EA005924B1 - Ассоциация или комбинация антагониста рецептора cb1 и сибутрамина, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения ожирения - Google Patents

Ассоциация или комбинация антагониста рецептора cb1 и сибутрамина, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения ожирения Download PDF

Info

Publication number
EA005924B1
EA005924B1 EA200300441A EA200300441A EA005924B1 EA 005924 B1 EA005924 B1 EA 005924B1 EA 200300441 A EA200300441 A EA 200300441A EA 200300441 A EA200300441 A EA 200300441A EA 005924 B1 EA005924 B1 EA 005924B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
bis
azetidine
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
EA200300441A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300441A1 (ru
Inventor
Одиль Пио-Грожан
Филипп Пико
Франсуа Петите
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8854974&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005924(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200300441A1 publication Critical patent/EA200300441A1/ru
Publication of EA005924B1 publication Critical patent/EA005924B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ассоциации антагониста рецептора СВ1 и сибутрамина, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения ожирения.

Description

Настоящее изобретение относится к ассоциации, или комбинации, антагониста рецептора СВ1 и сибутрамина, к фармацевтическим композициям на их основе и к их применению для лечения ожирения.
Антагонисты рецептора СВ1 известны своим воздействием на потребность в приеме пищи и их использованием в качестве средств, вызывающих потерю аппетита (О. СОЬОМВО и др.. I эГе 8с1епсез, 63 (8), 113-117 (1998); I. 8ΙΑΜΑΝΏ и др. Вейауюига1 Рйагшаео1., 9, 179-181 (1998)).
Сибутрамин (ВТ8 54524; Ы-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-Ы,Ы-диметиламин; МепФа®, КебиеШ®), его гидрат и его фармацевтически приемлемые соли, и, в частности, его гидрохлорид снижают потребность в приеме пищи и пригодны для лечения ожирения (Международная заявка АО90/061110; Ώ.Η. ΚΥΑΝ и др., ОЬезйу КезеагеЬ, 3 (4), 553 (1995); Н.С. ^ΑСΚ8ОN и др., ΒηΐίδΗ 1оигпа1 оГ Рйагшаео1о§у, 121, 1758 (1997); О. ΕΑΝΘΗΑΝΕΕ и др., 1п1ег. I. ОЬез., 24 (2), 144 (2000); Ο.Α. ΒΚΑΥ и др., ОЬез. Кез., 7 (2), 189 (1999)).
В настоящее время найдено, что ассоциация сибутрамина, его гидрата и его фармацевтически приемлемых солей и антагониста рецептора СВ1 обладает синергическим эффектом в отношении снижения потребления пищи и, следовательно, пригодна для лечения ожирения.
Ассоциация также может содержать несколько антагонистов рецептора СВ1.
Из антагонистов СВ 1 можно использовать, в частности, производные азетидина, описанные в Международных заявках АО-00/15609, АО-01 /64633, АО-01/64634, формулы (I)
в которой либо
К означает цепь формулы (А) или (В)
и
К1 означает метил или этил;
К2 означает либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила, нафтила или инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, -СО-а1к, гидроксильными, -СООК5, формильными, трифторметильными, трифторметилсульфанильными, трифторметокси-, нитро-, -ΝΑΚ-, -СО-NΗ-NК6К7, -Ы(а1к)СООК8, циано-, -ΦνΗΚ9, -СО-НК16К17, алкилсульфанильными, гидроксиалкильными, -О-а1к-НК12К13 или алкилтиоалкильными радикалами; либо означает гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3-дигидробензотиенильного, индолинильного, индолильного, изохроманильного, изохинолильного, пиридильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильного, тиазолильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, -СООК5, трифторметильной, трифторметилсульфанильной, трифторметокси-, нитро-, -ΝΚ6Κ7, -ΟΘ-ΝΗ-ΝΚ6Κ7, циано-, -СОЫНК9, алкилсульфанильной, гидроксиалкильной или алкилтиоалкильной группой;
К3 и К4, одинаковые или разные, означают либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила, нафтила или инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, формильными, гидроксильными, трифторметильными, трифторметокси-, -СО-а1к, циано-, -СООК5, -ΟΘΝΚιοΚιι, -№-ΝΗ-ΝΚ<5Κ7, алкильсульфанильными, гидроксиалкильными, -а1к-М<,К- или алкилтиоалкильными радикалами; либо означают гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3-дигидробензотиенильного, фурильного, изохроманильного, изохинолильного, пирролильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, тиазолильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, гидроксильной, трифторметильной, трифторметокси-, циано-, -СООК5, -СО-ΝΙ1-ΝΑΚ-, -СОЫК10К1Ь -а1к-НК<5К7, алкилсульфанильной, гидроксиалкильной или алкилтиоалкильной группой;
