ES2634026T3 - Composiciones medicinales - Google Patents

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ES2634026T3 ES04748023.1T ES04748023T ES2634026T3 ES 2634026 T3 ES2634026 T3 ES 2634026T3 ES 04748023 T ES04748023 T ES 04748023T ES 2634026 T3 ES2634026 T3 ES 2634026T3
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Hiroshi Kase
Minoru Kobayashi
Shizuo Shiozaki
Akihisa Mori
Naoki Seno
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende (a) (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona representada por medio de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) un fármaco antidepresivo escogido entre el grupo que consiste en venlafaxina, paroxetina y fluoxetina y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones medicinales Campo tecnico
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto que tiene actividad antagonista de receptor A2A de adenosina y un farmaco antidepresivo.
Tecnica anterior
(E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se conocen por mostrar actividad antagonista del receptor A2A de adenosina y por ser utiles como agente terapeutico para depresion (Patente Japonesa n.° 2928386).
Ademas, se conocen las composiciones farmaceuticas que comprenden un derivado que no es xantina que tiene actividad antagonista del receptor A2A de adenosina y un farmaco antidepresivo (Documento WO 03/022283).
Por otra parte, se lleva a cabo un tratamiento de depresion por medio de la administracion de un antidepresivo tridclico, un antidepresivo tetradclico, un inhibidor de re-captacion de serotonina selectivo, un inhibidor de re- captacion de noradrenalina selectivo, un inhibidor de re-captacion de dopamina o un inhibidor de re-captacion de noradrenalina-serotonina o mediante la administracion de una combinacion de estos. No obstante, estas administraciones implican problemas medicos de efectos secundarios tales como efectos secundarios sobre el sistema nervioso autonomo, cardiotoxicidad, efectos secundarios sobre el sistema digestivo (por ejemplo, nauseas, anorexia, deposiciones sueltas y diarrea), disfunciones sexuales, smdrome de abstinencia, trastornos extrapiramidales, smdrome de serotonina, adelgazamiento, ansiedad e impaciencia, smdrome de hormona antidiuretica inapropiada en personas de edad avanzada, retencion urinaria, disuria, erupcion, cefalea y palpitaciones. [Pharmacia, 38, 737-742, (2001)]. Ademas, el tratamiento de depresion se lleva a cabo mediante administracion de un inhibidor de oxidasa de amonoamina. No obstante, la administracion tambien implica problemas medicos de efectos secundarios tales como trastorno grave de la funcion hepatica y aumento de la tension arterial [Pharmacia, 38, 737-742 (2001)].
Divulgacion de la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas que comprenden (E)-8-(3,4- dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un farmaco antidepresivo.
La invencion se refiere a los siguientes puntos (1) a (9).
(1) Una composicion farmaceutica que comprende
(a) (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona representada por medio de la formula (I):
imagen1
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y
(b) un farmaco antidepresivo escogido entre el grupo que consiste en venlafaxina, paroxetina y fluoxetina y sus sales farmaceuticamente aceptables y sus hidratos.
(2) La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en venlafaxina, paroxetina y fluoxetina.
(3) La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en paroxetina y fluoxetina, sus clorhidratos y sus hidratos.
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(4) La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de paroxetina y clorhidrato de fluoxetina.
(5) La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de paroxetina hidratado y clorhidrato de fluoxetina.
(6) La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 5 para su uso en el tratamiento de depresion.
(7) La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 6, donde el compuesto (1) se tiene que administrar simultaneamente o por separado en un intervalo de tiempo en combinacion con el farmaco antidepresivo (b).
(8) El uso de (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin,2,6-diona representada por la formula (I):
imagen2
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de depresion, donde la composicion farmaceutica es como se define en cualquiera de los puntos 1 a 5.
(9) El uso del punto 8, donde el compuesto (a) se tiene que administrar de forma simultanea o por separado en un intervalo de tiempo en combinacion con el farmaco antidepresivo (b).
