KR100257367B1 - 위장관 질환 치료용 약제 - Google Patents
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Abstract
위장 질환 치료용 약제
본 발명은 위장 질환을 치료하는데 있어서, (i) 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 (ii) 1종 이상의 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 억제 항생제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 (i) 및 (ii)을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물 (i) 및 (ii)를 함유하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
위장관 질환 치료용 약제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 위장관 질환 치료에 있어서의 개선에 관한 것이다. 더욱 특별히, 본 발명은 라니티딘 및 카르복실산과 비스무트의 착체 사이에 형성된 염을 항생제와 함께 공통 투여하는 것에 관한 것이다.
본 발명자의 영국 특허 출원 공보 제2,220,937A호에서, 본 발명자들은 라니티딘 및 카르복실산, 특히 타르타르산, 더욱 특별히, 시트르산과 비스무트의 착체사이에 형성된 염에 대하여 기술 및 청구하고 있다. 이러한 염 중 하나는 라니티딘 비스무트 사이트레이트로도 공지된, N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리 카르복실레이트 비스무트(3+) 착체이다.
영국 특허 출원 공보 제2,220,937A호에 기술된 염은 라니티딘과 관련된 H2-길항 항분비성과 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)[이전에는 캠필로박터 필로리(Campylobacter pylori)로 명명되었음]에 대한 항균 활성을 함께 갖는다. 추가로, 이러한 염은 세포 보호성을 갖고, 사람의 위 펩신에 대한 활성, 특히 소화성 궤양과 관련된 펩신 동위 효소인 펩신 1에 대한 억제성을 갖는다. 따라서, 영국 특허 출원 공보 제2,220,937A호에 기술된 염은 위장관 질환, 특별히 소화성 궤양 질환 및 기타 위십이지장 증상, 예를 들면 위염 및 비궤양성 소화 불량의 치료를 위한 특별히 유익한 조합된 성질을 갖는다.
최근에, 본 발명자들을 헬리코박터 미생물에 대한 라니티딘 비스무트 사이트 레이트의 항균 활성이 이 화합물을 1종 이상의 항생제와 함께 공동 투여함으로써 뚜렷하게 증진될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 일변에 있어서, 위장관 질환을 치료 또는 예방하는 데 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 (i) 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 (ii) 1종 이상의 헬리코박터 필로리 억제 항생제의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 "위장과 질환"이란 용어는, 예를 들면 위 점막 중의 궤양의 존재가 나타나지 않는 질환(예를 들면, 위염, 비궤양성 소화 불량, 식도 역류증 및 위 운동성 질환) 및 소화성 궤양 질환(예를 들면, 위 및 십이지장 궤양 질환)을 포함하는 위장관 질환 또는 기타 질환을 포함한다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트는, 바람직하게는 1 또는 2종의 항생제와 함께 공동 투여되나, 특별히 심한 경우에 있어서는, 3종의 항생제가 요구될 수 있다.
예를 들면, 니트로이미다졸 항생제(예를 들면, 티니다졸 또는 메트로니다졸), 테트라사이클린(예를 들면, 테트라사이클린, 독시사이클린 및 미노사이클린), 페니실린(예를 들면, 아목시실린, 암피실린 및 메즐로실린), 세팔로스포린(예를 들면, 세파클로로, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세팔렉신, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤 및 세프트리악손), 카르보페넴(예를 들면, 이미페넴 및 메로페넴), 아미노-글리코사이드(예를 들면, 파로모나이신), 마크롤라이드 항생제(예를 들면, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신), 린코스아미드 항생제(예를 들면, 클린다마이신), 4-퀴놀론(예를 들면, 오플록사신, 사이프로플록사신, 페플록 사신 및 노르클록사신), 리파마이신(예를 들면, 리팜피신), 니트로푸란토인 및 유럽 특허 출원 공보 제0,416,953호 및 국제 특허 출원 공개 제WO92/03437호에 기술된 10(1-하이드록시에틸)-11-옥소-1-아자트리사이클로[7.2.0.0.3.8]운데크-2-엔-2-카르복실산의 유도체를 포함하는 광범위한 항생제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
경구 투여할 수 있는 항생제가 일반적으로 바람직하다. 이러한 예에는 메트로니다졸, 테트라사이클린(특히, 테트라사이클린 하이드로클로라이드로서), 아목시실린, 세푸록심 악세틸 및 클라리트로마이신이 포함된다.