К5 означает алкил или фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
К6 и К7, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-О-а1к, гидроксиалкил, или же К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно
- 1 005924 замещенный одним или несколькими алкильными, -С0а1к, -С00а1к, -СО-ИНа1к, -С8-ИНа1к, -С0-а1кΝΚ44Κ45, оксо-, гидроксильными, -а1к-0-а1к, -С0-ИН2 группами;
К8 означает алкил;
К,у означает атом водорода или алкил или алкил, замещенный диалкиламиногруппой, фенил, циклоалкил (возможно замещенный группой -С00а1к) или моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;
К10 и Кп, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К10 и Кп вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный алкильной группой;
К.|2 и К13, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, или же К12 и К13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный алкилом, -С0а1к, -С00а1к, -^-N^1^ ^δ-Ν^^, -С0-а1кΝΚ14Κ15 или моно- или бициклическим насыщенным 3-10-членным гетероциклом, содержащим гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота;
К.14 и К15, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил или -С00а1к;
К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота;
К' означает атом водорода или радикал -С0-а1к;
либо
К означает радикал СНК18 и
К18 означает радикал -ΝΗί.ΌΡ19 или -Ν(Κ20)-Υ-Κ21,
Υ означает СО или δ02;
К4 и К3, одинаковые или разные, означают либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила, нафтила и инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, формильными, гидроксильными, трифторметильными, трифторметокси-, -С0-а1к, циано-, -СООН, -С00а1к, -ί.ΌΝΚ22Κ23. -ί.Ό-ΝΗ-ΝΚ24Ρ25. алкильсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфанилалкильными, алкилсульфинилалкильными, алкилсульфонилалкильными, гидроксиалкильными радикалами или -а1к-МК22К23 группами; либо означают гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3дигидробензотиенильного, пиримидинильного, фурильного, имидазолильного, изохроманильного, изохинолильного, пирролильного, пиридильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, тиазолильного и тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, гидроксильной, трифторметильной, трифторметокси-, циано-, -СООН, -С00а1к, ^0-ΝΗ-ΝΚ24Κ25, ^0ΝΚ22Κ23, -а1к-NК24К25, алкилсульфанильной, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, алкилсульфанилалкильной, алкилсульфинилалкильной, алкилсульфонилалкильной или гидроксиалкильной группой;
К19 означает радикал -а1к-802-К26, -а1к-802-СН=СН-К26, Не11, замещенный группой -802-К26, или фенил, замещенный группой -802-К26 или -а1к-802-К26;
К20 означает атом водорода или алкил;
К21 означает фенилалкил, Не11 или Аг1;
К22 и К23, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К22 и К23 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;
К24 и К25, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -С00а1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-0-а1к или гидроксиалкил, или же К24 и К25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными, -С0а1к, -С00а1к, -СО-NΗа1к, ^δ-Ν^^, оксо-, гидроксиалкильными, -а1к-0-а1к или -ί.Ό-ΝΗ2 группами;
К26 означает алкил, Аг1 или Не11;
Аг1 означает фенил, нафтил или инденил, причем эти радикалы возможно замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, циано-, -С0-а1к, -СООН, -С00а1к, ^0ΝΚ27Κ28, ^0-ΝΗ-ΝΚ29Κ30, алкилсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, -а1к-МН29К30, ΝΚ29Κ30, алкилтиоалкильными, формильными, гидроксильными, гидроксиалкильными, Не!,
- 2 005924
-О-а1к-№Н-циклоалкильными, ОСЕ3, СЕ3, -ΝΗ-ί.Ό-α11<. -8Θ;ΝΗ;. -ΝΗ-СОСН;,. -ЫН-СООа1к, Не! радикалами, или же 2 соседних атома углерода могут быть замещены диоксиметиленовой группой;
Неф означает моно- или бициклический, ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный гетероцикл. содержащий один или несколько гетероатомов. выбираемых среди атомов кислорода. серы и азота. возможно замещенный одним или несколькими алкильными. алкоксильными. винильными радикалами. атомами галогена, алкоксикарбонильными радикалами, оксо-, гидроксильными, ОСЕ3 или СЕ3 группами, причем азотсодержащие гетероциклы возможно находятся в их Ν-оксидированной форме;
