HU229514B1 - 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses - Google Patents

2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses Download PDF

Info

Publication number
HU229514B1
HU229514B1 HU0204526A HUP0204526A HU229514B1 HU 229514 B1 HU229514 B1 HU 229514B1 HU 0204526 A HU0204526 A HU 0204526A HU P0204526 A HUP0204526 A HU P0204526A HU 229514 B1 HU229514 B1 HU 229514B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
alkyl
group
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HU0204526A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond Differding
Benolt Kenda
Benedicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229514(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Pharma Sa filed Critical Ucb Pharma Sa
Publication of HUP0204526A2 publication Critical patent/HUP0204526A2/hu
Publication of HUP0204526A3 publication Critical patent/HUP0204526A3/hu
Publication of HU229514B1 publication Critical patent/HU229514B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

2~Öx»-t-pl.m>IÍdto-szitomazák»k, eljárás etoáURásnfcra és stoslmaxásnk
A jeles találmány 2-i>,v«-Í-pimdlá:lsvszitoo'iszékok®, s vegyietek eléáliítúsára alkalmas eljárásokra, s vegyéleteket tarinimazö gyógyászati készíhnényefae és a vegyületek gyógyszerként való alkalmazására vtmaikozik.
A ö 162 ősé ΒΪ száma smépsi szabadalmi leírásban ismexMik az {S^.-etil-2-oxe-l-pmölidín-aoetaznídoi, amely a levehraeeiám nemzetközi szabad néwa iswrt
A lewttraeeiámtól, amely egy h&iralbrgató vegyület, tó igák, hegy a központi idegrendszer hipossás és isskémiáa típasú tsmadássinak kezelésére és megelőzésér© alkatom védd szer, Ez a vegydlei datokosy epilepszia kezelésében Is. erdd a totoplss toíiskációAd ktondadék, hegy a vegyület jobbraforgató eoamlotnerfe, az <R)~ •«.•etil-2-οχθ'-l-pirr»lidm-aeetmnid, amely szintén a 0 165 919 BI számú ewépai szabadalmi teásból Ismén, egyáltalán mnea rá hatással (A. 1 (Sowerei ak. Bar. J. Fbarmaeol,, 222, (1992) 193-203),
A racém a-edl-2-oxo-l^>hrolidm-^etomld és analógjai az 1 309 §92 számú «agy-htüanatot aaahadahm leírásból ismertek. A 3 459 73S számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi tokás 2-ozo-l-pttTOlidtn-aeeiarmd-szánnazéAote vonatkozik. A 0 645 139 KI számü entópat szabadakra leírásban & leveitmcetám. szotongáseüeaes hatását ismertetik, A íCT/BPÖÖ/11SÖ8 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésbe» a levetirneeíáta alkalmazásárúi szatomlöak be bipoláris rendellmmsségek, tnigmt, krónikus vagy sennspáBito Sídalom gyógyito és/vagy megelőző kezelésére, valamint a tovekraseém és legalább egy olyan vegyidé kombinációméi, amely ÖABAa reeeptorok által közvetített nentáíis gátlást indukál,.
Arra a meglepd fellsmetásre jntottank, hogy a íeveütseetá® bizonyos analógjai, különösen a pbrolídin-gyÖrSn tovéhbi Imlyétesddkei hordozó származékok, jelentőse® javait terápiás íoiajdonságokat matatnak,
A találmány ezért egyik vonatkozásának melleiben (1) általános képierú vegyöléé vagy gyógyszerészedleg sliógadhés sóját beesése nmdefaésre» a képletben X jelentése -CA'NRhrt vagy -CAS~RS általános képleé «sepert
A* és A5 jelentése egymástól ülggedenül oxigén- vagy késstem vagy -NR9 általános képlato esoport;
R5 jeleetese hidrogénatom, 1-2Ö szénatomon sikló, atüoaqmrt vagy -CHj-R.'* általános képletü esoport, ahol dfS jelentése adtovopon, heieroeildss, hetogánatetg. Mdroxií-, amin»-, sitté- vagy eiaaecsepori;
K? jelentése hidrogénatom, baiogénatom, ú»k,. rútro-, nitroexi-, eiane-, azido-, katbozU-, amidé-, sznlfonsav-, szailoaamíd-, 1-20 szénatomos alkíl-, alkeaü-, atomil-, észter-, éter-, arileaopott, hétéreeiktoa, atotoitei-, aeilexi-, esiásntor, oxiaznidö-, alkitszsdfomtoxi-, atotóznlitoiiosz-, arilszteWtexi-, aritozalfiniioxí-, atiloxi-, aratott·, hetmoeiklooxí-cst^on. vagy egy tto-szánaazék, aeil-sztanazék, szMl&wl-származék vagy sztofitoi-származék:
R'^ jelentése hidrogénatom, baiogénatom, 1-20 szénatomos slkito, alk&nti-, alkinii- vagy arilcsopoth
Rs, R* és 1? azonos vagy eltérő» és mindegyik jelentése ©^mástól toggettonld hidrogénatom, bidroxlí-, 1-20 szénatomos alktl-, ariieaogort vagy toteeeádm vagy sgy ozMzárrnazék; ás R* jelentése híáKígói^tosn, htdrexil-, tiolesoport, hatogésatom, I-2Ö szénatomos alkil-, antosopoft, feeietooiktos vagy egy tío-származék;
mindegyik aödlcaeport egymástól aggodénál adott, esetben 1-5 tóból helyettesítőt tartalmaz:; halogénét»®, Bistoös.d~, tini-, aaxino·, nitso-, esmo-, itodaaáto-, aeii-, aeilozi-, sztdfotol-szfenazék, snédéi-snássnasék. alkitomio-, fcarboxil-. ásnia?-, éter-, amido-, mid»-, eüdoalkLI-, szzdibnsnv, vy;/:tosP/áRX?A stófesatód-., tio-azteas^k, tóástó'-, axtótóssopesí, hetevesiklas, visít-, 1-5 szásafemes alkasi-, ő-10 sss&sauxöos adtai- vagy WÖ tósatosssas tólmpost;
sssítótgylk atölcsőpön egymássá! feggeitesfel tóéi esetbe© 1-5 alábbi belyadasltbt Wtelmsz; bsbgánstóa,. hídstól-, tíel-t mim», stó-, etöne-, tói-, tótó-, sztsifeall-, wtdail-, aödbmmo-, tótól-, ástó-, átes amláa-, estóx, tóthassv-, mlRmamtö-, alkslxtófeséfe a&ílszaKteih sikító-» etötetes stótóde-, asil-, 1-6 stótómas áltól-, 6-10 sxémomes arilexi-, 1*6 stóatemes alkil-, 1-6 asésxtósos fetó§éssalkil-esi>tsösi;
hatódtól egymástól lllggtáfeald ©deli asettó egy vagy több alábbi tóytófetó atótóaalkltóyw, tó>gé«a.«p bkbexíl-, tioi-, ami©-, fesse-, ©km©-, ttóasstó-, afel-s aeil©xí«, aztskbeli-száeísstók, stótót-stómstók, sdkitaífesxs-, kasétól-, ástó-, átér-, «iáé·, aztó, altóslkfe, tótóssv-, szfefestótk tóstówék, ofeástó-, ©töstnktö-esőpert, tmwödklas, vtöíl-, 1-5 stósatessw alk©xí-, 6- Hl stótóses adl©xí- vagy 6- lö szé©at©mös adtaep©ft;
mindegyik tótól- és altöniíesaperí agys-tófei feggetitól tósti esetbe© legtöbb egy alábbi heiyehesitöt tastafew.; bafegéssaismp hídtól-, bal, tóa©», sitt©-, elás»-, arítesepoti vagy hetótóktó;
azzal e wgtóteel, imgy Rs ás R** legalább egytfcáask e jetóése bj^ögáöatmstöi ehfefe ás amikor a vegyölet az Osssss feltóégas izomer keitóke, X jeletöte -CÖfeR^ átettós képleté esöpmt, A* jalaató ©tögáteom ás R! jeiefeésa ishb'ogé.aamssy ©sebt-, etil- vagy pt©pllwpön, akkor a pinoltötö-győrüs a feelyetmftás «»·, síktól- vagy mewetllcs^xstbtól feséssl: ás asttar R* és R** jeleatáse egytób bídsssgéaatós, ,AS jfeastóe ©xígéssatós és X jelaatése -C0NR*R* általános képleté csapost.. sskkos R;í jettóáse tóitól-, étótó, íssfetó, helyettesi!: ©xsiptóltó-, saetíl- vagy tóbfeaspastól vagy atkát esetben sivi-szsb'ostóhískkal vagy a pata-iselyzoltó agy tmlegtetommal helyettesített itólssaposltél síkésé.
A köveOsezá nmghsteoteokbsa, snwmylbea másképpen nem említők,, Rsí és Ri3 azonos vagy akérb, ás jelestáse egymásból iSggetienkl amid©-, alkil-, síktól-, tótsél·, aetl-, tetets éttó, aríl-, stóklt-, hetetociktós, ©xí-tenwák, tio-sxtetók, a^h-tó'nsssitó nbMEta< swlfonlHztoazák: vagy szolfetsl-stóssssfek, ás tfesxfegylkbk. tóit! esetbe© bármilyen megölelő csapató, többek kfetó be sasai kizárólag, agy vagy febb stóldléssaé Atieaagotól vagy más ovopstókkfe hályotlaskáit, amelyeket olábblaktós sas aífcífesopert Itolyfefevstbikésst lmok le.
Az *©xi-§zfatók” a jele© tekásbas -O-R’{ általános képleté asopostot jelent» amelyben R>! jelentése a Sasé az etö-szármsaék” kivételével. Nem-teiátozó palásként az alkod-, elkeoilezi-, fekifeitó», seltó-», oxsétótó, ©xíamid©-, sslkllgtótólitó-, fekllszolbstósi-, tómliPfelotó arOsaoIRnilexi-, arttai-, ata&oxivagy a kstesesaskismíesepöbtók példáéi a pmaitai-, aRItai-, mettó-, otod-, ttósfe-», bitótó·», Z-ssséitó-, 2-psbátók metiláadlösí- éa któstóesaixtót estslkjsik,
A a jelen leRásbass -$-RS{ ákssláaes képleté cwpeítot: jelent, ©bté RS} jséasstása a fbtté a hkstóntwák* kivételével. NPsss-któteb pékét aa áttölti©-, aikesélitó sékstéittö- ás » ssiktó^xsb:.
Az tósstötómtók* s jeles iebástó -XHR'5 vegy -NRhR52 ábaláw képleté cssspasbé jelesé, stayíiybe© Rb és Ru' jeteatáse a festi. Nejstóbéltó péidtósé a meao* vagy síkéklb, alkenil-, elkiníi- ás az mtóiessessipestot vsgy p vegyes sttóses^geXet etójék.
Az tóktósíítók a jelest lakásba» karboasavbál saésmszíathaib csaptól jetó. és így az Ri{-CO- általáasas képleté exíspsx'tsskst taglalja sasgáhsa, ahol Rn jelestós a festi, ©mellett még kkkogesatee is lehet. Nesetósláitó példa a fessél-, ától-, gsígtósfe fesbatihfe valesil·, tattól·», beptóáloli-.
MklMtexátiksirhoMl·, kretmmil·, Ömwml·, skáláik, besszei!-, naftoiK Isssxsi!-, nikotinoil·, d-karboxibíaanoil·, oxskl-, eioxakl-, Msxtssshk ás az sszasssstsk.sssgs>st.
A bxeilbsxiksxásssxaxeV ajeless kásásban az ΆΟΜΟ általános képletö csoportokat jelenti, amelyben Ru jelentése a Műi a sxeliesssl-sxássssezék kivételével. Islem-kortáíoző példaként au aÖdteulíbml·, altaatodibmk alkbaterttmil· és az adbmd&mlesopottot eaáítíSk
A xzssl!xss!i'sx.stsxssssxék a jelen leírásban ~SO-RU általános képletö esopottoksss alak ahol R° jelentése a leess a 8«ζ«1ί&ή1-»Ε&ηηοό1ί'* kivételével. Nem-fesrfátoxó példa a« atktadSml·, alkesxllsxsxléssssl·, dkis.il· sxxsllxss.1- és au s?Msuifeákmpm,
Az MibxicsssposM meghatározás a jele® leírásban lelkest egy vegyértéké szénhidrngéncseportökra utal, assMyék ő^enes vagy elágazó láncé vagy gyüsás sssolekulss'észeket vagy esek kombinációit tartalmazzák, és 1-20, előnyösen 1-b azénatomosak a nem-győrős aikiksopMok és 3-b sjsénatomoaak. a eikloaikiiesepertöfe (ebben a két előnyős essetlxssg ammnyiben másképpen ssessx batfeetk ssseg, az alkilcsoport “mvidláneó aikskaopoft*}. Az sikikasgxaéssi adott essstbess 1-5 valamely iövetkexü esegefilal lehetnek belyelteshve: habgénatom, hidtoxíl-, dől·, amino-, nltro-, ckssss-, Meate·, aeil·, aertoxi·, Mdfemí-sstaasték, szaíőml· -szteaaék, ssikifessthiss·, kssbexii, észter-, útes'-, asskb-, susde-, Mkiesákii-, szolíbnsav-, ajml&mnmido-, do-sxássaaxék, oxlkszbss oxiamidos, beiezocsklnsea, vésik, 1-5 szénatomot! alkoss-, 4-10 szénatemns aniont- vagy d-KI szénaíomös arfaepmt,
Elössyös aikilesopnrtok a wál-, vél·, ptoprk, zsoptopik, bőid-, lse- vagy lere-ksstsl- éa a 2,2,2-tsissséxkxéiiesssgsssi, amelyok rnsssdagyske ssássö: eselbess legalább egy halogé&aiemmal, hiátoxil·, dől·, ammo-, ntdo- vagy M&sasszsotxss'lisl van hMyxsíteskve, ilye® pékísal a Pülaansgéi-, tdkíönsetil·, 2,24-ínklőredl·, 1,1-<!Μ5δύ1-2,2-ί11Ι>ί2ΐ5χιχϋ1-, I ,i-ddsxe!xk és íj 2,2,2-ssikbisxíSsbsosxssx,
Áx *atadicseport* & jelest kakisbaa ssíksá elágazd, sxsssd sgyesses kí®cö leldeiless szesshkkegdssesssposxsss jelsai, amely bgálább agy ketiks kbtést tartalmaz, ilyen például sz etenil- kvissl·}, I -sssMik 1 -Metál-, 2,2-ΐΙχΐίχχΜΙ-ζίοΜΙ-, i-psxspessí.!-, 2-propenii- Malii!-}. 1-bateail·, 2-lsMeták, Mamái-, 4-pmessil·, l-sxsetsi-4-pesslessil-, 3-madM-penieml·, l -hexesil· és a 24men0e,vepert, és adott esetben egy haiogénsrommaí, kekszül-, dől·, atsdae-, szike-, Messe-, tót- vagy Isesssssvákkssos ssepabal vess IsMyekeshve, slyes a mono- és s dlbsügetsvssxdessspesx, tthxá a halogéttatom dnor-, kiét'- vagy brőmsiom.
Áx aUdmlesöport’’ s jelest leírásba® egy vegyértéké elágsud vagy egyenes íásted szénhídrogénesoponm jelent, amely legalább egy sxéss-sxée hármas kötési: tartalmaz, ilye® például su elhal- és ss 2-pespissi.lMpropargil·) csoport, és sxdssk esetbea legalább egy halogénatommal,, hklsxsxsl·, dől·, smtissé-, sxkso-, Masa-, ssrsl- vagy heterociklusos csoporttal vsa belyetieskve, ilyen pékláM s Megénmlnllesopork
Aaskof su alkil-, Mkesxli- és az Mkissiicsepssst áthidaló csoportként van jelen, akkor egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos, előnyösen M szénatomos sáüiésscssspssrtei vagy 2-12 sxémamos, előnyösen 2-4 sxéasétsses sAensIésssso^rtoi vagy alihaléésessspoxpg jelest
Áxok a mpeisssL ahol az elágaué sxámsxsksksi hagymányesan elöissokbai igy n'i szak, izo* és öesonlé sUHíígokkal minősítik (példátá η-ρκψΐΓ, sxek-bssi.1”), a-domában vatasak, asnenaylben másképpen sasa hetfcsxjmk meg.
Áx artlcaoport” a jelen birásbaa egy 1-3 gysköbM álié és á-sö szénatomot iaítaknexb aromás szénbkissgésbéi egy látkísgésiasm MiávMIsikavai sztenamtott szerves csoportot jelessé. Ilyess a éeaii- és a mhtteoport, ssaMyek ssbsalegyike adott eseihsés 1.-5 valsassely kővetkező csoporttal helyettesiéit: kaiogémáom, hatatl-, ikk\, asabe-s m»)·, «tat-» aesl-, aoilesk sfetfek ufefek ais&umae-, katteoxíl·» émer-» éter-» ifefe skfe, «Ifensav-, sfekofeík slklszsAAsfe!-, feiifefek felfe-, exlésztes ext»ttt$de~, tsrík 14 szénaiasaes atotk §40 szénatomé ssibxi-, 14 azéaatemos alkil- vagy 14 ssfetoeKss tefegfe alkilesopeti. Az sriíeseoífek elfeydsen menoeikiusesak §a §-lö száaaietaot tariahrtaznafc, Előnyős árucsoport & férni- és a naftlfcsepert». amelyek mindegyike adott esfesst í-S valamely kfestkfe csoporttal helyettesített': hatesgésatem, elnn-s amise-» askfe 14 szénatomea alkosi-. 14 sfefeonxs alkdho-» 14 szésatemea áltól-, 14 szésatomos tealegéoalktk iémlcsaperi.
Á teafegtaiem* a jelen lakásban klór-, bofe, tar- és jődatemot jelent
A fefefefeopfe a jelen lakásban444 csöpsuet jelent
A tsolesapoft* a lakásban 4K esopomt jelent.
A csannesopott8 a jelen lakásban -CN csoportot -jelent.
A niheesoport” a jele» leírásban -NOj esopottot jelent
A óatkeeaíeaopeirt* a jelea lakásban 4.1NOS csoportotJelent.
Az ‘‘ammos^jmt’5 a jelen lakásban -NHj csoportot jelent
Az “atódeeeeporé a jelen leírásba» -Hj csoportot jelent
A ^kartaOesopert” a jelen lakásban -COOH nsopnuns jelent
A tadfettsavesopott” a jelen lakásban -SQ$H csoportot jelent.
A sztdtatmtócsoperf a jelen lekéstem OOjfeife csoportot jotsat
As fernnsopfe a jelen lakásban COO-RU átódánes képletö csoportotJelent, fel Ra jelentése a lénn sz oxi-szfemék, a tfeuzánofek vagy az ammö-azátmazéte kivételével.
Az ésetesopetf 140 szánatemes egyenes vagy elágazó tánoó aUdtescpert vagy 2-50 széaatemos egyenos vagy elágazó ifeú atattl- vagy aSkmtoegerí vagy essek tonbiaációja, amelyet egy vagy febb oxigénatom szakit Kiég.
Az fefesxgfe -Cffelfe képfető vagy -CObifeŐ vagy -«W? V2 általános képlett! csoport fel fe!í ás Ru jelentése a fejti,
A tóettJssitóusos csoport* a fefesfe aromás vagy nem-aromás gyófe fek slkeatl- vagy aiktotlcsepertöé jelent, fest azt szelózáekteea meghatároztuk, fel a karfeeciklusos gydrfeefezsfe legalább egy oxigéa-» kén- és/vsgy nitrogésatom omgszakltja» es adott esetben a tearboeikhssöS gy8.rtlszetto.et egy szénatomját ksrbonileseport helyettesítheti. Az aromás beteseiklusos «sepert «em-kodátezó példái a fedi!-, &rtl-s pirroHk kenik izottózoiil-» iortdazolii-, tatóíttiásxotik tettazolik kinazoiiaik tóaeliziatk mftírkliml-» piriáaztesík piximidtsik pirsakat-, kiaoiíml-» izökinctmik szobeazetaml-, fesfefek plrazolil-, indolik máelizmii-» gssrisk-, felfedik katbazoiü-, dsxolik 1 A44adiszoiil-, ttemj[2»3-teltaml-, fetopttanik benzokrtanik benaaxepimk izozazolü-» oxazelik tfetrefe, beszoiíazoiii- vagy tetzexnaolik emnelinik tifefek kinoxatmik lenantttóiml-, fefeil-·, penmtómlk fesanholmii-, fesöófekk ímazsaik izofcromaaik sfelfelk xantenll-, hipoxaattnik gifedife, 5-azacitídixák 5-azamwilll-, imzoiepirtdittik imidszolopkidinil-, parok^irimldfeí- és pfefefeAfesfesepfe asaety atksit esettem ailálesepörtisi vsgy §z altólesepertra fentebb fefet médea helyettesített. Ném-kotíáteate példák a oetn-meetós teeToeiklnsoa csoportokra a Atrfeáíe&múk tehateídropitanil-» piperidiíttk. pipettáik gfe'fefek Ifebfeifeik ototiblioo-» nfeéfesk fexssfeíH J jsfe-2'ík plfeklifek 2-oxe-prttelídíafesoport, «okot tnelekefeésaek (astaz glükóz» peatóz, hexfe ribéx, fekfe amelyek sasaién helyettesítettek fefek) vagy ugyanezen «sepertek» amelyek adott esetben bármilyen megfelelő csoporttal, többek között, de nem kizárólag, egy vagy több rövidláncú alkilcsoporttal, vagy az alkílcsoportra fentebb leírt más csoportokkal helyettesítettek tehetőek. A heterociklusos csoport magában foglal biciklusos, tríciklusos és tetraciklusos, valamint spirocsoportokat ts, amelyekben bármely fentebb említett heterociklusos gyűrő egyszeresen vagy kétszeresen aril-györővel, ciklohexán-győrüvel, ciklobexén-győrüvei, ciklopentán-gyürővei, ciklopentén-gyürővel vagy más monociklusos heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy amelyben egy momxűklusos heterociklusos csoport egy aikiléncsoporttal át van hidalva, ilyen például a klnuklidinii-, a ?-azabiciklo[2.2.i]heptanil-, a 7-oxahicikfo[2.2,ijheptauil- és a S-azabicikio[3.2.1joktanilcsoport.
A fenti meghatározásokból nyilvánvaló, hogy amikor egy helyettesítő csoport, például az R3, RJ8, R\ R\ R\ a molekula további részéhez egy beteroatomon vagy egy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, a heteroatom vagy a karboniicsoport és a molekula további részéhez való kapcsolódási pont között adott esetben egy egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos, előnyösen 1*4 szénatomos aikilén- vagy 2-12 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkeniién- vagy alkiniiéncsoport helyezkedhet el.
X jelentése előnyösen -CONR'R6 általános képletű csoport, ahol R\ R° és R'' jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, feniI- vagy alkilfenilcsoport.
X jelentése előnyösen karboxilcsoport vagy -CÖNR'R!’ általános képlett! csoport, ahol R3 és R* jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy alkilfenilcsoport, különösen -CONHj csoport.
A'· és A3 jelentése előnyösen egyaránt oxigénatom.
R* jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil·, különösen 1-12 szénatomos alkil··, közelebbről rövidláncö alkil- vagy aril-, különösen rendcsoport.
Előnyös R1 csoport a metil-, etil-, proptl-, izöpröpil-, butil-, tzo- vagy terc-bütil- vagy a 2,2,2-trimetiletilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy meíilénhidon át kapcsolódik, vagy ugyanez legalább egy haiogénatommal van helyettesítve, ilyen például a trifluormetll-, triklórmetil-, 2,2,2-trikióretil-, 1,1-dímetii-2,2-di bróroetil-, 1,1 ’dtmetil«2,2,2-triklóreíi!c$oport.
R! jelentése különösen előnyösen etilcsoport.
R34 jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil··, különösen metil- vagy etilesoport, vagy aril-, különösen feníicsoport, vagy arabok különösen benzilcsoport.
Az R3’ csoport előnyős jelentései egymástól függetlenül a hidrogénatom, haiogénatom, a metil-, etil-, proptl-, izopropil-, butil-, izo- vagy terc-butil- vagy a 2,2,2-trimetiletilcsoport, vagy ugyanez legalább egy haíogénatommal van helyettesítve, ilyen például a triíiuorroetil-, triklórmetil-, 2,2/2-trik.lóí'eíil-, 1,1 -dímettl-2,2-dibrómetil- és az I,ldiinetil-2,2,2-ttiklő.retilcsoport.
Kijelentése különösen hidrogénatom vagy alkil-, különösen rövidiáncú aikllcsoport, és legelőnyösebben hidrogénatom,
R’jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-12 szénátómos alkil-, különösen 1-6 szénatomos aikllcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxii-, ciano-, tiocianáio- vagy alkoxscsoporttai helyettesített, és a gyűrűhöz vagy közvetlenül, vagy sgy tio-, szuífmil-, szuifonil-, karlmnil· vagy oxikarbonilcsoporton, és adott esetben egy 1-4 szénatomos aíkilénhidon, különösen metilénbídon keresztül kapcsolódik; 2-6 szénatomos alkenii- vagy ölkúb···, különösen 2-3 szénatomos alkeniivagy alkínilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több haiogénatommal helyettesített; azidocsoport; cianocsoport; amidocsoport; karboxilcsoport; triazolií-, íetrazolii-, pirroiidinil-, plridil-, l-oxitkspkláik ttewfetail·, baatetoxfel·, Utál-, osstek pinsaldltó-, pfeoítk ttestel·, tiasj>ltt-, fenti- vagy p^mtóálass^te, sms.íy«k nsbslsgysfe afen «sejtes tgpseww vagy többszöröse» ttegántóssxsmal, l-ő steteaw hk;l· vsgy t'esstlestspsfesst helyettesített, és a sytebfe vagy közvetlenül vagy egy katboniksopötte. vsgy egy M saáaatensos .teténbkte hilfeöse» nsetíléaltea .kenmtó kspcsotéhtk; tsattesofefe vagy létsík fcsitókíl· vagy feühthfeksegte, amelyek nmtógyfe ssfets esete; egysí®t»sest vsgy ífeltettősest tssfegétsstotute, S-6 sfenatomos a&lk te sséssstossxss felogétsalkll-, t-b »gaato»5»s eltel·, t-6 steatomos slkítte, tete, aztán-, feül- vsgy tónmopöfttal helyettesített, és a gyfeslhfe mindegyikük egy esi·, ssfeibnil·, mtlfoaitei-, karbont!- vagy ktemíloxíeaoportön és sfest esetben segg agy 1-4 stestees síkífefette különösen nfefenbtdos testet kispestetek.
R* tete előnyőse» 1-6 stetenos a^fcsopörtőC jelem, ststely tel· esete; egymmea vagy tfebfestess .h&1ogá»a»wt»al, jtelanh»-, azte-, hfesl·, athSfe~ vagy SteíSitefetesepefeh helyettesített; tesxíhssejxjfe 2-3 stefetsms tósetó- vsgy e&iteSesí^xss, steysk mindegyike tel· esetben agyasamé» vsgy többszörösen Stegtetotsmal vagy watílesopörttó helyaitstesfí; tetmolíl-, pináik feál·, pattól-, fesstel· vsgy fentlcsopsst; vagy tel- vagy fetóalkücseporí, amelyek fesxSegytke afetí estess agyasamé» vsgy tőbhstórőses hifegésatotstte, 1-6 sstefensos alkil-,. 1-6 vtestessse tsstogéísstldl·, 1-6 sfetentos tótoxk sssfee, istete fató- vagy nittoeae^ortíal. felyntnfefel, és s győrő&öa fesdagySksjk vsgy közvetlenül vsgy agy «UWloxieseperten és adott esetfes; még agy 1-4 tesjfexes stküéahlfes, különöse» sofelénklfen. kentek kapcsolódik.
Aa R? előnyös jeietsSésfene testeik példa s hidrogénatom, bsiogénatons vagy a metll-, esti-, proptt-, tsogsogil·, btól-, te- vagy te-bfel· vsgy s 2,2,2-SntetOtólosopöitt, vsgy ugyaaaa legalább egy halogénatommal vas betefehtve, Ilyen fekte » tsitesstsfel·, teltetek 2J,5.fekkfebl·, t,t-dste.ii-2s2fefetesbl- és sa t Jteesfeit'ZÓJ’teléitehsepstt,
R letette feiesttets 1-4 testtestw aíkfaopott, mely test esetbe» egyssmmsen vsgy tbbbsséteen bsSsgtefessssíl, fektető- vagy sfetesigtefe helyefestte 2-5 sfeaatotsms alkató- vsgy aikinilesoport, steyek sfeáegyte sáets esesfes egy vagy több haíegéaatemnxal tsstyesíesfel·; öetóoseport; vagy tbofesopott, amely tel· esetbe» egyszeresen vsgy tfebfeteses hshfesfeojKte, 1-6 sfetteases htok t-6 szénatomot; bsiogémikii- vagy shfeesepfesh helyettesített.
Aa ehsyfe IV csoportokra további példa. áss 1-6 stetensos alkil· és a 2-6 stestexsssss b.eSogét;aike;stlesog;fe.
R' és R* előnyösen agytestéi függetlenül bhsefestesfe metll-, esti-·, ptopil-, izopropil-, bsttíl-, te vagy tem-htól~ vagy 2,2^-srb»eliíetllesoportob különösen hidrogénatomot vagy meulcsoportot jolesst.
Előnyösen. R5, és ik legalább egylkések, és legelSksybsebbes ntlndegylköknek a jelentése hidrogénatom.
R* jelentése előnyösen hidrogénatom, íntól-. etil·, psvpik tepsispil-, butik te vagy sare-bskil·, 2,2,2Sfetesttelil·, tifet- vagy bestólesopoít, vsgy ugyanea legalább egy felogóuaíotnmal van Isetyebestive, ilyen a itiltes'ssfei!·' és a klörbentóesoport.
R* jelentése előnyösen hidrogénatom vagy te besöpört, beets elbayös csoportok közöl egynek vsgy többnek s kcashtiteói különösen előnyösek.
Aa 11; általános képfelt vegyültek egy spéciéi is csoportját alkotják ax (I A? vegyísletek, amelyekbe»
A' jelentése oxigénafes;
X jelentése -CCMR’R* vagy -CO-1Ü általános képleté esopte
R‘ jelentése hidrogénatom, halogénaiera, vagy dkik sók indtoxik amin»-, nibo-· -vagy etecsoport;
k’ jelentése hidrogéssíoso vagy haiogéaatom, hitoxisk anüoo-, tea-, elano-, astl-, aciloxk saolfoatl-tormaaék, steM-satotek, amino^aánnaaék, karboxrt··, ésater-, éter-, amidé-, saolfctwv-, sg&lfesássiík'·, altodkatbeaik be-tetmaaék, alkil-, alkosd-, oxiéstor-, oxismidö-, srik oxi-sxánntefc, heuroclkksos vagy vttnksopínt, és 8? s« felől még 2-5 stemíomos alkenil-, 2-5 axénatomes siklósi' vagy ástocsspssstsx is jelenthet,, amelyek mindegyike adott Mben egyssetvsen vagy XlbbsAlrösssí Mogéoatemmal, ei»y tlociano-, axtdo-, otkiopsopíl, aetiés/vagy .teitepothal helyettesített léte; vagy teímxdfentteicsepott, snisíteikií íármtóy telicsoport egyszeresen vagy többszörösen Mogénaíommai, níkií-, halogénaHál-, alfcoxi-, níte, amino- és/vngy feikwptesl helyestetsbí lehet; legelőnyösebbe» átérti-, etil-, psopil··, issoprepii-, b»ii.l- vágy itomíitojpnb,
R*’ jeleste hnimgtetom;
R* és R* azonos vagy eltérő, és jelentésük egymástól rtiggeiteli hidrogénatom, bidmxsk elldk síücsoport, teeroeiktns vagy oxt-sztamék; és
Rs jelente hidrogénatom, halogéaatom, hidroxik kok alkík aril-, Iteroeikinses, elkilito- vagy rto-sxáemazék
Bsen 0Ά} vegyitekben R! jelente előnyőse» mertk etil-, pssypll-, iaopropil--, káli- vagy iátertkisopon; legelőnyösebben tsertk etil- vagy n-pospteeport, lő jelente- előnyösen 1-5 saén&lotnoa olkü-, 2-5 tetemes elkenik 2-5 tetemes síknél-, cikiopmplt- vagy amttoopöst, amelyek mindegyike adott esetben egysaeysss» vagy íőteaőrösea halogénatommal, ciano-, boeiano-, azido-» alkiltlo-, ciklopropil-, te- ks/vsgy feniiesopörtiai helyettteets; famteoport; tönüeMfemteport; tetelfemfoö-,· ámzek bánok tkatü-, mák pteb vagy pirídinesoport,, ahol bénnelyük ibnilcsepod. egyszeresen vagy többszörösen halogénatonmsal, alkil-, hsíogéasikik Aosi-, mtro-, aminoékvagy telesopteal helytestet léte; legelőnyösebben medl-, ebi-, peepik izopropi!-, hnrtl- vagy iseteteöpmt·
X jelente előnyösen -CÖOH vagy -COÜMe vagy -COOEt vagy »C0NH3 esopmt; legelőnyösebben -CONBj csoport
As (0 áksteos képletü vegyitek egy további különös csoportját sa (ISI vegyitek alkotják, amelyekben
X jelente -CA'NIk -Cá'NHCHj vagy -CA'NíCHj}, általános képleté csoport;
IV jelente alkil- vagy íemícsopert;
R5 jelente slkii-, elkenik sittek oiano-, iteodanáte··, éte teboxil-, amidé-, ahl- vagy hetemciklusos csoport; vagy
R5 jelente -CHSR>V általános képletü cssgxíii, ahol lVö jelente biátogénatom, cikloalkil-, oxteter-, oxialkitatiboli-, oxiadtalfönik ammoaikilszuiíonik amiooaritadfómk súrooai-, etet-, ixotiociaaáte-, tel»-, alkiiti»-, artltio-, alsitedllsbl-, aiküszaitbml-, beteroc-iklosos, artloxi-x altod- vagy nirtnoredlesopert;
R* jelente hidrogénatom, íékil- vagy arilcsoport (különösen azzal & megkötéssel, hogy amikor iV* jelentése hidrogénatom, R' jelentése metilcsoporttói eltérő};
vngy R és R'5* egy eikloaRrtwgozrot alkot,
Ás (I) általános· képleté vegyátekto
R! jelentés» elboyésen aikslesopoet, kéibnéeco 1-12 stoatötnes a&S-, előnyösebben 1-b staénaionaos alkiicsoporé, és lsg®lbst>m.sebbeb etilcsspon;
R>s jelenbto eirttyPsen Mdmgdstatötn;
IV jelenhto «Wyősen hidrogtomm; 1-12 tonakmsos atídl-, kélérrtsen Irt tonatomos alkilesoport amelyek mmdegyike értét esetben egysaemaea vsgy tirtbimértsen Wogáeaíemmal, hfesxrt, ciáné-, ikxétort- vagy altotesöpotdai helyeteket!, és n gyérthrtt ve^y közvetlenül vagy W öö~« sssdiml-, serttrtrt-, karbont!- vagy esttertmllcssiportost és tkok esetben még egy M széertomos rtkiiértsklms, krtőtsőnett tsteblénhkkm bmt^ kapcsolódik; 2-6 tomdomes alkmil- vagy altótnleaepod, küidtoes 2-3 szénatom»» alkmnl.·· vagy alkiateoport, melyek mindegyike adott esetben egy vagy több baiegénammmal keiyeit®ssi®st; azirtjssopcet; clsmsmssgxirt smkkxzmpotz; kertoxilesopety bésaelé-, tetőmért, pimölidátil··, púiért, 1-oxopiirrti-, &afflWl>, benzortoxolrt, fan!-, omssrtrt, pitloórtnil-, píitolrt, bsdlseort-, tedd-, fesd- vagy ^Waaíalbsxg^n, amelyek mindepvike stáob esetben egyawtoo vagy többszörösen belogénammnsel., l-Ö aaémtomos srtrt vagy tcslfescgmrtsé betyctlesirttt, és a gyötéböz kbzvetkmöl vsgy egy kadmiSose^ntion vagy egy M ezémbottsos arttlánhidon, különösen omtiiánhkton kermitté! impesolrtök; siartlcsopert; vagy bm!-, ibrtisékrt vagy rteskdtotRvopevt, mmáogytk® adod csaton egyssestesee vsgy tőbtadtősen baktgánaimmnal, 1-6 ezénatomes Akik, 1-6 stoatomoa fealogáaalkil-, 'irt atoatemos által-, irt szénsiorsos alkihío-, merte-, szirti-, térti- vagy rttesopteal helyeteket, és a gyérthöz mmdegytkirt tocetlenül vagy egy esi-, seelimtrt, wdtentai-, kashesrt vagy karftetete^wtot, 2» adott esetben még egy M toaatams tdki.iéob.rtoo, kblbném tmíirtrtkrttt kagesolöáiR;
b? jelentése előnyőse» hidrogénbe»! vsgy M ssésstemm aOsaqxM,
Az (!) általános képiek vevőietek egy kovábbi csoportját az, (IC) vsgyüiemk alkotják, smclyek sto a ntom tomton iwö v«gy--s.istek, amelyekben, szolkor X jelentése -COKR'rt* általános képleté csoport és k.’ jelentése Indzogéoton, msert·, «tU- vagy prepilesopert, ekkor a pítzPbőki-gyérim a belyebmkés mono-, sbvagy bhtsbrt vagy nwsoti lesöpörtél ebért.
Az (1) általános képleté vegyületek egy további csoportjto aa 0Π) vegyületek sorolhatók, amelyek azok a rs®6m formában levő vegyétek, amelyekbe», amiket X jelentése OÖNíCR0 általános képiért csoport és R' jslemése biésesgéeartm vagy Irt sxénatomos értik 2-§ tanesnnos alkenil- vagy crtleii- vagy cíkkteécsoport amely csoportok heiyeteiáetieask, akkor a gykrte a helyettesítés s helyerteietles mkrt, alkenil- vagy aikinteoporttdl eltért.
Az (1) általános képleté vevőietek egy további knlboós csoportiéi az (112) vegyületek alkotják, amelyekX jelentése ΆΙΑ'ΧΗ, általános képleté csoport;
R! jelentés® hirtogéostors;
R jelentés® a»id«metiiesopnrt, jcémetllesoporé ebicsoport, amely adott esetben I -5 halogésatotnma! helyettesített, mpmpiloscporé amely adott esetben 1-5 faalogfeatommai helyettesített, viréicsopori, mcrty adott esetben egy vagy kés metilcsoporbel cs./vagy 1-2 hslogénséommd he9
Jyettesltert, aeetilénesoport, am«ly udoP esetben M szónafomos alkli- vagy festilesopns-itsi vagy halegénatommal helyettesített;
R'^ jelentése hidrogénatom vagy halegónatom, előnyösön. fotoratom; raoomátjaik fonn^ába® vagy enaatiomefoen dúsított formában, előnyőse» tiszte enantsomerek formájában.
Az (!) általános képletű vegyületek egy további csoportját az (IF) vegyületek alkotják, amelyekbe»
X jelentés® -CA’NHj általános képlete csoport;
R{ jelentés® hidrogénatom;
R· jelentés® l-Ó szénatomé» alkil-, 2-ő szánatomos alkeníl- vagy 2~ö szAnatcmos alki&tleseport» amely adott esetben ásddo- vagy oximtrocsoportte! vagy 1-6 haiogénatommal helyettesített;
Rs jelentés® hidrogénatom vagy balogénatom, előnyösen Ssorstotn: racesnátjaik formájában vagy enantsomerhen dúsított formában, előnyösen tiszte enandomerkést
Áz összes fentebb említett körben, amikor R} aszimmetdás szénatomhoz kapcsolódik, akkor ez a szénatom előnyösen S''i-konilgtaaleióbaa van.
