JP2003267869A - チオフェン誘導体又はインドール誘導体含有医薬 - Google Patents
チオフェン誘導体又はインドール誘導体含有医薬Info
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- JP2003267869A JP2003267869A JP2002069243A JP2002069243A JP2003267869A JP 2003267869 A JP2003267869 A JP 2003267869A JP 2002069243 A JP2002069243 A JP 2002069243A JP 2002069243 A JP2002069243 A JP 2002069243A JP 2003267869 A JP2003267869 A JP 2003267869A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｇ−ＣＳＦ受容体に対する阻害活性を有
し、急性白血病治療薬として有用な医薬を提供するこ
と。 【解決手段】 下記一般式(I) 【化１】 （例えば、Ｒ１及びＲ３がエトキシカルボニル、Ｒ２が
メチル、Ｒ４がイソプロピル基）で表されるチオフェン
誘導体、又は下記一般式(II) 【化２】 （例えば、Ｒ５はメトキシ基）で表されるインドール誘
導体を有効成分として含有する急性白血病治療薬として
有用な医薬を提供した。 【効果】 本発明の医薬は、優れたＧ−ＣＳＦ受容
体阻害活性ひいては顆粒球増殖抑制作用を有するので、
急性白血病の治療薬として優れた効果を発揮する。
し、急性白血病治療薬として有用な医薬を提供するこ
と。 【解決手段】 下記一般式(I) 【化１】 （例えば、Ｒ１及びＲ３がエトキシカルボニル、Ｒ２が
メチル、Ｒ４がイソプロピル基）で表されるチオフェン
誘導体、又は下記一般式(II) 【化２】 （例えば、Ｒ５はメトキシ基）で表されるインドール誘
導体を有効成分として含有する急性白血病治療薬として
有用な医薬を提供した。 【効果】 本発明の医薬は、優れたＧ−ＣＳＦ受容
体阻害活性ひいては顆粒球増殖抑制作用を有するので、
急性白血病の治療薬として優れた効果を発揮する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、顆粒球コロニー刺
激因子受容体阻害活性を有し、急性白血病治療剤として
有用な医薬に関する。
激因子受容体阻害活性を有し、急性白血病治療剤として
有用な医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】急性白血病は造血幹細胞の一部に分化能
の異常をきたし、さらにクローン性増殖が起こり、正常
造血が抑制されて貧血、感染症、出血傾向などを呈する
病態である（今日の治療薬２００１）。このクローン性
増殖は体内の顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）
が、異常をきたした血球細胞の表面に存在する顆粒球コ
ロニー刺激因子受容体（Ｇ−ＣＳＦ受容体）に作用する
ことにより進行する。その結果病態が増悪に向かう。従
って、このクローン性増殖は、Ｇ−ＣＳＦ受容体のアン
タゴニストにより抑制することが可能であると考えられ
るが、そのような化合物は未だ知られていない。
の異常をきたし、さらにクローン性増殖が起こり、正常
造血が抑制されて貧血、感染症、出血傾向などを呈する
病態である（今日の治療薬２００１）。このクローン性
増殖は体内の顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）
が、異常をきたした血球細胞の表面に存在する顆粒球コ
ロニー刺激因子受容体（Ｇ−ＣＳＦ受容体）に作用する
ことにより進行する。その結果病態が増悪に向かう。従
って、このクローン性増殖は、Ｇ−ＣＳＦ受容体のアン
タゴニストにより抑制することが可能であると考えられ
るが、そのような化合物は未だ知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、Ｇ−ＣＳＦ受容体に対する阻害活性を有し、急性白
血病治療薬として有用な医薬を提供することである。
は、Ｇ−ＣＳＦ受容体に対する阻害活性を有し、急性白
血病治療薬として有用な医薬を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本願発明者らは、鋭意研
究の結果、特定のチオフェン誘導体及び特定のインドー
ル誘導体が優れたＧ−ＣＳＦ受容体阻害活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。
究の結果、特定のチオフェン誘導体及び特定のインドー
ル誘導体が優れたＧ−ＣＳＦ受容体阻害活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式(I)
【化５】
【０００６】［式中Ｒ１及びＲ３は独立して水素、炭素
数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシカルボ
ニル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数
５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４の
アラルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリ
ル、フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−イル