Posteriormente, (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona representada por la formula (I):
imagen3
se denomina Compuesto (I).
Los ejemplos de sal farmaceuticamente aceptable del Compuesto (I) incluyen sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. Espedficamente, se incluyen sales de adicion de acido tales como clorhidrato, sulfato, bromhidrato, nitrato y fosfato, sales de adicion de acido organicas tales como acetato, mesilato, succinato, maleato, fumarato, citrato y tartrato.
Aunque el metodo para la produccion de un Compuesto (I) no esta particularmente limitado, se puede obtener el Compuesto (I) por medio de cualesquiera de los metodos descritos, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Japonesa Publicada y No Examinada n.° 211856/94, el documento EP 0590919 o la Solicitud de Patente Japonesa Publicada y No Examinada n.° 040652/97 o sus metodos modificados. El compuesto deseado en cada metodo de produccion se puede aislar y purificar sometiendolo a metodos de purificacion que generalmente se usan en qmmica organica sintetica tales como filtracion, extraccion, lavado, secado, concentracion, recristalizacion y diversos tipos de cromatograffa.
Cuando se desea obtener una sal del Compuesto (I), en ejemplos en los cuales el Compuesto (I) se obtiene en forma de sal, el producto se puede purificar de forma directa. Alternativamente, en los ejemplos en los cuales se obtiene el Compuesto (I) en forma de base libre, el producto se puede disolver o suspender en un disolvente
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apropiado, seguido de adicion de un acido para formar una sal.
Ademas, el Compuesto (I) y su sal farmaceuticamente aceptable pueden existir en forma de un aducto con agua o diversos disolventes. Estos aductos tambien se pueden usar para la composition farmaceutica de la presente invention, y se incluyen en el (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion.
El farmaco antidepresivo incluido en la composicion farmaceutica de la invencion se escoge entre venlafaxina, paroxetina y fluoxetina y sus sales farmaceuticamente aceptables y sus hidratos (ejemplos de la sal farmaceuticamente aceptable incluyen las sales ilustradas como sales farmaceuticamente aceptables del Compuesto (I) mencionado con anterioridad. Entre ellos, se prefieren clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de paroxetina y clorhidrato de paroxetina.
imagen4
La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede usar para el tratamiento y/o prevention de, por ejemplo, trastornos siquiatricos tales como depresion.
El Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo, que se usan en la composicion farmaceutica de al presente invencion se pueden usar o administrar bien como formulation individual (formulation combinada) o bien como combination de diversas formulaciones, con tal de que estos principios activos se formulen para dar lugar, respectivamente, a formulaciones. Entre ellos, se prefiere una combinacion de dos o mas formulaciones. Preferentemente, estas formulaciones se usan en una forma de dosificacion, por ejemplo, de un comprimido, un inyeccion o similar. Durante el uso o administration como combinacion de diversas formulaciones, estas formulaciones se pueden usar o administrar simultaneamente o por separado en un intervalo de tiempo.
Durante el uso o administracion por separado en un intervalo de tiempo, el intervalo de tiempo puede proporcionarse de acuerdo con las caracterlsticas de las formulaciones objeto de combinacion (el tiempo de comienzo de la actividad y el pico de aparicion de la action). Aunque el intervalo, y el orden de uso o combinacion no esten particularmente limitados, se pueden usar o administrar, por ejemplo, en un intervalo de 5 minutos a 72 horas, preferentemente de 30 minutos a 30 horas.
El compuesto (I) o una de sus sales farmacologicamente aceptables y el farmaco antidepresivo se combinan, donde la relation de combinacion del farmaco antidepresivo esta, por ejemplo, entre 0,0001 y 1000% en peso, preferentemente entre 0,001 y 500 % en peso, y mas preferentemente entre 0,005 y 300 % en peso del Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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Durante la administracion como combinacion de diversas formulaciones, por ejemplo, se formulan de forma independiente un primer componente (a) que contiene el Compuesto (I) y una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un segundo componente (b) que contiene un farmaco antidepresivo, como se ha descrito anteriormente para preparar un estuche, y posteriormente usar el estuche, pudiendose administrar cada componente de forma simultanea o por separado en un intervalo de tiempo al mismo sujeto, por medio de la misma ruta o por rutas diferentes.