A találmány szerbit ”gyógyszerésaetiieg elfogadható sók” terápiásán hatásos, nem-foxíkas bázis- és savsók, amelyeket az (l) általános képlefil vegyületek alkotni képesek,
A szabód fotmájábsu bázisos (I) általános képlete vegyöíet snvaddfelős só formáját ágy kaphatjuk, hogy a szabad bázist egy megfelelő savval, például szervetlen savval, Így hidrogén-halogentddel, például hidrogénBitóddal vagy hidrogésforotteddal, kensgvvai, salétromsavval, .fosziotzavvai és hazosdókkai; vagy szerves savval, például osetsavval, hidroxiecetsavval, propioosavval, lejssvval, piroszőlösavval, maloosavval, borostyáakősavvai, malemsavval, fomámwal, almssawal, borkősavvaí, chremsavval, metánszalfoasavval, etánsznifonsavvsk benzolsznübasovval, p-mhmlszulfonsavv&l, elklámsawal, szalicüsavva!» p-rnnmoszallcilsavval, pamoesavvs! és hasonlókkal reagáltatjnk,
Á savas protonokat teriabnszö (1) általános képletű vegyieteket terápiásán hatásos, nem-toxikus búzis&ddidiós só formává, például fém- vagy smínsőkká simíthatjuk, ágy, hogy egy megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal reagáhatjnk, Alkalmas bázis-só fonnák többek közölt az ammönhtmsók, az: alkáli- és az aikáhfeddfemsők, például a lítium-, a nátrium-, a kálimn-, a magnézium- és a kaleíamsök, a szerves bázisokkal képezed, például a?, N-nsetil-D-glükatnm- és hidmteuninsók, és az ammosavakkal, például az argininnei és a üzinne! képezed sók,
A sóformák viszont szabad formákká aiakithstók megfelelő bázissal vagy savval végzett kezeléssel.
Az (1) általános képletéi vegyületek és sóik lehetnek szolvát alakjában Is, amely szintén a találmány kóréhe tartozik. Ilyen szolvátok például a hidrátok és az alkoholátek.
Számos (!) általános képlete vegyidet es néhány a közbenső termékeik közöl legalább egy sztereogén centrumot tartalmaz a szerkezetében. Ez a sztereogén centrum R- vagy S-kooflgmácíójó lehet; az R- és S- jelöléseket a tóé Áppl, Chenn, 45 (1976) 11-30 irodalmi helyen leírt szabályokkal összhangban használjuk.
A találmány az. (!) általános képlete vegyületek minden sztereoizomer formájára, így az. enaníiomer és diasztsreomer formákra vagy azok elegyeire is vonatkozik (beleértve a sztereotzomerek összes lehetséges elegyet).
.Ezen túlmenően bizonyos (!) általános képlete vegyületek, amelyek alkenilesopotokat tartalmaznak, Zízusamxnen.) vagy E (entgegen) izomerek alakjában létezhetnek. Mindegyik esetten a találmány mind az efkülőtsftett egyes izomerekre, mind azok keverékeire vonatkozik.
A pírtolidoa-györön. jelenlevő több helyettesítő cisz- vagy transz viszonyban lehet egymással a phrolidin-györü síkjára vonatkozüttva.
Az (0 ákalíöiös képletö vegyületek. közül néhány tautomer formákban is létezhet. Az ilyen fonnák, noha a fenti képletben ezekre kifejezeöers nem otttíonk, a jeles találmány körébe tartoznak.
Amikor a jelen taiáímánayai kapcsolatban egy vegyölefre vagy vegyületekre utalunk, az óságában foglalja « vegyöleifek) mindegyik lehetséges izomer formáját és azok elegyek, hacsak valamelyik izomer formát speciálisan nem nevezzük meg.
A találmány kiterjed az (1) általános képletö vegyületek prodrug formáira és azok szőkébb köreire és alcsoportjaira is.
A prodnsg meghatározás a jelen leírásban olyan vegyületeket foglal magában, amelyek is vívó gyorsan a találmány szerinti eredeti vegyöletté alakulnak, példáid a vödben lejátszódó hidrolízis róván. A prodrugok olyan csoportokat hordozó vegyületek, amely csoportok & vegyületröl a farmakológia! hatás kifejtése előtt biotmttszformációval eltávoüthatök, ilyen csoportok többek között az olyan molekularészek, amelyek 1« vó o könnyen lehasithatók a hordozó vegyületröl, amely vegyölet a lehasítás után fartnakolögiailag hatásos marad v&gy íarmakológiaiiag hatásossá válik, A metabolitesan hasítstaló csoportok a szakemberek által jól ismert családot alkotnak, ilyen csoportok többek között, de m kizárólag, az alkaneíiesoport (azaz az aceiii-, propfonil- és a buthilcsoport), a helyetteshetlen és helyettesített karbectktusos aroilesoportök. (például a benzolt-, a helyettesített benzolt- és az i- ós d-nshoilosoport), oz alkexikatbonilcsoport (példáid az etaxíkarbonilcseqxjrf), a táalkítszililcsoport (példád! a öónohl- és a friedtólilcsopott), a dikarixsnsavakk&j (példáid botosiyánkósavvai} képezett monoészforek, a foszfát-, a szállít-, a sztdfonát-, a sztrifonil- és a szulfínil-észterek. A metabolikasan hasí&afó csoportokat hordozó vegyületek előnye, hogy fokozott biológiai hasznosíthatósággal rendelkezhetnek a megnövekedőit oldhatóság és/vagy « felszívódás megnövekedett sebessége következtében az eredeti, vegyüleihez viszonyítva a metabolikussn hasítható csoport jelenléte miatt. T. Higuchi és V, Stella., Pro-drags as Növel Delivery System”, az A.C.S. Synrposíum Sebe» 14, kötete; ’Sioreversible Carriers in Drug Design”, szerit. Eáward 8. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, ammt az a szintetikus szerves kémia területén járatos szakember számát» nyilvánvaló.
A kővetkező eljárás-ismertető részben bizonyos szintézismakat bemutató jelleggel írunk le. További alternatív és/vagy analóg eljárások a szakemberek számára nyilvánvalóak lesznek. A leírásban a helyettesítőkkel kapcsolatban használtjel a szufesztituens adott jsleoíéséro. árig a jel & szubsztituensnek az adott csoporttól eltérő jelentésére utal.
A) EGY AMINOÉSZTER GYÜRŰZÁRÁSA
Ásókor az (!) általános képletben A* ·« ö, egy (AA-li) általános képletö aminoésztert zárunk gyűrűbe, ídrol Q' jelentése az oxigénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy kilépőcsopert, Q’ jelentése különösen alkiicsoport, előnyösen egyenes vagy elágazó láncé 1-4 szénatomos altólcsoport (1. reakcióvázlat}.
Q* “ metil- vagy etílesoport, A reakció önmagában Ismert, és általában szobahőmérséklet és 150 *C közötti hőmérsékleten, katalizátor, igy ecetsav, hidroxlhenzotríazot vagy 2-hidroxtpiridin jelenlétében, vagy katalizátor távollétében végezzük.
Η
Q8 A mail» vagy eülesopert Az (AA-IÍ) álrtlános képiért vsgyűrtl észísrtt savas vagy báztkos körülmónyek között hldrelizáljuk, majá « szokásos p«rt4'ssrtrtsrt kőtükuéayei között, kapcsoló reagens, például dlcíklohextlkmbodtimid alkalmazásával györöbe zátjak (Sodasszky XX, Buásnszky A., a The Prsetlce of Peptlde SyrthesiiE eímő könyvben, Springer Verlag, ÍW).
ÁL (AA~Ö) általános képletö vegyölet előállítása «gy Itakoaát-származékra történő adóidéval
Áz olyan (AA-íl) áirtlános képletö vegyöleteket, amelyekben id*R*’H és R;-COOQ2 általános képleté csoport, ahol Q* jelentése egyenes vagy elágazó láncú altólesoport, amely sdott esetben optikailag aktív, egy (AA-Ill) általános képiért vegyidéiből és egy (AA-IV) általános képletö Itakonát-származékből állítjuk elő a 2. juakrtóvártat szeriét, Ezt a reakciót a Street L, ?., Baker R,, Beok T<, Kassa C. O-, MaoXeod A. Μ.» Mercharti K. X, Showell G. A., Sauaders X, Berbert K. IX, Freedmaa S. B.s Harley X. A,, X Msd, Chem. (1990), 33, .2690-2697 Irodalmi helye» leírt eljárásnak megfelelően valósíthatjuk meg,
A.2. (ΑΑ-Π) általános képleté vegySletek szintézise reduktív amlaálássaí
Egy (ΑΑ-Π) általános képiért vegyöletet egy (AA-V) általános képleíxl vegyületnek egy (AA-H1) áiiasátms képletö vegyölettel végzett reduktív aminálásával állíthatunk elő a 3. reafccióvázta szerint. Ezt a reakciót· az Abáel-Magiá A- F„ Harris B. D. Maryanofij C A. által a Svaiéit (1994), 81-83 irodalmi helyen leírt körülmények közöd végezhetjük. Más esetbe», amikor X jelentése -CQNíCR* általános képletö csoport, az (AA.-HI) általános képiért amint egy amid melekuhtrészeo keresztül egy szilárd hordozóhoz (például Rínk-gyantához) kapcsolhatjuk.
Az (AA-V) általános képleté vegyöleteket a 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárások valamelyikével állíthatják elő.
A-,2,1. Egy (AA-V1) általános képiért aldehidet egy (AÁ-VÜ) általános képleté slkli-halogénacetáttal rtkilezhctírtk, a képletben X' jelentése halegénatom, közbenső termát enmamok alkalmazásával, amint azt Whitessell X K... Wrtrtsssi M. A., a Synthesb (1983). 517-53$ trodahnt helyes Irtpa, vagy hidtxmzonokk&l végzett reagáltatáSsal Corey E. X és Eaders D, szerint (Tetrahedron Lett (19rt), 11-14], majd azt kővetően végzett ozonollzlssel.
A.2,2, Egy (AA-Víll) általános képletö niíroésztert (AA-V) általános képiért vegyölettó alakíthatunk a konjugáít Maisának metanolban kónsawal végzett kezelésével, majd a közbenső termék dlmetilaceíál hidrolízisével (Nef reakció, Ufpí F., Vitatása X, Tetrahedroa Lett, (1990), 31, 7499-751X1). Az (ΑΑ-ΥΠΙ) általános képiért niíroészt-ert Horni A., Huh&cek I, és Hesse M. módszerével állíthatjuk elő, amelyet a 1-íelv, Chim. Acta (1994), 77,579 irodalom: helye» ismettemek.
A.2,3. Egy (AA-X) általános képlett! észtert egy (AA-IX) általános képletö allll-halogeniddeí (X! -- halogénatom) erős bázis (például lítnmi-áiízopropitanid) jelenlétébe» alhilezönk, majd a telítetlen észtert redukttvan ozonoüzáljok Amnsta Reddy R, kisláng B, C. IX, Rsti.fi T. N., Bili M. W., Woodward K. R> Rothmart S. M, Fenendelli X A., Covey ö, F. éltd a X Msá. Chem. (1996), 39,1898-1900 Irodalmi hetven leírt módon.
AB, (AA-ll) általános képleté vegyület szintézise egy y-bslegén-észter alkilezesével
Egy (AA-ll) élíslános képletö vegyöletet, amelyben X ·- -CONR’!Re vagy -CÖÖR' általános képletö csoport vagy ciaaocsoposl, egy (ÁA-XI) általános képletö γ-balogéa-ásztemek, a képletben XJ jelentése halogénatom, egy (AA-lll) általános képletö aminnal végzett alkilezésével állíthatunk elő az 5. reakcióvázlaton látható módon, A reakdó; a GB 22233 22 A számó nagy-brisatmial közrebocsátás: iratban ismertetett körülmények között valósíthatjuk meg. Az (AA-XI) általános képletö észter szintézisét a 3) részben trjuk le.
η
Α.4, (Α.44Ϊ) általános S$é{>ietü vegyület szintézise S-htdresilaktu»»száraiazékok reduktív smlnfdásávsü
Egy (ÁA-U) általános képietü vegyíikácí, amelyben X::: -CO'NR’R” vagy -COOR'- általános képietü csoport vagy eianocsoport, Q' ;;; 11 és BA “·' li, úgy állíthatunk elő, hogy egy (AA-Xti) általános képietü 5~ -hidíoxilaktont egy (AA-1U) általános képietü amrnnal reduktívért amínáltmk a 6, reakcióvázlat szerint. .Az (AA-XÍ.1) általános képleté S-hidroxilakton szintézisét aB. 1. szakaszban ismertetjük.
B. EGY AMIN ÉS EGY y-HALOGÉNSAV-SEÁEMAXÉK KONDENZÁCIÓJA
Amikor az (I) általános képletben zV ~ Ο, X -~ -CONR lő vagy -COOR' általános képietü csoport vagy rianocsepori, és iC -- H, egy (AA-Xtlt) általános képietü vegyületet egy (Α.Α-1Π) általános képietü amínnal reagáitatunk a 7. reakeióvázlaton látható egyenlet szerint, a képletben X” jelentése halogénatom, előnyösen jódatom vagy klóratom, X4 jelentése halogénatom, előnyösen kióratom. Ezt a reakciót a GB 2225322 A szátnó nagy-britasniaí közrebocsátsd iratban ismertetett módon valósíthatjuk meg.
Az (AA-Xiii) általános képietü vegyületeket egy (AA-XIV) általános képtetii lakion halogénezőszer, példán! TMSI, SOClyXnCk jelenlétében végzett felnyitásával (szükséges esetben a kapott halogéusav (X'! -·Őri) halogénezésével) kaphatjuk a 8. reakcióvázlat szerint Az (ÁA-XIV) általános képlett! lafcton gyűrűjének felnyitását a M&zzini Lehreton J., .Alphand V. és Furstoss T. által a Tetmhedron Lett (1998), 38, 1195-1196 irodalmi helyen és az Oláh ö. A,, Narang S. €,, Gnpta B. ö. 8. és Malhotra R, által a ,1. Org. Cher». (1979), 44, 1247-12SÖ irodalmi helyen léirt xttódon végezhetjük. A .kapott haiogénsav (X4 ~ OH) halogénezését (X4« Haiogén) vagy észtérézését (X* ~ OQ : ) a szakember által ismert körülmények között valósíthatjuk meg.
Az (AA-XIV) általános képleté iaklonekat a kővetkező eljárások egyikével állíthatjuk elő.
B. .I, HMrogénezéu vagy egy fémergaaikne vegyület konjngált adttíelőja
Egy (AA-XÍV) állítsános képietü vegyületet, a képletben R‘sR** ·- il, egy (AA-XV) általános képietü aJVielitcüen laklott hidrogéntrzésével vagy egy RJM általános képietü fémoí^snikus vegyöletnek. egy (AA-XV) általános képietü vegyületre történő konjugált addíeiójával állíthatunk elő, ahol a képletben M jelentése lítium, nátrium, magnézium vagy cink, adott esetben séz(I)-sök katalizátorként való alkslnsszás&vak a 9. reakcióvázlat szerint.
Est a reakció! Alexáid» A., Berlan. J. és Besace I. által a Tetrahedron Lett, (i9áü), 27, 1047-1050; és Eipshatz B. il·, Ellsworth E. I... és Siahaao. T. által a I .Amer, Chem. Soc, (198$), 111, 1351-1358 irodalmi helyen leírt módon vagy a szakember által Ismert körülmények közöd valósíthatjuk meg,
8.2. Egy szukduát-származék redukciója
Amikor az (AA-XIV) általános képletben Bd -= R** -- H. az (AA-XV!) általános képlett! karbonsavat bór-bidríd, előnyösen LIBFh vagy CaiBHíh reagenssel alkoholos oldószerben a 10. reakeióvázlaton látható egyenletnek megfelelően redukáljuk, a képletben Q’ jelentése metil- vagy etilcsoport, Gl jelentése oxigén- vagy kénatom, és Q': jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos aikiiesoport, azzal a feltétellel, hogy amikor CT - S, Q* - alkiiesoport, és amikor G‘ - 0, CT “ H.
C. EGY LAKTÁM-SXÁBMAXÉK ALKILEZ.ÉSE .Amikor az (I) általános képletben zV -- 0 és X ~ -COOR' általános képietü csoport, egy (AA-XV1I) általános képleíü vegyületet egy (AA-XV! 11) általános képietü vegyö tettel reagáftatunk a 11. reakcióvázlat szerint, a képletben X' jelentése halogénatom, és M jelentése egy alkálifém. Ezt a reakciót a 15-09 ügyszámú xsagy-britanntai szabadalmi bejelentésben leírtak szerűd végezhetjük.
ás (.AA-XVIl) általános köpte vegyöleteket; a. Hornt A., Hobaeek 1. és Messe M, által s. íieiv. Chfen. Ácsa (11X14), Ή, 579 Irotfebti helyen ismertetett elitéésssl áliiihstbk elé.
öx RG¥ ÉFAl'RR-XAAWAXÉK TRANSZFORMÁOÓdA
Amikor se (!) éhmétass képletben As - O és .X »-CöM?iV általános képleté csoport, az R\ RiS, RÍ R*í R* As R4* csoportok egyike sem helyebesketi tettei!-, észter vagy szoiiessavcsöporííal.,a megfelelő <0 élibA nos képleté éaaéerk s képletben IV jeteése feidmgétmmnx vagy egyenes vngy eiágszö láneé 1 -4 szénatom» aiküesoport, közvetlen imtntotmliziasel vagy hagyományos pephd-szinsézis körülmények kérést, amin és kapcsolószer, pékléttl alktl-kiosiotmiét vagy dRiklokezílknffetxlsénki alkalmazásával araiddá alakítok,
R, RGY α>Τ»ίΛΧ»Ν 1ARTÁM RFJÖtlKCtóM
Antikor sz (0 áitalénos képletben sV; ··« O és Μ.ΪΛ~ R's -'·' R** - Η, az 0} általános képletü vegyéteiekei egy (AA-X1X) általános képleté íellteiten taklárn redakclö|ával állíthatjuk eb s 12. reskelóvézlat smink
A reéokekls iépárs z SKekemher éüe.l ismert klasszikus kőrnhnényok kézéit, példán! hidrogénnel szénbondoxós paitenmtefet&sátor vsgy adott esetése opbteiiag sktiv katalizátor Jetedéiben vsléertbk meg, Amikor Rí R’ vagy R* érzékeny a hidrogánozéam kis ayomáatm, például szésshordozös paUádiomkatalizáiortn! végzett reakció csatán, az oleimelegy kettős kötéséi steinm-bör-btártdtlel kohall00-kio«d jeteníétéhea sebekévest redukálhatok.
Áss (ΛΑ-ΧΙΑ) általános képleté vegyületeket a követkézé -eljárások egyikével előélliihsibL
O< Alkfaéssei
Egy (AA-ilI) sitsléttos képleté vegyéleieé egy <AA-XA) általános képleté vvtgyéleéel klkilestüsk, a képletben <)> jelentése egyenes vegy elágazó léséé i-4 szénatom» elktlesopozt, majd az aikstastt terméket gyérüké zstjtsk. Az alfóiezési lépési közötnte oiéészerbes, példán! totzabidrolferátásan, dimodlíbmwmdban vagy düdómmtánban, ö ás 59 közötti hőmérsékleten, egy tercier amin jelenlétében vagy távsltebea végezhetjük. A gyérözíküsi teskeb spootés iejátszósStevagy az A. részben leél: eljárással megvalósítható.
O, Rednktiv ambrátássai
Egy (AA-XXI) általános képleté vegylilelel egy (AA-II0 általános képleté vegyülettel reagáltattsnk reílsíktiv emtsnsIAsi körülmények között. Esnek s tesketeek az első lépéséi közömbös oldószerben, példán! minőit». Ö és 50 “C közötti hőmérsékleten, mdakálószer, példáéi XsBíXCN és egy sav, például ecetsav jelebéteben végezhetek. Az (.AA-XXI) általános képleté vegyüietek szititezisét Soarguigtton .1. I. és munkatársai írják le a X Med, Cfeem. í lüká) 31.. Ü43-ÜÜ? irodalmi. helyen,
F. ÁÁ OLRAXLÁlkC FUNKCIÓS CSOFGRTŐikA Ab ÁTALAKÍTÁSA
F,i, Észterek alkoholokká történő redokeléjs
Az olyan (!) általános képleté vegyütek, etoeiyekhee Ax ~ Ο, X --» -GÖNRíR* vagy -COOR? általános képleté csoport, R' jeieotése tercier alkricsoport, és az Rí RÓ, R'\ R''\ R* és R** csoportok egyikének a jelentése -tV-COOQ* élíekioos káplaiÖ esepert, ahol G4 jelentése vegyérlékkStés vagy alkilöoosoport, és Q» jeiestése egyettes vagy elágazó lésteé i-4 szeoatonms aikitespert, k«i«s közbenső termékei az olyan megtételé vegyidétek szintézisének, amelyekhez az R\ RK R\ R5s, R* és R4* csoportok egyikének a iclsmíése -CF-CHjOH sUtaláaes képleté csoport. Ezeket az átalakításokat a szakember éléé ismert körnltnényck között valósíthatják meg.
FJ, Alkoholok aktiválása és nzidácíója
Azok ez (1) általános képleté vegyüietek, amelyekben A? « ö <·>. sz Rí S.K RA k>s, R' és R<; csoportok egyikének a jelentése -ö^-ClkOH általános képleté csoport, ahol G” jelentése vegyértékkötés vagy egy alklléstcsopstrA kulcs kotorni! termékei á megfelelő olym vegyületek stotétoémk, amelyekben sx R\ R<ss R\ R-* R* & R''4 eso|xsdok egyikének a jektóee -GACHto5 vagy 47--0150 általáttm képleté csoport, ahol Xs> leletáése kiér-, toto- vagy jédMwí vagy egy »OSO5»Q? vagy ΑΜ7 általános képtó csoport, ahol Q'- jolotttése alkil vagy atilssopmt ás </ jelentése a&RcaqnM, Ezeket ax átalakításokat a saaketeber által torért körülmények kózőit sétoztotiők.
F J, Aktivált alkoholok ttoktoffi mtetfetóőja
Axofc ax (l) áltatom képtó vegyületek, aatelyekfeen A J “ 0, és ax R\ R, R\ Rx\ R4 és R** csoportok egyikésok a jelentése -tT-CH^X4 általános képtó «söpört, nhol <7 jelentése vegyétteiskótés vagy afeSénesoport, ás AA jelentése klór-, króm» vagy jédatea vagy agy ax FAL sztorszbsto essghatoss«b -O»SOrQ? áltónos képleté csoport. kaim kótoosó tétteke! «tótnak a megfelelő vegyületekaek, amelyekben ax R\ R4*, R\ ICA R* és R4* csoportok egyikének a je totem »c/»CFRX? áltatom képtó csoport, ahol X' jstorfeto .toogeaetoto, atom. rtot;- vagy osoto», «fmamsxánmsék, do-sAnmák vagy heteroelklasos cső pert. Rxeket ax átalakításokat s sztornóm állal ismert kériömányek ktorít valésiőndjuk meg.
FX Egy aldehid toítozés®
Ax olyan (!) áltatom képtó vegyületek, amelyekbe® Ax - Ο, X ~ «ΟΜ&4 vagy -CÖGR? általános káptó «sepert vagy ctoomoptsp, és az FF, R^, RL E7 R* és R48 csoportok egyikének e jelentése: -G*’-CHO általános képtó «sepert, ahol CF jetóése vegyértékkötés vagy alkitoswpetS, köles köztoto termékei az elytat megfelelő vegyületek sxlntáxisááek, amelyekben. ax R\ e7 R3, h.7 R4 és R4* csoportok egyikének a jelentése -<7·</ általános képletű csoport, ahol. Q* jelentése feedyeüesítetlea vagy fealögéwomrto egyszeresen vagy Itemtm holycttosto vladcsoport, vagy aödtoepml ltokat zz átalakításokat a «szakember által ismert körőbttények kttoh végmtotjto
Mas mattot -AA-CF! áltatom képtó csoportot tartaknoé vegyületeket a megfelelő aldehidből kaphatnak, amikor annak mátkát «tén-dioxiddté reagáltatok (a tótok)!: Fort R. A, és Volltót K, P. C te le a A Ot'g. Chem, (í§84), 49, 47A5 Irodalmi helyen).
Ό. Így ssv-xzérmzék betérociklassá látottá átalakítoa
Ax olyan (!) áltatom képlett! vendetek, amelyekben A4 ~s O, és ax R\ R'7 R3, Rís, R4 és az R4* «söpörtek egyikének a jelentése -AA-CN vagy -0 5-COQ!ií általános kápleát csapott, ahol <7 jelentése vegyértékkőtés vagy alkltoestspmp és 0ií: jetotto alkmi-, ariloxi» vagy ammocsoport, halogánalom vagy amte-sxármxák, azzal a megkötéssel, hogy -C0Qs§ és X jelentése eltérő, kulcs któtorsá terméke! a« olyan megfelelő vegyületek mntéxistosk, amelyekben &a RA Rs, R\ Rj\ R* és R** «söpörtök egyitóek a jelentése -Ox-Q‘! étoiom képtó csoport, ahol Q!! jelentése (1) -C0-er!14xetemciklmm csoport, amelyet egy -G'AOC! áltatom képletű sav-klotisl és egy ariktocmesklosos fenrorganikw vogyőto géktol tetó-pteiMtóntto pattorortskatalizált kapcsolásával állítok elé, vagy (!!) egy heteroelklm, pélsto! dool (Fóedaiaa. B. $„ Spsrka M. Atom R., J. .Amer. Chem. $m„ (lkáé), S5,22é2 vagy toka N., tostíto Y„ Sálor! T., Tetraheéroo (ltok), 4§< 7251), osaxoi (Street L· 1, Baker R, Caireo j, I,., Ctóber R. S.« Oosbbrs A, R,, Bobbs $. €,, Metsssa V. <1., Reeve A. )., Beer M. S., Middletnls D, N.s Nobel A. I, Stantos A A., Scboley R,s Hargteaves R. A, ,A Med. Chem. (titok 36, 1S29), oxaálaxol (Alosv-oíth €., A Asner. Chem. Soc, (1955), 77, II4S), tőimről toálbá) kiindulva (Goerlter K... Kogt R,, Amit Atom (1990), 3-23, S47) vagy dadlaxol (Itototto A L, Malarski C 1, í. Org. Ckom (1784),49, toto
Fát, ReSeo-sxármaxákok salnléxlse
Azok az (I) általános képletS vegyöietek, amelyekben A'! “ 0, és az RÁ rA A, A5, R4 és R* csoportok egyikének a jeitmtéee -G^-CH-CQ’XA* vagy <*rCQb^CHQu általános képleté csoport, ahol G* jelentése vegyértékkőtés vagy aikilésmsoport, és ζΑ és ζΑ jeicstése brdrogésatom vagy egy nlkücsoporr, azzal a megkötéssel, hegy az RÁ X, A, RJ'Á A, RA R4 és R*8 csoportok egyike sem hordoz az oxidációs körülményekre érzékeny funkciós csoportok kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vevőietek szintézisének, amelyekben az RÁ rA Rj, Aá R* és A5 csoportok egyikének a jelentése -G2-CO-CHQi2QSJ wy -GJ-CHQn--C0-Qi2 általános képleté csoport.
Ezeket -az átalakításokat bármilyen alkalmas, a szakember által ismert körülmények között, például (X és PáClj jelenlétében, közömbös oldószerben, például dimetílíotmamrdbaa vagy N-nretsipirrolrdinbea» Ö és 50 ÖC közötti hőmérsékleten végezhetjük (Bírd, Transítkm Metals .feimueöiate in Otgaaic Synthesis, Academic Press, NY,(5967), 88-1.11),
F.7. Ketonok származékká alakítása
Azok az (1) általános képletü vegyöietek, amelyekben A' - G, X ·- -COXAA vagy -COOR'- általános képletü csoport, és az A, AÁ R5, R3Á R.‘ és R*8 csoportok egyikének a jelentése -G'-CO-Q!< általános képietil csoport, ahol G5 jelentése vegyértékfcötés vagy alkáéncsoport, és Q'* jelentése alkiicsoport, kulcs közbenső terméke; a (r) -CACHOH-Q’4 általános képletü csoportot tartalmazó alkoholok szintézisének, amelyeket egy hsdrid reagenssel végzek redukcióval állítunk elő (Mareh X, Advanced Organie Chemistty, 3, kiadás, John Wíley & Sons (1985), 809'j, (ti) a -G'~CF:rQ!<í általános képletü fluorozott oidalíáncot hotdozó vegyöietek szintézisének, amelyeket Lal G, S., PezG. P., PesaresiR. X Procóaic'F. M. áltól .a Cbem. Gorámon. (1999), 21.5-216 insáalmr helyen leírt módon állítunk elő.
F..S, AlkinÖ-származákok szintézise
Azok az (I) általános képlctő vegyöietek, amelyekben A2 0, és az RÁ RA RR~A R4 és R4e csoportok egyikének a jelentése -CAORXXA általános képletü csoport, ahol Gx jelentése vegyértékkötés vagy alfciléncsopoft, és X$ jelentése halogénatom, sG a megkötéssel, hegy az X, RÁ RÁ RA RÁ K A A és A;í csoportok egyike sem hordoz erős bázisra érzékeny funkciós csoportot, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyietek szintézisének, amelyekben az RÁ RA RÁ RA A és R4* csoportok egyikének a jelentése -XACsíC-CA általános képlett! csoport, ahol Q!> jelentése hidrogénatom, halogénatom, aikii- vagy anicsoport.
Ezeket az átalakításokat a következő módon valósíthatjuk meg;
* bázissal mdukáh β-elimidáeióval (például I. ekvivalens káliam-tem-hutoaiddal alacsony hőmérsékleten, a Michel P,, és Rassat A. által a Tetrahedron Lett (1999), 4Ő, 8579-8581 irodalmi helyen leirt módon), ekkor egy haiogénacetílén-származékot kapunk ((A = halogénatom), majd ennek a származéknak a haíogénatomját lemmel katalizált reakcióban egy femorganikus vegyülettel, például MeZnCl-dal CuCn.LiCl jelenlétében végzett reakcióban, Micoum L, és Knocbcl P. álul ismerteted módon (Synlett (1997), 327) helyettesítjük;
• fétn-acetileníddé való közvetlen átalakítással (például 2 ekvivalens a-butil-iítíummai) és egy alkil-haiogeniddel vagy karborál-szátmazékkal végzett alkilezéssei (Corey E. L, Fuchs P. L„ Tetrahedron Lett, (1972), 26. 3769-3772).
Fők Atkának szintézise
Azok az (1) általános képied! vegyöietek, amelyekben AJ - O, és az A, RA Rá RA R4 és R'is csoportok egyikének a jelentése -G*-C-~CQl!>Q’' általános képletü csoport, ahol A jelentése vegyértékkötés vagy alkilénesoport, és Q,v és Q‘‘ jelentése alkiicsoport vagy fiuoratom, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő ssloíéessáíssk, welyvAbeó a® R\ KA Rá KA R* A R4** osogseoA egyskAAk a joleskése •A 4:11 ·V töatoos ΗρΑΑ R>«t
A svdakolós lépést & zxakmbe? iKlál tom klsssxskes ksősöhsAsíyels bősök, géAákl hídsoggsKsol szésvteséosös pállááskktksaslAáAs· jAeAáíákesí vágsAsegök (Matob 1, Aávaseeá ÍXgsto Cáesasais-yX 3. kiadás.
WW<^Ü»K ÜÖM W
F.tt (MAhtgáojagRbarA-ezArkszsékíík szhkKdse
Ás olyan 0) általános képlsiá vegytlkáok, sosetyekben A4 -- 0, X » -CÖNRKé44 vagy -CO0R' ábalássos kögíAtS csoport vssgy osagoesopox ás w &\ K^ és R* csoportok egyikének: a jeímtáae XC-Q^ általános képlot® assAto ahol Q:S jobAése okféadl- vagy Riazonoarfaoport, CR jeloskáse vagyéssákkAés vagy ssKáiexsewpssA, teles RAbensö imxáfeb az Ayák mgteKáö VégysbAk sxbíbxKéstok: zmalyAhea Rf Ks vagy lé egyisAA: a jebAbe -GM)4® áksdfcos képlett esqsm, aböl Q!? jebsöéss tódrwfa^sat, sosely adok esetben «gy vagy söbb hasogéssAvskstob elögyösasi tata- vagy Asosoíosssssssl kalyetksstet A® áádakkásí ágy vágassák: hogy a alkss- vagy § sAsxök «ütttoU a K»tete által amt ásódon ssdksgsá oxteíáljnk, adok esetben. egy vagy
Ahb áakgámáwk A-vo®«tilsA (Xásg-teng Ik, Osso-bA I.,, Syoáu Cosssssssa. (1999), 19. !2á!> ás az «tiá jel
KoseR ksádszesokkssl mhtá sAkd gtk.
á.s I, ReAzoeskAsstk ssásstíáxbe amAokbé!
Az olystst 0) általános képkét vegydkXek sxmelyekhess A* - Ο, X - AXWlXA vagy -€O0RJ alksláaos kágkyk vagy glastmoposA. ás «zlA, R5 A R'$ esoposé ssgyikskek a jehssábe -OMH áhafeos kápkA osssposá, ahA <r jsteAba vagyAAkkSAs vagy AteasáseyoX A Q5* jelevöáse -GOGH, -CÖMIs vagy oianoosöpsat, kiáss Rézbesssö íesxstétó as olyast pseglekbá vegyáiebk szssAsEéitek, assselyekbos az R\ R* ás R* esoposí agyikéssek a jeleséibe XXAKK vagy -G^-GRpK-R álAlékoe WlAé csopseA. sasa vagysibáskek as olyas osogteleié vegydlesiAksíZ vmAek, ssoistyakbes as R~, IG A R* esopostok egyikének a jelentése -GMAí vagy aA-CGj-HA általánsa káplAö osogoi'k totí Hes jelentése egy nlbogáttatosnön kssvssík! kapcsolódó beteocikkssos csoport, amely adón ««ette» sgy vagy több halogámtosMal teíyattesltett * Abban az esethess, ssoskee X - XXXsK'X' vagy 4RX5K' általános képleté vagy eíanoesopno:, ás R5 jelesebbe bidsagAssAsakát eltérő, A ahol Ry R4 vagy R* jelestAs xX-COOK általános képleté csoport, az átalakítást Crnttus-áírendezódóssol (péléési dllásslRsszAiaeiáéRa! A trietrl-aasnsal végzek recgálteáwal és s sóskáié AaAl-'StfesMbI való A sí A be&gywáAvG, a Kán 0, ás Wsásívk S. M. által a 1 Org. Cbees. (197h). 43, 125 síodshes belyess bksak ssssAA fsssjd az ssssíhvsssssígooAI s vááksogeb hids'ogeísAbbsel vagy a exssbes: éh&s ssasast báemdyea kAáhsssAyek kosok végzek AÁvek&söval valójuk oseg, így R·4, R? vagy .R* ádyéa áXNKj <;sepoos>s gsssabosszé vsígybledses: j«tek, astelyet esőbe gyibábs Asssssk. így péAásá gssvoí áAsvoekhsst állftuak eA («teforá C, WM Tssssg Q., Zssssoöss á, J. Aasest Chesss. Sós, (1991), 113, 5513-5518), da adeb atebea a gyérbbe egy vagy több hdogésabosm bevexAAk (Gstow Η, M., Bossosj D. E,, I Oíg- Chessv (1991) x4á, 2221-5225), * Ábbaa as essetboss, assike? X =« -COKAlT vagy -OÖQR4 áhobísos kégAki vagy eisssoesoport, ás az R4, K4 A A esogodok «gyskéssk a Abíkése (F-CONH* áhakstos kágbA esopoX X jekskáso a
ΌΟΝΧ'Α1 vagy Cá-Ck általános képiek! csoporttól vsígy a ciaoeesopiSksA ekáA, ágy járunk ok hogy as assAo; vagy sitrilt szelektivan ammosKáilcsoportA ssdokáljok a sssÁesobe? sáal Asm börkhoAyeb kásák, esősén gyikásAést végsássk ás így egy betenxakhst, péktoí inasok köpusA (kliles R. A„ bosaaio V,, Robta Μ. 1,1 kóser Csesss. Soss, (1995). 117, 5951-5957).
FJ3, Tríazofoh szintézise
Azok az (0 általános képletű vegyületek, melyekben A'1 ~ Os és az R,;, RiS, R, R'is, R~ éa &** csoportok egyikének a jelentése -Cr-CHiN;. általános képletű csoport, ahol <r jelentése vegyésfékkötés vagy ahdiérwsoport, köles közbenső témákéi az olyan osegfetelő vegyületek szintézisének, amelyekben az R2, Rs\ R\ R A R* és R.'ís csoportok egyikének a jelentése -G2-CHpriszoi általános képletű csoport. Ezeket az átalakftá.sokategy l-Cüifonilfo^sformtilidénjfeeton-azármaz^í jelenlétében hosszabb idén át végzett melegítéssel valósíthatjuk .meg (l-ianmrerscinnidt F., Polsterer X P., Zbiral E., Synlhesis (1995), 415).
R.13 Rezotvéiás
Amikor az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több szteteogéa centntm van, és a szintézishez nem sztereosselektív módszereket hatsznáhmk, a sztemoizomerck elegyesek elválasztását legjobban egy vagy több lépésben végezhetjük, amely általában a diasztereomer elegyek szakaszos elválasztását foglalja magában, először az «legyeket: alkotó meemáfokrtfc, amihez előnyösen akiráib vagy királls fázison fordított vagy előnyösen közvetlen módon végzett kromatográfiás elválasztást alkalmazunk, majd ezután legalább egy utolsó lépés következik, a racexnátoknak az extaxttiomerekm való szétválasztása, amihez legelőnyösebben királls fázison fordított vagy előnyösen közvetlen módon végzett kromatográfiás elválasztást alkalmazunk. Más esetben, amikor részben sztereoszelektív szintézismódszereket használunk, az utolsó lépés a diasztereomerek elválasztása lehet előnyösen akirális vagy kitólís fázison fordított' vagy előnyösen közvetlen módon végzett kromatográfiás eljárással.
Bizonyos fentebb leirt közbenső vegyületek, különösen az (ÁA-II) általános képleül vegyületek, amelyekben a különböző helyettesítők jelentése a lentebb meghatározott, ójak és szintén a találmány részét képezik. Ezek az új közbenső termékek, amelyekben a Rilépöcsoporí gyógyszexeszetileg elfogadható, ugyanolyan módon használhatók fel, amint azt ser alábbiakban az (1) éltsiáoos képlett! vegyületekre lettjük.
Azt: találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszetészetileg elfogadható sóik különféle gyógyászati indikációkban alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket például epilepszia, epíleptogenezís, roham rendellenességek és görcsök kezelésére haszxsáfealjak.
Ezeket a vegyületeket más ki«gs rendellenességek, ezen belül bipoláris rendellenességek, mánia, depreszszxó, szorongás, migrén, trigeminális és más neuntlgia, krónikus tájdalom, nearopáúás fájdalom, agyi iszkémiu, sziv&riünia, míotőnia, kokainnal való visszaélés, szítók, izomrángás, esszenciális remegés és más mozgási rendellenességek, neonatális agyvérzés, anttotrof laterális szklerózís, görcsös állapot, Parkinson-hetegség és más degeneratlv betegségek kezelésére is alkalmazhatjuk.