アルキル、炭素数１〜５のアルカノイル、ベンゾイル、
ビニロキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたは炭素数８〜１４の
アリールアルカノイルを表し、Ｒ２は水素または炭素数
１〜５のアルキルを表し、Ｒ４は水素、炭素数１〜５の
アルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、下
記構造式(III)
数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシカルボ
ニル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数
５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４の
アラルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリ
ル、フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−イル
アルキル、炭素数１〜５のアルカノイル、ベンゾイル、
ビニロキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたは炭素数８〜１４の
アリールアルカノイルを表し、Ｒ２は水素または炭素数
１〜５のアルキルを表し、Ｒ４は水素、炭素数１〜５の
アルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、下
記構造式(III)
【０００７】
【化６】
(III)
【０００８】（式中Qは置換位置を示し、nは０〜３の整
数を表し、R5はフッ素、塩素、臭素、炭素数１〜５のア
ルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、１−アダマンタ
ン、１−ピペリジン、４−モルフォリン、１−アゼパ
ン、１−メチル−４−ピペラジン、１−エチル−４−ピ
ペラジン、フェニル、ジフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、フェニル−フェニルスルファミ
ルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ヒドロキシカ
ルボニル、チオアセチル、２−イソインドール−１，３
ジオン、２−ベンゾイソキノリン−１，３−ジオン、２
−（２−フェニルエチル）−イソインドール−１，３ジ
オン、３−メチルフラン、３−ブロモフラン、チオフェ
ン、１−フェニル−２−メチルシクロプロパン、２−ビ
シクロ[2.2.1]−ヘプタン、３−ヘプタン、フェニルオ
キシ、２，４−ジクロロフェニルオキシ、４−クロロ−
２−メチル−フェニルオキシ、３−クロメン−２−オ
ン、３−（６−メトキシ）−クロメン−１−オン、３−
（８−アリール）−クロメン−１−オン４−ブロモ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール、４−（３−メチル−５−
フェニル）−イソオキサゾール、４−（３−メチル−５
−（２−クロロフェニル））−イソオキサゾール、メチ
ル−ナフタレン−１−イル、３−（２，２−ジクロロビ
ニル）−２，２−ジメチルシクロプロパン、または２−
（２，３−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンを示し、R6
は水素若しくはメチルを表す）、若しくは下記構造式(I
V)
数を表し、R5はフッ素、塩素、臭素、炭素数１〜５のア
ルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、１−アダマンタ
ン、１−ピペリジン、４−モルフォリン、１−アゼパ
ン、１−メチル−４−ピペラジン、１−エチル−４−ピ
ペラジン、フェニル、ジフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、フェニル−フェニルスルファミ
ルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ヒドロキシカ
ルボニル、チオアセチル、２−イソインドール−１，３
ジオン、２−ベンゾイソキノリン−１，３−ジオン、２
−（２−フェニルエチル）−イソインドール−１，３ジ
オン、３−メチルフラン、３−ブロモフラン、チオフェ
ン、１−フェニル−２−メチルシクロプロパン、２−ビ
シクロ[2.2.1]−ヘプタン、３−ヘプタン、フェニルオ
キシ、２，４−ジクロロフェニルオキシ、４−クロロ−
２−メチル−フェニルオキシ、３−クロメン−２−オ
ン、３−（６−メトキシ）−クロメン−１−オン、３−
（８−アリール）−クロメン−１−オン４−ブロモ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール、４−（３−メチル−５−
フェニル）−イソオキサゾール、４−（３−メチル−５
−（２−クロロフェニル））−イソオキサゾール、メチ
ル−ナフタレン−１−イル、３−（２，２−ジクロロビ
ニル）−２，２−ジメチルシクロプロパン、または２−
（２，３−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンを示し、R6
は水素若しくはメチルを表す）、若しくは下記構造式(I
V)
【０００９】
【化７】
(IV)
【００１０】（式中Qは置換位置を示し、R7は水素、フ
ッ素、塩素、または臭素を表し、R8は水素またはトリフ