Los ejemplos del estuche incluyen los que comprenden el contenido y dos o mas recipientes (por ejemplo, un vial, bolsa o similar), que no estan particularmente limitados en cuanto a material y forma, con tal de que no provoquen desnaturalizacion de los componentes, que son los contenidos, debido a la temperatura externa o la luz durante el almacenamiento, elucion de los ingredientes qmmicos a partir del recipiente, y que estan en una forma que permita administrar el primer componente anterior y el segundo componente, que son los contenidos por medio de rutas separadas (por ejemplo, un tubo) o por medio de la misma ruta. Espedficamente, los ejemplos de estuche incluyen el estuche en forma de dosificacion de un comprimido y una inyeccion.
Ademas, el metodo de tratamiento de la depresion se puede llevar a cabo de forma similar a la del metodo de uso o administradon del Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y el farmaco antidepresivo, que se usan en la composicion farmaceutica como se ha descrito con anterioridad. Mas espedficamente, se puede llevar a cabo mediante formulacion independiente del Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un farmaco antidepresivo, con tal de que ambos de estos ingredientes se formulen, respectivamente, y se administren, por ejemplo, ya sea como formulacion individual o como combinacion de diversas formulaciones, preferentemente como combinacion de dos o mas formulaciones. Durante la administradon como combinacion de diversas formulaciones, estas formulaciones se pueden administrar simultaneamente o por separado en un intervalo de tiempo, y se pueden tambien administrar por medio del estuche que se ha descrito con anterioridad.
A continuacion, se explican mas espedficamente los efectos terapeuticos para la depresion mediante el uso combinado del Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo por medio de los Ejemplos de Ensayo.
Ejemplo de Ensayo 1: Metodo de natacion forzada en ratones
Se llevo a cabo el ensayo con referencia al metodo de Porsolt et al., [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229, 327-336 (1977)], que es un modelo de depresion en animales.
Se llevo a cabo el experimento usando un raton macho 10 ddY (peso de 20 a 35 g, Nihon SLC Co., Ltd) para un grupo.
Se lleno un cilindro transparente acnlico que tema un diametro de 10 cm y una altura de 25 cm con agua que tema una temperatura de aproximadamente 24 °C. Se ajusto la altura desde la parte inferior del cilindro hasta la superficie del agua para que fuese de aproximadamente 9 cm.
Se obligo a los ratones a nadar de forma individual durante un penodo de 6 minutos, y se midio la duracion total de la inmovilidad durante los ultimos 4 minutos del ensayo de 6 minutos (ensayo de significacion: test de Dunnett).
Se suspendieron el farmaco antidepresivo y el Compuesto (I) en agua destilada para inyeccion (preparado por Otsukca Pharmaceutical Co., Ltd.) que contema 0,5 % de MC (metil celulosa), respectivamente, para su uso en el ensayo. El momento de tiempo de administracion del farmaco antidepresivo fue predeterminado, de manera que el pico de aparicion de la actividad del farmaco antidepresivo se solapara con el pico de aparicion de actividad del Compuesto (I). De acuerdo con el momento predeterminado, la suspension que contema el farmaco antidepresivo se administro por via oral a un grupo al que se habfa administrado el farmaco solo o un grupo al que se habfa administrado el farmaco antidepresivo y el Compuesto (I) en combinacion (0,1 ml por cada 10 g de peso corporal del raton). Ademas, se administro por via oral la suspension que contema el Compuesto (I) a un grupo al que se habfa administrado el farmaco antidepresivo y el Compuesto (I) en combinacion, 1 hora antes del ensayo (0,1 ml por cada 10 g de peso corporal del raton) Se administraron por via oral una solucion que no contema el compuesto de ensayo (agua destilada para inyeccion (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) que contema 0,5% de MC) y la suspension que contema el Compuesto (I) a un grupo de control de disolvente y a un grupo al que unicamente se administro el Compuesto (I), 1 hora antes del ensayo, respectivamente (0,1 ml por cada 10 g de peso corporal de raton).
Se evaluo el efecto obtenido por la combinacion del Compuesto (I) y el farmaco antidepresivo de acuerdo con el siguiente mdice.