Ezen tölmenöen a találmány szerinti vegyületeket hörgő&sztma, asztmás állapot és allergiás hörghurut, asztmás szindróma, hői^őtóiérzékettység és hörgögőrcsös szindrómák, valamim allergiás és vazomotoros nátha cs rhinoconjuctrotis kezelésében Is használhatjuk.
I ly módon a jelen találmány a továbbiakban (!) általános képlett! vegyületnek. vagy gyógyszexészetíleg elfogadható sójának neurológiai és más, fentebb említett rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászai:! készítmény előáll kására való alkalmazására is vonatkozik.
Közelebbről a iaiáltnány (1) általános képied! vegyületnek és gyógyszerészetíleg elfogadható sójának epilepszia, bipoláris rendellenességek, krónikus fájdalom vagy xtenmpátxás fájdalom, migrén, bronchi&lis, asztmás vagy allergiás állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények efőllttására vonatkozik.
A hrtí?ás®s vegyületek aktivitása ás tulajdonságai, orális hozzáférhetősége és ö* v&m vagy ia w stabilitása .jelentőm változhat »s föwrföföb vegyőfektk optikai bssmesj-si esetében.
bgy előnyős -megvalósítási módban a hatásos vegyüienst enaatíomerben dúsított, azaz lényegében egyéb km izomer fottnájában adagoljak.
Αχ olyan (0 ákalános képletü vegyidet esetében példánk amelyben R‘ jelentése edlcsoport, X jslestése •CONHj csoport, AJ' jelentése oxigénatom, amikor X.s jeteém progHcsoport és az összes fömsjnatadó helyettesítő jefömése hidrogénatom, az SCőotánamíd),8{gyŐrő} enaaiíoater az, amely «llföyös, és amikor A5 jelentése 2.2'<liöut5ívlnifösoprui, és az ősazes fennmaradó helyettesítő jelentése biőrogéosbsm, az S(fe«ldnamid),§<gyáril} enantíenter aa előnyös.
A jelen találmány tárgyát képezi eljárás epilepszia, migrén, bipoláris msdellenességek, krónikás djdskísxs vagy neoropáíiás laiíkbmn vagy bronchiklfö, asztmás vagy allergiás állapotok kezelésére egy ilyen kezelést igénylő emlősben, amely szerint legalább egy (1) ákalátros képleté vegydleütek vagy gyógysaetészetileg ellőgadható síijáosk a terápiás dőzfeát adagoljak egy betegnek.
A találmány swinö eljárások magokban foglalják egy emlősnek (előnyösen embernek), aki a föntebb érfoltéit állapotoktól v&gy rendellenességektől szenved, egy iaiálntáay szerinti vegyidéinek olyan mennyiségben való sösgolásák amely megölelő a reodelleeesság vagy állapét eayhllésére vagy megelőzésére.
A vegyületet kényelmesen bármilyen megfelelő egységdózis formában, többek hőxőü, de nem .kizárólag, 5-1Ö0Ő mg, előnyösen 2S-SŐŐ mg hatóanyagot tartabnazó egységdózis iorsfoban adagoljak.
A kezelés a leírásban gyógyító kezelési és megelőző kezelést jelent.
A gyógyító hatékonyságot jelest egy rendelfenesség «agy állapot fennálló szimptomatikus epszfoljlfoak kezelésében..
A megelőző a rendellenesség vagy állapot tbllépéséork vagy kíőjulásának megelőzését jelenti.
Aa epilepszia a jeles leírásban aa agy működésének olyan rendellenességére utal, amelyet a rohamok periodikus és megjósolhatatlan föllépése jellemez, A roham Isisei aem-epiiepsziás”, amikor egy normális agyban olyan kezelésekkel, mint az elekmosokk, vagy kémiai görcsokozó szerrel idézik elő, vegy epilepsziás, amikor nyilvánvaló provokáció nélkül következik be.
A roham a jeles leírásban a viselkedés átmeneti megváltozására ntal, amely aa agyi neoronpopniáetók rendezetlen, szinkron és direlkus tüzelésének tulajdonítható.
A migrén fcgalma a jelen leírásban visszatérő fejfájás-rohamokkal jellemezhető rendellenességet jelest, amely rohamok intenzitás, gyakoriság és klbbrrmm tekintetében tág határok között változnak. A rohamok rendszerint egyoldalúak és áhaláhan anorexiával, émelygéssel, hifoyfosfo fbanlöbíával és/vsgy totofóbiávai társainak. Bizonyos esetekben ezeket kfögl és kedélyxavarok előzik meg vagy kísérik. A migrénes föjfofö® 4 és kh. 72 ónt közötti ideig tarthat. A nemzetközi lejlaiás társaság {foföroaiioosl Headacfee Socieíy, IMS, 19§8) a migrént kér fő csoportja osztja, az aurás migrénre (klasszikus tn jgyén) és az aura nélküli migrétüre. Az aurás migrén olyan íéjföiásl ibrísbbl áll, amelyet jellemző vizuális, értékelési, beszéddel kapcsolatos és motoros lőnétek előzik meg. Az ilyen dinetek távollétében a iéjiföAb sora folkllh. migrénnek nevezik.
A bipoláris rendellenességek” meghatározás a jelen leírásban olyan rende Honosságé km ®l:al, amelyeket kedély-mtdellesességek: közé sorolnak a “Dlsgoosbc and Sföslslföal Manuál of Menta! Disorders cimá kiadvány saeruít (4. kiadás, Diagnostic and Slabsbísd Manual ot' Menta! Disorders (DSM-IV ΎΜ) Áoarrföa® Psyehiany Ássocíation, Washington, D€, 19941, A bipoláris rendellenességekre általában spontán, jelentkező
Η ismételt -(azaz legalább tó) epizód jaltetó, amelybe»· a^heteg Izgalma, akftvitásn és kódötye jelenfósert zavs< ez'&.»W bizonyos altetekker »/. itógtel etólteteáteés wgnővetodbtt· etegtesa ésaktóri Iákban (mánia vagy hlpomáma} és ató nteltekkor a Itóöty szsasfásábaa és eritóte energiáim és aktivitásban (öeptpsstó) maláltó'jk meg. A bipoláris raótófoitteégetó & ÖtóRfV négy lb csoportba: oszt js; I bipoláris rendeiienésscg, ih bipoláris randóljédnsség, fokiítete (Λο dm«M) én az előző csoportokba nem sóstó bggtóús .rendellencsségök,
A Átesés epizód a jelen leírásban olyan ntó^sslfosboztele»: gedöáusm ttó, amely slsit sbeosztóteo és tartósa» emelkedett, evpat?zlv vsgy érzékeny a kedByáilspjt erőltetett beszéd és pstehomotoros nyögtalaaság jeletek
A Aáptsstesiíri a jelen .leírásban kevésbé extrém, kistó? s<yossági fokú mániás epizódot jelent,
A ”fd depressziv epizód a jele» teásba» egy legalább ?. bélig tartó időszakra dal, amely alatt vagy nyomort a hangulat vagy hiányzik tente mrnden tavókenységlsen az· érdeklődés vagy órtlm, és tökéletlen koneentráeió és pszjchomotoros. lassulás jeles mtrtatamak.
A “vegyes epizód a jelen leírásba», egy olya» (legalább egy hétig tartó) Időszakra u»d, amely alatt mind. a mániás epizód, mind a fő depmszfv epizód kritériumai teljesülnek stete mindennap.
A krónikás fájdalom & jele» leírásba» olyas álltért» jelent, amelyet fokozatosan egy az akut fájdalomtól ától) befogségfolyattttóesh: Ismernek el. Hagyományosa» a fájdafossí ágy határozzák meg, amely a gyógytele xserméhs ideje alátt tessáii, a fájdalom lehet kptókus is akkor, amikor az egyed felismert, hogy a fájdalom az élőitek egy állandó részét fogja képez») a belátható jövóbm. Valószinő, hogy a krónikás fájdalom szindrómák tölsbségéaek van egy x?e»«?páfiás koaxpo.uonse5 amelyet általában nehezebb kszehn, mint az aköt szomatikus fájdalmat.
A teauopétiás íéjátesu a Jete leírásban egy idegben bekövetkezett patológiai változás álad kiváltó» fájdalomra »t§b amely egy egészségre ártnlöte teates jóléteiéi jelet, amikor ilyen felismerhető stimalus sem létezik, Így hamis iájdalomérzet sittel ki. Akis szavakkal, elétetek hogy a hljdslomreodsaor bekapcsolódik és se® tója magát kikapcsolni.
Az (1) általános képlet» vegyületek vagy gyégyeserévsebleg elfogadható sóik górcsőidé hatását aadíogón tolwn !53odel:beo határozhatjuk meg. kőnek a vizsgálatnak s célja egy vegyület görcsoldó poweiáfjának az értékelése hangra érzékeny egerekben kiváltott audiogón rohamok segítségévek ez egy genetikai állat modell reSes rohamokkal, A prímére» kiváltó» epilepszia ezen modelljében rohamokat idézünk elő elektromos vagy kémiai izgatással, és a rohamok típusai, legalábbis részben, klinikai teoménológiájukba» hasonlóak az emberben fellépő rohamokhoz (bőseket W. & Schmídt D,, bpilepsy Rés. (1998), 2, 145-181; Buchhaher J. R,, Epilepsia (1993), 34, S31-S4I), Az (1) általános képiéit! vegyükáskkel kapott eredmények erős femmkológim hatásra utalnak.
Egy másik, a potenciális görcsoldó hatást jelzó vizsgálat a levertracciém kötőhelyhez (LBS) való kötődés, amelyet a későbbiekbe!? ismertetünk.
Az (1) általános kópletö vegyületek vagy győgyszexészetííeg elfogadható sóik hatását krónikus neuropáíiás fájdalomba» állati modellekben határozhatjuk meg. A krónikus neuropátiás fájdalmat például patkányokban farmakológiailag kiváltott diabétesszel modellezhetjük. Ebben a modellben az állatok progresszív hiperalgéziát mutatnak a fájdaiomátvivő ingerekre, ez egy olyan tünet, amelyet általában fájdalmas perifériás neuropátiában szenvedő betegekben figyelnek meg (Coorteis €,, risohaher A. and Lavareane 1, Paso, 53, (IW3) Bső! a suodelteiM kimutatták, hegy nagyon jó fartnakotógíai gtesisktóvliAtesií stesíteikatók (Cwtete Cfo Bárdi» M., Chmttelmme Cs tavemme X smsl BeWtóf A,, Fstes, $7 (:1704} 1§MŐÖj,
Az 0) általános képlett! vegyületek vagy gyó^-sznrészedleg elfogadható sóik bipoláris rendellenességekben mutatott hatását állat modellekben tóstegtóitegstó. Bipoláris mtótóienességekeí, és különöse» a mániát pittktegdítem fasmakolögiailsg kíváltótt hiperaktivítással ée egy Y labirintusban való viselkedésűknek az érisketóssévsú rstestólteöttejók. bgy ilyen helynefoen a terápiás szerek, amelyek emberbe» hatásosak, például a iiiinm- te a náteróm-valproát, csökkentik a tópernktivhási, Így hitelesítik a modell pmíitóivitását (Cső B, X and Reng tó. A., Kar. X Pharraaeoi. 237 (1703} 177-lgl; Vale A, 1... -ásd KateBSs E, Psycimpharmacelegy, 31 (1707} 352-33$),
Az (1) általános köptető vegyületek vagy gyógyswéwitleg elfogadható sóik potenciális mtraaelíenea tulajdonságait sgy allergiás asztma állat roodel&en tehetne vtmgákd, ahol owlbumiurs étzékenylíe» tengerimalaeokban antigénnel való kihívás utón. vizsgáljak a ptdmonáüs fentóóbau ás a tógát gyulladásos sejttart&lmában bekövetkezett változásokat (Yamsda et al. (133.2) Bevetoproeei of a® atmnal model of léte asíhmatíe tesponse tó gninea pigs ássd effocte aadasfematíe drugs. Prostaglasrdrós, 43:533-321),
A fentebb említett bármelyik lesbkácítewt mutatott hatást természetese» üu^státejdtatjuk megfelelő klinikai kipróbálásokkal te az adott indikáció területé» te/vagy k&dktó kipróbálások tervezésébe» általában jártas személy tetei ismert módon.
Betegségek kezelésére az (I) általános képlett vevőieteket vagy gyógywtészetiteg clfogatfoató sóhmt hatékony ttepi dózisba» alkalmazhatok áss gyógyászati készítmény formájába» adagolhatjuk, fotóst a jelen találmány gy ógyászüri készítményre te vonatkozik, amely egy (!) általános képletü vegyüleinek vagy gyógyszerószettfeg elfogadható sójának hatékony mennyiségét gyúgyszerészettleg elfogadható higitóanyaggaí vagy hordozóval kombinációban tartalma».
A találmány szerinti gyógyászati készítmény eiőállííátóm egy vagy több 0) tóteltóios feépletó vegyüieteí vagy győgyszetószetileg elfogadható sóját egy gyógyszerészeti higitóanyaggaí vagy hordozóanyaga! bensőségese» kettejük a szokásos, a szakember tetei ismert gytógywsfotronlálási technikáknak megfelelőm.
Az afoaimss htgitóanyagok és hordozóanyagok az adagolás kívánt módjától, példán! az orális, tektáks vagy psmmeráhs adagolástól foggően széles körben változó femtóhan lehetnek.
A találmány szerinti vegyületeket tmaímoá gyógyászait készítmények például orálisa» vagy parentefálísan, azaz intravénása», ínimmuszkuiárisan vagy sznhkníán vagy iniratekálisan adagolhatók.
Az orális adagolást» alkalmas gyógyászati készítmények szilárdak: vagy folyékonyak, és formájukat tekintve pólóitól tabletták, pirulák, éreztek, zseiatínkspszulák, oldatok és szirupok lehetnek, fosból a célból a hatóanyagot egy közömbös higitóanyaggaí vagy rmro-toxikas gyógysaetósaeííleg elfegadható hordozóval, sgy keményítővel vagy laktózzai keverhetők. Adott esetben ezek a gyógyászati készítmények kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, imgakantát vagy zselatint, vtetetest elősegítő szert, például tóstóiiiavió, kenőanyagot, pólóitól magnéaium-satearátoi, esásztetósnyagot, pókstósi kolíokláiís szílíeium-dtosidot, édesítőszert, pólóstól szssteiaréxi: vagy szacharint vagy színezőanyagokat vagy izesítőszemkel, póldteó bommentát vagy roeúi--ssaií«ilátot is magukban foglalhatnak.
A találmány olyan készítményekre is vonatkozik, amelyek a hatóanyagot szabályozott módon adják le. A psirteitetóbss adagolásra tóksteteitótetó gyógyászati készítmények hssgyteitósiytesss;. vizes; vagy olajos oldatok vagy szuszpeAérők, amelyek általában ampalIákban, sldcbhslé (eeskendókbuo, üveg- vagy műanyag fiolákban vagy infözlós .tariáfyekbes vasmák kiszerelve.
Bxea okiatok vagy asuszpenelók «.hatóanyag mellért adott esetben steril hlgitósnyagok például injekciós vizet, fízfölőgiás sóoldafot, olajokat, pol.tetiléng|ifcolok»t, glicerint, propilénglíkolt vagy más szintetikus oldószereket, anohskferiklis szesttkek például besril-alkohoh, aatiaridánsok&t, példáid aszkorbinsavat vagy aátriutnfökteföo-szuifkot, kelálképző szereket, például etllóodízorisÉetweelxswn, pul'íerekei, például aceíátokaí, cifrátokat vagy foszfátokat és ez ozmolarhás beállítására alkalmas szereket, például ndfrimn-kloridot vagy dsxftózt Wialmszhatóak.
Ezeket a gyógsssserfemákat a gyógyszerészek által rutinszerűen alkalmazott eljárásokkal dllitfok elő,
A gyógyászati kászltménybeu a hatóanyag mennyiség? széles toncenhációtaftómányoa belől változhat, és különféle tényezőktől, például a beteg nemétől, korától, testtömegétől és orvosi állapotától, valamint az adagolás módjátél függ, ily módon az orálisan adagolandó készítményekben az (I) általános képletö vegyölet mennyisége legalább 0,5 tőmeg% és legföljebb 80 tŐmegH lehet a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
A találmánnyal összhangban azt is felismertük, hogy az ()) általános képletö vegyaietek vagy gyógysserészotileg elfogadható sóik Önmagukban vagy más gyógyhatásúi anyagokkal kombinációban is adagolhatók, Az ilyen további, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban velő alkalmazásra megfelelő vegyületekre nem-korlátozó példaként a virnssllsríss szerek, az izommfaxáss sgmak. (például a baklofon), az aniiemetiknmok, az aaímrtimás fömgulst-stsbdizáló szerek, a Bjdalomcsillapiiók (például az aszpirin, íbuprofoa, paracetamol), a wkoökus fájdaiomcsflfögkók, a. íopikélfs éusésfökuiltők. az· opioiá fájdalomcsillapítók, a liiiamsók, az amidepresszáusok (például & mianszeria, Suoxetis, írásodon), a irroikiusos antidepresszánsok (pékiául az imipramm, deszípramfö), a görcsoldók (például a valproesav, ksrbamazepsn, fenitoírs), az aniipszichotikumok (például a riszperiöon, bdopeAdoii, a neoroleptiknmok, a benzodiazepinek (példán! a diazepám, klonazepám), a ömodazmok (például s klórpromazin), a Imlciunscsafortja-bkskkolők, az amfeiamin, a klónkká, a lidokain, a mexile-dn, a képszélein, a koffein, a kvetiapin, a szerolosdo. antagonísták, a β-bíokkolók, az aritnnaellenes szerek, a triptánok és az ergot-származékok említhetők >
A jelen találmány szerint különösen érdekesek azok a kombinációk, amelyeket legalább egy (1) általános képletö vegyölet vagy gyógyszenészetileg elfogadható sója ós legalább egy olyan vegyölet alkot, amely GABAa receptorok által közvetíteti idegi gátlást indukál. Az (1) általános képletö vegyületek pofönelío'zzák a GABÁa receptorok által közvetíted némáim gátlást indukáló vegyületek hálását, így sok esetben az állapotok és rendellenességek hatékonyan kezelhetők a káros hálások csökkent veszélye: széliért.
Olyan vegyületek, amelyek GA3Aa receptorok áltsl közvetített idegi gátlást indukálnak, többek között a .kővetkezők: benzodiazeplnek, barbiturátok, szteroidok és görcsoidószerek, igy a valproát, viagabatrin, tisg&biu vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A beuzudiszepúruk közé tartoznak az 1,4-heozothazepinek, igya diazepám és a klonazepám, és az 1,5-benzodiazepinek, Igy a klohazam. Előnyős vegyölet a klonazepám.
A harinmtátok közöl a fenobarbítáit és a pentobarbisált említjük. Előnyös vegyidet a fenob&rbitál.
Szsemídok többek között az admnokortikotrop hormonok, például a telrakoszaktid-acetát stb. öőrcsoldószsmk többek között a hidantoinok (fenitoin, etotoin stb,), az oxazóíiáinek (trimetadson stb.), szuketnimidek (efoszuximid slb.l, a fenacenridek (fenacemíd, scetílfenetorid stb.), szuífönamiáok (szakikor, mvloooíamid stfe.), mteimvsjssvsk (péteénl a y-ambm-p-bsdtomwjsav stb,}, a natrtnsd-vsipsoát da sAaezékote kzdsmmzepm és így tovább.
Előnyös vegyöletek többek közöd a vtepdtesnv., a vslptOrnkk s vstiptw-pivsssö,. s nádásm'Vaipzoát, a szenthtálemm-vüipd^t, a öimtlpteex, a ktettemgsóm, a lenobtebtfek a vigabtesfo ás a begebte.
Az ekrnyős máíla kászltmáoyek esetében a «api dózis az (.1) áhaláaos képlete vegyidet 5 és itete mg stnamyktege közöd uátarik.
A pstenmtelte készdményben ez (I) tehdénos képlete vágyóiét osennylségg legelőbb Ö,S tömegéé és legfeljebb 33 temegéő lehet s készítmény teljes temegéte vonatkozatva, Az előnyős psmmesáks készítményekben e öőzisegység 5 mg és llXXt mg közötti mennyiségé (.1) általános képlete vsgypfetet tsmtatax.
A napi dózis az (1) éttelünes képlete vegyteteet tartalmazd öbztee;p;ségnek széles tmomáoyán betel tekéé és élteiében 5 és lÖtXi :e«: közötti, Temtessetesso a specifikus dózisokat ez adott esette iteapteibatpik ez egyed sznkségfeieitöl Ülggöes, ez, snw megítélése swiat.
A hatóanyagok (az (I) áhslános képlete vegyület és a <3AB.Aa seoepdmfe étek közvetített idegi gátlást imtekéiö vegyület) mennyisége a találmány szériád gyógyászati készítményben az emlőstől, akinek a készítményt adagoljuk, a kezelendő betegségtől, a jelenlevő további hmóaayagokfol teggöen változik. Általába» a <iAteAA receptorok élné közvetített idegi gátlást indukáló vegyülte mennyiségé és az (1) áitsiánsss képlete vegyiket nvssmyisége egy etted készsteteoy és dözsstexta esetében tním eljárások alksimeeássvfe könnyen meghatározható,
A kővetkező példák esttk szemléltetésm szolgáinak, és nem tekintendők s tteálmástyt sentmllyen módon kmáéíezöatesk. A szakemberek tudják, hogy a kővetkező példákon ntes változtetások és módosítások végezhetők anélkül, hogy a talábtetny szellessés vagk kötön túllépnénk.
Ámetmyiően a példákban másképpen nem határozzak meg, a vegyítetek jeltenzaését a következő módszerekkel. végeteök:
Az te'Mte-spéktzdmokíd 13XUXBE. A€ 2SŐ öont'iez Transferm típusú feMR-seekosmtetemo vedlik lel, amely egy Aspoct 3öÖü~s számítógéppel és egy $ mmms ΉΚε kettős ntetötegel volt ellátva, vagy egy &RUKER DRX 400 ÖT NMR készüléken, amely egy SG indigó·4 stemitegéppel és egy 5 tmn-es fordított geometriájü ‘K/’5C/!>N bámms métőfegel volt ellátva. A vegyítteíet dmüemteimteösztelbsiddai (DMSÖ-dO vagy dentemkkmdbmmmi (CDGk) késztet oldatban 313 ''K mmtebömétsékleten és 20 nsg/tni kosseetümetö melleit tennlmányoztek, A készülék a DMSO-sfe vagy CDCb deotennmszlgnáljém volt beállítva. A kémiai eltelődásokte. pgm-bsa tójak meg a belső standardként használt TMŐ-lol lefelé,
A tesnegspektesmetriás méréseket az LC/MS módban a következőképpen végeztük:
KFL€ kősöbuéoyek
Az ontemisekhéz WATBB Alílance HFEC módszert tedznáhtntte amelyre egy ÍNTERSÍL ÖDS 2, DP 5 gm, 251) X d,ő mm-es oszlop volt íeBzemíve.
A gmdfenselegy Összetétele llte % A oldószertől (aestoMtrtl:viz;?PA » íót$Ö:Ö,í terfogsteteny) löt) % B oldószerig (seetotetöl: vizölTA. ~ Óik 10:0,1 tárfogaiaráay) ? nlalt változott, és további 4 pemig 100 33 B maradt, Az átfolyási sebesség 2,3 mbpemte volt állítva, és egy 1/iO megosztást aíkahnaztmk közvetlenül sz AH forrás előtt A ktmmdogmiteási 3Ö :'C-on végeztük,
XB körtemenyek
A Átákst asetmairil ée Á 70:30 téelbgeiaiásyá glegyébeo oldottuk kb, 250 nCmi koseenriésföte. As AFBspskbaswkM (f vagy C egy E1XMGAN (BanAe, CA, 130 A> tCQ ssneaagdáé ^Wfs^ateotamzrn vettük fék Az ÁFC1 fetai 450 KA és a ktaKrimtaégósO 160 *Oo« mükédleiriüa Az ESI forrást 3,5 kVrtfrtésataitab-rtietegftütÁÖ Áf-oa milködts-trilk.
A fomegsgtiktrtsmaüfás méréseket DWgl nfodta a következőképpen vég Alk: a mbtákat a tdéfofoj dOKAről 5 geso alatt 350 «C-ra velő adc^M elptabgmtuk, Az El (Etem» Impaet) spektrumokat agy KlWlOAlk (fom leza, CA, USA) TSQ 700 tandem kw&upd tbmegspektmtaestel variak fal. A forráz bőmétaded 350 wM beállítva.
A riglagos forgatást. egy Omkfo-kkser MC241 vagy 341 tforisü pAtote segítségével svértük, A Ágiiké Ágét 25 Xkeg 1 Wos aeímlos Mte Iktattak meg, Bizöttyns molekulák esetés az eIdödAA problémák miatt oklósaerkfod öikiörraeiárá vagy dimettafofoxfdel kasmsáiömk.
A víztartalmat Mettoia» mitokufootatás Kari Fisa A őtrátoeral határoztuk mag.
A prepatatív kmmartrgKlfsás elvélaszttokat Méta 50 zriilksgytea (fosaecskzosatet 15-40 gog mferntda: 1.1511L0025) végeztük, amelyekhez házilag módosított Jobia V voivtmuaü wábs kosapresszös oszlopokat (belső őtmőfo 80 asm) használtunk, az átfolyási sebességek 70 és 150 ml/pem között változtak. A szíkkagél és az foöósweiagyek saertsyissgél. szegyes efjátásoksál megadjuk,
A ptsgpazta kkálls krirtoelográfiás elválasztásokhoz DAlCEt Chüatpsk AD 20 pm, KASOD atM» ősz lapokat ős taifog szer Azték készüléket kaszoklrtA, ehsátosssrkéai rövidíted alkoholok éa 5-0 szénatoméi egyenes vagy elég A tarts vagy gyárik atkáank elegyek alkalmaztuk e 350 ml/pw átfolyási sebesség mellesé Az ol&fozerzlegyeket az egyes eljárásoknál snagsülük
Az ofosöásgoeiokai egy Süofo 535 Tatait típusé fozkemmélexen bttadtsk meg és stesn korrigáltuk, vagy egy Egrién Eta? DSC? típusé készüléken a kezdeti hőmérséklettel.
A por-fobtgobsugár difitaeiós képeket környezeti höméssékfofoz és eítsoszférkta egy AmkOgéggel vezérelt Rhlbps kW 1710 tlposö készülékese amely egy PW3710 mpd kontrol! egységgel volt felszerelve, mostokzomáior alfotlzaazásávfo, Co fon sugárzással (40 kV-ο» és 55 mA-en mOkgáletett eső) és egy szomsriláelőa számláié segítségével kapta. Az sdssokst 4 ® és 50 * köztük 20 vzögrisw&ástyhsn gyüüötlkk folyamatos lelapogatáveak 0,02 2Ö/s letapogatási sebesség melleit
A példákban a követkézé rövith'séséket alkalmaztat
AcOEt Btíl-aoatkt
AeCH Eoetsav
Buli n-Ifotiihilrttn
n-i^P Tr!-(i!-lnüil)foszfls
ClCOCBvngy Bbl-kforformát
CICQsBt
DCb 1,7-öikláietáii
D1C Dőzoprnpüáafoeöhmld
DMSC Dieiesit-szullexki
DSC Dítíereadálkaloritneta
DMf N,N-Dtmetslfomta«»d
W Tfietil-amitt
W> Dsetli-foer
BOR Barmi
BMÓC PwsAodmetlfosikafoosil
WA Egiwfopgpfoopsfespsd
Mooa Asofo-kfosAl
MbCO Aeedmiűü
MeOM Metanol
MISE Mefd~<fom-bnfitHfer
w sé-ímOpforolidtrjon
fofofé Tolaol
PrepEC Preparaüv folysdékkwnssogfoBe
sfonO Öiizopfopfoéíes
1-PrGH Izops-epsnfo
TEA TriSnoreeetsav
TRB Tettahkfeo&fán
TMOF Trimedl-ertoformiái
1MSC1 .folöAdsretifosűáss
W lódtrúueülsziláa
Ha s példékb&s másképpen nem határozzuk meg, a vegyhletetó: ssabsé foem sb) formában kapfok.
L példa dd&Hyetíes&ert 2'smfofonsiyfohssfoűesűRfok szintézise afoeMőfoszfor rednkífv aaxfoálásával /,/, foXfofoGíssfof^fo.-ö:Sefoifoís.ssíó-i?ssíersX ssAífoAs I Xt. A áfc «oatofook alkdezésével leliezó példás 3él képletű 5,5~dímetil-3-formÍlbesá«v-metil-é«grsziatáalao. (13· roakeiöváziat)
Bgy háremsyaká lomb&ba»» amely ifoanfoiafo feltörni van ellátva, argon alatt. 4,03 ml <!B:«oBuö!-trmfo (Aow), fo 2,5 g (03121 mól) 352 képiéül 4,4-dfotöiipenfonál 2Ő ml íoiofoisd kteűlf oldatát 2 && át 130*€-on míegifoik, és a képződött vizet eltávolítják. A sárga oldatot szObaAsfotérsébleM; bá$lk, és egy részletben 3,7 g (0,024 mél) mtd-brómaeetáfot adunk hozzá, A rózsaszfná oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át és IfofoB -ón I étán át keverjük. Ezután Ί0 ml vizet adunk hozzá ezen .a hőmérsékleten, és 1. óra eltelte «.tán az oldatot sznbahőmérAhsfre lülttük, A szerves réteget 1 N sósavval, majd telíted, vizes oégfosn-Bidrogéo-kpfooífoí·' -oldattal mossak, nmgnézfem-sziolfétőa szárítjuk, szőrjök és bepereljük, A visszamaradó olajat csökkentett nyomáson (133,3 Pa) dosztlE^ak, így 1,1 g (0,05 mól) 351 képleté 5,5-dindstíl-3-fon»ílhosádsav-ntöihésztöt kapunk folyadék alakjában (Teö (133,3 Pa): 59-71 Xfo Aa aldehid-észtereket ezutáo a reduktív atfonáiési lépésben használjak fel. Más esetben az edl-btómaceíábál végzett alkilezést oldószetként toluol és seeiomdü 1:1 íérfogatöfoyb eledében is végezhetjük. A végső s.!foéfofot. csökkentett syotuásoa écszéBélfofouk Is..
BIX Más sgfofézts utak
Aldelud-észferetet más, többek között az alábbi módszerekkel is kaphatunk:
(h egy hidrazon végzek altólezésével. így pékiáxd Ν-(4-ί«ηί'ί^Γφ11ί<1όη-Ν,Ν-dlmetílhiámzom Aere-iMAAróteaueteteű és lídum-álmprepdasnddal mgáttotosk, majd az slkifeö lödrazeot ozoooilzáljok, (gy 5-(léúd)'3-ábssE5ipestáusav-2,2-dintebÍ«íd-észtert kapunk.
üt) Nitrometán ti.|3ó«f(tetetles. észterekre való addíciójával. 3-(3-Btómfentl)-4-oxobulámiav-etd-éaztort kapunk nitrometáauak 3-{3-lmWifedl)ato-ílm-etrl-észíerrei l,Ü-rhazabíeiklo(S.4.Ölm«íec-7-én jelenlétében végzett addletójával, a uiteöAztenúsék Nef körülmények között végzett oxidációjával, és-a metü-aeetál hidrogén- k lotiddal végzett eilenűPteMkWrokzjíiévek
V>’t Egy A-jwíónsá-v-áZűrsuteék ozonolizisévet. 2-B&tszíl-'4-<sxobntánsav-®dÍ-ésato}t kapnak 3•dételbsááusgtrtetsEéswr aUlEbtespíddai fitiem-diízoporpiiamid jeletdétébea végzett alktíezásévek a tormák ozonoliztsévei, és az ottotód teitoulllöSáEnstel végzett redukciójával.
/.2. 2-/As(sv?tess/Ayb4-<z«í>buí4uruv-slszte«sá m&krrv mutodfdse és/simtír</0t-2-o»-«d vréd gyártízm-dso
1.2.1« Reduktív snűnítfás
Bgy jellemző példa a 3ó3 képletü sHst!Í-(4-'{[((l8)-Í-s.ís;noknbond)propdj^Aíra)buíauoáí) szintézise, (lémakcióváziat)
Egy visszafolyató hőtövei eilátoö háremnyakú lombikban argon alatt 1,7 g (0,09 mól) 361 képletü aldehid, 1,58 g (0,15 mól) (S>2-ami»obatáaamid és 3 Λ-ős (Aldricfe) nmlekulaszita metanollal készek sznsapenzíóját 0,5 étén át óö*C-oa melegítjük. Ezután CEC-rs hütjük, és részletekben Ö,5S g oátrium-bór-hidridet adunk hozzá,· Az elegyest 1. órán át szxtbahűtnétvákietcía tartjuk, majd dieül-étenel hígítjuk. vízzel mossuk és suagnézium-szulístos) szárítjuk. Szűrés és bepárlás után sárga olaj marad vissza. A 3Ó3 képietű metlK4-{(((lS)-l-amiaokaíboml)pr<^tij&fnino}butanoát)-ot a kővetkező lépésben közvetlenül, további tisztítás xteiküi használjuk tél.
Más esetben a reduktív aminálást végezhetjük ugyanilyen körülmények között, de más redukálőszetxel, például Mtnum.-ciam>-bóthidnddel vagy náttium-ttiaeetoxl-bórfeitkiddel (1,4 mól ekvivalenst használva az, aldehid-észterre számítva).
1,2.2. ButtkussvAmetíl- vagy cdH-észter«.h gyürőzárása
Egy jellemző példa a (2S>2-(4-ne^>mtil-2-oao-Í-ptn‘oitdinii)buíánamid 149 és 148 képletü sztereotzomerjéaek a szintézise, (15 reakeiövázlat)
Egy visszafelyató hűtővel ellátott báromnyakű lombikban argon alatt 25 mi toluof és 25 ml 1,2-diklőrelán elegyében és 2,ÖS g hidroxibenzottiazol (Akitíeh) jelenlétében az olajos 3Ó.3 képletü vegyületet feloldjak, és az oldatot 2 órán át 9(söC-oa melegjük. Ezután szobahőmérsékletre hűljük, és a szerves fázist egyórást követően telített vizes .nátrium-hídrogén-karbomit-oláattal, majd vízzel mossuk, magnézáum-szitíláton szárítjuk, és szűrés «tán hepároíiuk.. A visszamaradó 1,8 g hamu, szilárd suyaaot szilikagélen dlklőrmetén és metanol 95:5 térfogatarányü elegyével eluálvn oszföpkmmamgrátíásao tisztítjuk, így 0,89 g (0,003ő mól) (28)-2-(4-s5eopeatil~2-s>ao-l-pirtOildímÍ)bniámmiáot kapunk, n diasztexeolzo.mcrek 1:1 arányó keveréke formájában. A két izomert kmális állőiáztsoft etaaol és hexáu E! térgogatarányö elegyével ehsálva választjuk el, és totóéiból végzett átkristályosftás ötén a két sztemoizomert 0,35 g, illetve 0,37 g mennyiségben kapjuk. A vegyöietek Ezikui-kénzí&i tulajdonságait a táblázatban adjuk meg, Más esetben az asnlno-észter gyürüzárását a hiátexibeozotnazeltöi eltérő reagensekkel, Így eeetsavvai (oldószerként) vagy 2-hiároxipirídinneÍ (1 ekvivalens) vulösííhutiuk meg. Amikor ecetsavat alkalmazunk oldószerként a gyürüzáráshoz, a reakciós legyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot dikfórnsetánsjal hígítjuk és az «legyet a lésül módon feldolgozzuk.
1,24, További gydrózérés
A gyárézárást kői lépésben is elvégezhetjük: (i) az észter savas vagy btósos hidrolízisével és (it) egy zkíróéit éssior gyé:tézdréró.vttl a pepiid szrórróásre leírt szokásos kérlrósátsyok között.
24.rótvrókróo<íé.mróródbródzsrórósró
14,1, FMOC-vróróá kzposoiásn Blnk-astró gywOiw (ÍS reakdávázfel) g Rmk-norró gyanták (Ő}51 snekvdg, :109-209 sassh) egy avsgsdéaybe helyezőnk, és 40 snk 20 094 plpodditti tartalmazó díttróilfernwtidbaa 30 pemig keverjük. A gyanta ezatkn leszívatjuk, és a teljes védöcaoport-róávoliiéss eltérési roegiaméieljdk. A gyanta kiszűrjük, hat aikatetmal dimettifortnamiddal mossuk, majd szárítjuk, Ezután 40 ml dimetilSttmasmfem szoszpoodé^Kk, és a szaszpsnztéhez 342 « (940 sutról) N-Fmoe~2-smmnváj$av&t> majd 1,4 g (11,13 sutról) 14«dimkh>Im81mtbmSimid 20 ml áimatslferm:múdrró készüli okimét rój tik. A soskróéerógyet Ί érén át szobahfetsétsékleten keverjük, majd szikjük, a kiszűrt anyagot ditneiiilerfasmiddsl mossak, és a kapcsolási eljárást raegrórétróró, A gyantát klszhtjök, hat alkalommal dhneidibsnmtnlrósl és hat alkalommal dlklártnerómal «masuk, szárítják .és ebben az állapotban hssztrójuk lel a kőveteő iérósekrótr.