ルオロメチルを表し、R9はフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−
メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、２−チオフェン、２−（３−ブロモ）−チ
オフェン、２−（３−メチル）−チオフェン、２−フラ
ン、または２−（５−ブロモ）−フランを表す）で示さ
れる］で示されるチオフェン誘導体若しくはその薬理学
的に許容される酸付加塩、又は下記一般式(II)
ッ素、塩素、または臭素を表し、R8は水素またはトリフ
ルオロメチルを表し、R9はフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−
メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、２−チオフェン、２−（３−ブロモ）−チ
オフェン、２−（３−メチル）−チオフェン、２−フラ
ン、または２−（５−ブロモ）−フランを表す）で示さ
れる］で示されるチオフェン誘導体若しくはその薬理学
的に許容される酸付加塩、又は下記一般式(II)
【００１１】
【化８】
【００１２】［式中Ｒ５は炭素数１〜５のアルコキシを
表す］で示されるインドール誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を
提供する。また、本発明は、上記一般式(I)で示される
チオフェン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸
付加塩又は上記一般式(II)で示されるインドール誘導体
若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分
として含有する顆粒球コロニー刺激因子受容体阻害剤及
び顆粒球増殖抑制剤、具体的には急性白血病治療剤を提
供する。
表す］で示されるインドール誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を
提供する。また、本発明は、上記一般式(I)で示される
チオフェン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸
付加塩又は上記一般式(II)で示されるインドール誘導体
若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分
として含有する顆粒球コロニー刺激因子受容体阻害剤及
び顆粒球増殖抑制剤、具体的には急性白血病治療剤を提
供する。
【００１３】
【発明の実施の形態】上記の通り、本発明の医薬、とり
わけ急性白血病治療剤は、上記一般式(I)で示されるチ
オフェン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付
加塩又は上記一般式(II)で示されるインドール誘導体若
しくはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分と
して含有する。
わけ急性白血病治療剤は、上記一般式(I)で示されるチ
オフェン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付
加塩又は上記一般式(II)で示されるインドール誘導体若
しくはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分と
して含有する。
【００１４】上記一般式(I)中、Ｒ１及びＲ３の好まし
い例として、水素、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数
１〜５のアルコキシカルボニルを挙げることができ、と
りわけ、水素、メチル、エチル、２−プロピル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、２−プロピルオキ
シカルボニルが好ましい。また、Ｒ２としては水素また
は炭素数１〜５のアルキルが好ましく、特に水素、メチ
ル、エチルが好ましい。また、Ｒ４を示す上記構造式(I
II)又は(IV)で示される構造の具体例として、下記に示
す基を挙げることができる。
い例として、水素、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数
１〜５のアルコキシカルボニルを挙げることができ、と
りわけ、水素、メチル、エチル、２−プロピル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、２−プロピルオキ
シカルボニルが好ましい。また、Ｒ２としては水素また
は炭素数１〜５のアルキルが好ましく、特に水素、メチ
ル、エチルが好ましい。また、Ｒ４を示す上記構造式(I
II)又は(IV)で示される構造の具体例として、下記に示
す基を挙げることができる。
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】
【化１１】
【００１８】
【化１２】
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【化１４】
【００２１】
【化１５】
【００２２】
【化１６】
【００２３】Ｒ４としては、水素又は炭素数１〜５のア
ルキル基が好ましい。なお、本明細書において、「アル
キル基」には直鎖状及び分枝状のいずれも包含される。
ルキル基が好ましい。なお、本明細書において、「アル
キル基」には直鎖状及び分枝状のいずれも包含される。
【００２４】一般式(I)に示されるチオフェン誘導体及