В27 и В28, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же В27 и В28 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;
В29 и В30, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -СООа1к, циклоалкил, алкилциклоалкил, -а1к-О-а1к, гидроксиалкил, или же В29 и В30 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькии алкильными, -СОа1к, -СООа1к, -СО-ИНа1к, -С8-ННа1к, оксо-, гидроксиалкильными, -а1к-О-а1к, -СО-№Н2 группами; либо
В означает СНВ31 и
В31 означает радикал -Ν(Β32)Β33, -^В32)-СО-В33, -^В32)-8О2В34;
В4 и В3, одинаковые или разные, означают либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила, нафтила и инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, формильными, гидроксильными, трифторметильными, трифторметокси-, -СО-а1к, циано-, -СООН, - СООа1к, -СОНВ22В23, -СО-НН-НВ24В25, алкильсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфанилалкильными, алкилсульфинилалкильными, алкилсульфонилалкильными, гидроксиалкильными или -а1к^В7В§ группами; либо означают гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3-дигидробензотиенильного, фурильного, имидазолильного, изохроманильного, изохинолильного, пирролильного, пиридильного, пиримидильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, тиазолильного и тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, гидроксильной, трифторметильной, трифторметокси-, циано-, -СООН, -СООа1к, -СО-НН-НВ24В25, -СОНВ22В23, -а1к-НВ24В25, алкилсульфанильной, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, алкилсульфанилалкильной, алкилсульфинилалкильной, алкилсульфонилалкильной или гидроксиалкильной группой;
В32 означает радикал -С(В35)(В36)-Не12, -Не12, -С(В35)(В36)-Аг2, Аг2, циклоалкил или норборнил;
В33 означает атом водорода или гидроксиалкил, -а1к-СООа1к, -а1к-СОХВ22В23, -а1к-ХВ22В23, алкоксил, Аг2, Не12, -СН2Аг2, -СН2Не12 или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
В34 означает гидроксиалкил, -а1к-СООа1к, -а1к-СОЫВ22В23, -а1к^В22В23, алкоксил, Аг2, Не12, -СН2Аг2, -СН2Не12 или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
В35 означает атом водорода или гидроксиалкил, -а1к-СООа1к, -а1к-СОНВ22В23, -а1к-ХВ22В23, алкоксиалкил, Аг2, Не12, -СН2Аг2, -СН2Не12 или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
В36 означает атом водорода или гидроксиалкил, -а1к-СООа1к, -а1к-СОНВ22В23, -а1к-ХВ22В23, алкоксиалкил или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
или же В35 и В36 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный цикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;
Аг2 означает фенил, нафтил или инденил, причем эти различные радикалы возможно замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, -СО-а1к, циано-, -СООН, -СООа1к, -СОNΒ37Β38, -СО-НН-МВ39В40, алкилсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, -а1к-НВ39В40, -НВ39В40, алкилтиоалкильными, формильными, СЕ3, ОСЕ3, Не!, -О-а1к-№Нциклоалкильными, -8О2№Н2, гидроксильными, гидроксиалкильными, -ИНСОаГк, -№НСООа1к группами, или 2 соседних атома углерода могут быть замещены диоксиметиленовой группой;
Не!2 означает моно- или бициклический, ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, возможно замещенный одним или несколькими алкильными, алкоксильными группами, атомами галогена, алкоксикарбонильными, оксо-, гидроксильными группами, причем азотсодержащие гетероциклы могут находиться в их Ν-оксидированной форме;
В37 и В38, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же В37 и В38 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный
- 3 005924 гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;
К39 и К40, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же К39 и К40 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;
а1к означает алкильную или алкиленовую группу;
причем алкильные и алкиленовые группы или части и алкоксильные группы или части имеют линейную или разветвленную цепь и содержат 1-6 атомов углерода, и циклоалкильные группы содержат 3-10 атомов углерода;
оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли с неорганической или органической кислотой.