24.3. Rróukitv aróndtás feoxzáadmti á?-hidrexM-propil^zá8-2^mnaÍ ró győrázárás 0? reakeléváziat)
140 mg (Ö051 msról) 04?ntx;4'-amhiovglsavsm4.'gyastát egy zsngorróu poÜpropUést fecskendőbe helyezünk. A Fmne védöcsoportoi 29% piperidta tartalmazó tlitzróllrósattrófeas eltávolítjuk. Az .ambo-gysníáhez 2 ml ásklőretánban $-ldifeozi-4-pr^lróáo-2-ont (36,72 sng-ról, 90$ tömői) rónak. A gyantát ezután 15 pl ccetsavval és $4 mg {90$ mmő(l atérrónOnsaetazIrórkiiíriróal resgálmijtró. A reakcióelegyet 10 érán át szróalté-trórséklsteá keverjék, majd szűrjük és víz és dtmehifoonsmid 1:1 táríegataráuyö elegyével, dresrólhumanuádái, dtklórmetamal és meistróíal mossuk, rsajá srósáíjak. A gyanta ezután iriSaerezatsav és dróérmsrón 1:1 tafogsistányá etegyében szaazpesdéljak, a smzpertziél 4 órán ál vortexeijők, majd szarjak és két alkalommal siikléraratáanal mossak, A szürfetet bepároljak, & maradékot 2 ml diklőrmetánbaa oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk, A kívánt vegySleteket LC-MS eljárással (Microm&ss-Güson, LCZ-Flatform, RÍM 8 oszlop, gradiens elnálás, 4Η044Β2Ο4ΓΕΑ1$4) dszdijok,
144, Reduktív amlnélró hozzáadott at&dsH-észterekkel és győsrázérás <ÍS reakelöváztat)
140 mg (900? sutról) hl-.Fmoc-2-aminov^savxamíd-gy^ta egy zsugorított polipropilén fecskendőbe lselyesüssk, A Fmoc védőcsoportof 20% plperldlni tartalmazó dhnetiífenuaródtan eliávohijsró. Az anuno-gyantához 2 ró trüneth-mtoíotmiétban 0,5 mmól aldehidet adunk. A reakcióeie^et 10 érét? át szobahőmérsékleten keverjük, majd szésiók és sílklómrósróró mossuk. A .gyanta diklórutaánnal duzzasztjuk, majd 22 mg <9094 mmól) róróarss-róaoomztrórhtdtádel: adartk hozam A makclóelegyeí további 19 túró és szohabőmémék» letes UevesjM, Ezután a gystmát Imi aUróomsnal vízzel, hat slrórósmsl metanollal ró hm alkalommal diláórmetáunsl mossak, mgjá szárítjuk, A gyanta trISamsceróv ró víz 9$:$ tétfbg&iarányó «legyében szuszpeadáljukés 1 órán át rówrjlik, mtgd szikjük és két alkalommal díklórmeiánnai mossak. A szárietet betároljuk, a m&mdékot 2 ró diklórnmtaróm oldjuk, és az oldata Ismét bepároljuL A kávém vegyöleteket EC-MS eljárással (biicromass-öilson, ECZ-Píattbrm, RP-1H oszlop, gradiens elválás, CHjCN/H^3/TFAl%) tisztítjuk,
3< példa á-RelyviiesReii émzoplmslldlnhoiánporsénk szintézise-á-helyetéróretty-lakotonok gyárönyttásával
3, /, róróonoá: vróiéróo
XÍX A. őrt aMezásável
BgyjtemzA Miden 203 k^Wé^a-teOl-tetetóteteígtee. 09 rtátfehóMafeí)
Rgyhásttmny&kd lombikba, argon alatt 1I,C g (0,00 mőí) Μ<04οόί<ί 80 ml azáraz kótahkMíhwetsl készült éa -JÖX-ra hőiért szmzpeazlőjáhez 25 ml (042 mii} 1,0 M hexáaos a-bmíilidm&~eldtet adunk, §3 « eltte tte az tettet ·48Χ-5Ρ Mitpík, A cseppenkéat V3 g (0,04 mól) klártrteMIteltó, és 3,3§ g (8,04 sók) nate tetmhidreteáate ölte? 554 képleté 20-4bmtemt (Akteh) adunk hozzá, A azua^nazrőí bsgykik stehábónteéídetre melegedni, mód teltet amtesito-ktarid oldattal hidíotizáljnk. A vizes réteget hfem sAkakstmnni etü-acettel wtr&háljak, az «telwpt vfete m< magnézbm-sznBto szárítjuk és stes pároljuk. A nytns íaktot dazzülláciővaí 033,3 Is; 73-80 X) t&zOpek, így 2,7 g 305 képiek 4φ-batOMteelakton kapnak. Más estem a kaprát reagenst s ww írthnrs vegyűlet szerves megnézte vegyülte! való helyettesítésével is elMllldratjuk, amely szerves tna^sézmm vegyületet agy aikíl-haíogenid és magtemmférgáea seagáliatáaávaí kaphatok, az ilyen átktkshásokaái seektea kőrrtbteyek. tözőti, A ietmlteobránt tikási-teasl Mytbtesiihetiék (telten mformádók:. Lipsite, BAL Sengupta, S. Org, Rsaetbns 1991,40 135),
24. <2, Mas utak
A latestet a kővetkező eljárásokkal Is megkaphatjuk:
(0 sautósát-észíerok redukcióéval, é-CCikle^m^itedljbmitoletoal kapnak mmmmetií-szteinát tek^teBtetd-temitel Iteteilssspsspilaraisl jeleteéöm végzett aüdlezésével, majd a 2-<«iklopjopilrmblj-boroslyénkősav-1 -metíí-észter nátnum-bdr-bldriádei és kaié bm-kloriddai végzett redukciójával.
(ír) totnstyánktev-í-alkil-tete'-á-'álkil-tloéter ttekckpteÓ é-Attilbaínebktom kapnék ebl-4-petemv-doésztteől (amelyet 4-petessavbő.t és etáadofeől áseiklohtelhadmdiimíd jelenlétében állítunk elő). Az eiiM-peatéasav-tteteert ebUaómaeeiáíhd iítmm-<tór«^epilted jelenlélébe» addlemág akkor 2«allií4sto4tyótktev-l-tell~^ter~4edl~tteartert kagsok, amelyet Uíium-btőm-hidúddd, tapiO kénsawal. végzett resgéltatteal 4-aSöb«tireIakto»á alakítok.
2.3. tetetete szintézise
2.34. így hadrendé atezéaévekAiklteésével így letette reakció a (28>2-(4-allíl-2-oao-l-pnsolidbil^>urtiaamül 224 és 2,24 képletü szteöizotwHnek a tetesse, (20 iwkbővázlst)
1, tépést a iaktoo felnyitása így htemoyte lombikban lévé 22,9 g (0, 181 tóéi) 30b képleté, nyers 4-alöÍ-bmkeiakto» (lásd » 2,1,3, szakasz szedett eljárást) ÖX-ts hótól oldatához 51 ml jtertmetilszdást (Alddob) adunk. Az oldatot 2 órán A stetetoéteRleteu keverjük, .majd 300 ml I N sósavval hldrolízáljuk. A vizes réteget díklótmetámmí exttahálpsk, az eppéskeö szerves felé teteit vizes Mtepteteteteító mossuk, msgnérttea-szeiBo» szárinak és vákuateaa bepfeijakv így 44,5 g 302 képkáé oyero S-jődmedM-hexénsavat képsek.
!K MMR (250 MHz, C0CI0: 1,80-2,05 (m, 20), 2,20 <t, 20), 2,40-2,00 (0 20), 5494020 (m, 20), 5,15-3,80 (m, 10),
2, lépést a jédsav kbrazáaa
8gy visszablyatő hűtővel táited hártonyakő lombikban atgon alatt 25,5 ml tionil-kloríd és 44,5 g (0,175 mői) Se? képletü nyers yődsav 90 ml benzollal készók oldatát 24 érén át szobahőmérsékleten keverjük.
Bsotán ez otáóssoefest: váteamhan eliévteOjok, és a váranafó 47 g 36ö képletö nyess 3-jódntói5-besátev-kloddat a kövsákezd· lépésbe® kbzvteteil, további tette tekéi bsismtáljrtk fel.
'H NMR (250 M&, COCU : i,ÖA2,O3 (m, 29), 245 (t, 2H), 2,<te3Aö te 29), 3,25 « 19), 3,33 (te !H), 5,10-5,20 te 2HK 5,15-540 te 1H><
X lépte setetetetete S-2-amtebtetemíádte bgy bte-orrirtyalte tetette, argon tett 29 g tetetette, 22,3 g porsteti tóltnnvhldtoxíd, 21,8 g víz®;s®t«« eterttn -szabiit, 2,8 g (0,0086 tel) letteHteltasstttesmtemxte és 25,3 g (0,26 mól) S-2-amte teteted ((«]% -- ·ί· 10,35*) 471) ml tetetette .késztel. és ö*€-tp hitte szttazpenziöjsboz mecbítsbkíss keverés közte 47 g (0472 tel) 368 képlete nyers ®tv-kkted 30Ö ml álteawtettl készült eltelt stájeR, .A képződött oldatöt 5 óráit dt -tetess kevsajdk, majd 64 g porított kálmm-öitboxktet adnak hozzá, és a keverést még 3 ótáa át -S*C-ott Iblyissijak. tettén a rsiakcrdeiepyra liiiítxekm áiszötjök, és a telteiéi vékxtmste-si bepátejnk. A aym mtetökevetéket előszűr szshkagéte ebi-steetes és teoptz>pssmá 97:3 ié9bgstte«yá «legyével elválva kmmmiogmteljszk. majd kúélls éllé fázison (kostetette) prepamítv kro®zaiogsá.báa djatete tetette Így a (2S)-2'(4-teÍtl-2-oxO'l-p5m>bdinl!belátttm;td két sziereolzémerjél kapjak (6,0 g (16%) 223 képletü vegyik let és 5,48 g (13%) 224 képletö vegyüiet:!, A királta krastsamgsatetlsl kévetea a két teste szesznyczüsl, nevezeteset; a (2b)-2-(4-(2-jöáprrsptl)-2-oso-l-pirm)ldtiíl)]feteá®a;tbá két aafeteoiaötnerjót, ts 225 képletü (0,22 g) és n 226 képletü (0,27 g) vegyületet Is elkülönítjük és tekríssályteás attet léte, «teává anyag alakéban kapjuk.
2,3,2, Kgy Öntetted alkilezdaéveitecOazésével
Egy jellettte példa a (28)-2A5-®ot61'2'Ozo-l-ptrm)ldím!)bntte®tínsá két setemo)ze.msrjénok sztetezte (2Ött tesskelévteái)
I. léptet a lakban felnyitása
0,32 ml (2 stted) y-nortalakto® 164 pl (2,23 tmtel) liorte-klorsödstl készüli oldalához szobahőmérséklete?;. 1.2 mg (0,088 mmól} «ink-klöridöt adnak és aa eíegyet 24 étet át kevertek, tettes ibieslegben tett mebmol.s adnak tette, és st xeakmóelegyet sstég további lé percig: bevetjük, nmjd csökkenteti nyomáson bepsteljak, Így 4-klőnmnaássirv-mebl-észiezt tetptmk, amelyet tette; a formában tetetek léi,
X lépés; tdkáezés (22 reateéváalai) mméd 4-klózaw;teav-:s5zeti!'és:ziez 2 ml dteidlbrrtvmáádal készült oldatához egymást kővetőét; I g (10 tűrnél) 3-smmtteteitete 500 mg (2 tmtell) ®tertess-jed!dei és 276 mg (2 mt»6í} kélteukarbösíátet adnék. Az «legyet I ájmfeán át 60sC-on kevertek, teltet a saíiárd aayagekat kiszűrjük és 2x2 mi dlkiérmetátmai mossak. A szőttest eaőkketsleti nyomáson beiemértyipsik, igy ez észter-stemazékot kapjak, amelyet ebben a formában használnak lel a gyfeüaáfáshoa.
3, i«rté; gyteüzöte
A körülmények az 1.2.2. és az 1.2.3. alatt leírtak,
2,3, .kböytezzteteteimteteteéztes?
Egy jeliette· példa a 230 képieb) t23)-2-(2-oso-4-i2'«rot>to|>ü!l-ptedá®;d)btstdnsmíd szteiézise, (22 s-eaküiővszkil)
Egy házrssztayakis lombikban 0,68 g (0,0039 mó.1) palláátötn-klend és 1,68 g (0,0098 írtől) réz(.il)-ktertd 40 ml %-mete-2-pteliötemmte kétest oldatán oxsgtóbsöorékoiístite keresztül, etted 4,13« (0,020 mól) 224 képlett; (3b)-2-12-mso-4-(2'e.sopropl!)-Í'pirrsbldmiljbmá®amjü 40 ml N-steÍteptelklü;om;al készült olásáéi csepegnie!) ük ;;z elegyte M éra alatt. Az oldatot oxigén bsámrefelistása közte 0,75 étert te: keverjük, majd ««lilréttsgen ét ax&jdk. és vákuumban (1333 Fa) bepéroijte- A aym ketsrot telífcagéte dildőrmetán» matil(testn-beltlHier és sexgsropaíte 0:9.,0:9,1 téttkgaktesyü elegyéve! krortesgsáf&en Osztójuk, így 230 képtel (20)- 2-|2-óze-4<2-«‘ZtWtípll>l-piáxolldínll|bnte^nldet kapunk - cts!-se«té(lsői végzett átkslsinlyesittis után fehér, szilárd anyag zlakjélvtn.
A 4, 3,30 képlett: éné??? temteáád sűtettte
2,4, L Xlktettktk szintezte
Bgy jplföete példa, a 233 képtel (2S>2-[(4S)*^<2-bábwi|m^ál>2-ox^trtoödíní0^táttns35Íd szintessé, (23 reeketeAzktt)
t. lépés; sradakdé héswttyské teteíkbsn lévé 0 g. ((kél 2 mól) 35(1 képleté vegyőte léé ssl etaswllal készüli és -5te-re hűtőit oldatához mgon alatt tőszkéekksn nátrömi-bét-hidddai estek, Az etetőt 4 órán át ««« a hótersékfete keverte, n^d az tegyél teteti vizes maroósdum-ldörid-öldattaí exegbesttjuk és szárazta pároljuk. A visszssutsrste szsléttt anyagot metanol és Oiklőrsnettln elegyéhsn oldjuk, majd szikjuk és vákuumban bapámljuk. A maradékot szlüksgéte metanol, és dödőmretás 00:39 tétegiüteoyü «legyével krostesgnítesat: tisztítjuk, így 2,2 g (79%) 300 képleté alkohol spinre? aiegyát kapjuk olaj alakjál», A nyers elegye? a követező lépésben közvetleoöl stcettlezzük.
9! 14MR (499 xMHz, (CDjW): Ö»7Ö (g 31-!}, 1,05 (d, éli), L39-1A5 (m, 1H), 1,79-1,80 (sn, ΙΗ), 1,89-2,05 (sn, Hl), 2,20-2,4(1 (sn, 2H, az oldóaw éltei sttszbess átfedve), 3,09-3,20 (ro, iH), 3,30-3,35 (ta, 20» az oldószer által részben átfedve)» 3,59-3,95 (sn, IK)» 4,39 (ro, IB), 4,45 (ro, IB), 7,19 (s (széles)- Hl), 7,20 (s (széles), Hl),
2, lépés: aeetíteés ügy háromayaká Isnsittktes atgoo alatt 9,1! g (9,901. esői) 4-N»N-díntelremínopr«dts, 0,89 ml pisiéin és az alkotto! 09 snl röklérsnetesm! kstaölt odlatához szssbtésősnérsékkte 0,01 s (9,911 mól) wetií-któáot adunk. Az oldatot 5 órán át keverjük, usejd telített vizes ammároum-któd oldattal tnegbon^uk, és a vizes réteget bérem ulksttesusrsl düdőtmetámre! extraháljak, A szerves rétegei magnézínro-azniláton szárítjuk és vákssnssskasr Inspésssljnk majd a viaazsroamdő nyara acélától krséiss észten kesén és etssn-ol «legyével eluálva eszlopkroroategráflásaa Őszülte, Így a 370 és 371 képiek! epime? acélainkéi kapjuk (1,143, illetve 1,17 g nsctsnyiségkes),
A 379 és 371 képlett: vegydlet hl erényé keverétete. spekőussns a kttnüs kremarografáláe előtt:
BMB(499 MBz, CBfoOClX) : 9,90 (t, 3B), 1,21-1,23 (sn, 4H), 1,51-1,82 (a, 4H), 1,00-1,08 (ro, !B
1,89-2,98 (sn, Hl), ), 2,04 (s, 3fi), 2,19 (siti, IB), 3,38 (tts, 1K), 2,92 (üti, ΙΗ), 3,11 (skl, 1H), 3,49 (dd, !B), 4,30-4,40 (ro, 111), 4,80-4,00 (ro, !B), 5,43 (§ (teles)» IH), 9,24 (s (széles), Hl),
3, lépte: dezaeettteés ügy éétnsntsysüsü tombteart ragén. alatt ! ,11 g (9,9042 tte) 371 képből ecetét egyik emudiemerjének és kéllusn-telsrotétttstk testest! készült axaa^sentdőját 29 órán át OHtes keverjük, majd teraxre pároljuk, és a nyess alkukéit teilkssgéte metánul és dikióreretán 85:15 iéséőgsístesyu elegyével eluálva kromatográfiásan (iszikink, Így 9,97 g (72 %) 233 képlett! (2S)-2-((4S)-4'<2-ld.<tei|n'oprl}-\2-nxs>ínnlk!űuljbutánamidot kapunk - aetenlttüiroi végzett éskrssiélyeslte után - teér» srslászl anyag aktájában.
2,4.2, A 239 képföt'9 vsrgylsktt fluerwása
A 230 képletü keton fluore-zását használjuk a 265 képletü 2-[(4S)-442,2-difl«otpropti)-2-oxoptrroUdiaüjbalámönid szintézisére. (24 reakeiővázíat)
L lépés; fhwözás
Egy teflon lombikban, argon alatt 0,389 g (0,091? mól) 230 képletü vegyidet dlklórmetánnal készült oldatához réssfetekbes 1,86 g (0,909 snól) (MeCX/H^ClíjXtNSPj-ttt adunk, majd az elegyet 4 érén át 80’C-on. melegítjük. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd nátrium-karbonáttal megbontjuk, és diklőrreeiannal eztrabáíjuk. A szerves feíst 1 N sósavval mossuk, nsegnezímn-szultétors szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepátoíjuk, így 1,2 g 372 képletü tere;er-amidot kapunk.
LCZMS ; 365 (MIK).
A nyers terméket a kővetkező lépésben közvetlenül felhasználjuk.
2. lépés; hidrolízis és areonoílzfe
Egy báromnyakú lombikban argon alatt 0,28 g 372 képletü nyers vegyüiet 6 N sósavval készült oldatát 22 órás át őOX-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hőtjük és szárazra pároljuk. A sziláid maradékot aceionitri.l3ei eldolgozzuk, szikjük és vákuumban szárijuk, így 1,2 g savat kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. A nyers terméket szokásos körülmények közöd, a 6.3.1. pont alatt (2. lépés) leírt módon amidáljuk, igv a (23) és (2R)-2--í(4S)-4-<2,2-öiöuorpropii>2-oxops«olidireljhutánamid keverékét kapjuk (8734-os, illetve 1395-os hozammal).
.2.5. /55 ér /59 éép/sá f2^-2-(2-mz>-4-pr^l/-/-pwreÍ5drm7j«bíífdna?»Kf .safeítfe/su (25 .?wtodvdz<Wj
2,5.1.
1, lépés; reduktív amin álás
Egy hárorenyaká lombikba, argon alatt 28,1 g (0,275 mól) S-2-amiaob'Utiramíö 355 ml toluollal készüli, és I8°C~ra hatott oldatához 35,5 g (0,25 jtfel) 3/3 Rópieta, Sourguignon .13 és tmársal módszerével (3. Med. Chere. 198S, 31,893-897) előállított 4-(t!-propd)btdrexlfarmtmtt adunk. Az oldatot 9,5 őrse út ezen a hőmérsék·· letess keverjük, miközben csapadék válik, ki, A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a szsrszpenzíóboz 37,5 ml 4 hi nátrimn-hiároxíd-oldátot csepegtetünk, ezt követően, pedig 6,2 g (9,16 mól) nátrium-bór-htdrtd 62 ml vízzel készült oldatát adjuk, 1 óra eltelte mán a reakcióelegyet 39 mi eeetsavval, óvatosan megbontják, majd 3 órán át 50°C-on nxdegíijíik, és végül I éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 20 ml 59 íőmeg%-os aátrmm^hidrox-idxddatot -adunk hozzá, és a vizes taxist két alkalommal mlnoHal eztraháíjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes náirltmt-klorid-oklaöal mossuk és vákuumban bepótoljuk, A 374 képletü. nyers, telítetlen pírrohóoot 43,4 g narancsszínű ol&j alakjában kapjak, ameiyet a következő lépésben további tisztítás aélk&i használunk fél. A terméket áikristályosíiha(juk, ekkor fehér, szilárd anyag alakjában kapjak, (DSC, kezdőpont o.p,72,9 Ό,
5.2.
2< lépést bldrogenolfzis
Egy háromnyakű lombikba, argon alatt 22 g (9,195 mól) nyers, 374 képísíü vegyidet és 1,1 g 1935-os széshoráozós palládium katalizátor 229 ml vízzel készült és 50®C-ra melegített szuszpenziójához. részletekben. 8 g (9,126 mól) áremónium -termiét vizes oldatát adjuk. A szusz-penziói- 3 érán át 5ÖcC-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és a keverést I éjszakán át íolyíatjok, 18 óra eltelte után a szaszpenziót 50®C-ra melegítjük, és résziekéiben 8 g (0,126 mól) arereónmm-formiát vizes oldatát adjuk hozzá. 1,5 óra eltelte után egy harmadik adag, 5 g (0,126 mél) ammóninm-formiát vizes oldatát adjuk az elegyísez, A szosepeoslót 0,5 ófoo át 3Ü*C-en keseajók .majd 1,1 g l<M-oa azénkordozóa patakom katotofomtt adunk hozzá. A eznazpenzidt S órás át ram a hőmérséklete kevmjdk, mtgd 1 éjszakán ót szobsbámémáklefos áilfo hagyjuk A reatóMegyei efojtráfogeo át saúrjúk, 30 ml viezcl mossuk, és a vises réfoget hősöm fokatommfo etd-eceiófod efosakáijnk .Az egytómn ww fozteta «te vizes nfotíte-klöriátoldanal mossuk és vétetné» bepároljnk, így 18,1 g nyers piswlidte kapunk fehér kristályok alakjában. A kát díatóertazomert preparáló· HFLC élj átérni kétélts táráson, efosol ás heptán 1:1 ferfngstónyá «legyével eltdva eáválssztjuk, máj4 dílznpdgjlkéfofoól végzett átkrisfolyefotos után a 158 képletó pktolkfen! (9,5 g) és a 159 kúpk-tn pkrolidte (7,2 g) fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk.
A 159 képiéül yegyfoetouk. kát szilárd ludmuzfolapöfo formáját Bgyekük meg, nevezetesen az A ás a δ formát. Az A formát 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4 24,8 (2(1·), dtiforkcfos csúcsok a B formát a 6,50,I US, I9,22,23,44,20,47 29214 (2(1!·) ólBtokeios csúcsok jelleuuók.
X$<3, AfoÍtoU>'4-|mgúlfuróu-3-o.n teatétóae <26 makefovirfot) g (9,1 ótól) 375 képleté 5-bid®xt-4-pr^jll~SH-fete*2Om, 260 ml «tű-ecetét® és 5%os sgéokofoozós palládium katalizátort egy Parr készülékbe kelyezánk. Az elegye! gázmeníesí^ök» rapid 241,15 kPa hídrc* gésnyomás alá helyezzük. Az elegyet ezután 25-C-ou 2 érán át élénken keverjük, A eelforétegeo át végzett szú* rés mán a szőriéiből az oldószert csökkentett. nyomáson Sö^C-on eltávolítjuk, Így sz S-'ki>éu5zi-4'propslifoéu-2' -te nyer» termékként (190% hozam) kapjuk.
U7U8 : 145 (foH-fo
3. pólós fok?eiyettesstetU-unupi?.eolldlubn5ássandduk szfoiésise koseplmdldln ed^-brémbataneátlnl végeztt alkifexáséveí
5J. AAfolWrerifoó-ó-urfowolfofoek
ABka.l.375 bópfotb sstiHfo(3-foérfoaÍi>,2~psupemsfo) eldótótósu (27 reakemvézlat) bgy mechanikai kévetővel és csepegtető tölcsér®! ellátod 2 literes háremnyská lombikban közömbös atmoszféra alatt 10ú,3 g (755 mmól, 1 ekvivalens) 3~klétbeozsld®íddei oldunk 11 tetmtódrnfotfethan, majd az oldatot 0 !>C-ru kötjük. Ezótán hatékony keverés közben 341,9 g (930 mmúl, 1,3 ekvA-aleus) etil-(fofofolfesafottafolánfoeetátoi attak az oldathoz, eközben a kéméméldet lÖcC-m emelkedik. Az elegyet 1 ófon át 0Χ3-Ο», majd 1 éjszakén át mbahőmérvékleten keverjék, gzt kővetően szánsz® pároljuk» a maradékét dleóil-étertom seoszpeudáljfoc, s tritaülteőmoztdm klssfojdk, és a születet szárazta pántijük. A marfolckot pmpetadv foiyadék-kotmtogtáitáe eljárással 1 kg tólfolnm-dtaíden petneíéter és etií-aoetát 75:35 térfogstó* nyú «legyével elnéíva tisztájuk, így 191A g (9299) tisztó 375 képleté vegyületet kapunk,
Ή WR (25Ö MHz» iklfohW Uö (t, 3H), 4,25 (cg 2R>, Ú,70 (Ó, U), 7,40 (m, 213), 7,50- ?5?p (m, 2B), 7,85 (s(sfofos), 1«),
Akisek További e^áráaefe (28 reakdéváztot)
Mis esetbe» smnm^HzámM^okal sfoáksv-sformazúkokból palládium katalizátor®! karbomeíailélissel rs eióádstoéunk. Például 376 képlete elíí-({2E)-3-(5-pidmidmil)-2-p®p«n<sátot] ksgouk etil•'akiiét és 5'bfompfodBdfo pallMlms-aseiéi jefofoátsben végzett testgáteáfoval kttbx 577 képletü ebk<A(á-,kiúfoáuÜ)«4-niirfomtaeuétj elóáfotésa (29 svákfoóvézfot)
Egy vi.asxsíöiyaté hűtővel, mágneses keverővel és csepegtető tőfesétó sitéiütt 500 mi-ee Irtirotueyakü Imnfefeb» köxötefeős atmoszféra altét 100 g (44? mmól, 1 ekvivalens) 575 képtó eid-[3-(3Alörfeu9>2-pföpegstopot 127 ml (2,3? mól, 5 ekvivalens) mtónetáabsn áldunk, Ax eldsfrtoz hatétemy keverés közben 70,0 tté (44? amsét, 1 ekvivalens) ítéastéuefertuauieeéu! esmmgieiiték, nukfebw s bőmteéklefet jeges- vizes íürdóvel 25X tétét W^uk. A mélyvörös elegyct 1 éjszakás át szobsbösu-éj-sttéiépm keverjük. Esetén dletíí-étóel hígítjuk, 1 té sósavval etessük, és a vizes tézis! két alkatommal dietíl-éicrret vlsszsostétééijuk Ax egye» síiért tézfseksg magnézrtua-sxtü téten szárítjuk, szikjük és száméra pmoljuk, így I2Ő,5 g (90 %} nyers 277 kép» tó vegyöfetet kapnak, ztueiyei ebben a formában hsuzoslsuík fel a következő tépésben, SO MM (250 MHx, (CtésfcW 1,10 (i, 315), 2,70 (dd, lift 2,75 (dd, ÍH), 3,05 (g, 2H), 4,05 (so,2H), 7,29-7,45 (ru, 411).
Α,Ι,Ι,β, 375 képiért! et!!A4-amtue-3-í3-kk5rfenS!bnlsneét) előállítása (30 rezkefeázlat)
Egy 2 literes nyemástéló edényben közömbös témosxfe alatt 196 g (733 mmól) 377 képtó etll-(3-(3-klórtól)~4-mütófoumátj-té 299 ml manóiban öldtmk. Az okimhoz 200 g elöszárirtté: <3x, óimtól) R;mey-Msekéi 700 ml téanullal készük sxus^enxiéját sdjok, és ax «legyet Earr bídmgénexő készülékben, maximum 137,3 köz bidsegénnyataás alak hidrogéneztük (a reakció erősen estéerm, jogos vizes ítélés szükséges). Bxuttés ax elegye! gázmenlesítjük, celívnorít téíegee él szűrjék, és a sztéléiét vákuumban bepótoljuk, Így 136,7 g (757-6} nyma, 370 képleté ve^téietet kapotté, amelyet a kővetkező tépésben ebben a formában .basrssátonk fel.
AUté.
379 képleté 4><3-M^rfea^-2|detnlldi«o« téöá!ütöse(3í realtóváríat)
Egy vlssxafölytéó hűtővel és mágneses keverÖve! ellátó 500 ml-es fotókban 135,7 g (Sói mmól) 373 képtó etd-(4'Zmi»o-3-(3-ktérfeté!)femsuöötj-<9 200 rté ktéíoiban okiunk, és ax oldatot 30 percig vlssxaióiyatés közben forraljuk. Ezután szárazra- pároljak, és a nwudéfot pmparadv kromatográöás eljárással 1 kg szrbemm-áwkfon. téktormetáa és etasol 05:2 tóbgataránytél 05:5 térfegtéstéeysg vértező összetételű «legyével elaálva tisztájuk, így 54,4 (49,2 %) tiszta, 379 képtó vegyűlgte! kspsrtk.
ÖOMS: 19AI97 Ma3,U£
300 képleté ertl-(2-}4A3-kiórfeall)~2-esp-l-pimrt!i1fo01bnissmét) etéóhltésx (32 reaketévéztétj
Bgy 2 literes vfsszeíblyeté hűtővel, mágneses- haverével és csepegtető tölcsérrel ellátó háromnyakű tnmbíkbsa közömbös atmoszféra alatt 54,4 g (275 mmól, I ekvivalens) 379 képtó -!-(3Alörféói!)-2.-pirrolldimmi 379 1,4 1 a«efetórübea okrtusk. Ax oldathoz §4 mt (109,7 g, 550 mmól, 2 ekvsvoieos) mgté-2~ -téüsntéiietutétét adunk, és se elegy hőmérsékletét ööto-ts emeljük. Ezután részletekben 23,24 g (SSö nunőt, 2 afelvstesa) rstómtr-técrtiöel: odúnk az efegyűex, miközben a ttémézsékle! ödRE-tu esueíkeöik, Ezután az elegye! még I érés ót 50X-oa keverjük, majd szárazta pártájuk, A sssrsdétet gté-seeióíbau zzaezpotoáljuk vized mossak, és a vizez tézist eiil-seetétéö visswtéKdséljűk. Az sgyasrtet! szerves Bzlsortat íUömtézrtmt-sztdrttém szárítjuk, szűrjük és- szárazra pároljuk. A maradékét preparatív folymtokktótatográltás eljárással 1 kg sxilfelum-diexídon pstéoléter és cifl-seeiót 70:30 ferfogataráayá elegyévei elaálva tisztítjuk, így Só,7 g (6976} bsxta, 339 képleté vegytllaioi kapunk, !S MM (250 MHx, (CDjjjSQh Wt ,00 (m, 3H), kéö-1,99 (2té, m), 2,35-2,55 (m, IM) ax oldószer tétté részben átícdve), 3,69-2,90 (m, tél: sz oldószer óitai tészims átfedve), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 3té), 4,50 (sm ité), 7,20-7,50 (m, 411), η
MI képleté 3d4A3-tet?taÍ>2-axtvvt-pó'r-olldml11btttátmmhl előállítása <83 swtaivázhí)
Egy vísszsfelysto háttal ás mágneses kewtal ellátóit I Itaes hámmoyakO kmíbtkEa» 5ŐS7 § (W2 mmől) 380 képletS etil-(2-(4-(3-kfösfatil)-2-o»o-l-fsfe{áyí^jbt^mö<t|-ot 600 ml ökhmk» Ax tsSttas gázate ammőnlát bufeortoltssmk át, ás a telkeit tskta 5 napon át sutahömétakiehm tagjak, mlkézbe® ttamkétsl az elegyes mamómával ájm Ssülgik, A testóá Itajetalése után az oldatot sxámra pároljuk, A maradékai prepíseatív fb^ya^ifeowsog^tás előtárnál 1 Eg szíllebssx'dksxiáöss. dddtatet és etsta 27:3 Megytas efesálva tisztások, Így 50 g <97,8 %} dtta 381 képleté vegyitte kapta. 82,1 g dieszíereorsset··' Áeveréket kbta gtegtalv felytaktataegröta etstata (ömzlpak Aö, íxm»WB, 50:50) sxétválasxss.ta majd miná^ák euaödomer párt kstális psepamdv foiysdtarötsí&SográEés eljárással (Chrreigsk AD, tataEÓi, 50:50) molváljuk. A négy vegysítas minőiből tatáíyössijök, Így 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g és 14,84 g 302,203,204 és '205 kripta vegyölatet kapnak 7276-ös őaaxtammrsal.
példa
411«.lyetaített-2-ss»pbtaldbbatátíénűds>k tastézsse 4-brám«3«beIyatbrtátert4>at-2-áaí»v«tetexek 2-amiaob»éá«amldo{dtai végzett ahslbzésévehgyőrözárással
42, 4Áíta-tae/yiPíesEs:P-öeA7'ées!rs.í-íbörvsrbí«Eta aBrak Is mkttód
4.1.1, Mtetyeiiesíteti hmötssav-ettl-ézzím'A Mmeaása
Egy jelleműé példa a 382 kápletd 4-lzőm-3-<2-tiolfealÍ}4>ut-3-&mv-«tö-ősrt:er sxkteise. (34 ttata vázlat)
Egy 2 Itass, meehamkai kevaréwl ellátott háronmyaká lombikban argon alatt 32,88 g <0,211 mái) 383 képleté 2-troáám3414mt«2-émv-adl-éaztax, 37,56 »<0,211 tMtsN-brémmtabbrsd és 3,46 g (0,021 mái) 2,2’-axa-bisxizobsdrtmittii 000 ml sxrhítasakbrkidsi káazdlt és gázamtesöett oldatát 6 Otáa át wszalbiyaiás közben forrsljnk, m^d sztaltaéstalta hösjdk és 20 tat át kevesjhk, A OTszpenxiőt szöriök, és a szőtte vákuumba» beptalta A ®yw tatatel srnösgékm basán és dUdórmstán 65:35 tédogatatáoyá elegyesei ebátvs kromatográfiásan Osztunk, Igy 56,72 g (28¾) 382 képiaté é-bnstír-éES-tbbsdlEböt-E-őrssav-etil-észSert kapta.
’lí NMK <250 MHz, CDCb): 3,80 (a, 3«), 4,95 (s, 2Hb 6A5 <s, 1B)« 7,10 (dd, 1H>, 7,35 (d, 1 kl>, 7,45 (d,
IH).
4,1.2 AlMieta 3-mtd»oh»fáaamiddal
Egy jellemző példa a 71 keptesE 2-(2-oxo-4-(2-da»rl>'l-pirtoliám^jbatte»ld sebtétav (35 ftaeíőváalat)
41.2.1,
t. lépést alklbzés-gyáMizsita
Egy I Itass bátwmyaká lombikba» argott alatt 36.72 § <0,134 mái) 582 képleté 4-brőm-2-(tíö£éK-3“ii>ÁsP-d-éesev-aíetE-taset és 31,6 g (0,270 mól) (SAk-tatattata (jcsjAs : 19,00 *} 350 ml Sstrahítaitassvsi készült oldatát 20 átás át setahöméstaieien kevséta Eztta a szsísspestat szátjdk, és a szőtte vákuumba» hepstroiseE. igy 43,4? g 384 és 385 képletö nyers, telkeden plrrotltas kapnék, amelyet a követted lépétas további tisztítás sséitdll haaxsáhsak fel, A nyers pkmíldoat elválaszthatjuk, ex általában a kettős késései bemerek keveréke <3,4- és 4,5-oieOn, ax MsÖ képződik nagyobb merntyiségba»}.
W& (256 tófe fefefeö): 0,80 <t, 3te>, 1,30-130 fe, 2H>, 4,40 fe tefe 4,45 <m» ÍH), 4,70 fe tel), éfe (4 2W* 73 <5 tetóefe m), 7,15 Isid, I H)s 7,40 (a (sséte), 1H)« 750 fe 1te), 7,85 <d, tel).
4,1,2,2,
2, lépési tetttóé égy 0,4 te tsfetóyaks) lötóikfe, argtis Att 14 g <0,044 te) 384085 kdplető uym, iebitóíss fetóiteis és 0,062 g <0,01X55 mól) ksstófeiVkte'sd löö ml etsssfefe és 65 ml sdeiikfe'líkss.b-fes'tetil-éiettei kéfeteé és Ö*C-ea bstót tósüite tetetem L7S g (0,044 te) itóhm-tefeiteitó teste, 0,75 óm eltelte teks a ssteldtegysd 48 ófes ót visszsfeystás közte fefeptk, és «tedd te Íd6 skót hfestss teteste 1,75 g <0,045 stel) tóiissiifedí-itsdiidet és 0,062 g <0,0005 mól) tetóiGljfetófe adunk koszé minden 10 ötis ttiéts, amig a kbdfetói sisyfe stó reagál. A reakeíóelegyeí ssmöabömétóklte fedők, telített vizes ammóoi» ms-kfeid-fektói bittóifeístk és tetetette! extfeséfek, Aa sxttakttanet rnsssésasos-szttiteítt; sfefefe és tetetem lefestetek. A vtammnradó uyem festetem szditegéless díkiéitiseiés és mattam! 97:3 tMng^tetáayá teegyévte testeivé ttsíikipks'smtétégséi'iáteis tiszfefe, így 4,15 g (3054) 2-(2-oxa4-|2-íxenílM»-fetókfeii fetesiteám képtttik. A saemte-emerek tettekéi kifess Stesses hexán és etanel elegydvel elnálva eszksfezsttsmkigs'áitesm feteifek, így 71 képitó <20b2d2-<ss«-4-<2-tód<i-i-p;;KíitetsdÍ)bistázíittisid át&sM»ízemen (amelyet tó-tetóéböl kttefeytótók ét) és 72 képlett! dsaazteseeízemert (amelyet etil-aeetáthó! testefesstek él) kapunk. Ebben a speciális esetben két kis mennyhógben képztóoo «aemsyetósuyagm, nevezetesen a <2R>3fetóö-442-tetei)-l-pitókd;teÍ)fe;teáttiitl 84 képiét;; détómteztófeét (amelyet fel-tetóibte végtó; Skkfetálytótás. tete 0,25 g metsssytógbéit kégtisfe) és a 05 képitó dteszéstttöizxsmfeét (amelyet tei-steéttei végzett étkdsiélytóiés telsz 0,44 g meauystó^ben kapunk) is tekáitefeiOk a test;tás stefe
42, feáfefed'fetótóteá feetfeitt?
Egy jellemtó példa a 66 képitó <2S)-2-<4-<3-szste6tei)-2-tett-fefeö!idieiijiteésssmi6 egyik esstófetesiétsek fetósfee. <36 xtóteóvtófe
4,23, Áaiiiaek stentfetó
4.2.2.1,
1. lépes; (S>2-amluAateaald atkitetó 386 kéfefe 4-btet-$>(S»ttkrtóe8llHb»í-4Ms^tv-»aetó-észterrel
A 330 kéfekő vegyülte a 4,1,1, alatt leírt módén álOfek elő, te NMH <256 Mífe, (CDfeW UO (t, 213),430 <g, 2te), 5,1.5 <s; 2H), 6,45 <s, tel), 7,75 fel, tel), 0,10 fed ife, 8,25 (te, Ül), 5,45 fekte).