びその製造方法は周知であり、例えばPAVLOVICOVA, R.:
MINARIKOVA, J: HUDECOVA, D.: VEGH, D: Chem. Pap[C
HPAE(:] 1997, 51(6), 437-442に記載されており、市販
もされている。本発明において、市販品を好ましく利用
することができる。
びその製造方法は周知であり、例えばPAVLOVICOVA, R.:
MINARIKOVA, J: HUDECOVA, D.: VEGH, D: Chem. Pap[C
HPAE(:] 1997, 51(6), 437-442に記載されており、市販
もされている。本発明において、市販品を好ましく利用
することができる。
【００２５】一般式(II)において、Ｒ５としてはメトキ
シ基が最も好ましい。
シ基が最も好ましい。
【００２６】一般式(II)に示されるインドール誘導体及
びその製造方法は周知であり、例えばMahboobi, S.: Gr
othus, G.: Meindle, W.; Arch Pharm (Weinheim, Ger)
[ARPMAS] 1994, 327(2), 105-114に記載されており、
市販もされている。本発明において、市販品を好ましく
利用することができる。
びその製造方法は周知であり、例えばMahboobi, S.: Gr
othus, G.: Meindle, W.; Arch Pharm (Weinheim, Ger)
[ARPMAS] 1994, 327(2), 105-114に記載されており、
市販もされている。本発明において、市販品を好ましく
利用することができる。
【００２７】上記チオフェン誘導体又はインドール誘導
体の酸付加塩としては、薬理学的に許容できる酸付加塩
であれば何ら限定されず、好ましい例として、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタ
ル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエン
スルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホ
ン酸塩等が挙げられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まく用い
られるが、これらに限られるものではない。
体の酸付加塩としては、薬理学的に許容できる酸付加塩
であれば何ら限定されず、好ましい例として、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタ
ル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエン
スルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホ
ン酸塩等が挙げられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まく用い
られるが、これらに限られるものではない。
【００２８】下記実施例において具体的に示されるよう
に、上記チオフェン誘導体及びインドール誘導体は、Ｇ
−ＣＳＦ受容体の阻害活性を有し、従って、Ｇ−ＣＳＦ
受容体阻害剤として用いることができ、ひいては、急性
白血病治療剤として用いることができる。なお、本明細
書において、Ｇ−ＣＳＦ受容体の「阻害」とは、Ｇ−Ｃ
ＳＦがＧ−ＣＳＦ受容体に作用することを妨害すること
を意味し、顆粒球の増殖抑制作用を調べることにより該
阻害活性を有するか否かを調べることができる。なお、
Ｇ−ＣＳＦ受容体阻害剤又は顆粒球の増殖抑制剤の用途
としては、急性白血病治療剤に限定されるものではな
く、その他血液ガンにも適用することができる。
に、上記チオフェン誘導体及びインドール誘導体は、Ｇ
−ＣＳＦ受容体の阻害活性を有し、従って、Ｇ−ＣＳＦ
受容体阻害剤として用いることができ、ひいては、急性
白血病治療剤として用いることができる。なお、本明細
書において、Ｇ−ＣＳＦ受容体の「阻害」とは、Ｇ−Ｃ
ＳＦがＧ−ＣＳＦ受容体に作用することを妨害すること
を意味し、顆粒球の増殖抑制作用を調べることにより該
阻害活性を有するか否かを調べることができる。なお、
Ｇ−ＣＳＦ受容体阻害剤又は顆粒球の増殖抑制剤の用途
としては、急性白血病治療剤に限定されるものではな
く、その他血液ガンにも適用することができる。
【００２９】なお、上記チオフェン誘導体及び上記イン
ドール誘導体が急性白血病の治療に有効であることは、
顆粒球に対する増殖抑制作用を示すことで確認できる。
顆粒球の増殖抑制活性の評価はすでに報告されている文
献(Mosmann,T et al, J.Immunol.Methods,65, 55-63,19
83)の方法で行いうるが、必ずしもこれらに限定される
ものではない。
ドール誘導体が急性白血病の治療に有効であることは、
顆粒球に対する増殖抑制作用を示すことで確認できる。
顆粒球の増殖抑制活性の評価はすでに報告されている文
献(Mosmann,T et al, J.Immunol.Methods,65, 55-63,19
83)の方法で行いうるが、必ずしもこれらに限定される
ものではない。
【００３０】上記有効成分を医薬品として臨床で使用す
る際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよ
く、また賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助
剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合