Se asumio que la duracion de la inmovilidad del grupo de control de disolvente fue de 100 %, y se calculo cada tasa de cambio (%) de duracion de la movilidad en el grupo de administracion anterior con respecto a la duracion de inmovilidad en el grupo de control de disolvente, y se comparo. La duracion de la inmovilidad de cada grupo de administracion, y la tasa de cambio (%) de la duracion de la inmovilidad se muestran en la Tabla 1.
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Tabla 1
Duracion de la inmovilidad (s)
Compuesto de Ensayo (dosis: mg/kg)
Valor medio ± error estandar Tasa de variacion de duracion de la inmovilidad con respecto al grupo de control de disolvente (%)
Grupo de control de disolvente
196,5 ± 12,0 -
Compuesto (I) (0,08)
155,6 ± 13,3* -21
Clorhidrato de venlafaxina (5,00)
173,1 ± 20,7* -12
Compuesto (I) (0,08) + clorhidrato de venlafaxina (5,00)
118,2 ± 17,4** -40
*: No Significativo, **: p < 0,01
Ejemplo de Ensayo 2: Metodo de Suspension de Cola de Raton
Se llevo a cabo el ensayo con referencia al metodo de Steru et al., [Phychoparmacol., 85, 367-370 (1985)], que es un modelo de depresion en animales.
Se llevo a cabo el experimento usando 10 ratones macho ICR (peso de 20 a 35 g, Nihon SLC Co., Ltd) para un grupo.
Se fijo horizontalmente una barra acnlica o metalica de manera que se proporciono la altura de aproximadamente 60 cm desde la cara del suelo.
Se suspendio el raton en un punto a aproximadamente 2 cm desde la punta de la cola, a partir de la barra durante un penodo de 6 minutos. Se midio la duracion de la inmovilidad durante los ultimos 4 minutos del ensayo de 6 minutos (ensayo de significacion: test de t de Student). Para fijar el raton, se uso cinta adhesiva.
Se suspendieron el farmaco antidepresivo y el Compuesto (I) en agua destilada para inyeccion (preparada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) que contema 0,5% de MC (metil celulosa), respectivamente, para su uso en el ensayo. El instante de tiempo de administracion del farmaco antidepresivo fue predeterminado de manera que pico de aparicion de la actividad del farmaco antidepresivo solapara con el pico de aparicion de actividad del Compuesto (I). De acuerdo con el tiempo predeterminado, la suspension que contema el farmaco antidepresivo se administro por via oral a un grupo al que se habfa administrado el farmaco antidepresivo solo o a un grupo al que se habfa administrado el farmaco antidepresivo y el Compuesto (I) en combinacion (0,1 ml por cada 10 g de peso corporal de raton). Ademas, la suspension que contema el Compuesto (I) se administro por via oral al grupo al que se habfa administrado el farmaco antidepresivo y el Compuesto (I) en combinacion, 1 hora antes del ensayo (0,1 ml por cada 10 g de peso corporal de raton). Se administraron por via oral una solucion que no contema el compuesto de ensayo [agua destilada para inyeccion (preparada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) que contema 0,5% de MC] y la suspension que contema el Compuesto (I) a un grupo de control de disolvente y un grupo al que solo se habfa administrado el Compuesto (I), 1 hora antes del ensayo, respectivamente (0,1 ml por cada 10 g del peso corporal del raton).
Se evaluo el efecto obtenido por medio de la combinacion del Compuesto (I) y el farmaco antidepresivo de acuerdo con el siguiente mdice.
Se asumio que la duracion de la inmovilidad del grupo de control de disolvente fue de 100 % y se calculo y se comparo cada tasa de variacion (%) de la duracion de la inmovilidad en el grupo de administracion anterior con respecto a la duracion de la inmovilidad en el grupo de control de disolvente. La duracion de la inmovilidad de cada grupo de administracion, y la tasa de variacion (%) de la duracion de la inmovilidad se muestran en la Tabla 2 y en la Tabla 3.
Tabla 2
Duracion de la inmovilidad (s)
Compuesto de Ensayo (dosis: mg/kg)
Valor medio ± error estandar Tasa de variacion de duracion de la inmovilidad con respecto al grupo de control de disolvente (%)
Grupo de control de disolvente
81,3 ± 13,1 -
Compuesto (I) (0,04)
70,1 ± 19,1* -14
Clorhidrato de paroxetina hidratado (2,50)
79,6 ± 16,6* -2
Compuesto (I) (0,04) + clorhidrato de paroxetina hidratado (2,50)
31,7 ± 9,6** -61
*: No Significativo, **: p < 0,01
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Tabla 3
Duracion de la inmovilidad (s)
Compuesto de Ensayo (dosis: mg/kg)
Valor medio ± error estandar Tasa de variacion de duracion de la inmovilidad con respecto al grupo de control de disolvente (%)
Grupo de control de disolvente
102,2 ± 9,1 -
Compuesto (I) (0,04)
87,9 ± 14,9* -26
Clorhidrato de fluoxetina (10,00)
85,7 ± 18,9 -16
Compuesto (I) (0,04) + clorhidrato de fluoxetina (10,00)
40,5 ± 14,3** -60
*: No Significativo, **: p < 0,01