Az sikfezésO s 4.1.2.1 Art fetet kiséfeb tejététe köveivé vteésiij&fc meg. <597»), 1X7MS; 290 (MHa),
4.2.1.2,
2, lépés; tfetttód
Egy 2,5 litóss ssyetósfeé sdteyissss közömbös tówzOfe alatt 7,22 g <0,025 sssöi) 38? képlete vegydisSet és 0,2 g 10 sötesgOtós szétemsztezós palládium kasaitótte 11 etststebsiss oldunk, majd az elegyet Faiv íddmgtóetó készülőkben maximat 137,3 kFss bidmgöar^mmós alatt kidtttgótezzök, I óra eltelte tetet az elegyel gkzmtótófek, cteíttefei tetegess ét széfek, és a stórlte vákuumban bepáeotjnk. A visszssíssstszsdő styets giítósfesst szthkggéite dfedstetfess és sisetesöi 93:7 SérfdgwOissysi elegyável eítólva ssfesfeixsíis&sögfezétes sifeisjte, így fessstetózömmk kévétekét kfetsk, amelyet kifess teztós isetós és tótó elegydve! eltelve isszisfetttttswgtófeiss tisztítók és etetóös kidzsfestefedfedsife végzett xesgáltstás sitó amíkods s hídreklerkítít όΙΙίφΑ ed, e (2S>24443-a5zlzteetsíl)-2-iizV'tóstrdldé5djhdteassslá W képleté dktóeseo tz«t»tó (astóyet ebtóból végzett tótólyztetés ette 0X1 g menny bágben kapnak) és a 01 képleté díssztereeíztszterjét: (amelyet «ótóból végzek ástetsíályodds alán L21 g meaayta^ben. kapzsik} hkteiklcrid se farmiba© kélteétjük ok
4,XX Só tódölteltezánmzék tódétól
Egy Mramaytó kistteXha, srgcai silók 0,8 g (Ö,ÖÖ31 mól) (2S)-2.44-t3-5iZiltsödd!)-2-eze-h -pkzehtléhillitttezsmkl azstó bázis 6,5 ml 10 M sósavval kteóll ás IXC-sz híkdt aldatóhez esepptekáttt 0,232 g (0,0037 sstél) teüimn-sltsit tó éd vized tóztó sildsák sslíok. Az elegye! 0,5 étet ét szobtósssás'tóleies tarjuk, kiojd 0,22,0 g (0,00.37 mól) aótrium-assá 2 ad teszel készült oldatét adjuk dizzé, ás a képződött oldatot 0,5 éra© ót Ofetós Eevsijük, A mkelóelegyz:!. 33 tömeg%«©s dlkltsss-hóboxkl-oldatszl megbontjuk és ekl-scetékd Idgidvk, Á vizes térte yís $-6~m savu©yítpsk és etsl-aseíáste evkdtddk. Az egyesítek szerves téziseket aiagtezhatt-sztslteon szárítók és vákuumba© bepótoljak. A visszarazsadO nyem pirröftkmt telitegélszt dlkltesstei ás ssetantil 074 tfefugtófeyd elt^yáve) eluólva as^^kromam^fáSásas tiszthhsk, majd aeeíoziíztlbö.1 átkrlstályosltpik, így 0,42 g (48%) siteiztiysséglieii a 00 képleté (23>2-(2-oze-4434.3, ,4 (07 áégOkv (2fe--2-/4-(3ví»íóííi-4Xd-ó'50f-iie;4?e(0-2-'ke«>'.í-kOk:>/és05j((.0oídístí?síí( sztetete (37 rsirtóOrdetó
Egy háremuytó lombitós atzszs tót 2,570 g (0,044 mól) OkjÓCtijÓitSív és 0,420 g (0,0016 tó) 00 képleté, vegyidet 10 »á dtklétzskitátító és 5 stíl tsetsaolial készüli: oldatát 0,407 g (0,045 skél) aáirinm-Eldfogéss-karfetótSz! 4 érte át szetehéiitérsékletest kavarják (nsnstesszínü ©Isist). A reskzltelegyet szikjük és vtóamfeas feepteddX, Így a kgetz szülte: kapjak, amelyet sztEtegéle© ehl~s««te és etsztsi.! 00:2 térikigamrásyó elegyévsl siszkspkrsitstógtelteisi dsattteak, és díetil-stethOI végzett áttelstályesítéa tsíás 0,33 g (4734) 107 képied véri sitidéit tepsink,
4.4. 4 35 és 24 képídé ééfe.-3-A'^54i('Z-oszS'(-pbrk(áb?k(ífekl«íeVíi( szókdksé (36 iwéteddztó
A 35 és 3ó képied vezytóet g rseétii 300 képletü vegyület kltels tóíszter maison végzett klrélls tisztásával kdldssOák el etil-alkohol és hetes elsüléshez dtehazzfeévd, .A 35 képletü vezyáletet ddzopkspih -éíetbOi végzett étkdstályosltAs elás fehér kristályuk sdtejábsit kapjak, A 3é képtó vegyüleiet. dietd-éierbO! tegzeit átksiséályossfc mte lekér kristályuk alaktahati tepjsk.
5, ©élte d'HdyzttótetO3'Vizs>pls'tódtshstákatsldkk szintézise 11 képied siterih(l-(34nmlsokneh»ali> ptzXpllj-S'«ztV'3-pteteldm.te54tólát}étókítteshte
3. (. 3(7(2 tódat? m«í((-((.tó;destetete>etósXotó7'Oze--5'psrtódttótesrtó/ tenteter (30 rznkeídvdzáít)
Ezt az átsíddiéss a 7,0,1, áléit írjuk íe a 11 ás 12 képleté két észter elééldtásáta.
5.2. 43 tótól Í,tó7'7''tóste>teztentów?tófv©ztetó'tetentetei?s>¥ív testeste (40 rrteetdvdztó égy hásikstyteé tepbíkhs, argon alatt 22,42 g (0,1 szél) 11 képied esaststezeriisztá észter ísetssyilld készült és 0eC'Sa hüdtt oldsdhoz 120 tel I N nélrltan-hkh'essd-sikte.ot adunk, Az «legyet 1,5 érte ét esess a héstérsékleten tsrthsk, ssiad 100 ml 1 d sósavval sttegsavanyítdk, és az oldószereket vákuumban. sltóvdhtó· A mamdóket feipropd-sdteAedsl estetbáljiik, szépük, és a szürletet vákuumban liepáitilink, A vlssziesssradö
17,82 g nyers savat aeetoaltrllbő! átkrístátymdíjek, így 48 képlett enaoíiemettiezta I-[2S-1-íarmntebss5x!^mspil]-5-ox«’3-pirr»ljdütkstbonsavat kapunk.
XX ,4’ xíö éépfes fey-X/é-á3fe9-srfefes3/-5' l(l-2-sw>-/-püw/áö»ií(^jf^«e»f«ífearégíse (4/ ffefeifefe?
1, lépés: reakció hjdzfemml
Egy hátwmyatö lombéban argon fest 3 g: (P,ÖI3 fel) 11 képletű. észter és 0,7 ml hldmzso-hiáráí 3 ml etanellal készölt oldatát 24 érán ét ksvfeSk. A sárga oldatig ezután bepáreljuk és a 391 képlfe nyers femfeg amely tilfe ködjén kristályosodik, 2,37 g (79%) matmyiségben kapjuk.
GCfeS; 228 (fe)
3, lépés: az swmdlsxot feutézfe
Egy háromnyaká lombikban nrgen sfe 3 g (Ö,Ö13 möl) 391 képlfe nyers hidtazid, 2 ml trisói-ortefonasáí és 0,010 g pam-toluelszuíBssnv oldatát 1 lö®C-m 24 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobabömétsdkleb-e hatják és vákuumban bepámljuk. A visszatuamdó syers oxadíazeit fekkugáfe diklótmetá» és mfenol 3.5:.5 tmfogatmáayá elegyével krmuatagráfsásan tisztítjuk, így 0,312 g 50 képlett (2S> -244-(!{3,4-oxadlazol-2-il)-2-oxo-l-pin?elidmd]butóuamídot kapsmkolaj alakjában.
5.9, k.5,9-feuferífefe«fe5ferfefefe
Mas esetben 1,3»fexsfe<s:ol-fenufekfek kaphatunk a 391 képleté hidráidból A 391 képleté íádmaad és fefesfefe, valmslat kábma-hídroxid feuökfe végzett reagákatásával például 51 képleté 2-(2-oxo-4-(5-szu!&tál-13x4-oxasbazol-2-il>!-pt«olüliml]butónami^t kapunk.
5,5, 592 áfe/fe á-a?sífegjúrí?fef!-X-í?íí sfefefe (42 «fefefefe i
S.5..1,
1, lépés: a 393 képletéi karbamát szintézise i
Egy báronmyakó lombikban argon alatt 10,06 g (0,089 mól) 48 kspife enantiomerfeta 1-(28-1- !
«(an5ttmkaíb»ml)pst^tl|>5-oxo-3-pOTolláÍjtabmmv, 20,9 g (0,007 mól) difemlfeszlbril-azid és 13,5 ml tnetii- |
-amin 225 ml aceíomsálíd készült nlásfe S5*C-<m ntírogfe képződése közben melegítjük. Az elegy OOmáfek- | letét 0,5 őrén át 55*€-os, suajd 2 órán át 70%%m fetfe, ás szobahőmérsékletre való kötés után az eledhez j
9,25 ml bendl-alkohölt adunk, majd a képfeUkt oldat»! 4 őrá» ót visszaíelyatás közben ífesfek. Ezt követően | szobahőmérsékletre fejük és vákuumban bepótoljuk. A visszamaradó ayeta katbamétot eítl-asetát» mehmolt és 1 ammóníam-hiáruuld $5:4:1 térfogatarónyú elegyével elaálva kromatográfiásan tisztítjuk, Így a 394 képleté ötatereoizmer kmbamáíoí (2.64 g, 9,3 %) ás a 39.3 kepkfe dbsztemoieemer karfeamátot (11,9 g, 62%) kölönklük el 1
393 kképleíS vegvéfe | SH NMR (280 MHz, C13ÖS) : 0,30 (t, 3%), 1,30-1,90 {m, 2H), 2,35 « fel, 2,75 (dd, fe), 3,30 «
I»), 3,75 (m, 1Π), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 211), 5,35 (s (feles), fe), 5,55 (s (feles), fe), 0,40 (s (széles), fe), 7,30-7,43 fe 5(1).
54,2, I
2, lépés: 39.2 képleté fe.feasjp.ú'relKmfesrn szintézise j
Egy 0,25 literes nyomásál lé edényben közömbös atmoszféra alatt 11,9 g (0,037 mmé!) 393 képletű ve- 1 gylfeeí ás 0,2 g 10 tőmegU-os széahordozós palládium katalizátort 300 ml etauolban okiunk, ás az elegye: I
Farr hidrogénező készSlákfes maximum 137,§ kFa hkhogénnyomés alatt hidrogénezzük. 20 dm eltelte után az i elegyes gázmaatesíijök, oelibnorft rétegen átszűrjük, és a tekintet vákuumban bepótoljuk. A visszamaradó nesrs amint tolandó! élkrAítlyosípuk; by ó,W g (kvtsgbélv hozam) 392 képletó S-H^mino-S-oso-l-pirmtótóuljbutónaródot kaparás,
5.3. 22J ééplob é'pAuéiáAvss/bbA-ftS teísbsAe AJ mte/ovaeAr)
Egy hármanyakö lötobíkbss at^oo alatt 9,99 g (9,93? mól) 3§3 képlete S-lá-sssíso-J-nxo-l·' -ptrmHdindjlmtánasud, 5,53 g (9,94! mól) dmmterbtrídádrohuáa, 59,é ml pírúiút A 3é ml eoetsav amzpen» ásóját 79*€-?a melegjük, A ekkor a szilárd ásysg feloldódik, A reakcíóelegyet 2 órán át ezen a hőmérséklete» tartjuk, mgfd szobahőmérsékletre hdtjök és vákuumban bepámljuk, A visszamaradó nyers terméket sziltkagélen död&metóa és sántán»! §5:5 iétlhgiP&obytl. elegyévd elualva hvomatográOásan tisztítjuk, így 2,ó? g (39,1 %) 22 .t képiéül vegyöleiet kapunk olaj Agában.
5, ?, 4 22 J ApAís AprrrvAg>AsüóáA J-se AAooAso (94 mArló A;cXp
Egy 9.25 literes bkmtányakü lombikban argon eleit niégposes keverés bűzben 1,14 g <0,0049 mól) 223 képiéül 25'4·'ρίπχ?19ρήϊο119Α-205> mint egyetlen enandomer 33 ml rétratudrefeámud készölt A gázmenteal· tett oldatát hótiilk, A az oldathoz részletekben 9,87? g (9,995 mól) N~l»ómszefceímmídei adunk. A ivÁeiéslegyet 0,5 úrim át keverjük, ttjajd 0.9 g o&rtm-liosaulötot sónek hozzá az N-brémszakeinmud elbontására. A reakoíóelegyet szobíthSrnésYébntre ínefeglpük. és vákuumban bepároljak. A maradékot sziliksgélea etanel és dádórmeián 5:95 iádógstarányö «legyével kromabgráSásan hszti^ufe, majd zz elkhióréréit anyagot aeeréotiriiból Aküsiályoslipb, Így 1,95 g (9255) 234 kópletó <25>2-(4·<2“1^όηιΊΗφήϊθ1-Ί-ϋ.>2ΌΧθ·'ν ♦pirmliómüjteiánamideit kapunk fehér, szilárd anyag alalyábam Ugyanezen kísérleti eljárással, és 2 ekvivalens X-hAstmAArűtuki alkalmazásával 23? képleté áibémpirroii kaphatnak,
5. -5. Ftew>/-ss«?wzéteá .süíSsAéro
Az S,ó, pont szerinti szintózia atómaadv^akéat 244-mmsxs»2-o.so<i.^irmiidmiljlmtármmíd, tóetíl.«toteniát, nátrinta-azid A eeets&y reakciója 97 bégből 2-r2“Oxo-441H-tetmzol-l-ll>l-ptroolidsmÍ}butánamidot ezedméayez.
J. 9. íWAXAAAes>Á2.9).-.ssöísríost’ésÁ: .teníÁAo
Az 5,9, szerinti ssinlézis alternatívájaként a 2-{Aambx>2.-özo« I -paroiidisií)lmtótmmid, pírídla és 1,2-bisz{(^5neriíamíno)niedlénjbtárazin reakciója ó5 és óó képisül 242-oxt>424R,.i ,2,4”tna»l-4-íl>Í-pimtli« diail jfcutíbsoAíbkaÍ eredményez, ó« példa
JKAlyettesítetAX-esopírrobdiobutánanitdek szintézise 399 képleté l«p-»<t®rc-hatóxlkarbo^>> prt^ai-S-oxo-^rraíldlnfearbozáld^iíd olefinné übkkárévré
ó. (, .399 ApbA é'/J. 9t?rY-AiérrlAoAtís9?prt:gí9/'-J'tsoY J'pAoAiroAtrAosohhíéA sArXXse lépést 2-anttsebaíiráí és medl-ltnkendt kondenzációja <45 reakbóvbzbt)
Egy 1 literes háronmyaká Iníréükhon argon alatt 4A5 g (9,248 moll kereskedelrntbes kapható 2,2’ómmdlettKSH-amincám^már és 83 ml (9,59 mól) tówirMtóksnát 499 ml metanollal tószük oldatót 29 érán át vismtólystós közben forraljak. Ezután 29 órán át szobaMmémékleíea keverjük, majd vstemnban bepótoljuk, A a maradékot stólikagóbn diklórmetáa és mohíítel $?:3 tértbgatarányú elegyével ebélve inermiogréftómu iiteiljok. Ily módon 81 ,ó g (kvantitatív hozam) 39? képieb metll- (1-((13)-. l-(íerémtöxjkarhomi)p«^üj-5«oxoA'plfrelltlbArbesilélsé) kapunk. A 297 képieb l-«.lS)-í-(^-batóaifca5bsmil)propdl-5-ozo-3-pümli'' díakarbozilát 1:1 árnnyá keverékének analízise:
SHNMR (250 MHz, (CDjHSO); 1,0.3 (t, 3E), 1,44 <«, 9H), 1,605,63 (m, 1H), 1,654,90 (m, IH), 2,40-2,ŐS (te, 2H ae ektoew manótokkal tetemesen átfedve), 3,30-5,65 <n?, 3H), 3,?0 (s, 3H), 4,40 (dd, l'H).
Más esette? a reakciót esten 2,2Mh?:tetitói-(2-ósrt?ttekotaí?oát)A4 is végezhetjük, ekkor a rasém iurtásstólni: kapjak hasonló beasnsnaí.
X lépés? a 396 képteü ntoebid eteteké (46 eeaketovázbtt)
A 397 képtotú teret redukcióin 398 képien! alkaheilA
A rednk&toí a 7.9,2.», shtü leírt módos végezzük, knttekísi anyagként a 397 képlett?. vegyületet vagy egyelte ena»tk?a?en vagy két dlnszlezteztlstusr keveréke vagy négy sziereoszotoer 1:14 ;1 arányé keveréke tormájában alkahnnzzek. A 398 képiéül (tem-feudí>f<2,S>2-(4-íh}.droxtoíedí)-3-ox«”l-pim>itotoü]bant»eát) 1:1 arányú dteztostózöittet eiegyéte: OGMM 25? Μ»
A 396 aldehid ouktefoja
Egy hámmnyakú tombikka, argon aktit 6,2 g (9,962 mól) toóm-irkssid 1I,3 ad plrtdinneti és 89 ntl dlkt6:íti?et»o?taj készült szuszpenzléjtlhez· keverés közben, stótódsisétókletet? 4,9 g (6,916 mól) 398 képlett? (íese4j8tU>’«2S)-2-{4-(bto»xltnetil}-2“Oxn» kpisrabáimljbataueát) 8 snl dsktormetánaal kteülí oldatot adjuk,. A teteséklet sO’C'ítt etóltertk, és a sxnsspesaiot 9,2 éte. át keverjük, tetet eertüétegett átszűrjük, á születet a»y?o»vt követően 1 H sósavval és telített vizes nátoteo-ktehi olüaltoi nwsnk, majd tnggnézlsnn-stetotos? szántjuk és vákuumban hepíteljok. A visszaütne»!» nyers aldehidet szllikagélen hexán és seeton 70:30 térfbgstóinyú elegyevel duóivá ssszrt?pkfúi?tat6.gt'ártüset? rtszüpok, így 2,03 § (4189) 396 képletü l-[(lS)-l-(tetU -bt?rt?ztete?rüi)t?röpiij-3-nsn-4-plreo!ídlnkzthösaldelüíte kttptntk.
Más esetben a retedül rseén? észterrel is 'végezhetüik, ekkor recés? aldehidé: kaptetk kánonié kozaztunni, A 396 képleté l-((18)--l-(tere-'hot<?xsk:?rlx?njl)pn>pdj5-ozs?-4'prtía?íld?.nte6s>x»ldehid 1:1 arányú kévetőkének sttsllzise:
Hí KMR (256 MHz, (CDCUk 0,91 (t, 3H)S 1,44 (s, 9H), 1,554,77 (nt, 1H), 1,9192,15 (tt?, IH), 2,63-2,82 (nt, 2H), 3,47-3,61 (m, IH), 3,6.5-3,79 <sn> IH), 3,83-3,94 (jn, 111 amely a dteztetnnserek egyikéhez tartozik), 4,46- 4,62 (tn, 1H), 9,74 (s (széles), IH),
6.2. .4 396ksptói l-((/M5-(te>tenznteé<me)prpp6/-5-ö.»tó-g>tetóó6tóvw6tófeíoétetó.se
6,34, Hiltoné® számtnzétek stelézise
A 6.2,3, széttart tettei® aMexmrívájafónt oriléttes szfetsazéknte kaphatunk s 399 képtói 1-((1661-(tore-hnteztknthötúljpzopllj-ü-nso-S-pirmhdiuki'ítezeldtdrtá egy foszibnhnn-oóval erős bázis jelenlétében végzett Wlüig-olet?nezé®éveh A 396 képiért? aldehid, 19?dRM53t és n-t?edl!id»o? íerrabídrotoránban végéért resgáiistésávai például ((2S>'2-'{2'-oso-4'-vsnd4-pirroÍhtól)hototis»vj'-2,2-(dlníeisl)ertl-ész5ett kapónk.
6,3,3, Pli-,>VCRsy rtfitami végzett nlefüiezéasei
A 6,2,3. szuttézls aitótsÜyáiákéüí a 396 képiéül l-[(lS)-Í-(tbtO-buíozikarbonll)propíii4-exo5-pteildinkutbosaldteid, egy foszfor és egy tóogéosoetén jelenlétében végzett Wiirtgtóeiinezésévei htdpgtertrtl-tótwaékök kaphatók. A 399 képletö nidohidbdl és széntoPohromidhöl tritólrtnszHa jelentőidben például ((29>2-p-o?n:?-9'(3,2'dsbrbntylnü)-Í-ptitoihih?iijl?ntesavl-2,2-iárt?sertÍ)et!i-észtortkspusk.
tó X (MeiHlHÜCÉjÉPí rested végzett Meffoetetó
Bgy jellemxŐ példa a 399 képiéül ((2S>'2-(2-exe4-(3,2-d?ltesv?r5?l)4-g?tóbdÍ5uÍjfe?ná?stavi~3,3-(dloteiletiMsztcv kél dteztestózsooerjések szintézise. (42 reukelbváziet)
Egy hérornnyské lombikba, argon alatt SS g (0,23 mól) rUfitmeátínónunelán 200 ml tettnhiám&ránrml készdit ős ~?8*€-m hötíttí oldatához §9,0 g (0,55 mól) (MeyN)?P-t atbmk (fehér csapadék jelenik meg), «s ax slegyet saöbahőméraőkfette melegítjük, Ezután 3S,2 g (0,138 sóé!) diaszmomerek 1:1 arányú keveréke formájában lévő 390 képletű aldehid temihidtstforslnssal hészilit oldatát csepegtetjük a képződött tosxfönium sóhoz I óra eltelte után a reakeíőelegyet cetlién átszűrjük ős vákuumban bepótoljuk, Banán hexánnal idgliíssk, tp&já telitea vizes nátíium-klorid-olífoöal mossuk, rwgnémtm-saulfetöö zsádgck és vákuumban bepároljak, A nyma oleSat. szÖUmgélen düdőrmeián és metanol 99:1 téríogataráuyé «legyével etnáiva oszlopkromatográfíásan tiszaiak, így 34,$ g (87%) 399 képleté ((XSj^-^-oxo-é-C'í^^fluorvimlj-l^lnotíáimíjbntánmívj^S-fttímetil)ebi-észtert kspsnk hl arányú áiasstereommw keverék alakjában.
’H NMR ÖSÖ MHz, ÍCDAsSO): 9,81-0,9! (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,80-1,75 (m, 1.H), ),80-1,93 (as, !H), 2,30-2,40 (m, 2H az oldószer által részben átfedve), 5,90-3,35 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, !!4), 4,00 (dili), !H, amely az egyik dimszteteoixomerhex tartozik), 4,75 (ddá, ÍR, amely a másik diasxtereoizomerhez tartozik),
0.2,4, foRaiXAXljF readmml végzett olstínszássd
A O..2.3. szerinti szintézis alternatívájaként befegénvinE-származékokaí kaphatunk a 390 képleté )-((18)-l-Ctme-hatoxikaíixmil^st^ill-S-oxo-J-pitzelülítíkafooxaldehsdoek egy fcsztín és egy halogénmetán jeiertíétéhea végzett Wittíg-uletmezésévei, A 39b képlett! aldehidből triklőrfiuormetánnat és ttÍ(n-hntíl>fstszSnmÍ végzett reagáttsfteal, a köztesé vlníles ftmfőntTO-wgyülei ttew-hdtetetel végzett defoszforöezősével például <2-(2«oxo-4-(2-(2)-8aorviml)-l-pswlidsnitjbaiánsav} -2,2-(d!ínefi!)«tt!-észígvt kapunk.
0,2,5,4~€ísnoplrw8áoa szintézise
Más esetben a 390 képlett! 1-[(IS)· l-(te-lntesfembonil^m^ilj-S-oxo-3-pirroliátónfbo^átóüd hldíwtehass!, majd szelétetoxiddsi végzett fengákatáaávaí ó-ciasopirmirdtm-szárrtsazéktdcat kapunk.
4,5, A 2,2-diwbáttE-éssa»· mnhtdkHu
4,3,1. Véd0eso|mri-c9iávzd)tás töOttsreeetsavvni és andaotízls
Egy jellemző példa, a (25)-2(2-nso-44'2,2-dl94orv)s5!)-l-pitett!ttdljbtemm!tt 213 és 222 képleté dtammeoizometjéuek szintézise, (44 reskeiővázlat)
L lépés: a 2»2-(dlmettl)et0»ős«íer vődőesoperijáaak Htáveütása
Egy bázomsyskú lombikban mgon alatt 51,5 g (0,110 mól) 399 képleté (2S>-2-[2-oxo-4-<2,2-di!terv!s01>-i-piteid!sttí(9méKsáv-2,z-(OtePte!!-évsizs‘ hí arányé dmsatwotzomer keverékérsek )7I) ml ttítíuomcetsawal és 590 ml áiidörmeiánttal készült oldalét 20 órán él szobahőmérsékleten keverjük, Kzután száram pároljuk, A mamáékor toiaofoan oldjuk és ismét szárazra pároljuk a tíitlnomcetsav maradékának cllavetkásám, Ily módon 32 g nyers savat kapunk, amelyet a kOveikezA Idősben további tisztítás tséikdi használunk fel.
1,07348: 234 (MH-fo
2. lépési aktiválás és ammenoüzts
Bgy háremnyakó lombHám atgeei zbttt, msehmnlmí keverés közben 25,4 g (0,11 mól) vsvkevetbk 250 ml dlktótsnetánnal és 33,7 ml trlssE-smbmal IdiszSb oldatához -RX-ssu 23 ml (0,24 mól) etíl-klőrformiáíot adunk. A szískeibéfegyet 1,5 órán át OlíACte keverjük, sssgd stz pkbton gázainké ammóniát bobefőkölmtímk ét, eközben a hőmérsékletet 0%) alatt tartjuk. A képződött vzyszpenzlOí { érén ét tt$C-on követjük, majd vzobsbésnértelítette; sssaleglljok, szikjük,, ős s szőriétől vákuumba» begárotjok. A ny« sroidotet szilikagéíea dikióosetá» ős etanol 33:1 tárfogataráayá elegyével eluáiva oteiopferntamgtófiásaa tistósfek, így 23 g (28>2-(2-oxu-4-(2,2teitfefe5ri))''l-púfeidáte]fet5tensssv-2,24tesseiil)teÍ--te£AA kapunk tóasztereoizomemk 1:1 arányé. tevéteké alakjába», amelyet kitelte feisosx heten és etanol elegyével tóikévá osziopteonsatogtefitesn Osztteste, testes· a 213 képletó diasztereolaönwt (asnelyte diizopropibéterből végzett áikristályosítás utón 10,1 g msronyiségbett kapunk) te a 222 képletó álaaztereoizoncm (amelyet dkzoprepil-éteibői végzett tekrisiályosOte utáa 11,2 g mennyfeségbea kapnak) különítjük el, áll Más esette» s védőmport-eítówlításí teórnksteebte-botettttal végezhetjük
A 2--l2'öso-4-{2(2-dteet3ltótólM'ps3vtótótel]butesssv-2,24ötetelí>úteteteer 1:1:14 arányé diasztereoizomer keverékét hrtetetóchol-borátroal reagáltalak, majd a kapott savat a S.3.1. alatt (2, lépés) tetei kötóimények között ammáljuk, így a 1Ö3 képlete 2-(2-ox;>-4~(2,2-tesxítelfed)-'Í--pÍ5feitetól]0ufeattód 4 diasztoeízoamrjét kapj ok,
5.4. Aefefees származéá»á',stótóéztee tetet A 2041207 képlete 2-44'eiísO-2Amv2-plres0.1dteil)husá8ttttslO ssltetelse (43 reaheiévázlal)
Egy háronroyaké lombikba, feuu «lati 10,33 g (0,031 mél) meg nens határozott sztereokőmíájú 2-(4~(2,2-áihmmvi»lÍ)-2-oxo-l-pirroliáinilj{m.tájmmid két diaszweeizömerjének 1:1 arányú keverékét letmhitóoftstóhaa oldjuk, az oldatét -TáX-ra tetejük, te 1 lé mi l,ő M hexános írfeítólisusst-ssfeust adunk teste., A fekte· szuszpeazídt ezen a höroérsékletóa 1,5 étó» át keverjük, m^d 12b sssl metanollal sttegbotejte, szóbahömérséldetre snfegOjök és tekumnhsn bepótoljak, A nyers alkíztt etítelteteol és áikiérmetó» 10:30 térfog&taráayú elegyében oldjuk, az oldatot eelitón átstetjsik, » szárietet vákuumban bepótoljak, és a visszamaradd telted anyagot teliksgefee tesltetetei és diktórmeiátt 10:30 tefegstetevú Begyével eináíva, svfe bitóim fetess teii-tótetel és hexán elegyével tetete kromatográfiásan tetettek, Így a 244-tesxil-3-tsx>s-Í-pinolídmil)hutánmnid 200 képlete, diasztóraelzrmfejét (teletekéi végtei tefestólyfefe tetei 0,84 g mmmyiséghexs) és a 207 képlete diasztereeiznroetjét (tehrolból végzett áiktistályesíiás után 0,44 g teessnyfeghers) kapjuk.
Más esetben, amikor a 4? képlete 2-(442.2-áihtómvttól>2-öxo-l-pbjehdrml|mtáw»idot tetrahídreihtónban és alacsony hőmérsékleten (-3<ri€ - ö*C> 3 ekvivalens kálim-tem-botoxiddnl rsagáiteijuk, 26? képlete (2-(4-htém-eÜ»il-2-oao-l-ptrroMdiail)h»tóímmídot] karnak.
te 4.3.200 képletű 244-propl»-t4I-2-xxxt>-}-plrxy0101ttil)kteánsmid szintézise (30 mkelővázfe) .Egy hfeteteytóte lombikba, argon elek 0,82 g ssésllj-teatesl és 0,28 g ilthtm-klorid 10 ml iettahidröfeántral késtek és -KAC-ra. hötőtt ísfotóáfes: metsl-Bste-tóorúkxt adnak, amelyet 0,14 ml I,5 M tóefo-étóres metílllfims-oldafoél és 1,33 g cmk-klorídbót 13 ml íetrahidrolhráttban áhítottunk elő. Egy másik háremayakó lotótsikfe argon alsó 1 g (0,0030 möl) 244-fodm-etítth-2-oxo-l-p»zolldlf»I)btttáanmíd 20 ml tótrtóndmfutóaaai készült és -10fe-te hötőtt oldatához 0,007 g 8030-«?; ssisgís teízítutt-hidrisfe, majd 0,50 g cxok-klorsdte sxdusxk. Ősi sut arntd-okiaioi, ezután a szerves ksprte fefe-rs hűtek Begyéhez esepvgteOkk, A reakuteelegyte 3 teán át ezen a hőmérséklete» ksvetjok, nxskl 1 éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, Telíted vizes amméttiuro-któd^oldattal végzett hidrolízis más a fess tétegei dikiérmetátmal entmháltek, s szerves fetet magaézmro-sznlláttm steriljük, sterjOk te vákuumba» határoljuk, A vteszteusmte nyers sllritó kiriiks felsőn etü-alkehnl és heten elegyével einálva kromatográfiásan tfetejek, íny 280 képlete 2-(4--pri>pte-l-il-2-ose-l-pfestektelfetánssS3sfel kapnak.
ő.5. í'A'e/réex piwMWmok áidnpgénerése
Egy jellemző példa & 157 képletö .2-(4-(2,2-diöuoretíi)-2-oxo-i-pirroiidmiljb»tánamid 4 diavztererézernetjét 1:1:1:1 arányban tartalmazó keverék szintézise. (51 reakcióvázlat)
Egy 0,25 literes nyomásállé edényben közömbös atmoszféra alatt 1 g <0,0043 mtnól) 156 képletö vegyüleiei és 0,2 g 10 tömog%-os szénhordozós palládium katalizátort 50 ml eianoiban oldunk, és az elegyet Parr hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 20 óra eltelte után az elegyet gázmentesítjük, eeíitfnorit rétege® átszűrjük, és a szörletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers fluoraikám toluolből átkmtályosítjak, igy a 157 képletö. 2-(4-(2,2-dif)u«>retii)-2-oxo-l-pirro.lídmil'jbutá}S8}Hid 4 áimtemoizomerjének 1:1:1:1 arányú keverékét kapjuk 0,75 g fehér, szilárd anyag alakjában.
ő.d, ó2 és 57 képóríá 2-/b-(j-f?i<ré(-.(,.?-<r««:í>(-3-/(í-2-íX«>-.(-pírr{)/ídréf(/6«ré?íüturé vzrérézrée (52 jw£ci»vds&/j
1, lépés: az észter hidrolízise
Egy háromnyakü lombikba, argon alatt iö g (0,035 mól) 397 képletö 1 -[ I -(tere-butoxiku.rérasíi)ps'<!pil}-5-oso-3-pirrolidmkarbnxílát, amely a 4 sztereoizomer 1:1:1:1 srányá keveréke, 1 00 .ml metanollal készült oldatához SO’C-os 39 ml 1 N nátrium-hídroxid-oldatot adunk. A képződött oldatos 0,5 őrén át keverjük, majd szárazra pároljuk,, és 1 N sósavval pH-1 -re savanyítjuk. A vizes .réteget etll-aeetásíai extraháljuk, magnézium-szulfáton szárftjuk, szűrjük és vákuumban bepótoljuk. 8,45 g 411(1 képiőré nyers savat kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, amelyet további tiszdrés nélkül használunk fel a kővetkező lépésben.
SH NMR (250 MHz, <CP,}2SÖ} : 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,00 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,4Ö-2,.55 (m, 2H az oldószer állal részbe® átfedve), 3,10-3,55 (uu ÍH as oldószer állal részben átfedve), 4,45 (dd, IHj.
2, lépés: a 401 képleté amid szintézise
Egy háromnyákú lombikba, argon alatt 0,678 g (0,0025 mól) 400 képietű sav 10 mi dlklőrsneténsal és 0,77 mi tríeth-amitmai készült és -2ő<!C-ra hűtött oldatához 0,5(1 ml (0,005 mól) etil-klórfowtíátot adunk. A reaketóeiegyet 1,5 órán át -10®C-on keverjük, majd 0,36 ml pmpsrgil-ammt adunk az oldathoz, miközben a hőmérsékletet (RC alatt tartjuk. A szus^euziót 1 órán át O^C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, szűrjük és a szSrletet vákuumban hepároljuk. A nyers amidet szilikagélen díklótmetán és metanol 98:2 férfogstarányó elegyével elaálva oszlopkmmatográfiásaa tisztítjuk, Így 0,8 g 401 képletö propargii-amidot kapunk a 4 díasztereoizomer 1:1:1:1 arányú keveréke fomájában,
Ή NMR (250 MHz, (CD3)j.SO) : 0,80 0, 3H), 1,44 (s, Üli), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H az oldószer állal részben átfedve), 3,0-3,70 (m, 3H az oldószer állal részben átfedve), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,45 (m, ÍH), 8,45 (m, 1H).
3, lépést a 402' képiéin ősszel szintézise
Egy hásonmyakü lombikban, argon alatt 0,7? .g (0,0025 mól) 402 képletü amid 40 ml eceisavval készült oldatát 0,048 g (0,00015 esői) hí.gany(H)-acetáöal 1 órán .át vlsszafolyutás közben, forraljuk, majd a reakmóelegyei: szobahőmérsékletre höljtik és vákuumban bepároljuk, Ezután telített vizes nátrium-ksrbonát-oldattal. hklröliztlljak, majd & vizes réteget düdórmetátmal extraháltak, A szerves fázist telitek vizes nátrium-kiorid-okfattal mossak, magnézíum-szstífáton szárítjuk, szikjük, és váktnanhats bepótoljuk. A visszamaradó nyers vagyüleíat szilikagélen hexán és etii-acetát 50:50 térlbgstsrényú. elogyóvel kromatográfiásan ilszflíjuk, igy
8,15 g <28%) 402 képlete tiszta oxazoh kapunk (GC7MS : 30§ (Ma), amelyet a f?,30, alatt lekéhez hasonló módon végzett ammonohtessal 82 és $3 képiéin vegyhlehé nlaktesstosk,
é.7. Aanwfeé.tetefezse
4,70, Oofeettetetetleo iettmzteok satetéa.tae <53 mtóévázfot)
Egy káttettnyaké lombikban, argon alatt 2,hé g (ételi mól) 483 képlete me-ém steril, 40 g (0,8?3 tstel) aáíriurn-azid és 10,12 g itseid-aítea-hldrokterld 00 ml dhneidförotanbddsl készéit tetteiét 2 órán át HOAl-on atefegilléte Etettem szotefeőinérsékleire hűljük és váknoatbsa betároljuk. A nyers terméket szlhkagátan dikktemetam mewrol és eeetstsv 80.0:2 iérfogaísráaya «legyével elválva kmnseMgréOásan tizziltjtds, Így 3,42 g <8,818 mól) 484 képlete raeésa tetmaol-észteri kapnak a dissztesmázmaemk 1:1:1:1: arányú keveréke alakjában.
LOMS: 285 <MH*} b00, Tetrazteak alldlazése <54 reateievázlat)
Egy háromayaká lombikban, argms Matt 5,8 g (8,818 mól) 404 képlete raeém tetrazai, 205 g kálium·· -karbonát és 1,3 nd amtll-jodld 88 ml dluietlláaanamtedel késztet sansapetóőját szokakotaémékietmt 28 órán át keverjek, majd váknumhas bepérteptk. A nyers keveréket aíteiksgéiea metlldtemv-bteilj-éter és hazáé 50:58 térfegatsmyú «legyével ektálva kromstegrábásaa iteztejtet, így a két regtetzomsr terazelt, a 485 képlete vegyükkel (1,8S g, 34%) és a 488 képleté vogyélette (1,03 g, 1 ?%) kapjak olaj alaklábaa,
LC/MS: 388 (MBe) éé. étezrtefe.vetette: v?
400, Ttónádtek steteéziss <55 reahsáóvtóat)
0.1.1. A 38? képleté vegyület amnmnfefetse
Egy vIssznEdyntó hütóvsl, mágneses keverővet és az ateates mesélte gázheveaetb esővel ellátott 8,5 Elérés hátmasyakO letabikbait 10 g (8,835 motel) 30? képlete vegyfeteet 108 ml metanolban oktenk. Az oldaton gázaMú ammóniái teteprékeltattmk át, és a telített oteátei szobabőméesékfetea 1 napon te Mini hagyjuk, ezalatt esetenként aa ammóniával való telítést megismételjük. A reakció befejeződése «tán az oldatot vákuumban bepótoljak, így 90 g < 100%) 48? képlete nyers amidet kapnak, SH NMR <258 kllíz, <CD:0SO) s 8,05 <t, 3H), 104 (a, OH), 1,5.5-1,08 <m, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 2,40-208 (m, 2H ez oldószer állat réázbes átfedve), 3,80-3,78 (nt, 1H az oldószer által részben átfedve), 405-4,45 <m, Ite), 6,95 (a (széles), 1H), 7,48 <slszéles), 1H).
400,2, A 408 képlete tinamtd astefezfee
Egy baremayakó lombikban, aggna alatt 6 g (8,822 mól) 48? képlete nyers amid, 4,83 g <8,811 mól) fedtes és 303 g eáPtem-hákngée-ksrbsmái 180 tte seeletntrélel készéit oldatát 5*C-on 4 óttta át követjük, Ezután a reakeióefegyss szűrjük, vákuumban betároljuk, és a nyers tinsaddoi szilikagéleo etd-seeter és kezén 50:50 tetfeggfeteteyti «legyével «tóivá kmmategráEáaes őazétjnk. Ete-sseífebői végzett tekrisfelynsltas teán 3,7 g <étl%) 488 képleté ifeaeadet keptmk,
GCteíé: 284 (Ma-)
Odk Hadyetteslted dazoiok satetézfea <58 reakteévárlet)
Egy h&omnyafeá lombikban, argon alatt 10 g (8,885 mői) 488 képlete tleamld (amely a 4 dlasteeremzomer 1000 arányé keveréke), 12 g étetdtntasmmte és 805 ml E8réan0-dnatetml-pntp'-2-éa 188 ad teltadlal kásáéit oldatát 3 öten át vlsssafolyaiés közben termijak. Ezután szobteteatersékleire hitt jók.
szikjük és vákuumban bepároíjuk. így 0,5 g (30%) 409 kápletü nyers thumit kapunk, ameiyet a következő lépéssdám további tteháa nélkül basznátok föl.