されていてもよい。投与形態としては非経口投与、経口
投与のいずれでも使用できる。投与剤型としては注射
剤、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げ
られ、これら剤型は公知の製剤技術によって製造するこ
とができる。
る際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよ
く、また賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助
剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合
されていてもよい。投与形態としては非経口投与、経口
投与のいずれでも使用できる。投与剤型としては注射
剤、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げ
られ、これら剤型は公知の製剤技術によって製造するこ
とができる。
【００３１】投与量は患者の症状や年齢、体重、投与方
法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分
量は通常、１日０．０００１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは
０．００１ｍｇ〜１ｇであり、それぞれ１回または数回
に分けて投与することができる。
法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分
量は通常、１日０．０００１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは
０．００１ｍｇ〜１ｇであり、それぞれ１回または数回
に分けて投与することができる。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づきより具体的に
説明する。
説明する。
【００３３】実施例１、２
(1) 被検化合物としては、上記一般式(I)において、Ｒ
１及びＲ３がエトキシカルボニル、Ｒ２がメチル、Ｒ４
がイソプロピル基であるチオフェン誘導体（ナミキ商事
から市販）（実施例１）及び上記一般式(II)において、
Ｒ５がメトキシ基（パラ位）であるインドール誘導体
（実施例２）を用いた。
１及びＲ３がエトキシカルボニル、Ｒ２がメチル、Ｒ４
がイソプロピル基であるチオフェン誘導体（ナミキ商事
から市販）（実施例１）及び上記一般式(II)において、
Ｒ５がメトキシ基（パラ位）であるインドール誘導体
（実施例２）を用いた。
【００３４】(2) Ｇ−ＣＳＦ依存性細胞株NFS/60（Mos
mann, T. et al., J. Immunol. Methods, 65, 55-63(19
83); Tada H. et al., J. Immunol. Methods, 93, 157
(1986)）を用いて、MTT法により化合物の評価を行っ
た。即ち、Ｇ−ＣＳＦを標準試薬とし、化合物のアンタ
ゴニスト活性の評価は、下記の方法により、Ｇ−ＣＳＦ
処理後の細胞増殖抑制を検証することにより行った。
mann, T. et al., J. Immunol. Methods, 65, 55-63(19
83); Tada H. et al., J. Immunol. Methods, 93, 157
(1986)）を用いて、MTT法により化合物の評価を行っ
た。即ち、Ｇ−ＣＳＦを標準試薬とし、化合物のアンタ
ゴニスト活性の評価は、下記の方法により、Ｇ−ＣＳＦ
処理後の細胞増殖抑制を検証することにより行った。
【００３５】(3) Ｇ−ＣＳＦアンタゴニスト活性測定
用サンプルの調製 平底９６ウエルマイクロタイタープレートを縦８ウエ
ル、横１２ウエルになるように置き、マルチチャンネル
ピペットを用いて10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカ
プトエタノールを含んだＲＰＭＩ培地を第１、２、３列
の全ウエルには50mlずつ、それら以外の全ウエルには25
mlずつ分注した。２Ｈ、３Ｈのウエルに20U/mlのマウス
ＧＭ−ＣＳＦを50ml加え、細胞の増殖コントロールとし
た。２Ｈ、３Ｈのウエルについてマルチチャンネルピペ
ットでピペッティングしながら、50mlずつＨからＡまで
２倍段階希釈した。次に、４Ａ、５Ａ、６Ａ・・・１２
Ａのウエルに40mMに調製したＧ−ＣＳＦアンタゴニスト
活性測定用サンプル（上記被検化合物）を25ml加えた。
４Ａ、５Ａ、６Ａ・・・１２Ａのウエルについてマルチ
チャンネルピペットでピペッティングしながら、25mlず
つＡからＨまで２倍段階希釈した。さらに、４〜１２列
の全ウエルに10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカプト
エタノールを含んだＲＰＭＩ培地で100ng/mlに調製した
ヒトＧ−ＣＳＦ（ｈＧ−ＣＳＦ）を25mlずつ加えた。
用サンプルの調製 平底９６ウエルマイクロタイタープレートを縦８ウエ
ル、横１２ウエルになるように置き、マルチチャンネル
ピペットを用いて10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカ
プトエタノールを含んだＲＰＭＩ培地を第１、２、３列
の全ウエルには50mlずつ、それら以外の全ウエルには25
mlずつ分注した。２Ｈ、３Ｈのウエルに20U/mlのマウス
ＧＭ−ＣＳＦを50ml加え、細胞の増殖コントロールとし
た。２Ｈ、３Ｈのウエルについてマルチチャンネルピペ