Предпочтительными производными азетидина являются следующие
1-бензгидрил-3 -[(метилсульфонил)(фенил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3 -[(3 -метилфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3 -[(3 -хлорфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-[(2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3 -[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3 -[(3 -бромфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3 -[(3 -иодфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3 -[(метилсульфонил)(3 -трифторметоксифенил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидин;
1-бензгидрил-3-[(3,5-дибромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-1-ил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1- [бис(4-метилфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; (К8)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил)]азетидин; (К)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил)]азетидин; (8)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил)]азетидин; 1-[бис(4-трифторметоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-[бис(4-трифторметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метилсульфонилметилен}азетидин; (К8)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
(К)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
(8)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
(К8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен]азетидин;
(К)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен] азетидин;
(8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен] азетидин;
(К8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен] азетидин;
(К)-1-{(4-хлорфенил)[4-(пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен] азетидин;
(8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен] азетидин;
1-{(К8)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
- 4 005924
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К8)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(Я8)-(4-хлорфенил)[4-(К-этил-Ы-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К,)-(4-хлорфенил)[4-(М-этил-Ы-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(Ы-этил-Ы-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{{(К8)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{{(К)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{{(8)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К8)-(4-хлорфенил)[4-(К-циклопропил-Ы-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К)-(4-хлорфенил)[4-(М-циклопропил-Ы-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(Ы-циклопропил-Ы-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К8)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{{(К8)-(4-хлорфенил){4-[бис(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{{(К)-(4-хлорфенил){4-[бис(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{{(8)-(4-хлорфенил){4-[бис(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К8)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К8)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(Я8)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(Я)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К8)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(К)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
- 5 005924
1-{(В8)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-{(В)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(В8)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(В)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(В8)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(В)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-{(8)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
(В8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(М,М-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
(В)-1-{(4-хлорфенил)[4-(М,М-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
(8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(Ы,М-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
(В8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(Я-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен]азетидин;
(В)-1-{(4-хлорфенил)[4-(Ы-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен]азетидин;
(8)-1-{(4-хлорфенил)[4-(Ы-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен]азетидин;
(В8)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
(В)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
(8)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-бензгидрил-3 -[(3 -метилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилметил)фенил)][(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил) (3-пирролидинилфенил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксиметилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(Ы-пиперидилкарбамоил)фенил]метилен}азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(2-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1- [бис(3 -фторфенил)метил]-3- [(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин; (В8)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин; (В)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин; (8)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин; (В8)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; (В)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; (8)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(этилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил] -3-{{ 3-[Ы-(4-метилпиперазинил)карбамоил] фенил}(метилсульфонил) метилен } азетидин;
- 6 005924
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(2,2-диметилкарбогидразидо)фенил](метилсульфонил)метилен} азетидин;
1- [бис(тиен-2-ил)метил]-3- [(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-[бис(п-толил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин;
1-[(4-хлорфенил)(4-гидроксиметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метиламинофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
(Я8)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
(Я)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
(8)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидрокси-3-[(метилсульфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил)метил] азетидин-(Я8);
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(2-изобутиламинокарбонилтиен-5-ил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метил-(Я8)]азетидин-3ол;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(пиридин-4-ил)метил-(Я8)]азетидин-3-ол;
1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[( метилсульфонил)(пиридин-3-ил) метил-(Я8)] азетидин-3-ол;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-(3-морфолин-4илпропил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-(3-диметиламинопропил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-(2-пирролидин-1илэтил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-(2-диметиламино-1метилэтил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-пиперидин-1-илбензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-изобутилбензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-(3-имидазол-1-илпропил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-Ы-(2-диметиламиноэтил)бензамид;
Ν'-метилгидразид 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойной кислоты;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№(1-этилпирролидин-2илметил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден)метансульфонилметил)-№(2,2-диметилпропил) бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№циклогексилметилбензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№циклопропилметилбензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№(2-метилбутил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№(2-фенилпропил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№(тетрагидрофуран-2илметил)бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№(2,2-дифенилэтил) бензамид;
3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-№(2-этилбутил)бензамид;
метиловый эфир 4-{ [3-({ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензоиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;
2- амино-1-{4-[3-({1-бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1 -ил}этанон;