A partir de los resultados de los Ejemplos de Ensayo 1 y 2, se encontro que la duracion de la inmovilidad disminuye drasticamente por medio de la administracion del Compuesto (I) y el farmaco antidepresivo en combinacion, en comparacion con la administracion del farmaco antidepresivo o el Compuesto (I) solos. En otras palabras, se piensa que el uso del Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo permite un tratamiento mas eficaz de la depresion.
Como se ha descrito anteriormente, la composicion farmaceutica de la presente invencion se puede usar, administrar o producir en forma de formulacion individual o como combinacion de diversas formulaciones, con tal de que los principios activos, que es el Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo, se formulen respectivamente en las formulaciones. Se desea que estas composiciones farmaceuticas esten en forma de dosificacion individual, que se adapte a administracion oral o administracion parenteral tal como inyeccion.
Ademas, durante el uso o administracion como combinacion de diversas formulaciones, estas formulaciones se pueden usar o administrar simultaneamente o por separado en un intervalo de tiempo.
Estas formulaciones se pueden producir por medio de un metodo comun usando un diluyente farmaceuticamente aceptable, excipiente, disgregante, lubricante, aglutinante, tensioactivo, agua, disolucion salina fisiologica, solubilizante de aceite vegetal, agente isotonico, conservante, agente anti-oxidante ademas del principio activo, respectivamente.
Tras la preparacion del comprimido, por ejemplo, se puede usar un excipiente tal como lactosa, un disgregante tal como almidon, un lubricante tal como estearato de magnesio, un aglutinante tal como hidroxipropil celulosa, un tensioactivo tal como un ester de acido grado y un plastificante tal como glicerina, de acuerdo con el metodo comun.
Tras la preparacion de una inyeccion, se puede usar agua, disolucion salina fisiologica, aceite vegetal, un disolvente, un solubilizante, un agente isotonico, un conservante y un agente anti-oxidante de acuerdo con el metodo comun.
Cuando se usan o administran el Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo como combinacion de diversas formulaciones, respectivamente, con el objetivo descrito anteriormente, es preferible que el Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo se administren en la siguiente dosis diaria, aunque cada dosis y frecuencia de administracion pueden variar dependiendo de la forma de dosificacion, edad, peso y smtomas del paciente.
Cuando se administra por via oral, por ejemplo, en forma de comprimido, el Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo se administran normalmente de forma simultanea o por separado en un intervalo de tiempo, en una cantidad de 0,0001 a 50 mg/kg y de 0,001 a 1000 mg/kg,
preferentemente de 0,001 a 30 mg/kg y de 0,005 a 100 mg/kg, y mas preferentemente de 0,005 a 20 mg/kg y de
0,01 a 50 mg/kg al dfa, respectivamente, una vez o en varias veces.
Cuando se administra por via parenteral, por ejemplo, en forma de inyeccion, el Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo normalmente se administran de forma simultanea o por separado con un intervalo de tiempo, en una cantidad de 0,0001 a 50 mg/kg y de 0,0005 a 500 mg/kg,
preferentemente de 0,0005 a 20 mg/kg y de 0,005 a 100 mg/kg, y mas preferentemente de 0,001 a 15 mg/kg y de
0,03 a 30 mg/kg al dfa, respectivamente, una vez o varias veces.
Ademas, cuando el Compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y el farmaco antidepresivo se usan o administran en forma de formulacion individual con el objetivo descrito anteriormente, es preferible que la preparacion se lleve a cabo como formulacion individual para proporcionar cada dosis como en el caso de uso o administracion en forma de combinacion o formulaciones multiples descritas anteriormente, seguido del uso o administracion, aunque cada dosis y frecuencia de administracion pueden variar dependiendo de la forma de dosificacion, edad, peso y smtomas del paciente.
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El modo de la presente invencion se explica a continuacion por medio de los Ejemplos, no obstante, el alcance de la invencion no se limita a estos Ejemplos.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
Ejemplo 1: Comprimido (Compuesto (I))
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Se mezclan el Compuesto (I) en una cantidad de 40 g, 286,8 g de lactosa y 60 g de almidon de patata, y a esto se anaden 120 g de disolucion acuosa al 10 % de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 20 mg de un Compuesto (I) por comprimido).
Prescripcion