ットでピペッティングしながら、50mlずつＨからＡまで
２倍段階希釈した。次に、４Ａ、５Ａ、６Ａ・・・１２
Ａのウエルに40mMに調製したＧ−ＣＳＦアンタゴニスト
活性測定用サンプル（上記被検化合物）を25ml加えた。
４Ａ、５Ａ、６Ａ・・・１２Ａのウエルについてマルチ
チャンネルピペットでピペッティングしながら、25mlず
つＡからＨまで２倍段階希釈した。さらに、４〜１２列
の全ウエルに10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカプト
エタノールを含んだＲＰＭＩ培地で100ng/mlに調製した
ヒトＧ−ＣＳＦ（ｈＧ−ＣＳＦ）を25mlずつ加えた。
【００３６】(3) ＭＴＴ法によるＧ−ＣＳＦアゴニス
ト、アンタゴニスト活性の測定 ３７℃、5%炭酸ガス存在下でコンフルエントに培養した
Ｇ−ＣＳＦ依存性細胞株ＮＦＳ−６０を採取し、1500rp
mで５分間遠心（日立５５Ｐ冷却遠心機）し、細胞を集
めた。培養液を除去後、採取した細胞浮遊液と同量のＰ
ＢＳ（ニッスイ製薬）を加え細胞を懸濁した。1500rpm
で５分間遠心し、再度細胞を集めた。このＰＢＳによる
細胞の洗浄操作を２回繰り返し、培養に用いたサイトカ
インを除去した。細胞のペレットに採取した細胞浮遊液
と同量の10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカプトエタ
ノールを含んだＲＰＭＩ培地を加え、静かにピペッティ
ングし浮遊させ、血球計算盤を用いて細胞数を計測し
た。10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカプトエタノー
ルを含んだＲＰＭＩ培地を用いて、２ｘ１０５個/mlに
なるよう調製した。この細胞浮遊液を、先に用意した測
定用サンプルが入った平底９６ウエルマイクロタイター
プレートの全ウエルにマルチチャンネルピペットを用い
て50ml（１０４個／ウエル）ずつ分注した。３７℃、5%
炭酸ガス存在下で１日間培養した。但し、Ｂａ／Ｆ３細
胞を用いる場合は２日間培養する。
ト、アンタゴニスト活性の測定 ３７℃、5%炭酸ガス存在下でコンフルエントに培養した
Ｇ−ＣＳＦ依存性細胞株ＮＦＳ−６０を採取し、1500rp
mで５分間遠心（日立５５Ｐ冷却遠心機）し、細胞を集
めた。培養液を除去後、採取した細胞浮遊液と同量のＰ
ＢＳ（ニッスイ製薬）を加え細胞を懸濁した。1500rpm
で５分間遠心し、再度細胞を集めた。このＰＢＳによる
細胞の洗浄操作を２回繰り返し、培養に用いたサイトカ
インを除去した。細胞のペレットに採取した細胞浮遊液
と同量の10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカプトエタ
ノールを含んだＲＰＭＩ培地を加え、静かにピペッティ
ングし浮遊させ、血球計算盤を用いて細胞数を計測し
た。10%ウシ胎児血清、50mMの２−メルカプトエタノー
ルを含んだＲＰＭＩ培地を用いて、２ｘ１０５個/mlに
なるよう調製した。この細胞浮遊液を、先に用意した測
定用サンプルが入った平底９６ウエルマイクロタイター
プレートの全ウエルにマルチチャンネルピペットを用い
て50ml（１０４個／ウエル）ずつ分注した。３７℃、5%
炭酸ガス存在下で１日間培養した。但し、Ｂａ／Ｆ３細
胞を用いる場合は２日間培養する。
【００３７】プレートの第１〜３列の細胞を倒立顕微鏡
で観察し、第１列の細胞は死滅、第２列、３列の細胞は
増殖していることを確認した。5mg/mlのＭＴＴ溶液（ナ
カライテスク）を全ウエルにマルチチャンネルピペット
を用いて20mlずつ分注した。３７℃、５％炭酸ガス存在
下で更に４時間培養した。0.01N塩酸水溶液（ナカライ
テスク）を含む10%SDS（バイオラッド社）溶液を全ウエ
ルにマルチチャンネルピペットを用いて100mlずつ分注
した。３７℃、5%炭酸ガス存在下で１日間培養した。Ｅ
ＬＩＳＡ用プレートリーダー（バイオラッド社）を用い
て、595nmの波長で吸光度を測定した。
で観察し、第１列の細胞は死滅、第２列、３列の細胞は
増殖していることを確認した。5mg/mlのＭＴＴ溶液（ナ
カライテスク）を全ウエルにマルチチャンネルピペット
を用いて20mlずつ分注した。３７℃、５％炭酸ガス存在
下で更に４時間培養した。0.01N塩酸水溶液（ナカライ
テスク）を含む10%SDS（バイオラッド社）溶液を全ウエ
ルにマルチチャンネルピペットを用いて100mlずつ分注
した。３７℃、5%炭酸ガス存在下で１日間培養した。Ｅ
ＬＩＳＡ用プレートリーダー（バイオラッド社）を用い
て、595nmの波長で吸光度を測定した。
【００３８】この結果を図１に示した。図１中、横軸は
被検化合物の濃度、縦軸は波長595nmにおける吸光度を
示す。図１に示されるように、上記チオフェン誘導体
(図１中「sample 1」と記載)及びインドール誘導体（図
１中「sample 2」と記載）は、用いた溶媒のみにくらべ
有意な顆粒球増殖抑制作用を有することが認められた。
被検化合物の濃度、縦軸は波長595nmにおける吸光度を
示す。図１に示されるように、上記チオフェン誘導体
(図１中「sample 1」と記載)及びインドール誘導体（図
１中「sample 2」と記載）は、用いた溶媒のみにくらべ
有意な顆粒球増殖抑制作用を有することが認められた。
【００３９】
【発明の効果】本発明により、Ｇ−ＣＳＦ受容体阻害活
性を有し、ひいては顆粒球増殖抑制作用を有し、急性白
血病治療薬として有用なチオフェン誘導体及びインドー
ル誘導体が初めて見出された。本発明の医薬は、優れた
Ｇ−ＣＳＦ受容体阻害活性ひいては顆粒球増殖抑制作用