- 7 005924 трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-({ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты;
1-{4-[3-({1-бис [(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1ил}-2-метиламиноэтанон;
трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-({ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-Ы-метилкарбаминовой кислоты;
Ν-метиламид 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил] пиперазин-1-карботиокислоты;
Ν-метиламид 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил] пиперазин-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-[3-({ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-изобутилпиперазин;
1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-этилпиперазин;
4-ацетил-1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин;
1-{4-[3-({1-бис [(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1ил}-2-диметиламиноэтанон;
1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин; трет-бутиловый эфир 4-[3-({ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил) фенил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты;
1- [бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
3- ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил(К8)] азетидин;
(К8)-4-[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метансульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)бензил]морфолин;
4- (4-{3-[( 1-бензгидрилазетидин-3-илиден)метансульфонилметил] фенокси}бутил)морфолин;
4-(4-{3-[( 1-бензгидрилазетидин-3-илиден)метансульфонилметил] фенокси}пропил)морфолин; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}тиен-2-илсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метоксифенилсульфонамид;
№[4-(Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}сульфамоил)фенил]ацетамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метилфенилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4-диметоксифенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3-фторфенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4-дихлорфенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3-цианофенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2,5-диметоксифенилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3-трифторметилфенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}нафт-2-илсульфонамид;
Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}нафт-1-илсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3,4-дифторфенилсульфонамид;
Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-1-метил-1-Н-имидазол-4-илсульфонамид; №[4-(Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}сульфамоил)-2-хлорфенил]ацетамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}пирид-3-илсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-фторфенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}хинол-8-илсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}фенилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(фенилметил)сульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3,5-дифторфенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}пирид-2-илсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3-фтор-5-пирролидин-1-илфенил)сульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-метил-4-фторфенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-метилхинол-8-илсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-метилфенилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-метил(фенилметил)сульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3-сульфамоилфенилсульфонамид;
2- бензолсульфонил-Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}ацетамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-(толуол-4-сульфонил)ацетамид;
(3-хлор-4-метилсульфонилтиофен-2-карбокси){1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-3-(2-фенилэтиленсульфонил)пропионамид;
- 8 005924
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метилсульфонилбензамид;
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-4-метансульфонилбензамид; (5-метилсульфонилтиофен-2-карбокси){1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амид; (5-метилсульфонил-3-метил-4-винилтиофен-2-карбокси){1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}амид;
(К.8)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)ииридин-3-илметил]азетидин-3-ил}-3,5-дифторбензолсульфонамид; (Я8)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)ииримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-3,5-дифторбензолсульфонамид; М-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(6-хлориирид-2-ил)метилсульфонамид; М-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(6-этилиирид-2-ил)метилсульфонамид;
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-хинол-6-илметилсульфонамид;
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-хинол-5-илметилсульфонамид;
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-изохинол-5-илметилсульфонамид;
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-иирид-3-илметилсульфонамид;
Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(1-оксидиирид-3-ил)метилсульфонамид; №(1К,28,48)-бицикло[2,2,1]геит-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид;
№(1К,2К,48)-бицикло[2,2,1]геит-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(тиазол-2-ил)метилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3-метоксифенил)метилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3-гидроксифенил)метилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3-гидроксиметилфенил)метилсульфонамид; этил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(метилсульфонил)-3-аминобензоат; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-изобутилиииерид-4-ил)метилсульфонамид; №бензил-№{1-| бис (4 -хлорфенил) метил] азетидин-3-ил } амин;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторбензил)амин; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторбензил)метилсульфонамид; №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(иирид-3-илметил)метилсульфонамид; №{1-[бис(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид; (К.8)-№{1-[(4-хлорфенил)иирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид;
(К.)-№{1-[(4-хлорфенил)иирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид;
(8)-№{1-[(4-хлорфенил)иирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид;
(К.8)-№{1-[(4-хлорфенил)иирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид;
(К.)-№{1-[(4-хлорфенил)иирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид; (8)-№{1-[(4-хлорфенил)иирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид; (К.8)-№{1-[(4-хлорфенил)ииримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид;
(К.)-№{1-[(4-хлорфенил)ииримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид;
(8)-№{1-[(4-хлорфенил)ииримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид;
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)бензилсульфонамид;
их оитические изомеры и их фармацевтически ириемлемые соли с неорганической или органической кислотой.
Более иредиочтительными являются следующие ироизводные азетидина:
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(К.8)]азетидин-3-ол;
3-ацетокси-1 - [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил )(метилсульфонил) метил-(КБ)] азетидин;
1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;
их оитические изомеры и их фармацевтически ириемлемые соли с неорганической или органической кислотой.
В качестве иримеров фармацевтически ириемлемых солей ироизводных азетидина можно назвать следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, иодат, изетионат, малеат, метансульфонат, метилен-бис-в-оксинафтоат, нитрат, оксалат, иамоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и и-толуолсульфонат.
Другими антагонистами СВ1, иригодными в ассоциациях согласно изобретению, являются, наиример, ироизводные ииразола, оиисанные в Евроиейских иатентах ЕР-576357, ЕР-658546, ЕР-656354 и Международных заявках ШО-97/19063, ШО-00/46209, ироизводные бензотиофена и бензофурана, оиисанные в международной заявке \УО-96/02248. арилсульфонамиды, оиисанные в международной заявке
- 9 005924 ^0-98/37061. В частности, можно назвать продукты, известные под кодовым названием 8К 141716 и БУ 320135.
Синергический эффект ассоциации сибутрамина и антагониста СВ1 в отношении потребности в приеме пищи был определен согласно следующему протоколу.