Compuesto (I) 20 mg

Lactosa 143,4 mg

Almidon de patata 30 mg

Hidroxipropil celulosa 6 mg

Estearato de magnesio________0,6 mg
200 mg
Ejemplo 2 (para referencia): Comprimido (clorhidrato de imipramina)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Se mezclan clorhidrato de imipramina en una cantidad de 50 g, 276,8 g de lactosa y 60 g de almidon de patata, y a esto se anaden 120 g de disolucion acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 25 mg de clorhidrato de imipramina por comprimido).
Prescripcion

Clorhidrato de imipramina 25 mg

Lactosa 138,4 mg

Almidon de patata 30 mg

Hidroxipropil celulosa 6 mg

Estearato de magnesio__________0,6 mg
200 mg
Ejemplo 3 (para referencia): Comprimido (Compuesto (I) y clorhidrato de selegilina)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Se mezclan el Compuesto (I) en una cantidad de 20 g, 5 g de clorhidrato de selegilina, 300,8 g de lactosa y 61 g de almidon de patata, y a esto se anaden 120 g de disolucion acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 10 mg de Compuesto (I) y 2,5 mg de clorhidrato de selegilina por comprimido).
Prescripcion
Compuesto (I)
10 mg
Clorhidrato de selegilina
2,5 mg
Lactosa
150,4 mg
Almidon de patata
30,5 mg
Hidroxipropil celulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 4 (para referencia): Comprimido (Compuesto (I) y clorhidrato de mianserina)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Se mezclan el Compuesto (I) en una cantidad de 20 g, 20 g de clorhidrato de mianserina, 285,8 g de lactosa y 61 g de almidon 5 de patata, y a esto se anaden 120 g de disolucion acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para 10 obtener comprimidos (que contienen 10 mg de Compuesto (I) y 10 mg de clorhidrato de selegilina por comprimido).
Prescripcion
Compuesto (I)
10 mg
Clorhidrato de mianserina
10 mg
Lactosa
142,9 mg
Almidon de patata
30,5 mg
Hidroxipropil celulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 5: Comprimido (Compuesto (I))
15
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Se mezclan el Compuesto (I) en una cantidad de 10 g, 143,4 g de lactosa y 40 g de almidon de patata, y a esto se anaden 60 g de disolucion acuosa al 10 % de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de 20 comprimidos. A ello, se anaden 0,6 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 5 mg de un Compuesto (I) por comprimido).
Prescripcion
Compuesto (I)
5 mg
Lactosa
71,7 mg
Almidon de patata
20 mg
Hidroxipropil celulosa
3 mg
Estearato de magnesio
0,3 mg
100 mg
Ejemplo 6: Comprimido (Clorhidrato de fluoxetina)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Clorhidrato 30 de fluoxetina en una cantidad de 40 g, 286,8 g de lactosa y 60 g de almidon de patata, y a esto se anaden 120 g de disolucion acuosa al 10 % de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 35 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 20 mg de un Compuesto (I) por comprimido).
Prescripcion

Clorhidrato de fluoxetina 20 mg

Lactosa 143,4 mg

Almidon de patata 30 mg

Hidroxipropil celulosa 6 mg

Estearato de magnesio____________0,6 mg
200 mg
40 Ejemplo 7: Comprimido (Compuesto (I) y clorhidrato de paroxetina hidratado)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. El Compuesto (I) en una cantidad de 10 g, 40 g de clorhidrato de paroxetina hidratado, 275,8 g de lactosa y 61 g de almidon de patata, y a esto se anaden 120 g de disolucion acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. Tras 45 homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de
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comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 5 mg de un Compuesto (I) y 20 mg de clorhidrato de paroxetina hidratado por comprimido).
Prescripcion
Compuesto (I)
5 mg
Clorhidrato de paroxetina hidratado
20 mg
Lactosa
137,9 mg
Almidon de patata
30,5 mg
Hidroxipropil celulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 8: Comprimido (clorhidrato de venlafaxina)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Clorhidrato de venlafaxina en una cantidad de 100 g, 248,8 g de lactosa y 40 g de almidon de patata, y a esto se anaden 100 g de disolucion acuosa al 10 % de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 50 mg de clorhidrato de venlafaxina por comprimido).
Prescripcion