を有するので、急性白血病の治療薬として優れた効果を
発揮する。
性を有し、ひいては顆粒球増殖抑制作用を有し、急性白
血病治療薬として有用なチオフェン誘導体及びインドー
ル誘導体が初めて見出された。本発明の医薬は、優れた
Ｇ−ＣＳＦ受容体阻害活性ひいては顆粒球増殖抑制作用
を有するので、急性白血病の治療薬として優れた効果を
発揮する。
【図１】実施例１及び２で調べられた、チオフェン誘導
体及びインドール誘導体の濃度と顆粒球の細胞数の指標
となる吸光度との関係を示す図である。
体及びインドール誘導体の濃度と顆粒球の細胞数の指標
となる吸光度との関係を示す図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５
１１１ １１１
Ｃ０７Ｄ 209/40 Ｃ０７Ｄ 209/40
// Ｃ０７Ｄ 333/38 333/38
Ｆターム(参考） 4C023 HA06
4C086 AA01 AA02 BB02 BC13 MA01
MA04 NA14 ZB27 ZC42 ZC80
4C204 BB01 CB03 DB31 EB02 FB01
GB01
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式(I) 【化１】 ［式中Ｒ１及びＲ３は独立して水素、炭素数１〜５のア
ルキル、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル、炭素数
４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシク
ロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４のアラルキル、
炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリル、フラニル
−２−イルアルキル、チエニル−２−イルアルキル、炭
素数１〜５のアルカノイル、ベンゾイル、ビニロキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルまたは炭素数８〜１４のアリールアルカ
ノイルを表し、Ｒ２は水素または炭素数１〜５のアルキ
ルを表し、Ｒ４は水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素
数４〜７のシクロアルキルアルキル、下記構造式(III) 【化２】 (III) （式中Qは置換位置を示し、nは０〜３の整数を表し、R5
はフッ素、塩素、臭素、炭素数１〜５のアルキル、炭素
数１〜５のアルコキシ、１−アダマンタン、１−ピペリ
ジン、４−モルフォリン、１−アゼパン、１−メチル−
４−ピペラジン、１−エチル−４−ピペラジン、フェニ
ル、ジフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフ
ェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェ
ニル、フェニル−フェニルスルファミルメチル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、ヒドロキシカルボニル、チオア
セチル、２−イソインドール−１，３ジオン、２−ベン
ゾイソキノリン−１，３−ジオン、２−（２−フェニル
エチル）−イソインドール−１，３ジオン、３−メチル
フラン、３−ブロモフラン、チオフェン、１−フェニル
−２−メチルシクロプロパン、２−ビシクロ[2.2.1]−
ヘプタン、３−ヘプタン、フェニルオキシ、２，４−ジ
クロロフェニルオキシ、４−クロロ−２−メチル−フェ
ニルオキシ、３−クロメン−２−オン、３−（６−メト
キシ）−クロメン−１−オン、３−（８−アリール）−
クロメン−１−オン４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール、４−（３−メチル−５−フェニル）−イソオ
キサゾール、４−（３−メチル−５−（２−クロロフェ
ニル））−イソオキサゾール、メチル−ナフタレン−１
−イル、３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジ
メチルシクロプロパン、または２−（２，３−ジヒドロ
ベンゾ[1,4]ジオキシンを示し、R6は水素若しくはメチ
ルを表す）、若しくは下記構造式(IV) 【化３】 (IV) （式中Qは置換位置を示し、R7は水素、フッ素、塩素、
または臭素を表し、R8は水素またはトリフルオロメチル
を表し、R9はフェニル、４−フルオロフェニル、４−ク
ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、３，
４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
２−チオフェン、２−（３−ブロモ）−チオフェン、２
−（３−メチル）−チオフェン、２−フラン、または２
−（５−ブロモ）−フランを表す）で示される］で示さ
れるチオフェン誘導体若しくはその薬理学的に許容され
る酸付加塩、又は下記一般式(II) 【化４】 ［式中Ｒ５は炭素数１〜５のアルコキシを表す］で示さ
れるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される
酸付加塩を有効成分として含有する医薬。 - 【請求項２】 一般式(I)中のＲ１及びＲ３が独立して
水素、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜５のアル