바람직한 조합은 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 메트로니다졸; 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 테트라사이클린; 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 세푸록심 악세틸; 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 아목시실린;라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 클라리트로마이신; 라니티딘 비스무트 사이트레이트, 메트로니다졸 및 아목시실린; 라니티딘 비스무트 사이트레이트, 메트로니다졸 및 테트라사이클린; 및 라니티딘 비스무트 사이트레이트, 테트라사이클린 및 클라리트로마이신 이 포함된다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 세푸록심, 및 라니티딘 비스무트 사이트 레이트, 세푸록심 및 메트로니다졸의 조합이 또한 바람직할 수 있다.
특별히 바람직한 조합은 라니티딘 비스무트 사이트레이트를 메트로니다졸, 테트라사이클린, 메트로니다졸 및 아목시실린, 또는 메트로니다졸 및 테트라사이클린과 함께 공동 투여하는 것이다. 이러한 조합은 시험관 내에서 헬리코박터 필로리 및 흰담비의 생체 내에서 헬리코박터 무스텔라에(Helicobactor mustelae)에 대한 상승적 항균 효과를 나타내었다. 따라서, 예를 들면, 생체 내의 조합 연구에서, 라니티딘 비스무트 사이트레이트를 상기 1 또는 2종의 항생제와 함께 공동 투여하면, 활성 성분 각각에 의하여 나타내어지거나, 또는 2종의 항생제와 함께 공동 투여하는 경우에는 그 2종의 항생제에 의하여 나타내어지는 헬리코박터 무스텔라에에대한 항균활성수준보다 더 향상된 항균 활성 수준이 얻어졌다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 항생제를 바람직하게는 동시에 및(또는) 순차적 사용을 위한 개별적 제약 조성물의 형태로 공동 투여한다.
별법으로, 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 항생제(들)를 유효량의 활성 성분으로 이루어진 경구용 단일 제약 조성물로서 투여할 수 있다.
따라서, 추가의 국면에 따라, 본 발명은 위장관 질환을 치료 또는 예방하는데 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서 i) 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 ii) 1종 이상의 헬리코박터 필로리 억제 항생제를 함유하는 제품을 제공한다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 항생제를 개별적 제제로서 투여하는 경우에, 각각의 항생제는 편리하게는 당해 분야에 공지된 방식으로 제공될 수 있고(거나) 관련 화합물들에 대해 상업적으로 제공될 수 있다. 경구 경로에 의한 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 항생제(들) 둘다의 투여가 바람직하며, 적합한 경우에는 항생제(들)를 다른 경로, 예를 들면 비경구적으로(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여할 수 있다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트는 편리하게는, 예를 들면 영국 특허 출원 공부 제2,220,937A호 및 동 제2,248,185A호에 기술된 바와 같이, 정제(씹을 수 있는 정제를 포함함), 캡슐제(경질 또는 연질 중 한 형태임), 또는 액제로서 제제할 수 있다. 정제가 일반적으로 바람직하다.
상기한 바와 같이, 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 항셍제(들)는 경구용 단일 제약 조성물로서 투여할 수 있다. 따라서, 추가의 국면에 따라, 본 발명은 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 헬리코박터 필로리 억제 항생제로 이루어진 인체 또는 가축용 의약에 사용하기 위한 경구용 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 적절하게 사용하는 통상적인 방법으로 제제할 수 있다. 따라서, 그 조성물은 결합제(예를 들면, α화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들면, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 전분 또는 글리콜산 나트륨 전분); 또는 습윤제(예를 들면, 라우릴 황산나트륨)와 같은 추가의 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의하여 제조할 수 있다. 영국 특허 출원 공보 제2,248,185A호에 기술된 형태의 알칼리성 염을 조성물의 붕해 및(또는) 용해의 속도를 개선시키기 위하여 첨가할 수 있다. 정제를 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 피복할 수 있다. 제제는 또한 향미제, 착색제 및(또는) 감미제를 적절하게 함유할 수 있다.