Clorhidrato de venlafaxina 50 mg

Lactosa 124,4 mg

Almidon de patata 20 mg

Hidroxipropil celulosa 5 mg

Estearato de magnesio____________________0,6 mg
200 mg
Ejemplo 9: Comprimido (Compuesto (I) y clorhidrato de milnaciprano)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. El Compuesto (I) en una cantidad de 10 g, 30 g de clorhidrato de milnaciprano, 285,8 g de lactosa y 61 g de almidon de patata, y a esto se anaden 120 g de disolucion acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ello, se anaden 1,2 g de estearato de magnesio, seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero con un diametro de 8 mm (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 5 mg de un Compuesto (I) y 15 mg de clorhidrato de milnaciprano por comprimido).
Prescripcion
Compuesto (I)
5 mg
Clorhidrato de milnaciprano
15 mg
Lactosa
142,9 mg
Almidon de patata
30,5 mg
Hidroxipropil celulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 10: Inyeccion (Compuesto (I))
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan inyecciones que tienen la siguiente composicion. Se disuelve el Compuesto (I) en una cantidad de 0,5 g en 100 g de aceite de soja purificado, y a ellos se anaden 12 g de lecitina de yema de huevo purificada y 25 g de glicerina para inyeccion. Se ajusta la mezcla para proporcionar 1000 ml con agua destilada para inyeccion seguido de emulsionado de mezcla de acuerdo con un metodo convencional. De este modo, se somete el lfquido de dispersion resultante a filtracion aseptica usando un filtro de membrana de tipo desechable de 0,2 pm. Posteriormente, se introducen 2 ml del lfquido de forma aseptica en un vial de vidrio para obtener inyecciones (que contienen 1 mg de Compuesto (I) por vial).
Prescripcion
Compuesto (I) 1 mg
Aceite de soja purificado 200 mg
5
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25
30
35
40
Lecitina de yema purificada 24 mg
Glicerina para inyeccion 50 mg
Agua destilada para inyeccion____________1,72 ml
2,00 ml
Ejemplo 11 (para referencia): Inyeccion (Bupropion)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan inyecciones que tienen la siguiente composicion. Se disuelve bupropion en una cantidad de 5 g en 100 g de aceite de soja purificado, y al ello se anaden 12 g de lecitina de yema purificada y 25 g de glicerina para inyeccion. Esta mezcla se ajusta para proporcionar 1000 ml con agua destilada para inyeccion seguido de emulsionado de mezcla de acuerdo con un metodo convencional. De este modo, se somete el lfquido de dispersion resultante a filtracion aseptica usando un filtro de membrana de tipo desechable de 0,2 pm. Posteriormente, se introducen 2 ml del lfquido de forma aseptica en un vial de vidrio para obtener inyecciones (que contienen 10 mg de bupropion por vial).
Prescripcion
Bupropion
10 mg
Aceite de soja purificado
200 mg
Lecitina de yema purificada
24 mg
Glicerina para inyeccion
50 mg
Agua destilada para inyeccion
1,72 ml
2,00 ml
Ejemplo 12 (para referencia): Inyeccion (Compuesto (I) y clorhidrato de clomipramina)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan inyecciones que tienen la siguiente composicion. Se disuelven el Compuesto (I) en una cantidad de 1 g y 12,5 g de clorhidrato de clomipramina en 100 g de aceite de soja purificado, y a ello se anaden 12 g de lecitina de yema purificada y 25 g de glicerina para inyeccion. Esta mezcla se ajusta para proporcionar 1000 ml con agua destilada para inyeccion seguido de emulsionado de mezcla de acuerdo con un metodo convencional. De este modo, se somete el lfquido de dispersion resultante a filtracion aseptica usando un filtro de membrana de tipo desechable de 0,2 pm. Posteriormente, se introducen 2 ml del lfquido de forma aseptica en un vial de vidrio para obtener inyecciones (que contienen 2 mg del Compuesto (I) y 25 mg del clorhidrato de clomipramina por vial).
Prescripcion
Compuesto (I)
2 mg
Clorhidrato de clomipramina
25 mg
Aceite de soja purificado
200 mg
Lecitina de yema purificada
24 mg
Glicerina para inyeccion
50 mg
Agua destilada para inyeccion
1,62 ml
2,00 ml
Ejemplo 13 (para referencia): Comprimido (Clorhidrato de nefazodona)
De acuerdo con un metodo convencional, se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion. Se mezclan clorhidrato de nefazodona en una cantidad de 100 g, 248,8 g de lactosa y 40 g de almidon de patata, y a ellos se anaden 100 g de una disolucion acuosa de hidroxipropil celulosa al 10 %. Tras homogeneizar, granular y secar esta mezcla de acuerdo con un metodo convencional, se preparan granos completos para proporcionar granos para la formacion de comprimidos. A ellos se anaden 1,2 g de estearato de magnesio seguido de mezcla. La formacion de comprimidos se lleva a cabo con una maquina de formacion de comprimidos que tiene una mano de mortero de 8 mm de diametro (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., tipo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 50 mg de clorhidrato de nefazodona por comprimido).
Prescripcion