GOMS: 324{Mü)
0,3, IMWtettea tizeotok eslrrföte
Más esete? heiyetestolen ttetess égy fespks?te, hogy a 408 képiéül stosrikföksé alnmtona-oxíddaí és bréas-2^«dlmeteetánbéí savas fe&őtmányok közét? in situ eléül ütött, brömacetaidebiddei reagálta?· jak,
0,4.1,254~'Πζ41 ateSdl-teíUsrazé ks?k zzmáéesse
Más esete? i^Aéisdlazol-é-ll-ezáíínozékoküS kaphatóak, ha a 408 képletü Eoamídot először N,N-dimotdaeotsmid-dmtoinoeíállal magáhatjuk, m&já a témákét pináin jelenlétében gyűrűbe zárjuk.
6.9, 9/6 sértek p'/3'SíSíí''é''/3-'pf?7íke/fönéóooi9'7'póro/k/öíi//ks;ówas/-3..2'skos<z/fö9kásSíOS ssítekú se (53 rteteteföo
Egy bámmnyaké loaskikba, atgo® alap 1,96 g (0,007 te) 408 képletü sav 26 mi soluollai készük oldatához anobehömórsékfetat? 0,50 ml Etol-kioridsn adunk, A seskteéegyos 1,5 étáss át. vbsza&lyatás közbe® lótejek, ezalatt sárga szintivé válik. Szoteétnámá&leke vsáé hűtés után 6,25 g (6,90635 stel) 6éCI3(.6.6la):j vegyete? és 1,7 g <6,607 te) 34??ietellsz?ate)?ásidias tesk hozzá egy részletben, Ezután a makoidelegyeí 6,5 ite át visazafölyatás kézbe® femljak, majd tessthstersékfösm kérjük és vízzel megbontjuk. A «w séteges öOdőrmetáaaai extmháljok, és aa egyesítek szerves feföt telítek vizes teím-kfetedteai mossak, mnesföshím-szsílSton szárírjak, szüsjük és vákuumban bepótoljuk, A visszamaradó 3,2 g nyom ketont sxiitfesgáfca őödármeíáa és srteosü 97:3 ttebgtefösyá elegyesei einsivs ozzkspkss>js.s(«gsr?l?ésatr sitesjssk, Így 13 §.919 képletü ketont kapunk a 4 dto^msetztmer 1.1:k1 arányé keveréke atyjában.
LOMSCBlfMíH
7, példa
2-(4-léely'o??teeS?-2-?rm?ph'rolid.inil)6oiá?süodd?>k. tetetse egy aktivált 2-{4-ό16ζοζ1ό?ή61-27.6. .4 kitelte/ teoföte.' sstetes
7,6,1, Az éteso'-ote aatatázhe
7,0.1.4. A 0/12 képleté metíl-li-KJSI-H^^^^W^Ffil'^ós.'^F^^toaekaebaaEáál ssáatéaáse <58 reskaldváztat:)
Egy 16 literes, mechanikai kevsrüvei és vimafolyatő hétévei ellátok háromnyakű lombikba®, közömbös atmoszféra alatt. 1226 g {'12 mól, 1 ekvivalens) (2ü}'3'teteusáateáos és 1612 sd (2159 a, 13,2 mól, 1,1 ekvivalens) tetel-itteskte §,13 1 ?ste??olte óidnak. Az elegye? 16 érán át visssafölyssáe kéaüsen tealj?sk, majd test?, 4 éra alatt 20®C-re hátjéL Ezután zzütjük, a estiedékor. testeid mossak, és a szerves fázisokat száméra páaüjssk, W 3283 g (74 66) nyern kötete resteket kapunk.
Egy 26 literes, msteoikél Roverével és tehlg oszloppal, valamint tezsllléte (kísértei elláte hátomnyaké (testem, kötetes atmoszféra alatt a nyers kötete Esteket és 84,7 g (381 mmél, 0,1 teföstes) Stesiteplste? O,6 1 ieföiüte rteak. Az elegye? vtesiolyte közte (teljek, és a képződött metanol? 4 te? öt kkfösteáijok, sínig 486 mi metánok gyűjtünk stesg. Ekkor a totbíkhsa a. köteteié? eléri a 112^0-ot, Az elegye? kikérjék és számra pároljak, Így 2167 g nyers teé-észte kispesté, zesely s dlsterrotemozk 57,5:92,5 asáayá keveréke.
A tót diasztereoizomert pmparatív folyadékkromstogréSás eljárással kitelte fázison (Clnralpák. AD 100*500 mm, BOfZKsÖ 90,0:0,1) elválasztjuk, az elaámmotót atea gátoljuk, így 96S g nyers 12 képlete vegyületó. (amely először eluálódik) és 1,952 g sym 11 tópleré vegygletet (amely másodikként eluálódik) kapunk. A nyers 12 képlete vegtellet nem kristályosodik, ezt 1,5 1 etil-alkoholban oldjuk és ebben a formában tarjuk á további télfeaszrértáste, A nyers 11 képlete vegyítitek 21 etií-acetátfaól átkristályesrtfuk, sgy 0?d g tiszta 11 képlete vegyüitete topunk.
Más esedsen nsetü- {!-((1 S>2-etóne-1 -metil'2-t>x«dí}-S-oxo~3~pirroíidiaekarboxílát l -te: mshl- {) -(I S> -í-(amim>torbműl)budlj-5-oxo-3'pírrolláhsekashoxiÍát)'-oí, metil-(i- l(lS)-l-((metlbmiue)lssd>etel)ptepti)-5-oxo-3~plsmlidmtorbozilá<)-ot álliteuk elő hasonló módon.
7.0.3. Az a&ehetomrré réatte
7.0 J.s, A Ő képietű <2S)-3-|44hréroxímetíÍ)~2-oxO“J-pÍrroíMla91hurén8tóS ssteézlae (59 rwkréóvázlat)
Egy 2 literes háromnyató lombikba, amely mechanikai követővel és vlsszzfolyréó hűtővel van ellátva, közömbös atmoszféra alatt 390 ml menőihez 153 g (353 mmól, 1 ekvivalens) II képletd (2S)-2-(4-me!oxíStóboö9-2-ojto-l-phrréidíníl)bntóasn»d2(^ ad etanohal készült oldatát ádjok, az «legyet O’C-^bStjök, etted részletekben 1,5 óra alatt éó,2 g (I,74 sstel, 12 ekvivalens) szitázd rdtórsm-bór-hidrtdet adunk hozzá, eközben a hőmérsékletet 2A3 és 4*C .között tótjuk, 2 óm eltelte után a hőmérsékletet 12*C-ra emeljük, 1 őrén át ezen az értékes tartjuk, teáid ismét 24*C-ra csdkkr.tejrtk. A reskeiőetegyhez 1 óra alatt 240 ml telített vizes ammórémnAlmád-eláatot csepegtetünk, tesjő 120 ml acetont adunk, és s képződöd elegye! 1 éjszakás át szcréréltetes'rékleten hagyjak állni. Szí kővetően szűrjük, a csendékor 3x79 ml eranollré mórnak, és az egyesített szerves Irékteótól szárwa pároljuk. A visszamaradó 148 g nyers ő képietű vegyületet 300 ml diklörtsserésfozn szuszpendáyuk és 30 perteg keverjük, majd az eíegyet szűrjük, a kiszűrt anyagul 2x100 ml diklórmelánnai mossuk és steriljük. így 114 g (9550) tiszte ő képlete vettette kapunk.
Más estehsn (23)-2 -{4-(fo^oxfoudil)-2-oxo-l^>irtoliíbréljtns0n8wdet, <2S>2-[4-$idmxíröeré>2toXO“ -l~pi«tóiáimi]ptótáw»iáoi, (2S)-2-|4-(hítoxinudil)-2-ozo-í-tdfmlidmiÍ]-N-me!iÍburéns8nidot állítunk elő hasonló módon.
?. 7 déterérts írt sdfetof pjte^teEstjteate régateí kéteteks átetektetetete
7,3.1. 19 képtéré (3ré>3-(4-(j^dmeré)-2-oxe-f^lryréréÍ»a>n.réaandd sréarétese (tel raakréővdzfot)
Egy 10 literes, mechanikai követővel és vlsmfolyató hűtővel ellátod irértteuyyakO lombikban közömbös atmoszféra alatt 490 g (2 mól, 1 ektevMees) ő képlete (2$>2-(4-(hídroxlmréil)-2-ozo-l-párolidimljhutánsmidot 3 1 seetonítnlhen nlteute. Az oldtetesz 029 g (2,4 ssrtl, 1,2 ekvivalens) tófmlfoszSnt, majd három részletben, 5 pere terét őÖ8 g (2,4 mól, 1,2 ekvivalens) jódét asfenfo A teukteóelpgyré 30 pete testi O0sC-m melegjük és 5 őrén át ezen a hőmérsékleten keverjük. Bakán teltettek és szárazta pároljuk. A maradékot 759 g utertete-íicsztetet· 10 l vízzel készük oldatával s;srt®gesdte|cte és á «zpenáőt 4 órán át 50eC-os követjük, (testen a ««padlót ktetrétjék te 3x1 1 vízzel mossuk. Az igjyesítetl vizes fázisokhoz 1 kg séAiotrt-kfortdré adunk, és a képződött olegyte dal l ólklrttmeréuttte extraháltak. Az egyesített szerves rézteokré magnéxíam-szulréteu sxfeteék. szilt jók te vrémara pároljak, így 402 g nyers 10 képletü vegyületet kapunk, Ezt toluofoól áíkréteslyetedrtk. mgirt tébb részletet együtt etü-smtáfoól átkristályoalümk, Így 433 g (0593) tiszta 10 képlete vsgtellteet kapnak.
Más esetben 146 képiéül (2S)-2-Í4.ijő<b?xetíii-2-o.xO'!-ptrrrsbdhk!j'A-metl5bnfátsmsüüm, 110 képiéin (2S>24'4-(jódmetíÍ>2-ox»- 1 -pirtolidloiijpr^sánamidot, I ŐS képletö 12S>244-(jődmeril>2-ox«5pimdidia» I« -lijgentmmtmdm, 8 képleté (iSjC-ié-'tbAbstirtetiikkmso-i-piíZ'obüimljbiiüttmmlüm, 30 képietü (25)-2-(4-tklörmeül)-Aezo-l-p!?rohömil]bmáoatn!ilöt állítunk elő aaseslő módon.
74,3, 18 köplek) (.ISkl-iZ-tmiM-Cfe.imxinmkiAi-pimdidfolljhniámtroíd szzstézlse <61 razkeíbvázíaf)
Egy 50 trü-es, magsteses kewrőve) ós csepegtető tölesőrrs! ellátott hámmoyaká lombikbáh közömbös atmoszféraalatt 1 g<5 rmtiöi, I ekvivalens)5 képlett) (25>2-l4-í'hidrimlrt5st)Í>2-osö-l-pásoltd.ü»l)botóratodot 21) ml iel,rahldmfi.uátibek oldunk. As oldatét ŐXAra hütjük, ős 51? mg tetteik Ő.2? ml <960 ing) dlefil-azodlteboxiláloi ős 1,44 g (5,5 mmől, ki ekvivalens) uifénilfeszfint adunk hozzá egymást kővetően, és az eiegyet 2 őrá» át keverjük. Ezctém szárazra pároljuk és prepzsxtüv folyadékkromatográfiás ellátással (5ŐŐ kg 510?, ClíjCVfiiOH, 97,5:2,5) ifszttíjok, ős etil-aeetátből végzett átkrisüilyoslfás étén 1,1 g (80¾) tiszta lő képletü vegyölster kapunk,
7...2. ŐbbgőAs sgy mezikk áejetfas/taóue/
7,2,1, 37 gépiét» <jÍ''(<lSAlAummekm'bmil)gt'^il|As}.sA'pk'5'elktsstKmebl>metánsrtíÍfeaát szbriázkm (ő2 mkdővázhst)
Egy 4 ihrisres, meehenikes kévetővel, esepegietö tőlesőivel ős vlsszafejafe hűtővel ellátott feárosmyakó lombikfem kőzőmhőa atmoszféra alatt 114 g (569 mmél, ) ekvivelerts) ö képleté <2S>2-(4-(hidroximefiI)-2-exe»í-<ám>hdlmlllratántódot 2 1 üiklémmtümbatt ekkttsk. Az oldatot iKü-ra, hütíők, ás egy részletben 158,5 ml <115 §, 2 ekvivalens) száraz utohaeto, majd cseppenkéat, 1 óra sieti 190 ml díkláraetáafean oldott óó,3 ml <90,2 g, 1,5 ekvivalens) metá»sza.!fbnil-kforiöat adunk· hozzá, eközben a hőmérsékletet: 4®C alatt rartjyk. 4 őrá eltelte asm az elegyhez további 7,5 ml wtánaaulfesál-któtfet és 15 ml lüeiil-smmt ástok, ttutjd a képzőőött elegyet 1 éjszakán ét hütörizekrényfom tmtjzik, A szatés elás kapott maradékot díklőtwfáttftsl messék, ős az egyesített szerzés fázisokat szárazra pároljuk, A 2 lő g nyara 3? kőplató vegyületet prapnraíiv folyaílékkremaSögzábée «(járással több részletben (1 kg 3AA, CBjCIyEOI, I00;0 44:4) lisztiljok, így 109 g (ő9%) tiszte kőpleüt vegyátod fetpto.
Más esetben 21 keplelö (l-((lS)-l'(amasoknrissml)pzcp2j-5mxO'3'pl?rahölnií(metíl-4-m«tilbeizsi>l· szrílfőíÁtm átltork elé twötdó módon.
7,2,2,32 képletéi (35>3-Í4-(azlslomalfi)-2-«>s»-Í-plrvahdi»Í.l|butásmmfd szioiáxlse <O mkciővásdat)
Egy 3 literes, mechanikai keverései ős visszafolyt hűtővel ellátott bémmnyaké lombikban közömbös atmoszféra alatt 80,7 g (322 mmől, 1 ekvíváléns) 3? képiéül (l-((lfi>Harahmkarbtm8^»opil}-5-oxo-3-piraolidaal)»tol-msttaz«dfitotot 300 tál aeemohrhhsn oklmtk. Az ökleihez egy fosstfotben 27,5 g <419 aradi, 1,3 ekvlvukms) tzeb'mra-sahfsk ástok 150 ml aeelmbtrlfben. Az elegyet ezután 20 gerslg víssaefölyatáa közben fhrralmk, majd 1 éjszakán át keverjük, 3,1 g (4k mmöi, 0,2 ekvivakms) «áíríam-tód hozzáadta mán n fmzklási tovább folyiatjók. Összesen 44 ásás hvrehb. tana az elegyet W*C-rs hűljük, majd szűrjük, és a kiszűri esspsdéköf 3x50 ml éeelotálzlilel wssnk. Az egyesített szerves Aakelőknt számra pároljuk, így 77,5 g nyers 32 képlett) vágyóimét kklörbttmk el, Ezt 15-Ö ml eilMmriőlööi RöC-rai ksislályösitjük, Így öl) g (82¾) tiszta 32 kápletö vegyületet kepeak.
Más esetben 44 kőgheő (23)-2-H4ltwnmttl)-2mm>'l-pkriütölst!jhotéüzmiüüi, .39 képlett) (25)-2-(2-ozo~4«<. 1 H-tetmanl-1 ril-metiij-í•'plrítsllölnlijtmlánatohfísb át) képiek! (2S>2-[2-oznM-<) H-ratmzxű- 1 -If-omlél)46
Ί -prtróídlrtijbatánamldot, 55 képiért <'2S>2-(2-oao-44ÍH-l,2,4-tózoII-il-t«edi)-l-pimolidmü]featámmldot, 56 képiért 2-[2-oxo~KÍHró234rmzel-l-li-maHi»^lí4lmllrótánamidm> 24 képiért (2S>2-{4“ ''{(seppessiPsPzséésSpRpíeélIrt-'iíXpB'príTPdrtpdrbpisbsmílrtj 15 képírói (2S>2-(2>oxo»4-(.i-plmslkít»thnetíl)-l-ptTOlidiolOteánarniáet, 17 képíród (2S>'2-(2-oxo-4-(4-tIomorlolmílnmtlI)-l-pimolldIml|Íatatmmidot állítunk «16 hasonló módon, skthrót afkolxd-szÁmoj&okból, például mohátokból, tó Iátokból vagy halogenidekhöt ?ró érórósrtróró
7.3.1, 38 héprtrt (j4-|(k5>-14smío©rórbon.9>propIljrtmsíKXpimóldrtlljnróü>rórtét szhtíéhm (04 reakstóváztst)
Egy ,590 ml-es, mechanikai keverövsl és visszafolyató hűtővel ellátott háremnyaká lombikban, köztefeds atmoszfém alatt 8,19 g (26 mmól, I ekvivartss) (25j-2-(4-(|ódmetIl)-2-oxo-1-plo»hdlml}b»táammdot 259 ml aceíonitótben oltfemk, Az oldathoz 4,06 « (28,6 mmól, 1,I ekvivalens) ezástmhrátot adnak, és az eiegyet teásig nhegitjök. 2 óm rórtíe mán 449 mg (2,8 mmól, ö, 1 ekvávnkna) «zöm-nitrátot adunk sz elegyhez, és a tesdást az összesen 4 óra forralást tdó eléréséig foly rttjró, Letrtrts után az elegyes szárazra próölprt, a rtsrsdákot pregaratlv folyadáldmmmtográíiás eljárással (209 g SIOs, CHjCbMrtdHZidíEÖB, 96:5,4:0,ö) tisztjük. Így 5,7 g nyers 38 képiért vegyöletet különítünk el. Ezt 59 ml etO-acetá&óí rókróiatyrótrók, így 4,13 g (65%) tészta 38 képleté vagyéllartt kapunk.
7,30, 153/154 képíród 2-(4-i^e8hosi>metOH-özs-J-phTMtótea)bntfotnmlá shdézbe (65 rak elévázlní)
7,3,2,0, (mw'^mí(j-Ö^ró2-f4-/'(teró/m^mró//-2-«ts<>/“pöw^!Ü«é^öte«odí rósrésise
Egy 100 nh-es, mágneses kévetövei ró visszaérné hátövei ellátott háremnyská lombikban közömbös atmoszféra alatt 1,1 ρ (27,5 mmól, 1,1 ekvivalens) á9%-os rtirósss-blróiéet 69 sró dlnmdlfotsnamjdhm sznsxpmlékmk, és a szaszpenzróhoz Ö^C-ra való kiirts mán óvatosan 6,37 g (24,8 mmól, i akvívaleas) 39S képiért (tmc-bntílX2S)-2-(4-<l«dnastettl)-2-ozo-í-(mrohdtml^u.tamta 19 mi áimethfersmsudóai kászöh oldatát rójak. 10 pere elbíró mán 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmól, 1 ekvivalens) hmzü-brotmá 19 ró dásaölfoemamiddsl kéróils oldatát adjak as eéegybea, rapid a kavertsl 59 percig (EC-on és 3 órán ét sze-brófeéróldróers rólyrtijró Az elegye! ttte» pároljak, a maradékot telített vizes nátnum-klondróidat ás diklőtmetán elegyében szaszpendáijak, dekantáJjok, majd dlklórmelátmal sxtróséljok. Az egyesített szerves fázisokat magoézmm.-szahteo szárijuk, szárazra pároljak, és a mstróékot preparaílv foiynáékkmmategrálsás eljbróssi (1 kp SIÓ?, keróróldTBE, 40:69 0:100} róróijrts, Így 3,2 g terméket kapnak két Irtkelóbsn, a (tere-rótsl)- és beaxíl-észterek tavmáksként, ami 37% össahozamnsk felei meg, A terméket ebben a formában h&szróijrts fel a 7.3. 1,6, szerinti kórórórt lépésben, SH NME.(250 MHz, (121X110:0,83 (t, 30), 1,44 (s, OBI, 1,55-1,05 (m, 2R), 2,10 « IH), 2,45 (dd, IR), 2,55-200 <m, ÍR), 3,45-3,55 (m, 151), 4,49 « 1·«}» 4,53 ró 2R), 7,20000 (m, 5B),
7,3,2,6,153 képíróit .2-{ró((6ésszhosi)m«rtf-3bZróí~pfróíró1írti}bsróóanró szintézise
Egy 50 ml-es, mágneses követöve! és vlssrófolyart irtrtvel ertlróu kfemoyrtol ksmbddmu közömbös brtOró&s éróé 1,75 g, rórról-éseróében dirórtéi frakciót 30 ró metanolban oldunk. As olds/sm ezstán gázainkét anraőmáf róéxrókrtrórórtí ét, és a ródied oldatot srtbébróróróklróeo 24 árán ét élró hagyjak, miközben az mrónrórt való róiiiró alkahnankánt megismételjük, A reakció rófejróóérts után az oW« szárazra pároljuk, és a mstróékrt pmpmtrt róymrókkrtbróogrótró eljárással (1 ró 51(0, OKjClyMeOR, 98:2 ~+ 90:10) tisztítjró, Így a Író dutemomert, kapjró.
Egy 25 m!-es, mágneses keverővei és vissasfolyatő kötővel edátoh hsromnyskó lombikban közömbös atmoszféra alatt 1.24 g, tero-butil-észterben teltott fenkniót lő ml d^lómtend«íl»ote©etsa.v>«i:l térfhgatarányá tegybea oldunk, ős az uklatet 24 őmn át ő>SeC<sn tottjte Ezután szárazra pároljuk, ős s maradékot 19 ml dlHldromróobzs oldjuk. Az oldathoz 1,2 ml (2,2 ekvtvakmz) írietti-emiat adnak, ős az tegye? -29w€--ra hátjük. Ezután 789 μΐ oóHklérfestetol csspeterőttk hozzá, majd lassan, 1,5 dm alatt hagyjuk -IŐ®C-rs melegedte Ezt kővetően az eldróon 9,5 órán át gázslakó ammóniát buborókeítatunk. át, rosjd az «legyet I éjszakán út szobahőmérséklete» hngyjuk állni.. Szórós után a saapadékol álkterelánaal mossuk, az egyelhet: szerves Iktelékat számra pároljuk, ős a maradékot pmpamtív loiyadőkkroamingráfíás cljérósssl (1 kg Hite, ClfeClyMeOH, 98:2 99:19) dtetljuk, így a két dissztereomert kapjuk. A írót rterolébo! kapott először ős másodszor élűéit díMteseomeseket egyesítjük ős tolóéiból kristályosítjuk, Így 295 sog tisróa 155 képletű vegyidéin: ős 489 mg tiszta 154 képlete vegyülte? kapunk 11% összóerotnróm.
7,3,3, 5.3 képletd (2S>2-{4-((5:rrótit-kB-l,2,3-5rlnztel4i>metl,lj-.3roróvl~phTeíidinlijboróasodd tentézise (óő zeahróováztaí)
Egy 59 roíros, mágneses keverővei ős visszafelyató kötővel ellátte báromnyakó lombikba» közömbös atnaoszfe alatt 1 g (9,94 smnől, 1 ekvivalens} 52 képiéül (2S>2-(4-(azidi>tmtíl)-2-oxo-Í-plítoÍJd.iailjbatánamrdot 29 ml tolóéiban ssuszpeoddlnnk. A szus^eazióhoz 1,55 g (4,88 mrnől, 1,1 ekvivalens) I4tekióllbszferteiidásterótrod nősük, ős az «legyet 24 nte át 8ö*€roo melegjük. Lebíttős után terasza pároljuk, s maradékot ptepamív folyaáókfcrotnatogtáfiáa eljárással <1 kg Sikk, CHjClyMeróteKteOH, 94,5:5:9,5) tisztítjuk, Ezután 15 ró! vízben szaszpendáljuk és botslteljuk, Így 249 rog (4295) tiszta 52 kőplató vegyöíeíet kapunk áttetsző tej róakjábrót.
7.3.9, 49 kőplató tep3-j4-(róróteianarómeől>2-svssv,ttemslkbn9jbstt<oam5tt tenrózte (97 reakelővátet)
Egy 599 tul-es nyoróásálló edényben közömbös atmoszféra alatt §00 súg 19 %-«s szőnlróíáozos palládium katalizátort lőö sn! etarsolbzn szuszpeadálnnk. A sauszpenziöhez 8,7 g (33 nmtól) 32 kőplető <2S>2-{4dtedometdj-S-ozo-l^rmohdiniljtetánamíő 159 ml eüarollsl készük oldatát adjuk, ős az tegye! egy Harr hidrogénező készülékben legfeljebb 299,7 kPa hhfevtgőttttyemáa alatt: hidrogénezzük. Ezután az tegye? gsaroenrósltjók, celnZsorl! rétegen átszűrjük, a maradókat 2x399 ml teoollal mossuk, ős az egyesített szőrieteket szárazta pároljuk, Ily módon 7,93 g (lölte) nyers 412 képiéül vegyülte? kopunk, amelyet ebben a lőnnában. használunk fel a következő lépésben,
ÖCtefe: 199 (M4)
7,3,4,0,99 képleté (2S>3-(4-(lzof letetető milt>2roro-l -pferolldíntllhteloamkl seb rézbe
Egy EX) só.-es, mágneses keverőve 1 és teszafelystd bélével elláron hárosnnyakü lombikban közömbös atnroszáéro obit 4,5 g (22,.? roméi l tettetem) tlokarlronóknláarolt 25 ml diatelltenanáőban okítsak, Aa: elegye! ÖC~to hétjók, ős 39 pero akté 4,53 s <22,7 nvndl, 1 ekvivalens) 412 képírók (28>'9'(44osninotsw!)-2•-oróvHpkroiklknjjbuténsrold 25 ad distelferanmaddal készéi? elétet osepegrótjók közte snfed az elegye? 3 ősin át swbahőmőmőldtea keverjük: és 1 éjszakán át állni hagyjak, Ezután számra pároljuk, a maradékot 29 ad rókrolban oldjak, eted bánét szárazot pároljak, éa s enuodékot pregsnadv Iblyrofekkroróatogrküró eljárással (359 g SlÖz CBtelteéteHteteíM 93,4:9:0,0) tisztójuk, Így 3,1 g syets 49 képíróé vegyülte? különítünk ok Ezé 29 nő dlrók'-étróte teolgosrote terjlfe, ró na 1,9 g maradékot 15 ml ooetekrílböl tetelyosltjnk, Így 1,2 g (225¾) tiszta 49 kőplető vegyd letet kapónk.
A következő tábláéiban látható (!) Ítlísléttos képsete zegyülotekex analóg módon vagy az agyábtest hí leltei szétess átetetek elő,
A tábláéiban a szleotetete intonációt a Kttegoíéslö» átestek* leltet! kés oszlop tartalmasam. A második oszlop ana test, hogy egy xasgytesbeo etess sztezögést közposst («kteölis), a vegyüiet tiszte «teoíintw tétetek meesstet úseesstes) vagy kés vagy több szteseoszoxtsex kévéteké, feltehetően aem azonos asbssybae. (keveeskj. Az alsó oszlop tartalmam a sztexeokéxtskts jelölést oteviegyik felismert ccatramra vonatközte; as előző oszlopba;; kaszssáit 11JPAC szsteozést követve. Egy szán; önmagában testekét konlrguráció iétezésése mai esttel a eenírmrmál. Egy szőtt;, emelyel: vtsgy *S* követ,, a eesxtsxm; iámért sbstetít kstegteesőiét esotette Egy tetess, essteyste *§ köves, arra etal, begy esek egy; sie testesette sbaxolnt toíignróció létezik annál a «emrmnnáL A betek (A, B, C, D) elöl az ogyesmlyatt szerkezte kölesbözö eoassisoteetek vstpy xacemátek soegksbötsbözttetteze szolgálnak,
A táblásaiban látható olvadáspontokat a legtöbb esetben a DSC görbe kezdetével testesetek mag, Amikor vitetik; (fezteossséteses! sktetedtspote; ettek sseg, ez rtteztejeltes van.
A táblázaton a Szhstéxls* nszioplsatt levő tetőnk a kglbesosabb vegyületek estebes; valóban tesssszzsált szintézisre etettek. Hasonló vegyítetek eltelstessshxxx kia véltetetesok tetegete. lehetnek. Az ilyess módosítások a szerves sztestszxsek serőltess. jártas szentélyek köteles tetlassshoz testezsssk.
Sntt
WA\\<»kM.W
jOW ^S5S<S>SW>\^»\\\\^SSS\SSSSSSSSSV«W»SS\SS>>>\*>».\S\\KSSSSSS\\\\\\\\\\\\w^SSSSSSV«SVASSSS\\\X\\wssW>^V,VASVA\W>>>\x\U<mWKSSSSSSSSSSSWS^S\*Vx\U* ' )xÍ«y^i0«iWWsaá
to \S\W*SWWWWAss^>WwWSWSSSWSVK>>>>\\\^WWAWSSW^^^^ WSWtottXXWA'i ^\SmKtWW\sWtVW>>S>>S>\WwWWMSWWX\^
Ϊ»
|$ ρφ0Μ8ΐ^^ }s JA · Wl te |M) w ;
\\\x\\\w^VMWWNftteX\\KK\K\S^^ íutm * auwav ówwAwywv».*.*.*.' —η ρ
WAVA r
AwÍ^VaN itó »>
j) jii«2$ pA p.u,
UW\\SSSSSS\SWiV\A\V\X^WSSS\SS'iW<AV»\\\^KK\<\>VASSSSSVAVWWA^\\\\XVW
O tea !UX >\>\AUa\\WjA\\^V»yA\S\\>W\VWK\\S5\SSW^^
I» pteWK)^^
JH JJto£HJ3R>AMn^ JA1S$ tes
S«,,i
WWS^WSV.yi^SSAAXxVUWSWV.V»', VAWi»\\\\\WUU* ASSN^VAY»WA>V ,h“
Mi <\\W ,SS^VAV«VIS\\\K\KU^ I^S^^'AVASSSSSS\V^KKUUWS\SSWSSÍ ) 5 i 5 >y<»AA.w\sssss^ssss^^S\A>x\W'.5SSSS'i'i^'t‘»ss,»ssss\>«,,,>' ^W^SWWW»b?>!|xKKU\^^SWVWWw|bW*\XKK«MASwi' ! ®U *\>WAUX\WKÚSSSSS>W^^^
Sy\\\Vw\\ssssssssssswA\\A\A\\K$wssw»^^ sii
Jt5
U
ta\\X\UW\\^SSSSS>>\W\\\\V\WS\SSWWA>\>»AV\\\^^^ [2
V ' iSS>S*VA\\>»>>V^K5S55SSS>SSSSS\\>>\*AWKKKKKsS>>sssssS\\^K^x^SWvA\\>\MXKKKSK\ss>y^SSSSSVK<XKKKK5*ilSSsv
Ϊ \\\SS’»V»'A'IH'»\^.\^\\SSSSSSSSS’,’IS\\X\
p ftóidigjteaid já * 2M§ to 5 ...................1 1 í W mumumuMww > í !
μ(ί !ϊ W l· pi®Hds5á)bá® | 3-2S»4§ feta w i ...,^.....W..L„, λ 5
ÍSM to ÜL Hl?,? ........ 1
!“!<> 1 :-''« S Á-2.4 rA 211/ |
Í2Í i ! 2·ί4·<3®·2»1ρ»ίΛ^ 84,4 ra 142,8 !
po | A-2S,4s« » 7.U, MWIWMWW, w
i l'fieSmMnit A-K5I ÍS& 2,11, in? 1 s
p2 ».......... teás !, *J 1') {' » AmA> ....................... __________
i *·') p W*W»WM '2,4 towk BliffljMll· w í
F :35 A- ÍSJ§ fas 14
A4S$ A^nnuu»,.. 4,4 ?3,9
M 8-2$,4|” pisa 4,4 ! pö §
' ! S 5 .. t
pl |A * ÍS3I 6a { 1, 1
h8 IA4S3I 2,11........ i ! 1 í
p9 |85)δ{20Μ{^ ]a *'$$ hiA í 1 » «0 i η
χ^χχχχχχχχχχχΑΧΑΧΧΧΧΑΧγΜΚΚχκχιχχχΐχχχχ
Jií.»»o««».»A«?.^.’.’AV.*.*.'.*.'.^««'-'‘1‘'‘'‘1‘1-‘‘‘‘,«S,«‘>,','‘'SSS'',»Ss«’»«o,«««»»,««««A«A>’AVl».\».'.'.\.».‘.v'.vvv’‘’‘'‘'‘‘‘,‘-‘‘‘‘‘‘‘‘‘,‘-S‘',',',iS,i,i,»,',',»‘’,’,’,»,',',’,',‘,’,',',,,“
153 U4W-«fi4X44iaám)^
íísí
BT »aÁw WA« «A'AVVWWV'.'.'.’.'.'-'-'-'-'-S’-S'.S'.'.SSSS-vSS^^AVW..»»»» xxxxxxxwama lxXXAUWXAXAX\WXxx*xxAXXXXVXXSWWWSW,»V»’rtXxxxXKX jSS ^2jí«^W14teél4te>í-^wáS^iiteB4
Ϊ56 !
XSXSSSSS^xSx ^kkSkSXXXXXXXXXXX’AxXWxXXxxWxxxxxxxxxxXXXAXXXAAX.X.AWk.SXSXXVtWt’Axxxxxxx
4? p'^<o4®aB
I!»
Ρ#0<β4«Μ^ ^WWxrtkXXX'^XXXXXXXXXSSS'lSXXXXX'kXXX'kXMXXX.XXXXXMAXV
A-'y a*!
,vy Λ
ÜCí
AfcM*W«SWAXVAS,\S’A‘*xwxxxxxx\XXXX\XXXXX^.X.AAX.X.'kXX
ÍW
WUwWWWW ,VtSY«WtV»VAYVrt^ j® 84,4 (rsés , {l#,í tó 843 're | p$y
HAmWwÁM AMUWmwmv^ utwuuywuxsssstsWSSW^'^iYt'nvniinn.noi
• i kkkXtXXXXX^SSSSVeiYlXXXXtXtttttXxOA'AVAAAXXXAKXXXWiYuv
A 2,4
32^^mü33^w^Aö4w4pÉö3iái^!
W ^Ρ<ί>4<υΛύ©ί2ί5Η^ 65 ;p<<!AMTOiW tXxxxxxxxxxxx^xMVWAXXXXxkxvxxxxxxsvtVtSS'iXXSxxxxxxxAxxxKXfcAssxxsWAVASWiSXXXxxxxxxxxxxXXXXXXXUUkXUXXXXXSSSXXSSS^^SSSSSSSSSSixxxxxxxxXXXXXMXXXAXxxxsxxssvASVtVtWtsii'i'iVkVtxxXxxxxxxxxxxxXUW
2-^444^ u Λ 4
U4
mmmmuwwm ÁSS
ViXXXXxxxXXXXXXXXXXXXVkUxxxkWSSSSSVtX^AWtVtViXXXXXxXXXxxxxxx1 int\IWA<MAWU< AkwwAWóW»
HM
XXXWWMXV·.
16?
Bí
ΜχχχχΜχχχχχ ^XWVxx»xxxx*^***««XX»XA^xAAvAxxkkkxxXSSSSSSSXYrt’ixxxXVAWkAA'»'»\'»X,rt,rtV»,i,i,rt,»,rtxxi*xnxx
W\\WUUUUW xXXXAAXWSSVAWAWrtXX»XX»»X**XXXWMAyi Λχχ^χχχχχχχχχχχχνΛνΜ^νιΥΛ'ήχχχχχχχΗΧ'χχ'' |<\IO\IAUM.W\<J
AavwiwíAWM'iSX·»·™»
je JBV
................................ - · xxxXW^MXWiXxxxx'xxxxXKXXXkXxXAAAXWXWXXXXSS'JSxWrtWrtXxXXx'xxxxxxxxx i ÍI47J p'p^xö4Op3ridbybte$áí4f^id^'
WVAVjWAWAVASXXxxxxxxkXv
Ή
A..p \WSSxxxxx»xn»(uMukkXU\ttxxxxsssxwlS«,S'iV»wxtM r j©XP-ÖH<
^<<<aaa^^\^\SS\sSSsss\\\\\\\»''va\»a*ava\\v.>.'.'.','.ssaaaam«a’A>a»a»ai'A’A .·.>. ’ Λ}.·\ .....
,»νώύ<*4§ =4,1.1.8 ^2Χ}ΧίΙί®4(2-ύδ8ί!>(ρ«ώ£Α&«ί ιΧΧ^χχ'χΪΑΧΧΧΧΧΧΧΧΧΜΛΜΛ* |(2S>24^'^ö«í^Í'^í'fto^WMw»J«l i4,l,l,«jj4.l21, μ,ν
...(.
\*'.‘.'.‘.SS'l‘l‘l‘l‘l‘l\,tSl1^M\«O»»»MAVV<\v^>.>.>.>.>,SSSSS‘,‘,lS-11\ ί3>2·Η<1»^ \SSSNS'l*XxxxxÓ*M»M«XW.MA\X\\k*AXXWi'iY»\X’rt%XXXO\XM i?3 j{2S>24443^ntó«áB^2-^Jj»«áfiB8J>eí4wBwl xSSWWWrtW^ixxx ,„»,Ή
Ml %( 1·»\Ήχ\κ ιΐηχι,,ι ,ΧΑΧΧΧΧΧΜΑΧΧυΛΑχΧχχΧΧΧΧ^ΧΧ ,Wt%WAXX\x\xxi|.XXXXX XXXXxxUXkXkSXXXXXSXXXVXxWiXVixxxxxxXXXXAV kkkAvt.XiLXkkXuuxkV^XX^XXSXX^WWWiWtXXXk^xxxxxxkXAAvAt.kkX^ a «8$ iu
8‘2y§ te W,«j44Ui.^} mUlll ^AVixa'ix'x'xxxxx'x'xuXXXXxX.1 WaAA.\\\WWw*ssw ttSWiWXXX'xxxxxx
MSSS^VM,tVl*AX\XX\AÁAMXUAA<.MSVSSSSSSSSSSSVVAlt>'tAA-«AVA>AAXi.wWKKUAW\ASSS>A,t,tSW»ViVV'i'ii%%
04 i te 1 mi
—j ^h^íw>h*m Wi ha iy
* B-.W| se w
L 04 ö W
§ ΜΜνφ.^ y KSííWaI' SMSA>& W
g 04 ífife ffi, W
g B-2S,4| te» 8,S
8 04 tea Ri
8 «4 te 81
S ' 04 &É w
8 A.JM te m H5
S 8-24 te m V
8 iSH^ 84§4 te UhsjMü 4Í
« .04 te ÜUaRU, wí un P!
