害剤および化学去勢剤を含有する組成
    物。
20. 【請求項２０】 チロシンキナーゼ阻害剤が、ｔｒｋＡ阻害剤、ｔｒｋＢ阻
    害剤もしくはｔｒｋＣ阻害剤である、請求項１９の組成物。
21. 【請求項２１】 チロシンキナーゼ阻害剤がインドロカルバゾールである、
    請求項１９の組成物。
22. 【請求項２２】 インドロカルバゾールが、構造が： 【化４】 である、インドロカルバゾール； 構造が： 【化５】 である、インドロカルバゾール；および 構造が： 【化６】 である、インドロカルバゾール； からなる群から選ばれる、請求項２１の組成物。
23. 【請求項２３】 チロシンキナーゼ阻害剤が縮合ピロロカルバゾールである
    、請求項１９の組成物。
24. 【請求項２４】 組成物が経口投与のために製剤化される、請求項１９の組
    成物。
25. 【請求項２５】 組成物が非経口投与のために製剤化される、請求項１９の
    組成物。
26. 【請求項２６】 化学去勢剤が、エストロゲン、ＬＨＲＨ作動薬、ＬＨＲＨ
    拮抗薬および抗アンドロゲンからなる群から選ばれる、請求項１９の組成物。
27. 【請求項２７】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドである、請求項２６の
    組成物。
28. 【請求項２８】 抗アンドロゲンがフルタミドである、請求項２６の組成物
    。
29. 【請求項２９】 化学去勢剤が、ＬＨＲＨ作動薬および抗アンドロゲンの組
    み合わせ物である、請求項１９の組成物。
30. 【請求項３０】 ＬＨＲＨ作動薬が酢酸ロイプロリドであり、そして抗アン
    ドロゲンがフルタミドである、請求項２９の組成物。