Clorhidrato de nefazodona 50 mg

Lactosa 124,4 mg

Almidon de patata 20 mg

Hidroxipropil celulosa 5 mg

Estearato de magnesio____________________0,6 mg
200 mg
Aplicabilidad industrial
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3- dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un farmaco 5 antidepresivo escogido entre venlafaxina, paroxetina y fluoxetina y una de sus sales farmaceuticamente aceptables y sus hidratos.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende
    (a) (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona representada por medio de la formula (I):
    imagen1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y
    (b) un farmaco antidepresivo escogido entre el grupo que consiste en venlafaxina, paroxetina y fluoxetina y sus sales farmaceuticamente aceptables y sus hidratos.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en venlafaxina, paroxetina y fluoxetina.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en paroxetina y fluoxetina, sus clorhidratos y sus hidratos.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de paroxetina y clorhidrato de fluoxetina.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el farmaco antidepresivo se escoge entre el grupo que consiste en clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de paroxetina hidratado y clorhidrato de fluoxetina.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de depresion.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6, donde el compuesto (a) se tiene que administrar simultaneamente o por separado en un intervalo de tiempo en combinacion con el farmaco antidepresivo (b).
  8. 8. Uso de (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin,2,6-diona representada por la formula (I):
    imagen2
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de depresion, donde la composicion farmaceutica es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  9. 9. Uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde el compuesto (a) se tiene que administrar de forma simultanea o por separado en un intervalo de tiempo en combinacion con el farmaco antidepresivo (b).
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150080013A (ko) * 2002-01-28 2015-07-08 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료용 조성물
PL2474521T3 (pl) * 2006-06-19 2017-01-31 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-[4-(3- i 2-fluorobenzyloksy)benzyIoamino]propanoamidy o wysokim stopniu czystości do zastosowania jako leki i preparaty farmaceutyczne je zawierające
PT2229351T (pt) * 2007-12-11 2018-01-19 Newron Pharm Spa Processo para a produção de 2-[4-(3- ou 2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamidas com grau de pureza alto
DK3093291T3 (da) 2009-10-23 2019-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahy-dropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexinreceptormodulatorer
WO2011107922A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release composition of milnacipran
CN110638804A (zh) * 2013-07-18 2020-01-03 爵士制药国际Iii有限公司 治疗肥胖
IL288321B2 (en) 2016-03-10 2025-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
US10388368B2 (en) * 2017-10-31 2019-08-20 Seagate Technology Llc Adaptive read threshold voltage tracking with charge leakage mitigation using charge leakage settling time
CN108714144A (zh) * 2018-06-08 2018-10-30 华益药业科技(安徽)有限公司 一种度硫平片及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
PT628311E (pt) * 1992-07-08 2002-09-30 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivado de xantina com actividade antidepressiva
ES2264210T3 (es) * 1997-09-05 2006-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivados de xantina para el tratamiento de la isquemia cerebral.
DE60231386D1 (de) * 2001-04-09 2009-04-16 Neurosearch As Adenosin-a2a-rezeptor-antagonisten in kombination mit verbindungen mit neurotrophischer aktivität bei der behandlung von morbus parkinson
CA2459304A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Schering Corporation Combination of an adenosine a2a receptor antagonist and an antidepressant or anxiolytic
MXPA04005158A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Schering Corp Antagonistas receptores de adenosina a2a biciclica de (1.2.4]- triazol.
KR20150080013A (ko) 2002-01-28 2015-07-08 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료용 조성물
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
KR100502905B1 (ko) 2002-05-30 2005-07-25 삼성에스디아이 주식회사 플라즈마 디스플레이 패널의 구동 장치 및 구동 방법

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