Для этого исследования использовали страдающих ожирением крыс /искег Ра/£а в возрасте 7 недель и происходящих из НГа-Сгебо, Франция. Крыс помещали в индивидуальные клетки и взвешивали каждый день в период между 8 и 10 часами утра. Количество корма также взвешивали каждое утро в то же самое время. Этот корм (М20, Р1е1гешеп1, Франция) заменяли каждый день, и крысы имели к нему свободный доступ в течение 24 ч. В течение недели всех крыс обрабатывали эксципиентом (миглиол 812Ν и 0,5% метилцеллюлозы/0,2% полисорбата-80) в виде двух последовательных введений. Начиная с восьмого дня крыс обрабатывали перорально (см. приводимую ниже таблицу) эксципиентом, антагонистом СВ1 (1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин) или сибутрамином.
Сибутрамин растворяли в растворе с 0,5% метилцеллюлозы и 0,2% полисорбата-80 и вводили в дозе 3 мг/кг; антагонист СВ1 растворяли в миглиоле 812Ν (Ии1з, Германия) и вводили в дозе 0,6 мг/кг; оба продукта вводили в объеме 1 мл/кг. Каждая группа состояла из 12-14 животных. Были составлены следующие группы и животных обрабатывали в течение пяти дней путем осуществления двух последовательных введений каждый день.
Группа Первое введение Второе введение
1 группа эксципиента миглиол 0,5% метилцеллюлозы/ 0,2% полисорбата
2 группа сибутрамина миглиол сибутрамин, 3 мг/кг
3 группа антагониста СВ1 антагонист СВ1, 0,6 мг/кг 0,5% метилцеллюлозы/ 0,2% полисорбата
4 группа ассоциации антагонист СВ1, 0,6 мг/кг сибутрамин, 3 мг/кг
Каждый день определяли потребление пищи каждым животным. Результаты выражали в виде среднего количества потребленного корма в течение 5 дней обработки. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.
Обработка Потребление пищи в течение 5 дней обработки (г/сутки)
Эксципиенты 25,52 ± 0,30
Сибутрамин, 3 мг/кг 24,60 ± 0,32*
Антагонист СВ1, 0,6 мг/кг 24,00 ± 0,24**
Сибутрамин (3 мг/кг) + антагонист СВ1 (0,6 мг/кг) 22,76 ± 0,02***
* р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,0001
Результаты показывают, что у животных, получающих ассоциацию сибутрамина и антагониста СВ1, уменьшение потребления пищи намного выше такового у животных, обрабатываемых либо одним сибутрамином, либо одним антагонистом СВ1.
Соединения, входящие в состав ассоциации, можно вводить перорально, парентерально, трансдермально или ректально, либо одновременно, либо раздельно, либо через промежутки времени.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим ассоциацию сибутрамина, его гидрата или одной из его фармацевтически приемлемых солей и антагониста рецептора СВ1, без добавок или с одним или несколькими совместимыми и фармакологически приемлемыми разбавителями и/или добавками и/или, в случае необходимости, в ассоциации с другим фармацевтически приемлемым и физиологически активным продуктом, при одновременном или раздельном введении, или через промежутки времени.
В качестве твердых композиций для перорального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях действующие начала смешаны в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими, как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния. Эти композиции также могут включать вещества, другие, чем разбавители, например одну или несколько смазок, таких как стеарат магния или тальк, краситель, защитное покрытие (драже) или лак.
В качестве жидких композиций для перорального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут
- 10 005924 включать вещества, другие, чем разбавители, например смачиватели, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.
Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой предпочтительно водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности, оливковое масло, пригодные для инъекции органические эфиры, например этилолеат, или другие пригодные органические растворители. Эти композиции также могут содержать добавки, в особенности смачиватели, изотонизирующие компоненты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например путем асептизирующей фильтрации, за счет включения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или нагревания. Их также можно приготовлять в форме стерильных твердых композиций, которые в момент употребления могут быть растворены в стерильной воде или в любой другой стерильной среде, пригодной для инъекции.
Композициями для ректального введения являются суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат кроме активного продукта эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции обычно содержат 0,5-10 мг сибутрамина и 0,1-200 мг антагониста СВ1.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения ожирения, который состоит во введении пациенту ассоциации согласно изобретению либо одновременно, либо раздельно, либо через определенные промежутки времени.
Дозы зависят от желаемого эффекта, продолжительности лечения и используемого пути введения; они обычно составляют 1-15 мг в сутки, перорально для взрослого, сибутрамина и 0,10-500 мг в сутки, перорально для взрослого, антагониста СВ1.
В общем, врач должен определять соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, присущих излечиваемому субъекту.

Claims (8)

1. Комбинация антагониста рецептора СВ1 и сибутрамина, его гидрата или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
2. Комбинация по п.1, в которой антагонист рецептора СВ1 представляет собой 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин.