조성물은 제약 산업에 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 항생제(들)는, 필요한 경우에 적합한 부형제와 함께 혼합할 수 있다. 정제는, 예를 들면 이러한 혼합물을 직접 타정하여 제제할 수 있다. 캡슐제는 적합한 충전 기계를 사용하여 블렌드를 적합한 부형제와 함께 젤라틴 캡슐 내에 충전시킴으로써 제제할 수 있다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 항생제(들)를 경구용 단일 제약 조성물로서 투여하는 경우에, 조성물은 바람직하게는 캡슐제, 또는 더욱 특별히, 정제의 형태이다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트를 포함하는 가용성 비스무트 함유 약제와, 또한 임의로 헬리코박터 필로리 억제 항생제로 이루어진 낮은 팩킹 밀도의 경구 제약 조성물은 최근에 국제 특허 출원 공보 제WO 92/11849호에 기술되었다. 따라서, 추가의 국면에 따라, 본 발명의 조성물의 팩킹 밀도가 1g/ml 이상인 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 헬리코박터 필로리 억제 항생제로 이루어진 경구용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라 사용하는 조성물은, 필요한 경우에 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 단위 조성물을 포함할 수 있는 팩 또는 투약 장치로 제조할 수 있다. 팩은, 예를 들면 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일로 이루어진 수 있다. 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 항생제를 개별적 조성물로서 투여하고자 하는 경우에는, 이들을, 예를 들면 다중(예를 들면, 2중) 팩의 형태로 제조할 수 있다.
따라서, 추가의 국면에 따라, 본 발명은 용기 중의 하나는 라니티딘 비스무트 사이트레이트를 함유하고, 나머지 용기(들)는 헬리코박터 필로리 억제 항생제를 함유하는, 위장관 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 다중 용기 팩을 제공한다.
라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 항생제를 사람(대략 70kg 체중)에게 투여할 수 있는 투여량은 항생제의 투여 경로 및 치료할 증상의 성질 및 심도에 의존할 것이다. 또한, 환자의 연령 및 체중에 따라 투여량을 통상적으로 변화시키는 것이 필요할 수도 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 라니티딘 비스무트 사이트레이트의 제시된 투여량은 단위 투여 당 150mg 내지 1.5g, 바람직하게는 200-800mg이다. 단위 용량은, 예를 들면 1 내지 4회 투여할 수 있다.
1종 이상의 항생제는 화합물(들)이 치료적으로 유효한 정상적인 투여량 범위내의 용량으로, 또는 필요한 경우에 더 높은 용량으로 편리하게 투여할 수 있다. 항생제(들)는 경우에 따라 1일 1회 이상 투여할 수 있다.
추가의 국면에 있어서, 본 발명은 사람 또는 동물 환자에게 유효량의 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 헬리코박터 필로리 억제 항생제를 투여하는 것으로 이루어진, 상기 환자의 위장관 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 헬리코박터 필로리 억제 항생제(들) 및 라니티딘 비스무트 사이트레이트를 동시에 또는 개별적으로 투여하는 것으로 이루어진다. 본 명세서 중에 사용한 바와 같은 동시 투여란 약제를 서로 24시간 이내에 투여하는 것을 의미하며, 개별적 투여는 약제를 24시간 이상의 간격으로 투여하는 것을 의미한다. 약제를 동시 투여하는 경우에, 약제를 서로 약 1시간 이내, 더욱 바람직하게는 서로 약 5분 이내에 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 약제를 동시에 또는 개별적으로 투여하는 동안의 약제의 투여 기간은 치료할 특정 위장관 질환에 따라 변화할 것이다. 그러나, 전형적인 지시법은 라니티딘 비스무트 사이트레이트를 4 내지 8주 동안 투여하고, 그 기간 동안에 1종 이상의 항생제를 1 내지 2주 동안 투여하는 것이다.
상기한 바와 같이, 라니티딘 미스무트 사이트레이트와 항생제의 특정 조합은 헬리코박터 필로리에 대한 시험관 내 및 헬리코박터 무스텔라에에 대한 생체 내의 상승적 효과를 나타내었다.