A-Wi »8 R
O,«0 HC1) te W
S,i te 0.854 y,i w
K,a te OssHO ÍV
w«^ A-2MI te w
HKW^faii^ 104 te LÜa^íM <m 18,4
24«ΟΐΒ#!4»β|*«^ y M Itii-Ol w
8 a M w
8 MWWWiw á-M te αζΜΗίαι, MjáOi P‘U
8 04 te p ,L_.,:
iliilllllllliiillllllllllllliiiiiiillllllllMAlil>AlllliiiiiiW^Vllllli^X^^i^''lWW^WA,Milllilllllllllllllilliilllll»AllMAllliiilllilllillllilllll'
105 !pS/'2^4RM^te8)-voí >pWWjpe»itaiá \,iiitiiiiilll^lllllllilliiiiiiiiii>llllllll*'iiiilllllllliiiiiiiiiillillliiiiiiiilllllllilllllliiiiiii>iiiiiliilW^ WWWmwww AHWAiiiiiinii) {itt jí>2WW |S«2S,4$ a ) ',119,4 i
Xliiililllllll'^lllliiiidinnillllllllllllliiilllllllllWSSMlUllllliiiMWllllllllllllll.liii.i.lWAllllllllllllliilVrtlllllllllllllniilMMlllllllMll $? }{2$>W® ,(Λ(Λ111\1111111111ι1ΐ11111ι1111ΥΐΧ\» (Villllllllllllllllli VrtllllllH ixW |I88 |(2$S-2#hSÍÍ-2-®6
A· 2,4 (iilllllllllll\liiiiiiiillllllll(«O
J199 |llllVAS\VAli^n«llulilWlWiuillliSSSS\Vlllniil\ums^^\vvWVminiillXKUiilllUUftUAii4VVWVVWWWnlim\in\UKÍllW jUS
18-Λ4
n.S.i.
|í« rtXWUWWMfcW
Itt ííí ΡΛ44κχίΕ<ί>5ρ®Ι&φΜύι:βί4
SÁ-y !2(Μ1ΚΜ·:
^lllllXlKXl^kllllliiillllllllllllliiillll\\UKlWii^ilS\xx\x^%(XXiXX(>i(.l.(,(,(>(.(,(.MWVsSWlW
B Μ Ι2ΛχίΐΪ0Χ0*Ι‘«hiái Aíró
8-y M
A-2,4 iil«llllllllllllll(lllll((( M
tVAVkllmimillxk· j?5
MUWHWH«| μν<χο·'2<;>ΐρ®
A^ irt
í Π P44«b2<ö^öBWótetei (illlSSSSSSSii-^ii**.*»WlUlwiiiiiiii^lSSSSSSAmliUKivKiiiv«AMAWAVi\iWi\\\llliii<llMM!S p fö !244'^Χ!ί2·'0ΧθΨ^ΐθ^^8>ρ^ώ
Smni iinniilmini m fö/w iMVHIMlliiniiiillllll >.;.» μ·^-0.«ι·'*·ιλνρ3·^ρϊιΚ'ΙΒβ;ίί«5Μί»κ
Jú
A-i'f (liili.UUlllUllllMMWiliiiii «lHllAllllilllMSlMllllllv .(((((.ΙΙαιικλιλι·,·,·,·, Sllllillliiii\iliiui<Kiiiiiii>AlSlVAliii^ttii\llllliMA<lliititt WWWWWW»»»» $
5?
((((η. (Λιΐιιιιιιιχ
Χ>ΑΜ mWlUUWMM .UlISlSiiv
2ί» ((XXtlVXW^^llllVrtlX^lOMOMlMAUSXSWVrtlVlVlmuvyA^s^lMWVrtWVV^OMWW^^ ,(Λ11111^1111111(,,1(,((((Λ\1Κ111Χ111·Λ1·.
Π! ;2-{2--ox^^K;fiH^(Ő^S)faá®iá fö«$ llllllllllllllllimmálllllllllllllll !M1
12« .l>lllll((((MAlllJ (lllllllimi.v^vAlllliiii wiWW\MW«Vft\W
ilSlllllllllll^llllllll.Vllllllllllllllllllll' í’-V-t Λ ,4 ! .-:.5 i.\'! ?'4í\íWív i'M
All A
Vlll(l(((((\4,(,l^,l,l,l
P p4rt
Jmilliliiiiiiyo }ί«-2φίίΗί®ϋίΒ^Μ5Μ^ illlllló(inniiiSSllM,iMMillilll(„(U(,SSSsS%,w^w>„„„4KWKtA4l^wwwxx,x^1%v%
?4
A«\ >
i|lW\tiiiUUUAMAM .11111-1111111111111111^(,1^,111111111111111^ illllliiliiillWllllVi'^llll'llllllllllllllW (imllllllllllili' £« miiiiiiiiiiniMiiiiiiiiiii ?yj w
j -M'ÍW >
Ι1ΐν»1111111111111111ΐψ.111111111111111
2S ‘MAlllllllVAllVllll^W
I li>uiillAillll(iii(iiiiiiUllllllllllllliiiiHMlll imJiiliiii |AWnnmnIwwWtWWrtOMMMMWlHHmttK^WbVAwnÍWlwmHlHWMMHWM —
P ^G'-oxö'4pííipiM-pbisd^^wiá
»»\XWAXWóVrtsv iWWómiute
WXXXXXXX\*ta\W>W>>\\\\yw<<«,<^VA% MmvvwvftW>\\\*WN^
H2S>2*{4|ntíatf^^^ |á *2M| |to BV ^\Mn«*«*iXw.SXXXXXXSS^w'VAVrt\VSYWí\*»»»ASsSW\wv p 2^<<>4ρ^4
}13 Α·2< a» j | Sí
MMAMA^^<SVA\>>>>\>\X\X*VV\\\VS\\SSSS^V.SS\Svvn>>>>>>^>\«>\UWWSSSXKH^vnm\\\\xX\\ttUKKSSSS^SSSSw^mW\>\>Vt*tuil^SS^SsSSS4V^%mW «VtWXtttttKWSSSSiAsssSSSMVwmVtWW»’
Η2$Ρ^ύ^2<ί>νρ®0ϊ^ΐΜ ί 1 kMAMAtammXwtt
$5
i j i i
^w«4
WuWUul, •Akv,\\sssssw»sssw
}J82 |2^34á&fe88>
MX«VASVMSVrtVrtVrtw«w
1Η,ν1ί4· H5-M
IIMfilU R«
Mimwmmx^AWW
Utó
HU tó Ρ4!·ί3^ΐίί«!ΐΟ>2«ί)·Ιψ!8<3®ϊ)^&ι iiSMwWtm^wwWvüíHíin tó ÍHMisiS-l-ft»· ρ-2§,4§ feí s t
ü.ii-ltó Utó 1 1
Π1νΠ.1.|. HM 5 í
Wi ,v VAv'rjii n''%mmm^>>\\W>\>\\\\YnuWAKKKKKKKUKUAX^W\\\\\\\\\miiiiWKUUUSSUMAX^ ^\\\>>>>\ΥύϊύλθΙ^ΧΧ\Χ\\4Λ*Λ*,ΙΛ>,>Λ>,·,
A-2M1 ú$$$ Ifi .........................................!...............
i-M tó tí jító
íi^XWAVA i'W
Hív
3,!,U tó';
i'Hg
JA* KV ítói-fcfeBtó®· i«htó&te»ii
Btó«
Ml
PtóM 6»
UU-3.I.U tYOiV^'^'XtO'ttlMAtAV^VAVAlAS^AW
Utó [Utó 3 (,{ /.J5.'!
jzu j(2bhZ4H«Wí<>pöaeö>2<«».j>$
A-tó
feö 2.12,^22, tó £ü,öjúü.S
V'í?>
vt.uvwSW.SiksSSSSSt^VAV.SSSS'.SHVmAvtVtWWV
Jü ΐΜίΐί'π μ Η μόϊ\ΐμ<Μ'ί ,ν,,«®ρφ> Í {<XX,>XXX,'X'ly'W»W'’*W*XX'iX'*'t'.'.W>XXXXX'
A‘s { , { \ Mii
Λ iW>
tó itótótó^tólUiOi^
ö.. ’>« tói
M iMUM^AUAV
2y| íisíííi ll,í,asgáll
ΙΙΙ^ΙΛΙΙΜΜΜΛΜ,ΜΜΜλ*
£•1 ko hv^MJbiíu.
220 p42<í?'44$py'i5πs0b^^βSΐábδb^βsd ías (Hív
Hkkí.b.
ίλϊ\
SV»Í»*
UsSSSSSSSS\S^\\\aa\ao4««»\»VAV.’AAA.' mi iíMib
itó sby$
ώ.ί,ά,.WjU tói, :tó 51.
tó hi
K.l.2.S,a»M12. M2
1224 !s.„„„„,,,,í.,,,......,,,,1,1mnwwuwMWm
ÍV?.< >.·Λί!\ 4 í.< .ÍV? Λ..... í ’: (Μ'··’??? ,.' ' >
i j'Sé »WWAMM*WWWWMW«W\U^
sA*2S,4§ ste bi^O.2. B3<3 i (Bt ^>{4>e^Sáj(ú^2<»liteSS^«fawj wrtíw
ÍíS p53
MwwMWttnKmmwMuwu
Á-W( M SüirfLlÍ se : .....L
8-W’ ÍSM jüiejáíiJ.!, jjy
χχΑΧΑΧΧ.χλΧχχΧχχχχκΚκν xaWSSSXVóViyxa^
Ϊ ’)'J£&fí i I'? „M* <w«
XxxvxvnYkYkVX WW*»»»KKWW\\W*^^W*W\WwWWWS*\wwv**WWW\XXWwWW\WWAAMA**'**»**V
2$
XL
WASsxaawvx \\χχχ\χ\χΥΛΥ<»\χχ\χχχγ,νΛΑ^χχ^χχχ%\χΥν\»χ\\χχχ\\\\\χχχ>Λχχχχχχχγ,\\\\\Υχγχ,\
S.i!
ÍR >w,' (261
362
A-i^S
4(>5 iB5
XXXAtAAWKkKkKkXXXXAX\\X'xXXXY\YYYxYA\\S<,XXXXSsYVXX>X-il>-XYXXXXtXXXil«lSM.VASS\>«SAYxvm\>\\>>>YYXAAAUW«,«,«A<ASS^^Vm>\\\\\\YYt,AAAXKSil«,SS<AS>«XXAAXYXWA\\\W «'»»\W,SSSSSSXXA\XXXXXXY?V ^Yx<tM>|lltlllliAUKViVk^»\\\\»YYYtAxx\W.«.WSSM«SXXXVtwxxxx'A'kYYYYYAxAAXttx.tAMAKS\SS^xSKW>\WYxYYSYSYA* a
C-2()5 to jK2 j
MW»AAAAVXWW>YSYVAAAAX\X\\WSSSSSSSS«Vrt>WlW
»·%5(
B-W§ i
-2SJÍ isii
P'>' ijwwm^uww»w*>' ιΥΛΥΧΧΑχχΜ,νΛΜΛΜΛ'ΐ <Wrt\Vrt\,YX\X«xJ
'] í
Sj ^XYXWimuM^UUMUKKAASSXXXXWAWoxXXXAXXllllUMxxxxttXYtVX'XxXXi'MUSSSSSkAAAXXYtW |2M [24φέ^ pA?'^^«,,^»^^^(V^Vl.Xς‘,‘,·,‘.‘.XX‘.AxxA\XXX^Yi»..»,,^^^^^^^X^XX^.bχχχχχχχχχ,^^^^χχχχχχχχχχχχ^^^>>χχχχχχχχ\\^^^ι^^v.^1χιsχχχχχχχ^χ^^^^χ^^χχ\χχχ\χχv^vv^χχχχχχχsχχV.XXA^XXXXXX\^»YYx^^^X^X^Λ‘.Sx‘.XX^X^^^X\\XAYY^λY^^^XX^XXXXX>.‘.XXX^XXXXXXX»X xXxxxx^WSMAVAXASAYVXVXWtYiY^YYXXAAi AXXWWAMiX'AVrtVrtV» hvPk ^AAAWWXVVtYtHAiiWSSUSK^AAAAAAXXXXXXyyouoKSKsKx^AxxwxWAxiiiiKKUttMSXkAAS^SXVmWXYYXYYtVAMKSMMMMSWAmYtYxY
M tí4(®4{2>Őkm
4WW' ^SSUSAAAAAm^YVYtYSYYiMXSSSSSUKAAAA*AmXWYVSY^xSUKKXXSKAXWXX>>>\XouUKMAk<...............
pííís IGShl-H'iS’Sinbö-SA'dsbs'önjfesíiJ-S-'OSftA-js iW
Í'XXXXXX»»AAVXMÁAKY,AAAXAA'WlXV^»«»»»'**AAAAAl'>lWA'XAW»’«Y-''»V»V»AAAAXA*AX.*AXXSYXX'
2έ'3 ^χΜ,χίΑΧΧΧχι,χ^χχχχχχχχχχχ-χχχνχ^ΚΚΚΚν,χχχΧχχχχχχχχχχχ^^,χχχ^^^^^^^, ββ kWjWMüH· ^ΧΑΑΧ>ΧΧΧΧΧχ\Χ^1ΧΧΧ<ΧΧ>*>ςςςχΐχ·ΛΧΧ*ΛΧΧΑ\ΧΧ'*Υ'ι <WWxV\\AXAA^,\\\\SSSSSSSXA’»W’»WY.-.»M«AA«VX«lUWW»X\»xnmW»lSxxxxw pö iíS^2''0j4eS^»^ρbfö5¢teaid »4ΑΚΧΧχΧΧΧ·,·,\·.Α\>ΧΧ
22! |2^Μ*Μ3«»>Ι0Μ rtVK^MSWWrtWtVt Λ' ;2í2 2'iMwi&to2«5^
LUkWtSAASAAAXXXXAYSY^niUKUUkASSSXAAAAAmYtuMMASUUXAWtWXXXXXUlll'MWM'Ó'AVtAmWO't (222 ,(2Sí-2)2-to4«ii-i-aí:
\wxWw*AA^\\\S\\\\AAn>m\\VUAA\*AAAXAAA\\\HH\\AAXAXWAWX\W\SYmXAAXX\\X.XAX\UAW }7M Ρ'{4{>^^δ^4^ϊίϊ'2<ί34^ίϊ·η)^
A-25)(
S-25)( |iV
HW jifí'í
XVxWYxxxwx.XWStAV^r.xixXwvwt-x-xYxYxxxAXAxxXWXXXXxSvASASAAAXxxxxxwxxYYxxxx^KSWs^xxxxxxmWtWYSYSXX^i
χ. í ϊ í w
AwÍv í
ÁAWMtMMAYYwmóVxA'
13¾
Vii w\' |A-25,5( «WXW»YtY»rt»AA\\kUM^AM,X xiiVAVAXaAAxv)
1«
Ü75
111ΧΧΧΧΧ.Χ\ΧΧΧΧΧΧΧΧ«ΛΧχχΧΧΧΧνήΫήΧΧΧΧΐΐΧΑΑ' mÚUUWMWf W«fAAW*\X\K<\.X.*.W^<'.<*.A\WWrtW
píl
YtWiYrtxAXXXXXAV'J
4\\YY<YWAWXXYAY^YXW^X\<<YXXA*WXXXWdSW^>>XX\\\YYX.WAAAXXXXX^WlVrtWílWAXA** LX\WXMA<lMAXX^\\WlW ÍXXXXXXXXXKYYMUUX^SSVtSxXYXXAAAA^
SSSSYrt\AAA4xXX\XKX\\K\K\KWXXXY pl i2-Í4>5ő!52-5stoMAi«asi
AAxxaxxxaasWi'i'iaaxxaxxx*
YXXXXX.X\XXX.X\KXMVXSV^XV|WtXAXXX
--» ss«™
2S
28
ff 2S>2>(ks#^
28
28 2«á4<y^ y UHfe U.y<!12. 2»
2-0e*5a^S^ 2,4 tort iMŐ 2«
Β M tort αι,βφυι 25?
Β ΗΜ8»Μ|$^^ y to& uxaym 555
28 HW«8^ y keA UÍqjiUX 28
W 2<2«φί?^ y 1,,,,.,,0. W» LHsiáLU
» y awk Ü,Vajtól 31
2« 2,4 te«k 1.31 sajtói 2»
222 : 54M®yy«yf«H^ ; Μ 1 s«l j Ül »í 1.5,2, r^'
242 ’ Vite»2y«M^^ ': y )a,u ννυύΐν »< 111,88)4 1.5.2. 225 '
224 y Μ SlVwSlSI 21S
SS ‘ ,2,4 teák ü,u«stói 254
B y Ιν\,«Λ· &Ο»λ 111,«pl 221
22? 2,4 ML· lil,üfV.2, a
- 2,4 iwaS 1, Hajtól 214
V 2,4 teá isi ajtói 28
» yMfcisí^ y,4 kewft 1.2144 VI 225
1 WÍWn»|bW 2,4 Mk Illától SS
32 yjiAibí^^ 2,4 Me viejtól ............... 542
r :αι«μα(2«!^ y wW tódtól 28
1 2,4 bet íll, sajtói ..... 22?
38 MI«ta242«>4-p|iM|rt y Sí'M'óWSf' Xnw&k 1,3,1,»181,31 247
B 3rtk(rtW«^ y tart IJj'.BajáWl. 234
38 y feeft 1,3.1, iajá 1,3,2, 232
38 2,4 tart 1.3,5, ejti 112. 235
38 2~(2-ί^-4'ί!Γ6ρί00?ίϊΓθΗΛί(}Ηβχί»8ίίί^ 2,4 tart 1ΐϊ,<ί,3,2, 241
3111 y tart 11)^112, 3«
Ili y tart LHsjÖ, 331
312 3W>W^^i1«(i^ 2,4 tart S,3.S,«já5,3,2, 320
3« 2$«rtpfqál-p^ 2,4 óra 1,3,1,.ejti 1,3,2, 28
814’” y tart. ίΐίρδφΐΐΐ 379
315 3y23rtifei^^ 2,4 tart iltaisjá 1,3,2, ' 221
319 344rt®feiita^^^^ 2,4 tart b.y;fb.2, B
517 MUW'H^ 2,4 UvwV arai masBgdÜX 351
3ÍÍ 2,4 tart Íli,»j4Íi2, 325
312 2,4 tart 1.32,«14312, 28
321) XMtaori«3>2<$4^^ 2,4 bek 1,3,1,ejdl,31 293
.RkbrfaW^^ 2,4 k\úuu.íí;. Wa 111,8^1,31 223
32 HktatWX^ 2,4 tart L3X«jí»12, »3
32 2,4 !'\<>\v\í' Μ» i,32,aalá 1,3.2. 311
324 X4«ö<kW 2,4 tart 1.3,1, «já 1,31 334
325 2,4 tart LUffijO, 81
328 5(44>ί8^ 2,4 hw}-«V l&'m 1,3,1,«jilí'M. 38
2? 3-^bw^ 2,4 tart í.32,Bsh,31 ,38
32 34211«<3^ 2,4 sSs) .?r5í M’YViWk □lepi 3»
323 324«4«W^^^ y tart lil,srt 3' 2«
3511 y tart 13,1, »1<11,3,2, 222
331 íH5A&^ fb&ib®s«aiá 2,4 mu 1,3,1, üf Ül 489
32 2,4 U.aÁÍ. raU 5,3,1,»141,31 285
e
Síi 2,4 test ί.3.ί,φ,3.2 244
334 2,4,4 tort ΙΜδφΗ12 38
33? 3,4rt<3«ypííilfírtíbíiatas!á 2,4,4 tort U 1«ίΠ 3.2 33?
334 Ιφ^ϊαΗ^βΒ^^ΐ'^ιΜ^Μί^ •piraéstaeí 4,4 bvtó ÍMWVw Í.J.Í,BÍ!j4 i.3.2 342
33? w v.í; ,í;wí í u λ av.í «Λό™; 4 Ss,4M4 $,,.. .VlÁ kWB Ili <1,3,2 345
SS s«w^ 2,4 fewft UiaagálJJ 242
33? feakká^^^^ 2,4 tort LUajáLU 348
» 4,4 M i.3.i,»j44.3,2 324
Sí 54ΡμΦ#ι^ vC™.\ívSí«;ss»*«y.u.\lw;) '|Wo«syjMW^u 2,4 tort !.3.1(»j4í.32 32?
& 3,4 fest 1,3.4, s$i 1.3.2. 424
343 y test í,3,í,ffip,32 28
344 XA»4^ 2,4 tort 1.3.Í,ffisj4 i.3.2. 352
343 Sj[RS«^ 2,4 tort i,3,i,»já!,3,2, 422
w 3,4 tort isisem 243
w 3,4 tort L3,Í,«M3.2, 322
34 4,4 tort !, 3l»jiíli2, 333
S? *5«ísri<^^ 4,4 totó Ul,aajdm 23?
355 ),4 tort m, «iáin 282
Sí ' 2,4 ®W 1.3.1,^1,3,2, 225
352 3#^ y AÍ.\’fvi ÍÍ!S eVft VwW u,i, 858(4 í,3,2. .314
353 SS,2,4 tort i,y,»j4üi 22?
3S4 2,4 tat iií,4U2.2, 25?
SS SW«M^ y tort Üis»M3.2. 225
B 3{ΜΜ(ί^ί^ 2,4 bw4 Í3,i«iíb;3,2, 321
35? ’ 2,4 brik 1.3,1^-2, 255
358 4^fa^V2<^ ψ müdbíjbüláffiiri H Π j
bs$! i ; ; t ! 1 ! j ................!
1$ !·2§)·244^^ \ ! ovunvuuu<s _
!MR β -------~~ Öttw
Μ W HWléK ll^í(s{am i® W«M 1H) «0
Η «ΗΛU«3fe !á®3«®i®33® %«&*{ΚΜΜηΜ SisO
iss
Η'ί m im wís, i ms^ji «m % <m a
m i3(« mi miw mm bra í® 33 «
$#m tm$ í,w ® ©« mm &««&»«!«« «<ya ®; 3^X»{m,H«oHám^í^ítfeá^3$í<^Wl^WÍBa»X<?3S{í{K^sX«ö b«
UW3MB 3M«WOW®WBiW Ί (Mlft B B $1® B (s (s&® 1® $ (s (afe), 1® W8 (s, 5®
b & a BM 3 λ ® w a i® w a b w m« a s® w ® ® $ ® a OR W W1 ® W« im ffl) I»
R B « w®B i,w w® ys á í® B y® B (« <20®<ΰ«,« isd
ffi K íswwmwí® «iv t a»»»® sgitófa »e® 33 (® fi a® kft mmste tsto& ): 3,® fi $» ÖS) '
(1!) IoUWPíbUHW E «
á íttOKP w,
R t uh'w,*t WWmHWUM KO
• w«iMs4, iwiab»S<wmwKb#bbys i m mo ihm»«ph}:W5«m»m w
m mbb S®;P«,PíÍa®4tt4ysm w w M««} ww, shumm KO
R ««y>ww;8w iwmtisWfeHii Ö®
R m <m wa i uwm bg wwwmy cm
R «;
R isi «μ ttw$ a w a ítagimMps a w t yjiWfey®) 0160
R íio
p RíWa «W ft W* »8 fi®
Pí m w ia i i> w whi á éw w m yi 4,®& y á «$ » »} w^amis i«
Pl tWB P obbfcW ^2®;ÍWWáW«UHS5«!ÍW^ w; 1 mmm iH$»fc{aflökffi} D®
R l- 95 (Ü® ?>5 ,8á W>1! éfc ffi); W ^),«ÍÍi^}8yj{<ÍÍ^ÍM«& MWyfcMimi KÖ
tó
R OP); IMW, W* Wl Wfc RWM 1IW> (M IfiRWRR IHRA RW i8K W{< ÍR BMSO
R wmwüí, 1Η);0^Ηΐ4®>Ρ^,38)Α»Μ cm
R C&j
R W Μ): {> UJ&Uffi; káwító^3> 3* 3.® 3 ,6 ¢( ÍR s ei sKtmete M$ 46 S ifi); ö )s (sabk B (s (M SP (4 21); WR I»
| a áss (í, sfc i>r®, i y w8öa ig ©a«ίο M irM mss a é Cfeí
R BOA Wífi, Ifi); i,W WWR R W, 1W, R2,« «©; $ iP); 3,38 Dl® s ! J j
R : wáui·ΜΜδmmtöirnwwó« ) 43««, ír wrm W3i wm sm r i
R ΐ WM1» -1, 8 («, Ifi), 1,6-1,6 (Λ ©,2,>H ®,3« ifi)W, ifi), J,« (M fifi/RM iffiW 1TOWR 1K1.Ö1 «OsisiW R4B ifi). GX'i, 1
R : « pH), 1,52’ Rfis, ÍR i,W(s, R2>iS®al»H,2321 13,8(8,25),3,6 («, ífip iMRl^lsiaRR^feR }»© |
R R |3RW (a, ifi), Ía^5HJM(M«íflfeíwX^nMlÍ3,W^335^M43^ B?lSSsís2feyH),Wfe3fi), .»
R Wft 1,6· i,S(s, ifi), 1,6-2,8)% ifi), 2# R ®,3,W RRft ifi» ifi)A< ifi), 6-3,5 la2H1630sAUiyji(s,a), CM; AWA\SWAVAWAWiV»’i’A’i’i\%»»«%%%í«\
ÁtílMae
Λ Él>«w feafafefeiAjA tas W w
AA^ Á-W te s
ÁA2 8·Ρ fia 2»
MJ hmiWW 3,6 Λ 1
AA4 30 « 28
AAS fepp^ IííMW US rAi »
6.3
LES kötődési vizsgálat [IBS ™ j^evethwetamBindingSiie, sC M, Noyeret ai.„ Eur, 1 Pharmacot 286 (1995) 127-346)
Egy vegyük! gátlás! álbadójái fe értékét) kompeiitív kötődési kísértetekben határozzuk meg, amikor egy radioaktív ligandum egyetlen koncentrációjának & kötődését mérjük a jelzetten teszi anyag különböző kencenttásióval egyensólyban. A tesztanyagek azon koncentrációját, amely a rádiói igámban fajlagos kötődéséi 50 39fesa gátolja, ÍC^ értéknek nevezzük. Az egyensúlyi dímociációa konstans, a Ki, arányos az KA;; értékkel ás a Cheng és Prusoíf egyenlet. (Cherig Y, et ai., Sióéként. Pbatmaeol 1972, 22, 3999-3198) alkalmazásával számítható ki.
A koneentrációiartomány rendszerint 6 logarttmíkös egységből élk különböző lépésekkel (9,3-0,5 lóg). A vizsgálatokat. egyszeres vagy kétszeres ismétlésben, a K; meghatározása adódén esetben a teszt anyag két különböző mintáján végtólk.
209-250 g testtömegé hőn Spmgae-Oatvley patkányok agykérgét Portét- S homegemzátor segítségével <10 ütem 1009 forá»Wpem~néí; Braun, Németország) 20 ntmobl tóz-HCl púderben (pH 7,4), anrely SSömmobl szacharózt tartalmazott (A pnfib?) homogenizáltok: minden műveletet 4 fe-est végeztünk. A hemogenízátamot 30 Ö0Ö g«n 15 percig oeaírtfisgáiiuk. A nyers membrán peüetet 50 rnmol/1 tdstólül (pH 7,4) püffedten (B pufiét) versét szuszpendáliefc, 15 percig 37 «C-en itóbákok, majd 15 percig 30 009 a g-o centrifugáltuk, és ugyanezen pufiettel két slktslctotoai mostok. A végsó szemesét az A pufferben 15-25 mg/ml fehérjekonsenttáció mellett szuszpeadálíuk és cseppfolyós nitrogénbe» tárultok.
A membránokat (150-200 p.g féltés je/vixsgálst) 4 Któx 120 persbg 0,5 ml 50 mnmPl írtsaz-HCt pufierbeu (pH 7,4), amely 2 mnmbl MgO3«<n, 1-2x19'* tsxsől (>Hj-2-(4-(3-«jddofeail)-2~oxo-l.^»rroliáxmÍjbutánam.idot ás növekvő koncentrációban teszt anyagos tartalmazott A oem-t^eeiitte kötődést <N6B> egy lényegében minden receptorhoz kötődő referencia anyag (példást! lő* molA tevedraeeíám) jetóéséta megfigyelt maradók kötődésként htóezdik meg, A membsánttoa kötőit és szabad radtelígandamekat üvegszálas szőrön (ami a Whattnan OÍ7C vagy GE/B-nek felei jssg VÉL, Belgium) keresztöl végzett gyors sz&bsel véfestótok el, a szótőt a nem-specifikus kötődés csökkentésére előzőleg 9,1 %-os pobetilónimin-okíatbsn és 10'' mokl levedfaeeíám-oldatban áztattok. A mintákat és a szőröket legalább 6 mi 50 mmoi/1 trisz-HCl (pH 7,4) pufierrel öblítettük. A teljes szűrési eljárás mintánként «ma haladta meg a 10 másodpercet. A szótőhöz tapadt radioaktivitást szcltollláclós (ióvtolékbito egy β-számláióbsn (Tri-Cssb 1990 vagy TopCmmt 9206, Cambenm Paekstd, Belgium) számláltok, tle bármilyen más «kvivaleus számlálót is alkalmazhatunk. Az adatokat amditosét egy számítógépes nem lineáris görbeillesztés! eljárással végeztük, amibe?: egy sort különböző kötődési modelleket leíró egyenletet ktotosáltock, független, kofesösihatásős nem lépő receptorpopuláctókat feltételezve, amelyek nem lesznek eleget a feegMs törvényének,
A találmány sserfed vegyOkrtek 6,0 és csőéi nagyobb cő, értékeket mutattak. KOlOeösett aktívak voltak a kővetkező számú vegyetek: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32,33, 38, 40, 41, 43,46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 31,83, 86, 87, 88,92,93,95, 96,98, 109, 193,105, 130, 119, 127, 143, 146, 149, ISI, 152, 156, 157, 158, 159, 163, 163, 1.64, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 17.5, 176, 189, 181, 185, 187, 188, 193, (pö, rtfe jpg, 390, 291, 204, 295, 297, 209, 211,212, 213, 214, 215, 219, 221, 222. 223,234, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 381, 252,264, 265,267, 394, 306,350 és 351.
Hangra ésvékeny egerek adat modteíje
Ennek a tesztnek: a célja agy vegyület görcsoldó Iteíékírnyságáttek értékelése hangra étzékeny egerekben, amely agy genetikai állat modell mftex miternokkai. Ebben a primeren gostontliztel epliegszlsí modellben s rohamokat teektosmos vagy kémiai stimteálással idézteik aló, és a rohamok tipasat, legalábbis részben, klinikai íentnnenoióghtjttkar tekintve hasonlóak az emberben elöiottiteó rohamokhoz (i-öseher W. & Eefemdt Ik, hpllopsyRes. <1995}, 2,145-151; Btatehalter I R.s Eptlopsist <1993), 34,S31-S41),
A vizsgálatokhoz 14-28 g teshöroégü Itltsr vagy ttöstétty, gesotikaslag hangot érzékeny egereket (N ” 18) hstszmiittmk, amelyek egy DBA törzsből azérmazíak ezt st törzsei oreőteileg l'.te Eehmaus választotta ki (Ubemery el' Aeonstle Ebystoipgy, Pátit) és az UCB Ehattna Soctor áilatteoyésztó részlegében tenyésztik I87S óta. A kísérletet több eeeporital végeztek, egy csoport kapta a vlvöaayag kentetek és a többi csoport a teszi'vogyőiet különböző dózisait, A vegyüicteket mtranásitosteábaao ádátk be 88 peressel az nrtetögén rohamok kiváltása, előtt. Az adagok dózisok ttagységa logarittrsiktAán nőtt, általában 10 x I8'J nm!2kg és 1,8 x 19?' rsoEkg között, de szükséges esetbon kisebb és nagyobb dózisokat, is vizsgáltenk.
A vizzgáMhoz az kilátókat, egyeokéra kis keitveekbe kövezték egy Itangénsmüoó ktmmábs. 30 másodperces tájékozíklási időszak tetet a batrglngort <98 88, 18-20 kHz} 38 tstesndperelg adtok egy a ketrec Éllé helyezett imzgszörötr ét. Ezért kló alatt az egereket otegEgyoltök, és a .robarn-aktivisés három iáztsénak meglétét, nevezetesen a vad rohanást, a ráttgásoa és a töoosos görcsöket loljcgycztok, A vad rohanással, klörtosos és tömő sós görcsökkel szentben védeti egerek arányát, ssatetháasai határoztak xtteg.
A hatásos vegyületekre az Efts értéket, azaz azt a dózist, amely a kötettől csoporthoz: képest 58 %-os védőknél nyújt, §5 %-os biztonsági kteárekksd aazteteoitek, amihez a roham-sktívites mindnátom iázlsévte .sstesben védett egerek arányának egv Ftoblt Analíziséi (SAS/STAW Software, verssort 8-09, FRÖÖIT eljárás) használtak.
A laiálteárty szétüsd vegyöleték ΕΕ% értéke 1,013-84 vagy kisebb volt, Kbienóaaa Ígéretes aktivitást etetettek a kővetkező számé vegyületek: 5, 9, Í8,22, 23, 27,38,31., 32, 33,35, 40,41,48,47,84,21, 72, 51, 5d, 87, 0,92,93,85,88,188,185, 118, 148, 151, 152,156, 152,159, IÓ2, 183, 184, ióS, 188,180, Iái, 187, léd, 185, llte, 197, 195, 288, 201,284, 285, 287, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 221, 222, 223, 224, 228, 228, 229,234,258,251,232,284,285,287, AA 1, AA 2, AA 3, AA 4 és AA 5,

Claims (23)

1, (1) általános képletű vegyöíet vagy gyögyszerészteőpg eilőgadható sója, a képletben
X jefeteésa -CAS14R*R* vagy ~€A* -K* álialéana képlete csapod:
As és A' jelentése egymástól töggedenöl óságért- vágy kfetetom vagy - Α»' ghteártos kép lete csoport;
Rs jelaatéso hidrogénatom, 1-20 széeteooros alkíU arsl- vagy -CHrRís általásms képlete csoport, ahol R!* jelentése ardesopssít, hotetöclkkts, hsiogénatete, hldroxll-, amiao-, teteo- vagy cianocsogort:;
lő' jelateése tedrttgóoatom, kteogénatom, tiol-, stites-, tetteted-, ciano-,. azide--, katőosil-, sorido-, sátdlőtssítV'·, szteiboassdd-, 1-28 szénatostos alktl-, tekerte-, alkitek, észter-, éter-, arllcsoport, heterociktes, tehlmlote-, acilosi-, oteéssáer, oteatteáa-, alkllsztelörsslosi-, atkilszaldnllote-, adtadimOexk arilszutfistak ártok tetei-, ImtamcSíloexl-csopön vagy egy tso-származék, tehsztestek, szstótósstetemztók vagy steteteskssstek;
R:Js jetesése hidrogénatom, hsztógásterss, 1 -26 szénatomos sikk élteik skkhtsk· vagy zttetepste; R*s R« és R* azonos vagy eltérő, és szshstótgyik jeietstte egystsástól föggetleaül hidrogénatom, .hitezíl·.
1-20 ototomos a&, arikssoport vssgy hatemelhlm vagy egy tetetettek; és
R* jelentése hstegtetom, hitetik tieiesoport, hztógtetste 1-20 tessstew aStíl-, artbsopnrt, hetemelkiw vagy egy tesztestek;
tetegysk teüwpte egymástól tóggeilessül adott esette 1-5 sstóte helyettesítőt tartalmaz: halogénatom» hifete, siók, sssstóte tsitto, esstso-, ttetsssáio-, tsctk sietek, sxteste-sztestek, tetótó-stemszék, stlkstete tetek, estei-, éte, srnido-» axittó-, eskloslklk, sznlíonsav, sztsltesstótó, ttó-szátmazák, htótete, otótetetepte bstószselkkts, vésik 1-5 szétstenos altok tói 0 szénatomos ssrteh vagy tó t 6 szénatom üs'ik.'ssgxsss;
mindegyik ssdteígos'? egymástól íöggettetó adott «db® 1-5 alábbi helyettezstót tartalmaz: tengte stsztss, hitetik hol-, amino-» sste, ekw-, ától-, aoiiote szalámik telitek teiteste>s kerteli-, észter-» áte, amidé-» teste szütówsv-, teltetek teltetek stikiltete-, teste-, íteésszte·, otetete adk 1-6 tetemest altok 6-1 ö szénatomos ártod-» 1-6 szénatomé® tslkik M sasénafontos Itegésztókikezetxssk stóstegysk heterooikbm egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több alábbi helyettesítőt tstelrssaz: testósoposk habgénamm» tesztek ?któ, amte hitte-, eiano-». lioesstsáto-, te-, aetok sxtsltóstesztemsste, stefstókte'szssxtók, telten©-, észtetek sktes'-, étes-, osszste, stete, tetetek telibseasv-, tetetek ttó-szátmstzék, tetette·-, oahmitocsö^ert, hstesxslkhsg vltól-, 1-5 szénatomos altok 6-10 szénatomot teste- vagy tó tö sztetesssos ssnltejte;
tssistóegysk tetei- és aikltótegte egytetel tóggeiletsül etek esethess legalább egy isléhht helyettesitöt tartalmaz: halögénafem» htettek ttok sstóssts-, sste-, oiano-, arfeoport vagy hetetocífcías;
azzal a stegkötássel, htsgy Rs és R* legalább egyikének a jefestóbe hiátegtetsteél tótóte és araikor a vegyülni, az összes lehetséges tetszés ke-vetóke, X jeletóése -CÖXb/R2 * 4 átüsltesz képletö esoport, A® jelesstóse oxigénatom ás R‘ jelentése hídmgénaíom» metlk tel- vagy pszgsstejxssz, sskkor a pámtoa-győröa a Iselyteteés mono-» süssetek vagy mtsszoetilestspotttól ellátó; ás ttekszf Rs és R4* jelentése egyaránt hidrogénatom, A® jelteste oxigénatom és X jelentése -CöNR^R* átelátsos képletü csoport, tótkor R! jelentése tetetek ástek steks-, hölyteteett oxopmmlidia-, stek vagy statóleseporütó vagy adod esetem oxtoármazétokai vssgy a pszot-htóyxteets agy haíegánatommaí helyettesített tekstysotóéi eltérő..
2. Az l. igéstypotsl szeriad vegyüiet, amelyben X jelentése sgy, ss következük közöl kiválasztott helyettesítő estgsost:
a) -OMR'W teltess képletó teptvtt;
h) -CtóWXtó álteltess képtóth «söpört, tótól R® és R jelentése któstegtetett, 1-4 sxéssotessssss eltek tótól- sstgy sslkbteliesotetóá
e) -ΑΧΜΚ^ tesltezs képletó eststek tel R* ás R* jelentése együssstél ÍR^etlenhl hkhogtesteos, metó-? edk Jto&lk ?teW&'> ^tósk izzs- vagy tetetik 2,2tetetlpszteskete^l ,· A
d) -CONR’R általános képietíi csoport, ahol R5 és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metiicseport;
e) -CONR5^ általános képietü csoport, ahol R* és Rv legalább egyikének jelentése hidrogénatom vagy mindkettő jelentése hidrogénatom; vagy
0 -CONH2 csoport.
X Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R! jelentése egy a kővetkezők közül választott helyettesitő csoport:
a) hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkil- vagy arilcsoport;
b) hidrogénatom, í -12 szénatomos alkil- vagy arilcsoport;
c) hidrogénatom, rövidláncö alkil- vagy femlcsoport;
d) metü-, etil-, propii-, izopropil·, butil-. izo- vagy terc-bntíl- vagy 2,2,2-trimetiletilcsoport, anteiyek mindegyike adott esetben egy metilénhkion keresztül kapcsolódik, vagy ugyanez legalább egy halogénatommal van helyettesítve; vagy
e) etilesoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R’s jelentése egymástól függetlenül egy a következők közöl választott helyettesítő csoport:
a) hidrogénatom, 1 -20 szénatomos alkil·, aril- vagy - aralkilcsoport;
b) hidrogénatom, metil-, etil-, fend- vagy benzilcsoport:
c) hidrogénatom, halogénatom vagy nsetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izo- vagy terc-butil- vagy 2,2,2-trimetiletilcsoport, vagy ugyanez legalább egy haiogénatommal van helyettesítve.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R's jelentése egy a kővetkezők közül választói? helyettesítő csoport:
a) hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos aikilcsoport;
b) hidrogénatom vagy rövidláncö aikilcsoport; vagy •c) hidrogénatom.
6, Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése egy a kővetkezők közül választott helyettesítő csoport:
a) hidrogénatom, 1-12 szénatomos aikilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben hidroxilesoport, halogéaatom, ciano-, tíociaaáto- vagy alkoxíesoport közöl kiválasztott egy vagy több helyettesítőt tartalmaz, és a gyűrűhöz vagy közvetlenül vagy egy tio-, sztdfimí-, szuifonil-. karbonil- vagy oxikarhoniiesoportoa keresztül és adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilénhidon keresztül kapcsolódik; 2-6 szénatomos aíkertíl- vagy alkínilcsoport, amelyek, mindegyike adott esetben egy vagy több haiogénatommal helyettesített; azidocsoport; cianocsoport; amidocsoport; karboxilcsoport; triazolií-, tetrazolil-, pirroiidinil-, plridil-, 1-oxipiridil-, tiomoriolíníl-, öeazodiőxolíl-, faril-, oxazonl-, pirintidinil·-, pírroiil-, tíadiazolil-, tiazolil-, íietól- vagy píperazinilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben haiogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és tónöectxpori közöl kiválasztott egy vagy több helyettesítőt tartalmaz, és a gyűrűhöz vagy közvetlenül vagy egy karbon(lesöpörte» vagy egy 1-4 szénatemos aödiénhídon kérésziül kapcsolódik; nafhlcsoport: vagy fend-, teilalkíl- vagy fenlalkenücsoport, amelyek mindegyike adod esetben haiogénatotn, 1-6 ssténatomos alkil··, 1-6 szénatomos halogón&ikli-, 1-6 szénatomon altod-, 1-6 szénatomos aikiltse-, amino-, mádé-, férői- és niírocsoport közöl kiválasztott egy vagy több helyettesítőt tartalmaz, és amelyek mindegyike a gyűrűhöz vagy közvetlenéi vagy egy oxi-, sznlfbnil-, szultomíoxí-, karbont!- vagy katböniloxiesofXírton és adott esetben egy 1-4 szénatomos alkiléshldon keresztül kapcsolódik;
b) az &} alatt felsorolt helyettesítő csoportok, azzal az eltéréssel, hogy bármelyik alkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoport, és bármelyik 1-4 szénatomé* alküénhiö metilénhld:
c) 1-6 szénatomé* alkilcsoport, amely adod esetben halogénatom, tioeíaoáto-·, aziáo··, alkoss-, alkihiovagy fenilsaalfonilesoport közül kiválasztod egy vagy több helyettesítőt tartalmaz; mtrooxiesoport; 2-3 szénatomé* alkenil· vagy alkimlcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több balogénatonnnal vagy acstiiosopofdal helyertessteP; íesrazoiil-, plridih, fari!-, pirroitl-, tiazolil- vagy desilcsoport; vagy feni!·· vagy fesiialldicsoport. amelyek mindegyike adott esetben hatogénaiom, 1-6 szénatotnos alkil··, 1-6 szénatomos halogénalkü-, I -6 szénatotnos altod-, anano-, azido-, teli- és aitrocsoport közül kiválasztod egy vagy több helyettesítőt tartalmaz, és amelyek mindegyike & gyűrűhöz vagy közvetlenül vagy egy sztdfoniioxi- és adod esetben egy 1 -4 szénatonxts alkílénhídon, .különösen metilénhidon keresztül kapcsolódik;
d) a c) alaüi helyettesítő csoportok, azzal az eltéréssel, hogy bármelyik 1-4 szénatomos alkilénhíd metilénhid;
e) hidrogénatom, hatogénaíom vagy metil-., etil-, propíi-, izopropii-» hadi-, izo- vagy terc-butil- vagy 2,2,2-trtóedletüesoport. vagy ugyanez legalább egy halogéeníommal van hsiyeöeskve;
.0 1-4 szénatemos alkilcsoport, amely adod eseten halogénaíom, tioeianáto- vagy azidoesoport közöl kiváiasziort egy vagy tőtó helyettesítőt tartalmaz; 2-5 szénatemos alkeaíl- vagy aüdnilcsoport, amelyek mindegyike adod eseten egy vagy több halogénatommal helyeítelte; tieni&soport; vagy fenücsoport, amely adod esetben hslogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos Mogén&lkii- vagy azídocsoport közül kiválasztott egy vagy több heiyedesitöt tartalmaz: vagy
g) 1-6 szénatomé* aödl- vagy 2-6 szénatomos .halogénalkemlcsoport
7, Az L igénypont szerinti vegyűlet, amelyben R*Jelentése egy a kővetkezők közöl választott helyettesítő csoport;
a) hidrogénatom, metil-, etil-, propi!-, teps'opií-, bvtil-, izo- vagy iere-ltel·-, 2,2,2-trhnetdeti!-, fenllvagy benzilcsoport, vagy ugyanez legalább egy halogénatommal van helyedesitve; vagy
b) hidrogénatom vagy metilcsoport
8. Az 1, igénypont szerinti vegyűlet, amelyben
A jelentése oxigénatom;
X jelentése -CONiCR* vagy -C0-R* általános képletü csoport;
8? jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, arilcsoport, halogénatom, hidroxil-, amino-, te'»-, cteocsopísrt;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, ciano-, séd-, acüozi-, szuhbnü-származék, szulfiaü-szátmazék, karhoxü-, észter-, éter-, assido-, szuífonsav-, szalfonamid-, alkoxíkarbooii-•csoport, egy tio-szémtazék, 1-20 szénatomos tetei-, oxlésztor-, oxiamido··, aríi-, alkmiloxl-, aciiosi-, eziészrer, oteanádo-, slldlszsdlbsteozl-, aikdsKteözdoxi-, anlsztefoniloxl-, anlwtt&stloxi-, anlote-, hteort>slkloozícso^>rt, fegttaoeiktos vagy vámcsoport, és R5 2-5 szénsteírtos síteái-, 2-3 szénatomos aikinil- vagy azrdeesoportot Is jelenthet, sszeiyok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogéaatommal, siaao-, tiociano-, szidó-, eiktopropü-, stel- átevsgy fetefcsopörtíte hteysttzsifett; vagy famicsnlfoteiotecsopeít, mimehett btertsteyik íenfasspori egyszeresen vagy többszörösen haíogén&tommal, ahol-, hteogSBallttl-, alknxi-, nrtro-, amine- és/vagy tételcsoporttal helyettesített lobog
R's jelentése hidrogénatom;
R* és R'! azonos vagy elférő, és jelentése ogyatestel réggetteill hidrogtemtom, 1-20 szénatomon hidrexíí-, alktí~, árucsoport, heterocikfe vagy oxl-szérmazék; ás
R* jelentése hidrogénatom, brdrezil-, tiol««oporr, todogénatora, 1-20 szénatomos tetei-, arílesoport, heterocikhrs, aikiído- vszy
9. A 3. igénypont szorted vegyület, amelyben
R! jelentése metií-, etil-, psopd-, iezeptepil-, botrl- vagy izobatílcsoport;
R’ jetelése 14 szénatomé® tetei-, 2-3 szénatomos altóml-, 2-3 szénatomos tetetek, teteopropdvagy azsdssszoport, amelyek mindegyike adott esetben egyszemseo vagy többszörösen halogénatommal, cteso-, tioelaae-, szidó-, tetetek*-, eiideprepií-,, scil- és/vagy femleseperttal helyeitosk isrt; ttmílesoport; fmnlsznlfeml-ctt^mrt; tetbtefbniloxi-, tettazok, Oszol-, hetek, teste-, piszok vagy pírídkscsopeti, ahol bármelyik fomlesopett egyszeresen vagy többszörösen halogé&atomm&l, tetei-, hafogénaőöK tekote-, tetto-, snáso- stevsgy rendcsoporttal helyettesített lehet; tegeiöoyösebhen mettk, étik, proplk, isssprcpli- htelk vagy itobotilesoport;
X jelentése -COOH vagy -CQNHj csoport,
10. A 9. igénypont amiatt vegyület, amelyben
R? jelentése mettk, ettl- vagy jj-propitesoport; és
X jelentése -CÖNH5 csoport
11. Az i< igénypont szerinti vegyület, amelyben
X jelentése -CA!W -CAlteHCik vagy -CA’WMdt általános képleté csoport;
R? jelentése 1-20 szénatomos alkll- vagy tetetesoport;
RJ jelentése 1-20 szénatomos tetei-, tehetek, tetetek, cisso-, Ixotioetetetto-, éter-, kartell-, amidé-, xdfcwort vagy hetertxdldtts,
R? jelentése -CHsRk> áhatános képtéré csoport, ahol R.!i· jelentése hidrogénatom, cikloaíkík, öteáórtort, oteahttlszuöbná-, otesrdssteíbrél-, awrtítekássá&od-, anünosrilsxalfoml-, nitrooai-, clazo-, hsotfoeianéto-, atedo-> sdktttto-, ssiltte-, alkttazalSml-, aiíttísztttforél-esopöft, heteroikies, éritek tetei- vagy trifterettoepert;
R3* jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomon tetei- vpgy arilcsoport; vagy
R.' és R4* rékteiköeseoertoí alkot
12. Az 1, igénypont ««nd vzgyhto amelyben
R; jelentése 1-20 szénatomes altölcsepörd
R54 jelentése Irakögétmmm;
R! jelentése htóogé«taom; 1-12 szénatoraos eikiksopmf, amely adott esetbe» latoxtoeporl· halogömböm, cí&no-, tíociaaáfe- vagy atomcsoport közöl kiválasztod: egy vagy több helyettestót tataiam, és a györilhöz vagy közvetlenül vagy egy de-, sznltal-, szóltad-, fe&tanil- vagy oxikarbonilesoporta és adott esetben egy 1 -4 tomtemos aSálénhldon kereszMl kapcsolódik; .2-6 setotonm altod!- vagy tlkmifosopori, amelyek sslmlegylke adott esetben egyszeresen vagy többszörösét* htdogénaíotsmal helyettes-beit szktoseport; ciaasxtsnporí; amtocsoport; kerbesöesopott; írtookl·., tetrazolil-, pirroltónil-, pútól-, l-nxidopiridii-, hozstobimll·, taízoáksxold-, tol-, oxazold-, púimidúál-, pirmül·, ttadiazoül·, tiazolü-, deral- vagy piperaaúnlcsoport, amelyek ndndegyto adott esetben halögésarastn, 1.-6 szénettnnos alkil- és témlesopmz közöl kiválasztott egy vagy több helye betolt tartalmaz, ős s győrSbőz vagy közvetlenül -vagy egy tabtafesopotttm vagy egy 1-4 tanatomoa atoétóldon keresztéi kapcsolódik; mttílcsopost; vsgv toll·, fenladdl- vagy tailsitoitasport, amelyek mmdegyto adott esetben h&kigémsmm. 1-6 szénatonsos alkib, 1-6 széttatemos haíogtadkil-, 1-6 szénatanos alkosi-, 1-6 szénatomos alklhío-, anúno-. azido-, toll· ás nittocsopott kikzlk leválasztott .egy vagy több helyettesítőt tataiam, és a gyűrűhöz vagy közvetlenül vagy egy esd-, szaltasl-, sztdtatod-,, ktutonl- vagy tabeniteicsoporton, továbbá stot esetben egy I ~4 szénatomos atoénhídon keresztül is kapcsolódik.
13, A 12- igénypont szerinti vegyidet, amelyben B; jelentése a következő helyettesítő csoportok közöl vas ktotazöm:
a) 1-12 snánatemos, atocsoporü
b) 1-6 szénsioraes tdkücsopott: vagy ej ehtoopmk és bármelysk jele»toh 1-4 szénatomos Attobiá metdénldd,
14, Az 1. igénypont szerind vegyület, amely tata tanában van, és amelyben, amikor X jelentése -COW’K® általános, képfclö csoport és k? jetotoe hktrogáratóra, «mól·, etil· vagy propilesoport, akkor a pűrolidm-győfűn levő helyettesítés mono-, sömehl· vagy mmm-etllesígm«től eltérő.
11 Az 1, Igéoyptmi szerinti vegyület, amely «acta tanában van, és amelyben, araikor X jelentése -CÖMblC általános képletö csoport és Bl jelentése bidmgénatom vagy 1-6 szánatotoos alkil-, 2~ö sztototnes slkenll· vagy atkmll· vagy elkloalkllmperl· amelyek ttoáegyike toyettestoto, akkor a győzőbe» levő helyettesítők jelentése belyettestóílen All·, helyekeshetto altod- és helyettesítetlen alktralcsoporttól eltérő.
lé, .Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése toVNHj általános keplstö csoport;
R’ jelentése hidrogénatom;
R·5 jelentése aziáomotil”, jódmetil· vagy 2-6 szénatomos arilcsoport, amely adón esetei 1-5 halogénatommal helyettesített, vmilcsoport, amely adott esetben egy vagy két metilesoportiai és/vagy 1-3 hakígésatommal helyettesített, acetiléncsoport, ansely adott esetben M szénatomos söálesopertial, feniicsoporttai vagy Indogénatommal helyettesített,'
R's jelentése hidrogénatom vagy halogéaatós, előnyösen ünomtom; mcemátjaík formájában vagy enanbontőrbeft dúsított formában, előnyösen tiszta eaatttíometuk formájában.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése -CA’MHj általános képleté csoport;
R* jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2.-6 szénatomos aikínílosoport, amely adott esetien azido- vagy oxiniírocsoporttal vagy 1 -6 haíogénatommal helyettesített: és
R’* jelentése hidrogén- vagy fcaksgénatom, előnyösen tlnoratom; raceíréítjaik formájában vagy enantíornerhen dúsított formában, előnyösen. tiszté enantiomerek formájában.
IS, Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben ÁJ jelentése oxigénatom;
R‘ jelentése etüesoport;
X jelentése -CONH3 «söpört;
R·’ jelentése n-propil- vagy 2,2-di8«oxvinilcs<»(X}rt; és
R ?s jelentése hidrogénatom.
19. (AÁ-H) általános képletű vegyület, a képletben X, R\ RJ és R's jelentése az 1, igénypontban meghatározott, és Q; az oxigénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy kiiépöcsoportot síkot.
2ö, Á 19, igénypont szerinti vegyület, amelyben Q: jelentése a következő helyettesítő csoportok közöl van kiválasztva;
a) 1-
20 szénatomos aikilcsopon; vagy
b) egyenes vagy elágazó láncé 1-4 szénatomos alkilesoport.
21. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti vegyület tiszté onatréomer foroiában.
22, Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely, amikor R: aszimmetria szénatomhoz kapcsolódik, akkor ez a szénatom ,’S’’~konfígmáclóban van.
23. Bgy vegyület, az alábbiak közül kiválasztva: (2S)-2-(d-ibróiS!xsotil)-2-'Oxo-l-p:ÖT<dréfoli]boréoatréd; (2S)-2-«4R>4-(jődtéet8>2-oxopirtolidiml}bttténamid; <2δ)-2-<2·-οχο··4··ίο»11· •l-pirrolidimljbuténamid;
ί Ο (2S)-2-(4-(jódt«etíl)-2-oxo-l-p«Toildiaifjbutáaaa«d;
(2S)-2~[4-(klőnnetíí)-2-oxo-i-pinOUdsnil|bníáaasüá;
{1-ídS)-1 -(asaíaokartx)ail)propü'j-5-oxo-3-pjrfondsnii)iaeíil-4-taetübers2obzulfonát; (2Sb'2-[(4R)-4-(azidometíí)-2-oxopjrKdtdtnd'}bntár}a«»d; 2-(4-(2,2^5-0151^011)-2^0-1 pitrcsKdmtljbatáawíid;
(í-[( i S)- i -í 'amtno^rbojúl)prop{l]-S-oxo-3-pirrolidsül|íöetÜ“}«feát; (2S)-2-(2-oxo-4-( 1 H-tetraazol-1 -tkneíií}-1 -párolidmil jbutánwid; 2-(2-oxo~4-víní.H-psn-o.Udí»ü)butá3iasaid;
2· (2-oxo-4-[(feöüs23ilfbnjl)j»etil)-l-pároHdiaiHbutóaam5d;
(2S)-2-[(4R>»4’(2,2-djbrósnv5níl)-2-oxopüToUdjnil]b«5áaamid;
(2S>-2-[(4S)-4-(2»2-dibróxnvíoü)»2-ox<ípin'oiid}aÍrjburéBaniíd;
(2S)-2-(4-(ízotj<(ci8Hátoro.«tü)-2~oxo-l~p3STobdmüjbatáaa{aid;
2-(2~oxo-4-{ VHtisUoI-z.-ilH ^ímriirbmljbutánaHŰd;
(2S)-2-[2-ox.o-4-(2-tí.eaü)bpHxobdiniljbutá}ia}aid;
(zSí-Z'Rdz'íSfiÍoxifexűnn-'Oxo-l-píri'olidiösljburésmid:
(2Sj-2-[4-(3-ajeíoxifeajl)-2-oxo-i“pirrolidÍHií]b»iáBatnÍd;
(2S 1-2 - (4 · (4-azidofond)-2-oxo · 1 px«oHdtnil]b nréísaadd;
(2Sy2-[2-oxo-4-(3-beml)-bpsíToHdinil]b»táaaHKd;
(2S)-2-[4-{3-82Ídofean)-2-oxo-l-pitToHdÍHtl)batán8xaid;
(2S)-2-(2-oxo-4'(3-tieml)-i-pín'olÍdi«ií]batáatimid;
(2S)-2-(í4S>2-oxo-4-ví«dpirrotkimÍÍ]butéiJa}H}d;
(2S}-2-('(4R)-2-oxo-4-viailpirroHdi»il)b»sáo8ínid;
2-[4-(2-brói55feí5lll-2-oxo-l-pÍETolidÍ55ll]buíáaaaí5d;
2-[2-oxo~4-í3-piwdtosi}-l-pÍFFOÍidiml}butánamid;
(28)-2-(4-( i, i !-bífe{}Üj-4-ü-2-oxo-t -páToHds»ü)butáaainid;
(2S)-2- {4-((raet{bznifenii)xsKítilj-2-oxo-1 -párolidinÜ.jbatáaanud;
2-(4-(jódmetü)-2-oxo-í-pirFOÍidmü]butáaaHyd;
(2S}-2· [(4 R)-4(jóilííx;bl)2-'<sxo-'l •pírfoUdinilJpeatóaaaúd;
(2S}-2-((4R)-4-(|ódos8tíl>2~oxopísTobdmü'jpíopáaamíd;
2R2-0X0 A-propil-1-pisKdldbi£l!prop;R:;iajiíi;
2-{2-oxo-4-pmpibbpsmdidin{r>b»táaaaöd;
2-(2-oxo-4-peatÍi-Í-pkrolidásíl)b«tái>asníd;
i2S)~2-[(4R)-4-(iödi5ieíil)-2-<JxopRri>ll<!b5li]-N-5{5eilH>:ií5b5555?slíl:
(2S)-2-(4-aeopeatil-2-oxo-1-pJSTolidsRj{)batánaatíd;
í2S}-2’í4-elil-2-oxo~ 1 -psxroUdínü )butáasaüd;
2-(4-(2,2-difiuorvinü)-2-oxo-í-pim>üdinii]b«táöamid;
2-(4-(2,2~áifluoreíd)-2-oxo-l-pHTOÜdinsl]buisaaísud;
(2S)-2-((4S)-2-<íSO-4-p!'£>plipií555bdksdjl)55tá55Sísa5d;
(2S)-2-((4R)-2-;>xo-4-p5'<sp;lplíKí!lilÍ!5Íl]ba5;b.xa5ilá;
2{4-f(2.)-2-íl5sor«seí!.ls]-2-oxO'l-pbT55bd!5£!l>fc55Sá55Sí5!Í5á;
S-feG-ííieOl-l-propesbij-k-oxo 1 -pirroSidimljböíásasüd; 2-(4-bobI-2-<5xo-4 -pssTO!idssH)b«í&W5iió; 2-[4feiktopK5piif5i80l5-2-<5X8-1 -pi;TCbdiiüljb&tánamid;
2-í 4-i:.;<íbutsb2-5ixo-1-pbTOikbvEslIjboíásxííisiO:,
2-(4-(4-kl6rfeaíl)-2-oxo-l-pkíOl!íbí5sljb«íá5is5ss<l;
S-tá-CS-idóxfeaü^-oxo-l-pimjOdmü'jfeutóíUímíd;
2-i2-<3s:o-4-(2-(O'il1uo«3ieb))ibasl)-1 -púsobdiadlbutásaintd; S-td-íl-Söorfmill-l-oxo-l-pxrKíbáiasl'jbulánssöd; 2-[4-(3-xseíilfe50)-2-oxo-l -pHToHáisxiljlaJtánaaüd;
(28)-2-(2-oxO'4-(2-feaibSiI)-l-ps.nobdiodjb5Pá5ias!Íd; ί28)-2-(4-ί3-όϊ0!χ0:8501)-2-οχί>- i -pimslidiaiObuttonad;
2- (4-[3>5-bi82<öia»o!fHsetd)fet«l]-2-ox.o-l-píí«>lídí«íl}butáaas»d;
244-(3,4-djtóóííenü)-2-oxo-l-p«roUdtói]bwtáaa}uj.d;
2-[4~(2,4-dikl05'fes5ÍÍ>-2 -oxo- 1 -páiökdlodjbotsaíísakk
2-[4-(2-&η1)-2-οχο-1 -pta&MlbutáRamid;
í2S>24'2-oxo-4-{3-&ödpn5pil)“l-piírobdinü]butána8SÚb (2S)-2-14-(7\S“dsbrÓ5S5:fes5l)-2-8:xo-Í-pÍ!Killd55ij!)bo(á.«£töiid;
2-[4-(3,4-Ö5k!ó!'feikh-2-oxo-l-pim>l5dÍ55Íljbfe5S<3ss5ld;
2-(2-oxo-4-propil-1-pbfeidjsi llbofesmiá;
2-[4*(3-ldőrfeil)-2-ox.o-l-piírobdöül]bötá»a«}iá;
2-(4-ebon-2-oxo-l''p!m5lklÓ5ÍObi5tá55S533kI;
2-(4'(2'lloorfe53ÍO-2-oxo-1 -psrröHditsillbutóaamíd;
2'(4-(2.-ll«orfe:5iiO-2-oxixl-pfeib<H5ÚljfeulíbiS5X5id;
<2S)-2-[4-(í:lklops-opib:5eí5l)'2-oxo-l-pÍ5'íOl5dbisr;bs'fe5&í5iid;
(28)-2-(2-51.10-4-(3,3 ..í-íí'ilhíoypíOpílkl-plrrokdbOllböSifemid;
2-{4~(3ia8tílfe«ü)-2-os<»-l-pim>iídmü]buteíömd;
{2S>2[4-(öiktopn>piImeíü>2-oxo»l-pbroüdiaU]b«tásuijmd;
(2S)-2-[(4R3-4-(2,2-ííi:l5.ío.níjo5l)-2-oxí>piíYobdb»1|bfesaí53jd;
(2S)-2-(2-oxo-4-{4 H-pá?ol-l ó!)-l-pirsOlidlnsl]bí.ií&?5Oisld;
(2S)-2-(4-sili!-2-oxi>-l-pff5Olids5:55l)b«bP!Smíd;
(28)-2-[4''{2-ρίΰρ5χ>ρΟ)2··ίϊκο-!-ρί5·ί'ο1ϊ4ΐ·5ΐί!]^όΰ55ο;ϊΐό;
(2δ)-2-(4-οΗί1-2-ίΐ:κ5>-!-ρί5:5Όΐΐ535:ϊ5ΐ)0«5ΰβδη:ΐί1:
(2S>2-[2~exo-H2-oxöpK^»thl“Fí«t>BdMS^«ttátwntd;
(2S)-2-(4-(2-bj'55:5i- IH-pinol- i-ü)-2-oxo- 1 '-pbso&bsHJbutáuassid;
(2§)-2-(4-χη^Ι-2-οχο-4-ρϊ0ρϊΙ·“1·98ϊοΗ<1»δϊί>«|ή.5>«5«Ι0;
(2k)-2-[4-(2,2'dikkin4iü))-2'OXí>-l'pin5ibdb5.ü]bolsi5iíS5i5jd;
2-(4»(bíb»5öiá;sl)-2-oso-l -=pjm>.Udh»i]&ötómmld;
2-(j4$)'-4-(2,2.'<b.,8o<55pK5psl)-2-oxopss:s'5>.líds5b)bol6s3O5i5k!;
QSfe-H-ífcídíoeíhsy-s-oxo-l-pjííoíkfeljbotóiufed;
?g
2-{2-öxo-4-propil“ 1 -pirrolidiníl^xmtánam iá;
S-ciklt^mpd-i-CS-ozo-d-propil-l-pírroiídmillmW^8^^
2-(2-oso-4-propíl-l -pirrolidíníl>3-<l ,3-tiazöl-4-il}prcpánsnúd;
2-(2-öX0’4“propiíl-p{n'0Ísd}nl.l)’4-{)etttéaaa»d;
eteted {((15)-1 •{aminokarbomi)i>ropil}amino}metíl)hexsnoát-hidroklorid;
2-{l-adanmn.ti!)etiÍ-3-<{t.(lS}-l-(amin.e}msboml)pr©pí0amfoö}meiü)bexanoát-hidroklorid;
btóilte-f ([{IS}- l.-(amí.noksri>omljpropil]ammt>}merii)hexanoát-hidrddorid és kroprcpilte -((«1 S>~ 1 - (ami nokarbt»til^m>pil íamine j metiljhezasioát-iriáíOklotíd, beleértve összes izomer fotmájuknt és ezek keverékeit, valamim gyógyszerészctileg elfogadható sóját.
24. Gyógyászati készítmény, amely sgy az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyidet hatékony mennyíségát gyógyszerészetüeg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal kombinációban tartalmazza.
25. Áz előző igénypontók. bármelyike szerinti vagyaiét alkalmazása epilepszia, epileptogeaszís, roham rendellenességek, görcsök és más idegi rendellenességek, ezen beiül bipoláris raodellenességek, mánia, depreszszió, szorongás, migrén, trígemiaális és más nénralgia, krónikás tójdalora, nenropátiás fájdalom, agyi iszkémla, szivaritnda, nnotónia, kokainnal való visszaélés, sztrók, izomrángás, esszenciális recsegés és más mozgási rendellenességek, neoateáhis agyvőtzés, aöáotrof laterális szkleróris, görcsös állapot, Paxkátsotr-hetegség és. más degenerativ betegségek, hörgőasrima, asztmás állapot, és allergiás hörghurut, asztmás szindróma, hörgő túlérzékenység és börgögörcsös szindrómák, valamint allergiás és vazomotoros nátha és rhiaoconjuteívute kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
2á, Gyógyászati készítmény epitepszis, epileptegenezis, roham rendellenességek, görcsök és más idegi rendellenességek, ezen beiül bipoláris roníiebestességek, mánia, depresszió, szorongás, migrén, irigeminális és más nénralgia, krónikus fájdalom, nenropátiás fájdalom, agyi íszkámin, szivaritmía, mfotónia, kokainnal való visszaélés, sztóök, izomrángás, esszenciális remegés és más mozgási rendellenességek, neonatális agyvérzés, andotrof laterális szklerözis, görcsös állapot, Farkinsos-lxesgség és más degecemtiv betegségek, hörgöasztma, asztmás állapot és allergiás hörghurut, asztmás szindróma, hötgöíölérzékenység és hörgőgörcsös szindrómák, valamint allergiás és vszomotoros ttátfes és xhbssxteípurisvnls ke.zelésébes történő alkalmazásra, amely legalább egy, az előző igénypontok, bármelyike szerinti vegyület .hatékony mennyiségét gyógyszerészetiig elfogadható .hígító- vagy hordozóanyagai' kombinációban tartalmazza.
27. A 25. igénypont szerinti slkahnazás, ahol az (1) általános képlete vegyülte: egy 23. igénypont szerinti vegyület.
28. A 2Ő. igénypont szerinti gyógyászati Bszitméay, ahol az (1) általános képlete vegyület egy 23'. igénypont szerinti vegyület.
28. A 25, vagy 27. igénypont szeritói tókaterasás vagy a 26, vagy 28. igénypont szerinti vegyület, ahol a kezelendő állapot epilepszia, nenropátiás fejdelem, bipoláris rendellenesség vagy Ksígrérs .3
HU0204526A 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses HU229514B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204526A2 HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
HUP0204526A3 HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
HU229514B1 true HU229514B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=9886259

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500902A HU230270B1 (hu) 2000-02-23 2001-02-21 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása
HU0300196A HUP0300196A3 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
HU0204526A HU229514B1 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
HUS1600017C HUS1600017I1 (hu) 2000-02-23 2016-04-13 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500902A HU230270B1 (hu) 2000-02-23 2001-02-21 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása
HU0300196A HUP0300196A3 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1600017C HUS1600017I1 (hu) 2000-02-23 2016-04-13 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (hu)
EP (8) EP1265862B1 (hu)
JP (5) JP4081275B2 (hu)
KR (4) KR100759145B1 (hu)
CN (5) CN1740150A (hu)
AT (5) ATE445597T1 (hu)
AU (5) AU5214401A (hu)
BE (1) BE2016C012I2 (hu)
BG (4) BG65923B1 (hu)
BR (2) BR0108657A (hu)
CA (2) CA2401033C (hu)
CO (2) CO5271667A1 (hu)
CU (2) CU23293B7 (hu)
CY (3) CY1105517T1 (hu)
CZ (3) CZ304702B6 (hu)
DE (5) DE60113514T2 (hu)
DK (3) DK1452524T3 (hu)
EG (1) EG24375A (hu)
ES (5) ES2264060T3 (hu)
FR (1) FR16C1001I2 (hu)
GB (1) GB0004297D0 (hu)
HK (2) HK1052516B (hu)
HU (4) HU230270B1 (hu)
IL (5) IL150842A0 (hu)
IS (8) IS2119B (hu)
LT (1) LTC1265862I2 (hu)
LU (1) LU92993I2 (hu)
ME (1) MEP6109A (hu)
MX (2) MXPA02008206A (hu)
MY (4) MY140593A (hu)
NL (1) NL300815I2 (hu)
NO (5) NO324051B1 (hu)
NZ (1) NZ520448A (hu)
PL (3) PL212197B1 (hu)
PT (2) PT1452524E (hu)
RO (2) RO121597B1 (hu)
RS (2) RS50455B (hu)
RU (5) RU2355680C2 (hu)
SA (2) SA01220027B1 (hu)
SI (1) SI1265862T1 (hu)
TW (2) TW200626545A (hu)
WO (2) WO2001062726A2 (hu)
ZA (2) ZA200205671B (hu)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
EP1419144B1 (en) * 2001-08-10 2008-10-08 UCB Pharma S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
RU2340600C2 (ru) 2001-10-16 2008-12-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
EP1587620B1 (en) * 2003-01-13 2009-09-09 UCB Pharma, S.A. Hydrogenation catalysts
WO2004069796A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
EP1613590A2 (en) 2003-04-16 2006-01-11 Memory Pharmaceutical Corporation 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
EA010306B1 (ru) * 2003-09-24 2008-08-29 Юсб, С.А. Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
BRPI0511956A (pt) * 2004-06-11 2008-01-22 Ucb Sa processo para a preparação dos compostos, e, intermediários de sìntese
ES2336014T3 (es) * 2004-06-21 2010-04-07 Warner-Lambert Company Llc Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
CN101166737A (zh) 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
WO2006128693A2 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2 -oxo-i -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
NZ566240A (en) * 2005-09-15 2011-05-27 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
CA2632453A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
US8211936B2 (en) 2006-06-08 2012-07-03 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
TWI397417B (zh) 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
PT2076508E (pt) * 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
JP2011513360A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 医薬溶液、調製方法及び治療的使用
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
EP2349335B1 (en) * 2008-10-24 2013-08-07 ARK Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
PL2358360T3 (pl) * 2008-11-18 2017-02-28 Ucb Biopharma Sprl Preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierające pochodną 2-okso-1-pirolidyny
WO2010057869A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
WO2011015349A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Ucb Pharma, S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
TW201118103A (en) * 2009-10-23 2011-06-01 Ucb Pharma Sa 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
BR112012019923A2 (pt) 2010-02-09 2016-08-09 Univ Johns Hopkins métodos e composições para melhorar a função cognitiva
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
EP2640391B1 (en) 2010-11-15 2015-11-11 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
RS54487B1 (en) 2011-04-18 2016-06-30 Ucb Biopharma Sprl 2-OXO-1-IMIDAZOLIDINIL DERIVATIVES IMIDAZOTIADIAZOL
WO2012167127A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Cirrus Logic, Inc. Control data determination from primary-side sensing of a secondary-side voltage in a switching power converter
CN107353316B (zh) 2011-09-30 2020-08-18 塔夫斯大学 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
WO2013100566A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
US9913855B2 (en) 2012-09-28 2018-03-13 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3406594A1 (en) 2012-12-07 2018-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
US9970929B2 (en) 2013-01-18 2018-05-15 Ark Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
EP3449925B1 (en) 2013-03-13 2021-08-04 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
WO2015095783A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CA2984832A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Esteve Quimica S.A. Processes to produce brivaracetam
JP6987384B2 (ja) 2015-06-19 2021-12-22 エージンバイオ， インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法
ES2909486T3 (es) 2015-06-19 2022-05-06 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco
PL3371150T3 (pl) 2015-11-03 2022-01-17 UCB Biopharma SRL Sposób wytwarzania briwaracetamu
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
BR112018012870A2 (pt) 2015-12-30 2018-12-04 Adamas Pharmaceuticals Inc métodos e composições para o tratamento de transtornos relacionados à crise
WO2017192665A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA3050255A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
CA3060715A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
PT3717503T (pt) 2017-11-30 2024-01-16 Ladrx Corp Profármacos de ligação a albumina de derivados de auristatina e
CN111712263A (zh) 2017-11-30 2020-09-25 森托瑞恩生物制药公司 基于美登木素生物碱的药物递送系统
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
CN112088160B (zh) 2018-05-08 2023-07-04 Ucb生物制药有限责任公司 1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物
BR112020026062B1 (pt) 2018-06-19 2023-04-04 Agenebio, Inc Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
WO2020023917A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 California Institute Of Technology Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
MX2021006243A (es) 2018-12-04 2021-08-11 Metys Pharmaceuticals AG Composiciones sinergicas que comprenden (r)-2-(2-oxopirrolidin-1-i l)butanamida y (s)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporcion no racemica.
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
KR20220023330A (ko) 2019-03-25 2022-03-02 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 Prmt5 억제제 및 이의 용도
WO2020247445A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
WO2021216781A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 President And Fellows Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230271918A1 (en) 2020-08-10 2023-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022087433A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
JP2024504512A (ja) 2020-12-21 2024-01-31 コーネル・ユニバーシティー ペプチド連結薬物送達系
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (hu)
DE92031C (hu) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
SU731892A3 (ru) 1974-10-15 1980-04-30 Монсанто Компани (Фирма) Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
AR020115A1 (es) * 1998-08-06 2002-04-10 Daiichi Seiyaku Co Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
EP1244456B1 (en) 1999-12-01 2007-05-09 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative for treatment of chronic or neuropathic pain
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1303066C (zh) 2007-03-07
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
US6911461B2 (en) 2005-06-28
ME00595B (me) 2011-12-20
NO20053644L (no) 2002-10-22
IS7918A (is) 2005-06-29
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
CN1208319C (zh) 2005-06-29
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
EG24375A (en) 2009-03-19
MY127149A (en) 2006-11-30
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
AU5214401A (en) 2001-09-03
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
AU778510B2 (en) 2004-12-09
CA2401033C (en) 2008-07-29
MY140593A (en) 2009-12-31
IS2119B (is) 2006-06-15
BG109297A (en) 2006-06-30
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
US6858740B2 (en) 2005-02-22
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
MY138966A (en) 2009-08-28
IL150842A0 (en) 2003-02-12
BR0108657A (pt) 2003-04-29
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
US7692028B2 (en) 2010-04-06
IL150842A (en) 2008-06-05
CN1179944C (zh) 2004-12-15
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
BG107016A (en) 2003-04-30
IL166768A (en) 2010-04-15
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
IS7923A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
RS50454B (sr) 2010-03-02
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
IS7921A (is) 2005-06-29
IS7922A (is) 2005-06-29
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
IS2176B (is) 2006-12-15
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
IS7920A (is) 2005-06-29
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
CU23201A3 (es) 2007-04-06
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
YU63202A (sh) 2005-09-19
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
CA2401048C (en) 2009-01-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
IS2754B (is) 2011-09-15
IS6481A (is) 2002-07-23
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
NO20023995L (no) 2002-10-21
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
IL170181A (en) 2010-11-30
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
YU63102A (sh) 2005-09-19
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
HK1052516B (zh) 2006-02-10
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
CU23293B7 (es) 2008-06-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
NO324051B1 (no) 2007-08-06
BE2016C012I2 (hu) 2020-01-30
CN1680314A (zh) 2005-10-12
CN1740150A (zh) 2006-03-01
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US8034958B2 (en) 2011-10-11
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
MEP6109A (en) 2011-12-20
US6806287B2 (en) 2004-10-19
IS7919A (is) 2005-06-29
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
NO20053645L (no) 2002-10-22
US6713635B2 (en) 2004-03-30
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
BR0108664A (pt) 2003-04-29
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
US6784197B2 (en) 2004-08-31
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
NO324485B1 (no) 2007-10-29
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
CN1404470A (zh) 2003-03-19
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
MY139420A (en) 2009-09-30
PL365159A1 (en) 2004-12-27
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
RS50455B (sr) 2010-03-02
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IS6472A (is) 2002-07-16
PL359388A1 (en) 2004-08-23
NL300815I2 (hu) 2016-07-27
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
CN1740151A (zh) 2006-03-01
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
US6969770B2 (en) 2005-11-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
IL150757A0 (en) 2003-02-12
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
AU7389601A (en) 2001-09-12
PT1452524E (pt) 2010-01-18
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
ZA200205837B (en) 2003-11-04
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
US7217826B2 (en) 2007-05-15
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
ZA200205671B (en) 2003-11-10
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
NO20023997L (no) 2002-10-22
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
EP1604979A1 (en) 2005-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229514B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
CN104039775B (zh) Atp‑结合盒转运蛋白的调节剂
CN105073748B (zh) 作为自分泌运动因子抑制剂的新型八氢-吡咯并[3,4-c]-吡咯衍生物及其类似物
DE60203917T2 (de) Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung
HUE030364T2 (hu) Glukagonreceptor modulátora
CN105209479B (zh) Pd-1/pd-l1相互作用的大环抑制剂
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
CN102388038B (zh) 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物
TW530046B (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them
CN109071497A (zh) Pad4杂芳基抑制剂
CN108368125A (zh) Acc抑制剂及其用途
TW200932249A (en) Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors
HUE030806T2 (hu) Calicheamicin származék-hordozó konjugátumok
HU228503B1 (hu) Gombaölõ heterociklusos aromás amidok, ezeket tartalmazó készítmények és eljárás alkalmazásukra
HU229792B1 (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
HU230223B1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
CN108290902A (zh) 酯类acc抑制剂及其用途
CN107207568A (zh) 免疫调节剂
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
CN108349995A (zh) 吡唑acc抑制剂及其用途
TW201036958A (en) Pyridazinone compounds
DE60108633T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin v1b und v1a rezeptoren
CN108329253A (zh) 前神经原性化合物
HU229105B1 (en) 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
HU230322B1 (hu) N-(2-Aril-etil)-benzil-amin 5-HT6 receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: UCB PHARMA S.A., BE

Free format text: FORMER OWNER(S): UCB, S.A., BE