コキシカルボニル、Ｒ２が水素又は炭素数１〜５のアル
キル、Ｒ４が水素又は炭素数１〜５のアルキル基である
請求項１記載の医薬。 - 【請求項３】 上記一般式(I)で示されるチオフェン誘
導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩又は上
記一般式(II)で示されるインドール誘導体若しくはその
薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る急性白血病治療剤。 - 【請求項４】 上記一般式(I)で示されるチオフェン誘
導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩又は上
記一般式(II)で示されるインドール誘導体若しくはその
薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る顆粒球コロニー刺激因子受容体阻害剤。 - 【請求項５】 一般式(I)中のＲ１及びＲ３が独立して
水素、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜５のアル
コキシカルボニル、Ｒ２が水素又は炭素数１〜５のアル
キル、Ｒ４が水素又は炭素数１〜５のアルキル基である
請求項４記載の顆粒球コロニー刺激因子受容体阻害剤。 - 【請求項６】 上記一般式(I)で示されるチオフェン誘
導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩又は上
記一般式(II)で示されるインドール誘導体若しくはその
薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る顆粒球増殖抑制剤。 - 【請求項７】 一般式(I)中のＲ１及びＲ３が独立して
水素、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜５のアル
コキシカルボニル、Ｒ２が水素又は炭素数１〜５のアル
キル、Ｒ４が水素又は炭素数１〜５のアルキル基である
請求項６記載の顆粒球増殖抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002069243A JP2003267869A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | チオフェン誘導体又はインドール誘導体含有医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002069243A JP2003267869A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | チオフェン誘導体又はインドール誘導体含有医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003267869A true JP2003267869A (ja) | 2003-09-25 |
Family
ID=29200153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002069243A Pending JP2003267869A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | チオフェン誘導体又はインドール誘導体含有医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003267869A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006040569A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Astex Therapeutics Limited | Thiophene amide compounds for use in the treatment or prophylaxis of cancers |
| WO2014150252A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor |
-
2002
- 2002-03-13 JP JP2002069243A patent/JP2003267869A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006040569A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Astex Therapeutics Limited | Thiophene amide compounds for use in the treatment or prophylaxis of cancers |
| WO2014150252A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor |
| US9962370B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-08 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor |
| US10420748B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor |
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