[시험관 내 상승 작용 측정방법]
이차원 마이크로타이터 격자형판 방법(베렌바움(Berenbaum, M.C.), The Journal of Infectious Diseases 제137(2)호: 제122-130면, 1978년)을 사용하여 최소살균 농도(MBC)로 관찰되는 살생율을 관찰하여 의존하여 효과를 측정하였다. 격자형판은 플레이트에 가하기 전에 약제 A를 연속적으로 희석하여 준비하였다. 이어서, 약제 B를 약제 A를 함유하는 웰에서 희석시켜 최종 부피가 50μl가 되도록 하였다. 이어서, 각 웰에 상기 배지에서 배양된 헬리코박터 필로리 50μl를 접종시키고 판을 육즙 및 플레이트 중에서 배양시켰다. 이어서, 0 내지 6의 정량 스케일을 사용하여 헬리코박터 필로리를 24,48 및 72시간 동안 성장시킨 후에 채취하였다. 이어서, 평균 분별 억제 농도(FIC)를 2차원 아이소볼로그램으로부터 결정하였다. 1미만의 평균 FIC 지수는 상승 작용을 나타내는 것이다(맥라렌(McLaren, A) 및 맥도웰(McDowell, S.R.), Irish Journal of Medical Science, 제5판 Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori, 제98면(1992년)).
상승 작용을 확인하기 위하여, 뚜렷하게 효과적인 조합을 사용하여 3ml 육즙 배양액 중에서 연속적으로 시간에 따른 살균 연구를 수행하였다.
FIC 지수 = FICA+ FICB
여기에서,
[생체 내 상승 작용 측정 방법]
헬리코박터 무스텔라에로 천연적으로 전이 증식시킨 흰 담비를 라니티딘 비스무트 사이트레이트(24 mg/kg), 아목시실린 및 메트로니다졸(각각 10mg/kg 및 20 mg/kg) 또는 상기 3종의 또는 모든 약제의 혼합물로 처리하였다. 메트로니다졸(단지 0 내지 9일 동안 투여함)을 제외하고, 화합물을 28일 동안 1일 3회 경구 투여하였다. 치료 단계 전, 동안 및 후의 내시경 검사에 의하여 가시적 전이 증식 빈도를 위강 생검으로부터 평가하였다. 배양 양성 생검이란 화합물이 아직도 전이 증식되고 있는 것을 의미한다.
[결과]
시험관 내에서, 라니티딘 비스무트 사이트레이트와 테트라사이클린, 메트로니다졸, 아목시실린 또는 세푸록심의 조합은 상승적 효과를 입증하였다. 실제로, 라니티딘 비스무트 사이트레이트와 테트라사이클린 또는 메트로니다졸의 조합은 평균〈0.5의 FIC 지수를 나타내었다.
생체 내에서, 라니티딘 비스무트 사이트레이트와 메트로니다졸 및 아목시실린과의 조합은 라니티딘 비스무트 사이트레이트 단독 또는 항생제 단독보다 월등한 것을 입증하였고, 감염의 2/6를 근절시킨다. 라니티딘 비스무트 사이트레이트 또는 항생제 단독의 군은 근절시키지는 않으나, 양호한 억제를 나타냈다. 10일의 투여기간 후에 처방에서 메트로니다졸을 제거하면, 제28일에, 특히 메트로니다졸/아목시실린 군에서의 감염이 후속적으로 재발되었다.
Claims (8)
- (i) 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 (ii) 클라리트로마이신, 메트로니다졸 및 아목시실린으로부터 선택된 1종 이상의 헬리코박터 필로리 억제 항생제를 제약 담체 또는 부형제와 함께 함유하는, 위장관 질환을 치료 또는 예방하는데 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 경구 투여용 제약 제제.
- 제1항에 있어서, (ii)가 클라리트로마이신인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, (ii)가 메트로니다졸 및 아목시실린인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, (ii)가 클라리트로마이신, 메트로니다졸 및 아목실린으로부터 선택된 1종의 항생제와 티니다졸, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 암피실린, 메즈로실린, 세파클로로, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세팔렉신, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프트리악손, 아미페넴, 메트로페넴, 파로모나이신, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클린다마이신, 오플록사신, 사이프로프로록사신, 페플록사신, 노르플록사신, 리팜피신 및 니트로푸란토인으로부터 선택된 1종 이상의 항생제인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1 또는 4항에 있어서, 라니티딘 비스무트 사이트레이트 및 1종 이상의 항생제가 경구 투여에 적합한 정제 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1 또는 4항에 있어서, 제약 조성물 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
- 하나의 용기가 제1 또는 4항에서 정의된 (i)을 함유하고, 나머지 용기가 (ii)를 함유하는 것을 특징으로 하는 위장관 질환의 치료 또는 예방용 멀티 용기 팩.
- 제4항에 있어서, (ii)가 메트로니다졸 및 테트라사이클린이거나 클라리트로마이신 및 테트라사이클린인 것을 특징으로 하는 제제.
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