3. Комбинация по п.1, в которой антагонист рецептора СВ1 представляет собой Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора СВ1 и сибутрамин, его гидрат или одну из его фармацевтически приемлемых солей, без добавок или вместе с одним или несколькими совместимыми и фармакологически приемлемыми разбавителями и/или добавками и/или, в случае необходимости, в сочетании с другим фармацевтически приемлемым и физиологически активным продуктом.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой антагонист рецептора СВ1 представляет собой 1- [бис(4-хлорфенил)метил] -3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой антагонист рецептора СВ1 представляет собой N-{1- [бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил} -И-(3,5-дифторфенил) метилсульфонамид.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-6 для одновременного или раздельного введения или для введения через определенные промежутки времени.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-7, содержащая 0,5-10 мг сибутрамина и 0,1-200 мг антагониста рецептора СВ1.
4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200300441A 2000-10-04 2001-10-01 Ассоциация или комбинация антагониста рецептора cb1 и сибутрамина, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения ожирения EA005924B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0012646A FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2000-10-04 Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
PCT/FR2001/003022 WO2002028346A2 (fr) 2000-10-04 2001-10-01 Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, pour le traitement de l'obesite

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300441A1 EA200300441A1 (ru) 2003-08-28
EA005924B1 true EA005924B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=8854974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300441A EA005924B1 (ru) 2000-10-04 2001-10-01 Ассоциация или комбинация антагониста рецептора cb1 и сибутрамина, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения ожирения

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1328269B2 (ru)
JP (1) JP4221221B2 (ru)
KR (1) KR20030036885A (ru)
CN (1) CN100409845C (ru)
AT (1) ATE267595T1 (ru)
AU (2) AU2001293936B2 (ru)
BG (1) BG107739A (ru)
BR (1) BR0114410A (ru)
CA (1) CA2424934A1 (ru)
DE (1) DE60103556T3 (ru)
DK (1) DK1328269T5 (ru)
EA (1) EA005924B1 (ru)
EE (1) EE200300121A (ru)
ES (1) ES2217191T5 (ru)
FR (1) FR2814678B1 (ru)
HR (1) HRP20030249A2 (ru)
HU (1) HUP0302044A3 (ru)
IL (1) IL155236A0 (ru)
MX (1) MXPA03002845A (ru)
NO (1) NO20031521L (ru)
NZ (1) NZ524904A (ru)
PL (1) PL362833A1 (ru)
PT (1) PT1328269E (ru)
SI (1) SI1328269T2 (ru)
SK (1) SK4032003A3 (ru)
TR (1) TR200401264T4 (ru)
WO (1) WO2002028346A2 (ru)
YU (1) YU26103A (ru)
ZA (1) ZA200303015B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
WO2003082190A2 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
CA2481313A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
PL378244A1 (pl) 2003-01-02 2006-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirolilotiazole i ich zastosowanie jako odwrotnych agonistów receptora CB 1
WO2004060870A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7485732B2 (en) 2003-06-11 2009-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
ES2303077T3 (es) 2003-06-20 2008-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
EP1498123A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Emulsifying systems containing azetidine derivatives
EP1498122A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives
EP1663215A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Solvay Pharmaceuticals GmbH Novel medical use of selective cb1- receptor antagonists
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
WO2005049615A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Pfizer Products Inc. Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
EP1716132B1 (en) 2004-01-28 2010-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro-benzodioxoles and their use as cb1 antagonists
JP2007536298A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 肥満を処置するためのピロールまたはイミダゾールアミド
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
FR2876689B1 (fr) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
CA2585175A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
ES2309812T3 (es) 2004-10-27 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol o benzimidazol.
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
DE602006007563D1 (de) 2005-04-06 2009-08-13 Hoffmann La Roche Agonisten
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US20080027087A1 (en) * 2006-02-21 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. CB1 antagonists and inverse agonists
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
CA2664310A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EA019315B1 (ru) * 2007-12-18 2014-02-28 Санофи-Авентис Производные азетидинов, их получение и применение в терапии
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
BRPI0902481B8 (pt) 2009-07-31 2021-05-25 Soc Beneficente De Senhoras Hospital Sirio Libanes composição farmacêutica compreendendo hemopressina e seu uso.
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE61928B1 (en) † 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
JPH04360167A (ja) * 1991-06-06 1992-12-14 Mitsubishi Kasei Corp 近接帯電装置
FR2713225B1 (fr) † 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
JPH07209959A (ja) * 1994-01-24 1995-08-11 Ricoh Co Ltd 帯電装置
US5596106A (en) † 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6482927B1 (en) * 1995-11-27 2002-11-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
JP2002516605A (ja) † 1996-10-31 2002-06-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病および肥満の治療のための併用療法
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
GB2343550A (en) * 1997-07-29 2000-05-10 Silicon Genesis Corp Cluster tool method and apparatus using plasma immersion ion implantation
EP0920864A1 (en) † 1997-12-03 1999-06-09 Pfizer Products Inc. Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent
FR2783246B1 (fr) * 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
KR100652994B1 (ko) † 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
FR2805810B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03002845A (es) 2004-09-10
AU9393601A (en) 2002-04-15
ES2217191T5 (es) 2009-02-16
CN100409845C (zh) 2008-08-13
HUP0302044A2 (hu) 2003-11-28
EP1328269B2 (fr) 2008-07-30
ATE267595T1 (de) 2004-06-15
CN1473040A (zh) 2004-02-04
FR2814678B1 (fr) 2002-12-20
ZA200303015B (en) 2004-02-26
PT1328269E (pt) 2004-08-31
CA2424934A1 (fr) 2002-04-11
DE60103556T2 (de) 2005-06-30
WO2002028346A2 (fr) 2002-04-11
WO2002028346A3 (fr) 2002-08-29
ES2217191T3 (es) 2004-11-01
AU2001293936B2 (en) 2007-01-25
EA200300441A1 (ru) 2003-08-28
NO20031521D0 (no) 2003-04-03
SI1328269T1 (en) 2004-10-31
KR20030036885A (ko) 2003-05-09
BR0114410A (pt) 2004-02-17
DK1328269T3 (da) 2004-09-20
FR2814678A1 (fr) 2002-04-05
PL362833A1 (en) 2004-11-02
DK1328269T5 (da) 2009-03-16
BG107739A (bg) 2004-01-30
HRP20030249A2 (en) 2005-02-28
EP1328269A2 (fr) 2003-07-23
YU26103A (sh) 2006-08-17
NZ524904A (en) 2004-11-26
DK1328269T4 (da) 2008-11-24
IL155236A0 (en) 2003-11-23
NO20031521L (no) 2003-04-24
SI1328269T2 (sl) 2008-12-31
EP1328269B1 (fr) 2004-05-26
HUP0302044A3 (en) 2005-05-30
TR200401264T4 (tr) 2004-07-21
SK4032003A3 (en) 2003-09-11
JP2004512279A (ja) 2004-04-22
DE60103556D1 (de) 2004-07-01
EE200300121A (et) 2005-04-15
DE60103556T3 (de) 2009-04-09
JP4221221B2 (ja) 2009-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005924B1 (ru) Ассоциация или комбинация антагониста рецептора cb1 и сибутрамина, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения ожирения
US7148258B2 (en) Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US7105504B2 (en) Combination of a CB1 receptor antagonist and of a product which activates dopaminergic neurotransmission in the brain, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of parkinson&#39;s disease
JP2005505539A5 (ru)
RU2007142336A (ru) Арилалкилзамещенные производные кислот и их применение
CA2397981A1 (en) Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
RU2001110080A (ru) Производные азетидина, способ их получения и содержащие их лекарственные препараты
JP2001501971A (ja) 中枢性カンナビノイドレセプターアンタゴニストの欲求（ａｐｐｅｔｅｎｃｅ）を制御するための使用
RU2007130532A (ru) Дизамещенные мочевины в качестве ингибиторов киназы
CN1972684A (zh) 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
CA2484188A1 (en) Tachykinin receptor antagonists
RU2007133602A (ru) Производные n-[(4,5-дифенил-2-тиенил)метил]амина, их получение и применение в терапии
RU2007127864A (ru) Производные n-[(4, 5-дифенил-3-алкил-2-тиенил)метил]амина (амид, сульфонамид, карбамат и карбамид) в качестве антагонистов рецепторов св1 каннабиноидов
CN102387798A (zh) 供治疗、预防和控制结核病的pde4调节剂的使用方法及包含其的组合物
JP2013537898A5 (ru)
RU2003131970A (ru) Производные 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамида и их применение для лечения боли, тревоги или желудочно-кишечных расстройств
JP2006516604A (ja) ５ｈｔ７アンタゴニストおよび逆アゴニスト
RU2002114346A (ru) Новые соединения
EP1097698B1 (en) Utilization of derivatives of tetrahydropyridines (or 4-hydroxypiperidines)-butylazols in the preparation of a medicament for the treatment of pain
JP2021031393A (ja) 首下がり症候群の治療薬
FR2890862A1 (fr) Association d&#39;agoniste aux recepteurs beta 3 et d&#39;inhibiteur de la recapture de monoamnies, compostion pharmaceutique la contenant et son utilisation en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU