JP4938259B2 - 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
左旋性化合物であるレベチラセタムは、中枢神経系の低酸素性及び虚血性型の攻撃の処置及び予防用の保護剤として開示されている。この化合物はまた、てんかんの処置に有用であり、治療指針に関し、その右旋性エナンチオマー:(R)−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミド(この化合物はヨーロッパ特許No.0165919B1(特許文献2)から公知である)は、この活性が完全に欠落していることが証明されている(A.J.GOWER等、Eur.J.Pharmacol.,222,(1992),193-203(非特許文献1))。
従って、一態様において、本発明は式Iを有する化合物又はその製薬上許容される塩を提供する:
Xは、−CA1NR5R6又は−CA1OR7又は−CA1−R8又はCNであり;
A1及びA2は独立して、酸素、イオウ又は−NR9であり;
R1は、水素、アルキル、アリール又は−CH2−R1aであり、ここでR1aはアリール、ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノであり;
R2、R3及びR4は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、ヘテロ環、又はオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体であり;
R2a、R3a及びR4aは同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり;
R8は水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロ環又はチオ誘導体であり;
ただし、R2、R3、R4、R2a、R3a及びR4aの少なくとも1個は水素以外であり;及び当該化合物が全部の可能な異性体の混合物であり、Xが−CONR5R6であり、A2が酸素であり、及びR1が水素、メチル、エチル又はプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−又はトリ−メチル又はモノ−エチル以外であり;及びR1、R2、R4、R2a、R3a及びR4aがそれぞれ水素であり、A2が酸素であり、及びXが−CONR5R6である場合、R3はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソ−ピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、オキシ誘導体により置換されていてもよいフェニル又はパラ位置でハロゲン原子により置換されているフェニルではない。
本明細書で使用されているものとして、「アミノ誘導体」の用語は、−NHR11又は−NR11R12基を包含するものと定義され、ここでR11及びR12は上記定義のとおりである。非制限的例には、モノ−又はジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−及びアリールアミノ又は混合アミノがある。
本明細書で使用されているものとして、「スルフィニル誘導体」の用語は、式−SO−R11の基を含むものと定義され、ここでR11は「スルフィニル誘導体」以外の上記定義のとおりである。非制限的例には、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル及びアリールスルフィニルがある。
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖状又は分枝鎖状のC1−12、好ましくはC1−4−アルキレン又はC2−12−、好ましくはC2−4−アルケニレン又は−アルキニレン基をそれぞれ表わす。
分枝鎖状誘導体が、“n”、“sec”、“iso”などの接頭語により常習的に制限される基(例えば、“n−プロピル”、“sec−ブチル”)の場合、別段の記載がないかぎり、n−形である。
本明細書で使用されているものとして、「ヒドロキシ」の用語は、式−OHで表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「チオール」の用語は、式−SHで表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「シアノ」の用語は、式−CNで表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「ニトロ」の用語は、式−NO2で表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「ニトロオキシ」の用語は、式−ONO2で表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「アジド」の用語は、式−N3で表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「カルボキシ」の用語は、式−COOHで表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「スルホン酸」の用語は、式−SO3Hで表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「スルホンアミド」の用語は、式−SO2NH2で表わされる基を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「エステル」の用語は、式−COO−R11の基を含むものとして定義され、ここでR11はオキシ誘導体、チオ誘導体又はアミノ誘導体以外の上記基である。
「アミド」の用語は、式−CONH2又は−CONHR11又は−CONR11R12(各式中、R11及びR12は上記定義のとおりである)で表わされる基を含むものと定義される。
Xの好適例は、−COOR7又は−CONR5R6であり、ここでR5、R6及びR7は好ましくは、水素、C1−4−アルキル、フェニル又はアルキルフェニルである。
好ましくは、Xはカルボキシ又は−CONR5R6であり、ここでR5及びR6は好ましくは、水素、C1−4−アルキル、フェニル又はアルキルフェニル、特に−CONH2である。
好適には、R1は、水素、アルキル、特にC1−12−アルキル、特に低級アルキル又はアリール、特にフェニルである。
好適R1基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はter−ブチル、2,2,2−トリメチルエチル(これらはそれぞれ、メチレン架橋を経て結合していてもよい)、又は少なくとも1個のハロゲン原子により置換されているこのような基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリクロロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルがある。
エチルは、R1として特に好適である。
好適には、R2及びR2aは独立して、水素、ハロゲン又はアルキル、特に低級アルキルである。
R2及びR2aの少なくとも1個、最も好ましくは両方が水素であると好ましい。
好適には、R3a、R4及びR4aは独立して、水素、アルキル、特にメチル若しくはエチル、又はアリール、特にフェニル若しくはアラルキル、特にベンジルである。
特に、R4及びR4aの少なくとも1個、最も好ましくは両方が水素であると好ましい。
R3aは、特に水素又はアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは、水素である。
R3は特に、C1−4−アルキル(この基は、ハロゲン、チオシアナト又はアジドから選択される1個又は2個以上の置換基により置換されていてもよい);C2−5−アルケニル又は−アルキニル(この基は、1個又は2個以上のハロゲンにより置換されていてもよい);チエニル;又はフェニル(この基は、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル又はアジドから選択される1個又は2個以上の置換基により置換されていてもよい)である。
好適R5及びR6は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はter−ブチル、2,2,2−トリメチルエチル、特に水素又はメチルである。
特に、R5及びR6は、その少なくとも1方、最も好ましくは両方が水素である。
好適R7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はter−ブチル、2,2,2−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル又は少なくとも1個のハロゲン原子により置換されている上記基、例えばトリフルオロメチル、クロロフェニルである。
好適には、R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はter−ブチル、2,2,2−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル又は少なくとも1個のハロゲン原子により置換されている上記基、例えばトリフルオロメチル、クロロベンジルである。
好適R8は、水素又はメチルである。
これらの好適化合物基の1種又は2種以上の組合わせは、特に好適である。
A2は、酸素である;
Xは、−CONR5R6又は−COOR7又は−CO−R8又はCNである;
R1は、水素又はアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノである;
R2、R3、R4は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、ヘテロ環、ビニルであり、及びR3はさらにまた、C2−5−アルケニル、C2−5−アルキニル又はアジド(これらの基はそれぞれ、1個又は2個以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル及び/又はフェニルにより置換されていてもよい);又はフェニルスルホニルオキシであることができ、ここでフェニル基はいずれも、1個又は2個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、及び/又はフェニルにより置換されていてもよい;R3は最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルである。
R5、R6、R7は同一又は相違しており、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロ環又はオキシ誘導体である;及び
R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルキルチオ又はチオ誘導体である。
これらの化合物1Aの中で、R1は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり;最も好ましくは、メチル、エチル又はn−プロピルである。
R2及びR4は好ましくは、独立して水素又はハロゲン、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり;最も好ましくはそれぞれ、水素である。
式Iで表わされる化合物のもう1種の特定の一群(化合物1B)は、下記化合物を包含する:
Xは、−CA1NH2、−CA1NHCH3又は−CA1N(CH3)2である;
R1は、アルキル又はフェニルである;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、ヘテロ環である;又は
R3は、CH2R10(式中、R10は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロ環、アリールオキシ、アルコキシ又はトリフルオロエチルである;
R3R3aは、シクロアルキルを形成している;及び
R2、R2a、R4及びR4aはそれぞれ、水素である。
式Iで表わされる化合物の中で、
R1は好ましくは、アルキル、特にC1−12−、さらに特にC1−6−アルキルであり、最も好ましくは、エチルである。
R2、R2a、R3a及びR4aは好ましくは、水素である。
R4及びR4aは好ましくは、独立して水素、C1−4−アルキル、フェニル又はベンジルである。
式Iで表わされる化合物のもう1種の一群(化合物1C)は、ラセミ体形態であって、Xが−CONR5R6であり、及びR1が水素、メチル、エチル又はプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基は、モノ−、ジ−又はトリ−メチル又はモノ−エチル以外である化合物を包含する。
式Iで表わされるもう1種の一群(化合物1D)は、ラセミ体形態であって、Xが−CONR5R6であり、及びR1が水素又はそれぞれ未置換のC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル又は−アルキニル又はシクロアルキルである場合、環上の置換基は、それぞれ未置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル以外である化合物を包含する。
Xが−CA1NH2であり;
R1がHであり;
R3がアジドメチル、ヨウドメチル、エチル(この基は、1−5個のハロゲン原子により置換されていてもよい)、n−プロピル(この基は、1−5個のハロゲン原子により置換されていてもよい)、ビニル(この基は、1個又は2個のメチル、及び/又は1〜3個のハロゲン原子により置換されていてもよい)、アセチレン(この基は、C1−4−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されていてもよい)であり;
R3aが水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり;及び
R2、R2a、R4及びR4aがそれぞれ、水素である;
化合物を包含する。
Xが−CA1NH2であり;
R1がHであり;
R3が、アジド、オキシニトロ、1〜6個のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル又はC2−6−アルキニルであり;
R3aが水素又はハロゲン、好ましくはフッ素であり;及び
R2、R2a、R4及びR4aがそれぞれ、水素である;
化合物を包含する。
本発明による「製薬上許容される塩」は、式Iで表わされる化合物から形成することができる治療的に活性であり、無毒性の塩基及び酸塩を包含する。
その遊離形態で塩基として生じる式Iで表わされる化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸、例えばハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;又は例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸により処理することによって得ることができる。
これとは逆に、上記塩形態は、適当な塩基又は酸で処理することによって遊離形態に変換することができる。
式Iで表わされる化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形態であることができ、これらも本発明の範囲に包含される。このような溶媒和物は、例えば水和物、アルコール和物などを包含する。
本発明はまた、式Iで表わされる化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー形態又はその混合物(全部の可能な立体異性体の混合物を包含する)などの全部の立体異性体形態に関する。
さらにまた、アルケニル基を含有する式Iで表わされる或る種の化合物は、Z(zusammen)又はE(entgegen)異性体として存在することができる。各場合、本発明は混合物及び別々の各異性体の両方を包含する。
式Iで表わされる化合物の数種はまた、互変異性型で存在することができる。このような形態は、上記式に明確に示されていないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明にかかわり、1種又は2種以上の化合物の引用は、特定の異性体形態が特別に引用されていないかぎり、その可能な各異性体形態及びその混合物の形態にある当該化合物をも包含するものとする。
本発明はまた、その範囲内に、プロドラッグ形態の式Iで表わされる化合物及びその種々の付属範囲及び付属群を包含する。
以下の方法にかかわる記載は、例示的態様として、或る種の合成経路を説明するものである。その他の別法及び/又は類似方法は、当業者にとって容易に明白であると見なされる。本明細書で置換基の意味に関連して使用されているものとして、「=」は「である」(is)を意味し、また「≠」は「以外である」(is other than)を意味する。
式Iにおいて、A2=Oである場合、式AA−IIのアミノエステルは環化され、ここでQ1は、これが結合している酸素と一緒になって、脱離性基である、特にQ1はアルキル基、特に炭素原子1−4個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である。
Q1≠メチル又はエチル。式AA−IIで表わされるエステルを、酸性又は塩基性条件下に加水分解し、次いで慣用のペプチド合成条件下にカプリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることによって環化させる(Bodanszky,M.,Bodanszky,A..「ペプチド合成の実際」(“The Practice of Peptide Synthesis”),Springer Verlag,1984)。
式AA−IIにおいて、R2a=R3a=H及びR3=COOQ2であり、Q2は任意により光学活性であることができる直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である化合物は、式AA−IIIで表わされる化合物を式AA−IVで表わされるイタコネート誘導体と下記式に従い反応させることによって得られる:
式AA−IIで表わされる化合物は、下記式に従い、式AA−Vで表わされる化合物を式AA−IIIで表わされる化合物により還元的にアミノ化することによって調製することができる:
式AA−Vで表わされる化合物は、下記方法の一つによって製造することができる:
式AA−IIにおいて、X=CONR5R6、COOR7又はCNである化合物は、X2がハロゲン原子であるAA−XIγ−ハロゲノエステルをアミンAA−IIIでアルキル化することによって製造することができる。
この反応は、特許出願GB2225322Aに記載の条件を用いて行うことができる。エステルAA−XIの合成はパートBに記載する。
式AA−IIにおいて、X=CONR5R6、COOR7又はCN、Q1=H及びR2a=Hである化合物は、下記式に従い、式AA−XIIで表わされる5−ヒドロキシアセトンを式AA−IIIで表わされるアミンにより還元的アミノ化することによって製造することができる:
式AA−XIIで表わされる5−ヒドロキシラクトンは、B.1に記載のとおりに合成することができる。
式Iにおいて、A2=O、X=CONR7R8、COOR7又はCN及びR2a=Hである場合、式AA−XIIIで表わされる化合物を、下記式に従い、式AA−IIIで表わされるアミンと反応させる:
式AA−XIIIで表わされる化合物は、下記式に従い式AA−XIVで表わされるラクトンをハロゲン化剤、例えばTMSI、SOCl2/ZnCl2の存在下に開環させることによって得ることができる(必要に応じて、次いで得られたハロゲノ酸(X4=OH)をハロゲン化する):
式AA−XIVで表わされるラクトンは、下記方法の一つによって製造することができる:
式AA−XIVにおいて、R2a=R4a=Hである化合物は、式AA−XVで表わされるα,β−不飽和ラクトンの水素添加によって、又は式R3M(式中、MはLi、Na、Mg又はZnを表わす)で表わされる有機金属誘導体の化合物AA−XVに対する共役付加(この反応は、最終的に銅(I)塩により触媒される)によって得ることができる。
式AA−XIVにおいて、R2=R2a=Hである場合、カルボン酸AA−XVIのホウ素水素化物試薬、好ましくはLiBH4又はCa(BH4)2の存在下でのアルコール溶媒中での下記式に従う還元:
式中、Q3はメチル又はエチル基であり、G1はO又はSを表わし、及びQ4は水素原子であるか、又は炭素原子1−4個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表わす(但し、G1=Sである場合、Q4=アルキルであり、G1=Oである場合、Q4=Hであるという条件である。)。
式Iにおいて、A2=O及びX=COOR7である場合、式AA−XVIIで表わされる化合物を、下記式に従い、式AA−XVIIIで表わされる化合物と反応させる:
式中、X5はハロゲン原子を表わし、及びMはアルカリ金属を表わす。この反応は特許出願GB(ケース15−09)に記載の方法に従い行うことができる。
式AA−XVIIで表わされる化合物は、Horni,A.,Hubacek,I.,Hesse,M.,Helv.Chim.Acta(1994),77,579に記載の方法に従い製造することができる。
式Iにおいて、A2=O及びX=CONR5R6であり、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中でカルボキシル、エステル又はスルホン酸により置換されている基はない場合、式I:
(式中,R7は水素原子であるか、又は炭素原子1−4個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である)
で表わされる相当するエステルを、直接アンモノリンス条件下に、又は慣用のペプチド合成条件下に、アミン及びカプリング剤、例えばアルキルクロロホーメート又はジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることによってアミンに変換する。
E.1.アルキル化による
式AA−IIIで表わされる化合物を、式AA−XX(式中、Q5は炭素原子1−4個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である)で表わされる化合物によりアルキル化し、次いで環化させる。このアルキル化工程は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、0〜50℃において三級アミンの存在又は不存在下に行うことができる。環化反応は、自発的に生じることもあり、又はパートAに記載の方法に従い行うことができる。
式AA−XXIで表わされる化合物を、還元的アミノ化条件下に、式AA−IIIで表わされる化合物と反応させる。この反応の第一工程は、不活性溶媒、例えばトルエン中で0〜50℃において還元剤、例えばNaBH3CNの存在及び酸、例えば酢酸の存在下に、行うことができる。化合物AA−XXIの合成は、Bourguignon,J.J.等、J.Med.Chem.(1988),31,893−897に記載されている。
F.1.エステルのアルコールへの還元
式Iにおいて、A2=O、X=CONR5R6又はCOOR7(ここで、R7は三級アルキル基である)であり、及び基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−COOQ6(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、及びQ6は炭素原子1−4個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である)である化合物は、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−CH2OHである対応する化合物用の重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知のいずれかの条件下に行うことができる。
式Iにおいて、A2=O、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−CH2OH(ここで、G2は結合又はアルキレン基である)を表わす化合物は、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−CH2X6又はG2−CHO[ここで、X6は塩素、臭素又はヨウ素原子を表わすか、又は式−O−SO2−Q7又は−O−Q8(ここで、Q7はアルキル又はアリール基であり、及びQ8はアルキル基である)の基である]である対応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知のいずれかの条件下に行うことができる。
式Iにおいて、A2=O及び基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−CH2X6(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、及びX6は塩素、臭素又はヨウ素原子を表わすか、又は上記F.2に定義のとおりの式−O−SO2−Q7の基である)化合物は、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−CH2X7(ここで、X7はアジド、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、チオ誘導体及びヘテロ環を表わす)を表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知のいずれかの条件下に行うことができる。
式Iにおいて、A2=O、X=CONR5R6、COOR7又はCN及び基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−CHO(ここで、G2は結合又はアルキレン基である)である化合物は、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−Q9(ここで、Q9は置換されていないか、1個又は2個のハロゲン原子又はアルキル基により置換されているビニル基を表わす)を表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知のいずれかの条件下に行うことができる。
別法として、化合物−G2−CNは、そのオキシムとSeO2との反応によって、対応するアルデヒドから得ることができる(Earl,R.A.,Vollhardt,K.P.C.,J.Org.Chem.(1984),49,4786に記載されている)。
式Iにおいて、A2=O及び基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが−G2−CN又は−G2−COQ10(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、及びQ10はアルコキシ、アリールオキシ若しくはアミノ基、ハロゲン原子又はアミノ誘導体である、ただし−COQ10はXとは相違している)である化合物は、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つがG2−Q11であり、Q11が(i)酸クロライド−G2−COClとアリール/ヘテロ環状有機金属、例えばトリメチル−ピリジル−スズとの間のパラジウム触媒カプリングによる−CO−アリール/ヘテロ環、又は
式Iにおいて、A2=Oであり、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが−G2−CH=CQ12Q13又は−G2−CQ13=CHQ12(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、Q12及びQ13は水素原子又はアルキル基である、ただしR1、X、R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aのいずれもが酸化条件に対して感受性である官能性基ではない)である化合物は、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが−G2−CO−CHQ12Q13又は−G2−CHQ13−CO−Q12を表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの変換は当業者に公知の適当な条件、例えば不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリドン中で0〜50℃においてO2及びPdCl2の存在下に行うことができる(Bird,Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis,Academic Press,NY,(1967),88−111)。
式Iにおいて、A2=O、X=CONR5R6又はCOOR7であり、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが、−G2−CO−Q14(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、及びQ14はアルキル基である)を表わす化合物は、(i)水素化物試薬を用いる還元によるアルコール−G2−CHOH−Q14の合成(March,J.,Advanced Organic Chemistry,第3版、John Wiley & Sons,(1985),809)、(ii)Lal,G.S.,Pez,G.P.,Pesaresi,R.J.,Prozonic,F.M.,Chem.Commun.(1999),215−216に記載の条件を用いるフッ素化側鎖−G2−CF2−Q14の合成の重要な合成中間体である。
式Iにおいて、A2=Oであり、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが−G2−C=C(X8)2(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、及びX8はハロゲン原子であり、ただしX、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aのいずれもが強塩基に対して感受性である官能性基ではない)である化合物は、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが
(ここで、Q15は水素、ハロゲン、アルキル又はアリールである)を表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。
− 塩基誘発β−脱離(例えば、Michel,P.,Rassat,A.,Tetrahedron Lett.(1999),40,8579−8581に記載のとおり1当量のt−BuOKを低温で使用する)により、ハロアセチレン誘導体(Q15=ハロゲン)として、次いでハロゲンの有機金属種による金属触媒置換(例えば、Micouin,L.,Knochel,P.,Synlett.(1997),327に記載のとおりにCuCN.LiClの存在下にMeZnClを用いる)による。
− 金属アセチレニド(例えば、2当量のn−ブチルリチウムを用いる)への直接変換、引続くアルキルハライド又はカルボニル誘導体によるアルキル化(Corey,E.J.,Fuchs,P.L.,Tetrahedron Lett.(1972),36,3769−3772に記載のとおり)による。
式Iにおいて、A2=Oであり、基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが、−G2−C=C−Q16Q17(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、及びQ16及びQ17はアルキル又はフルオロである)を表わす化合物は、R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが、−G2−CH−CH−Q16Q17を表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。
この還元工程は、当業者に公知の古典的条件、例えばPd/Cの存在下に水素を用いることによって行うことができる(March,J.,“Advanced Organic Chemistry,第三版”、John Wiley & Sons,(1985),1101−1102)。
式Iにおいて、A2=O、X=CONR5R6又はCOOR7又はCNであり、基R2、R3又はR4の中の一つが、−G2−Q18(ここで、Q18はニトロアリール又はトリアゼノアリールを表わし、G2は結合又はアルキレン基である)である化合物は、R2、R3又はR4の中の一つが、−G2−Q19(ここで、Q19は1個又は数個のハロゲン原子、好ましくはBr又はF原子により置換されていてもよいアジドアリールである)である対応する化合物合成の重要な中間体である。この変換は、当業者に公知のいずれかの手段によるニトロ又はトリアゼン基のアニリンへの還元、及び必要に応じて、1個又は数個のハロゲン原子の導入(Xing−teng,D.,Guo−bin,L.,Synth.Commun.(1989),19,1261)、及び周知の方法によるアミンのアジドへの変換により行う。
式Iにおいて、A1=O、X=CONR5R6、COOR7又はCNであり、R2、R3又はR4の中の一つが、−G2−Q20(ここで、G2は結合又はアルキレン基であり、及びQ20は、COOH、CONH2又はCNである)である化合物は、R2、R3又はR4の中の一つが、−G2−NH2又はG2−CH2−NH2である対応する化合物合成のための重要な中間体であり、この化合物はR2、R3又はR4の中の一つが、G2−Het又はG2−CH2−Het(ここで、Hetは、窒素原子により結合されているヘテロ環であり、及び1個又は数個のハロゲン原子により置換されていてもよい)である対応する化合物を導く。
式Iにおいて、A2=O及び基R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが、−G2−CH2N3(ここで、G2は結合又はアルキレン基である)を表わす化合物は、R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aの中の一つが、−G2−CH2−トリアゾールを表わす対応する化合物のための重要な合成中間体である。これらの変換は、1−(トリフェニルホスホラニリデン)−ケトン誘導体の存在下における延長された時間にわたる加熱によって行うことができる(Hammerschmidt,F.,Polsterer,J.P.,Zbiral,E.,Synthesis(1995),415に記載されている)。
式Iで表わされる化合物が、1個又は数個の立体異性中心を持って存在する場合、及び非立体選択的合成方法が使用される場合、立体異性体の混合物の分割は、1工程又は数工程で最良に行うことができ、これには一般に、好ましくは逆相又は好適には直接方式によるアキラル又はキラル相上でのクロマトグラフィー分離を用い、引続く最も好ましくは逆相又は好適には直接方式によるキラル相上でのクロマトグラフィー分離を用いる各ラセミ体のそのエナンチオマーへの少なくとも1回の分割最終工程を用いる、ジアステレオマーの混合物からのそれらの構成ラセミ体への順次的分離が含まれる。別法として、部分的に立体選択的な合成方法を使用する場合、この最終工程は逆相又は好適には直接方式によるアキラル又はキラル相上でのクロマトグラフィー分離を用い、ジアステレオマーを分離することであってもよい。
ここに、式Iで表わされる化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、種々の製薬用途に有用であることが見出された。
例えば、本発明による化合物は、てんかん、てんかん誘発症、発作疾患及び痙攣の処置に有用である。
さらにまた、本発明による化合物は、気管支喘息、喘息発作重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過剰反応及び気管支痙攣症候群、ならびにアレルギー性及び血管神経性鼻炎及び鼻結膜炎の処置に使用することができる。
特に、本発明は式Iで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩をてんかん、双極性障害、慢性の痛み又はニューロパシイ性痛み、偏頭痛、気管支−、喘息−又はアレルギー性症状を処置するための医薬の製造に使用することに関する。
活性化合物の活性及び性質、経口利用性及びインビトロ又はインビボ安定性は、開示されている化合物の光学異性体の間で有意に変化することがある。
好適態様において、活性化合物はエナンチオマー的に富裕の形態、すなわち実質的に1種の異性体の形態で投与する。
本発明はまた、処置を要する哺乳動物における、てんかん、偏頭痛、双極性障害、慢性の痛み又はニューロパシイ性痛み、又は気管支−、喘息−又はアレルギー性症状の処置方法に関し、この方法は少なくとも1種の式Iで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の治療用量を患者に投与することを含む。
これらの化合物は、いずれか適当な単位剤型で都合良く投与することができ、これらに制限されないものとして、1単位剤型は活性成分を5〜1000mg、好ましくは25〜500mgの量で含有する。
本明細書で使用されているものとして、「処置」の用語は、治療的処置及び予防的処置を包含する。
「治療的」の用語は、障害又は症状の現存する症状の処置における有効性を意味する。
「予防的」の用語は、障害又は症状の発現又は再発の予防を意味する。
本明細書で使用されているものとして、「発作」(seizures)の用語は、脳ニューロンの損傷した、同時的及び律動的発現による挙動の一時的変化を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「軽躁病」の用語は、重篤度の低下を伴う、より極端ではない躁病現象を表わす。
本明細書で使用されているものとして、「主要うつ病現象」の用語は、その間損なわれた集中力及び精神運動遅滞の兆しを伴うほとんど全部の活動性における興味又は快楽の欠落又は落ち込んだ気分が存在するが、少なくとも2週間の期間を意味する。
本明細書で使用されているものとして、「慢性の痛み」の用語は、急性の痛みとは相違する病気プロセスとして次第に認識される状態を表わす。通常、正常な治癒時間を越えて持続する痛みであると定義される痛みはまた、その痛みが予知可能な将来にわたって、彼等の生涯の一部に継続することが、個人により認識される時点で、慢性であると考えることができる。同様に、慢性の痛み症状の大部分は、ニューロパシイ要素を包含し、これは通常、急性の体性疼痛よりも処置が困難である。
式Iで表わされる化合物又はそれらの製薬上許容される塩の抗痙攣剤としての活性は、聴覚原性発作モデルにおいて測定することができる。この試験の目的は、遺伝的動物モデルである反射痙攣発作を示す音−感受性マウスにおいて誘発させた視覚原性発作を用いて化合物の抗痙攣の可能性を評価することにある。この原発性全身てんかん症のモデルでは発作は電気的又は化学的刺激を用いることなく生じ、またこのタイプの痙攣は、少なくとも部分的に、ヒトに生じる発作に臨床現象学的に類似する(Loscher W.& Schmidt D.,Epilepsy Res.(1998),2,p.145−181;Buchhalter J.R.,Epilepsia(1993),34,S31−S41)。式Iで表わされる化合物で得られた結果は、強力な薬理学的効果を示す。
慢性ニューロパシイ性痛みに対する式Iで表わされる化合物又はそれらの製薬上許容される塩の活性は、動物モデルで測定することができる。一例として、慢性ニューロパシイ性痛みは、ラットにおいて薬理学的に糖尿病を誘発させることによりモデル化することができる。このモデルにおいて、動物は、痛みを有する末梢ニューロパシイを患う患者に一般的に見出される症状である、侵害受容性刺激に対する進行性痛覚過敏を示す(Courteix,C.,Eschalier,A.及びLavarenne,J.,Pain,53(1993),81−88)。このモデルは高い薬理学的予測可能性を有することを示した(Courteix,C.,Bardin,M.,Chantelauze,C.,Lavarenne,J.及びEschalier,A.,Pain,57(1994),153−160)。
上記適応症のいずれかにおける活性が、特定の適応症及び/又は一般的臨床試験の計画にかかわる当業者に知られている方法で適当な臨床試験を行うことによって測定することができることは勿論のことである。
従って、本発明のもう一つの態様は、有効量の式Iで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩を製薬上許容される稀釈剤又は担体と組合わせて含有する医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物を製造する場合、1種又は2種以上の式Iで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩を、当業者に知られている常習的製薬配合技術に従い製薬用稀釈剤又は担体と緊密に混合する。
本発明による化合物を含有する医薬組成物は、例えば経口又は非経口、すなわち静脈内、筋肉内又は皮下、鞘内投与することができる。
経口投与に適する医薬組成物は、例えば錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、溶液、シロップ等の形態であることができる。
この目的には、活性成分を不活性稀釈剤又は無毒性の医薬上で許容される担体、例えばデンプン又は乳糖と混合することができる。所望により、これらの医薬組成物はまた、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの粉砕剤、ショ糖若しくはサッカリンなどの甘味剤、又は着色剤又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの風味付与剤を含有することができる。
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、所望により、無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、油類、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶剤;抗菌剤、例えばベンジルアルコール;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重硫酸ナトリウム;キレート形成剤、例えばエチレンジアミン−テトラ酢酸;緩衝剤、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート;及び浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストローズ;をまた含有することができる。
医薬組成物中の活性成分の量は、広範囲の濃度を与えるものでよく、種々の因子、例えば患者の性別、年齢、体重及び医療状態に、及び投与方法に依存する。従って、経口投与用組成物中の式Iで表わされる化合物の量は、組成物の総重量に基づき、少なくとも0.5重量%であり、80重量%までであることができる。
GABAAレセプターにより媒介される神経抑制を誘発する化合物の例には、下記化合物が包含される:ベンゾジアゼピン類(benzodiazepines)、バルビツレート類(barbiturates)、ステロイド類、及び抗痙攣薬、例えばバルプロエート(valproate)、ビアガバトリン(viagabatrine)、チアガビン(tiagabine)又はその製薬上許容される塩。
バルビツレート類は、フェノバルビタール(phenobarbital)及びペントバルビタール(pentobarbital)を包含する。好適化合物はフェノバルビタールである。
ステロイド類は、副腎皮質作用性ホルモン類、例えばテトラコサクチド(tetracosactide)アセテートなどを包含する。
好適化合物は、バルプロ酸、バルプロミド、バルプロエートピボキシル、ナトリウムバルプロエート、半−ナトリウムバルプロエート、ジバルプロエックス(divalproex)、クロナゼパム(clonazepam)、フェノバルビタール(phenobarbital)、ビガバトリン(vigabatrine)、チアガビン(tiagabine)を包含する。
非経口投与用組成物の場合、存在する式Iで表わされる化合物の量は、組成物の総重量に基づき、少なくとも0.5重量%であり、33重量%までであることができる。好適非経口組成物の場合、単位用量は式Iで表わされる化合物5mg〜1000mgの範囲である。
一日の用量は、式Iで表わされる化合物を広範囲の投与単位とすることができ、一般に5〜1000mgの範囲である。しかしながら、特定の投与量は、個々の要件に応じて医師の裁量により特定の場合に適合させることができる。
下記例の常習的変更及び修正を、本発明の精神又は範囲を越えることなくなしうることは、当業者にとって明白である。
これらの例において、別段の記載がないかぎり、化合物の特徴確認は下記方法に従い行う:
NMRスペクトルは、アスペクト(Aspect)3000コンピューター及び5mm1H/13Cデュアルプロビヘッドを備えたBRUKER AC250Fourier TransformNMRスペクトロメータ又はSG Indigo2コンピューター及び5mmインバースジオメトリー1H/13C/15Nトリプルプロビヘッドを備えたBRUKER DRX400FTNMRで記録する。化合物は313Kのプローブ温度及び20mg/mlの濃度で、DMSO−d6(又はCDCl3)溶液中で評価する。装置はDMSO−d6(又はCDCl3)のジュウテリウム信号でロックされる。化学シフトは、内部標準として採取されているTMSからのppmダウンフィールドで示されている。
HPLC条件
分析は、INERTSIL ODS3,DP5μm,250X4.6mmカラムを備えたWATERS AllianceHPLC装置を用いて行う。
勾配は、100%溶剤A(アセトニトリル、水、TFA(10/90/0.1v/v/v))から100%溶剤B(アセトニトリル、水、TFA(90/10/0.1v/v/v))までを7分間で行い、100%Bで4分間の維持した。流速は、2.5ml/分に設定し、またAPI源の直前に1/10のスプリットを使用する。クロマトグラフィーは、30℃で行う。
試料は、アセトニトリル/水、70/30、v/v中に約250μgr/mlの濃度で溶解する。APIスペクトル分析(+又は−)は、FINNIGAN(SanJose,CA,USA)LCQイオントラップ質量分析計を用いて行う。APCI源は450℃で操作し、また毛細管ヒーターは160℃で操作する。ESI源は3.5kVで操作し、また毛細管ヒーターは210℃で操作する。
DIP/EIモードによる質量分析測定は、次のとおりに行う:試料は、プローブを50℃から250℃まで5分間で加熱することによって蒸発させる。EI(電子衝撃)スペクトルは、FINNIGAN(SanJose,CA,USA)TSQ700タンデム四重極質量分析計を用いて記録する。この供給源温度は、150℃に設定する。
水含有量は、Metrohmマイクロクーロメトリー(microcoulometric)Karl Fischer滴定装置を用いて測定する。
調整用クロマトグラフィー分離は、粒径15−40μmのシリカゲル60Merck、対照1.15111.9052において、実験室修飾Jobin Yvon−型軸圧縮カラム(80mm i.d.)、70〜150ml/分の流速を用いて行う。シリカゲル及び溶剤混合物の量は、各処理について記載されているとおりである。
融点は、Buchi535 Totoli−型融解計で測定し、補正されていないか、又はPerkin Elmer DSC7で開始温度による。
粉末X−線回析パターンは、PW3710mpd制御装置を備えたコンピューター制御Philips PW1710において室温及び大気圧で、モノクロメーター、CuKα照射(40kV、35mAで操作されている管)及びシンチレーション計数機を用いて得られる。データは、0.02 2θ/秒の走査速度を用いて連続走査モードで4°〜50°2θの角度範囲にわたり採取する。
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
BuLi n−ブチルリチウム
n−Bu3P トリ−n−ブチルホスフィン
ClCOOEt又はClCO2Et エチルクロロホルメート
DCE 1,2−ジクロロエタン
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
FMOC フルオレニルメチルオキシカルボニル
MeCOCl アセチルクロライド
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MTBE メチルterブチルエーテル
NMP N−メチルピロリジノン
PhMe トルエン
PrepLC 調整用液体クロマトグラフィー
i−Pr2O ジイソプロピルエーテル
i−PrOH イソプロパノール
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMOF トリメチルオルトホルメート
TMSCl クロロトリメチルシラン
TMSI ヨウドトリメチルシラン
これらの例において、別段の記載がないかぎり、化合物は遊離(非塩)形態で得られる。
1.1. 3−置換−4−オキソ−ブタン酸エステルの合成
1.1.1.経路A:エナミンのアルキル化による
5,5−ジメチル−3−ホルミル−ヘキサン酸メチルエステル361の合成を代表例として示す:
アルデヒドエステルは、下記方法を包含する別の方法によって得ることもできる:
(i)ブロモアセテート誘導体によるヒドラゾンのアルキル化。一例として、5−(フェニル)−3−ホルミル−ペンタン酸2,2−ジメチル−エチルエステルは、N−(4−フェニル)−プロピリデン−N,N−ジメチルヒドラゾンを、tert−ブチル−ブロモアセテート及びLDAと反応させ、次いでアルキル化ヒドラゾンをオゾン分解させることによって得られる。
(ii)α,β−不飽和エステルへのニトロメタンの付加。3−(3−ブロモ−フェニル)−4−オキソ−ブタン酸エチルエステルは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンの存在下に、3−(3−ブロモ−フエニル)−アクリル酸エチルエステルにニトロメタンを付加し、このニトロ誘導体をNef条件において酸化し、次いでこのメチル−アセタールをHClにより制御加水分解することによって得られる。
(iii)4−ペンテン酸誘導体のオゾン分解。2−ベンジル−4−オキソ−ブタン酸エチルエステルは、3−フェニル−ブタン酸エチルエステル及びアリルブロマイドのリチウムジイソプロピルアミドによるアルキル化、引続くオゾン分解及びオゾニドのPPh3による還元によって得られる。
1.2.1.還元的アミノ化
メチル4−{[((1S)−1−アミノカルボニル)プロピル]アミノ}ブタノエート363の合成を代表例として示す:
別法として、この還元的アミノ化は、同一条件下に、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3(これらはアルデヒドエステルに対して1.4mol当量で使用する)等の他の還元剤を用いて行うことができる。
別法として、環化は、(i)エステルの酸又は塩基加水分解及び(ii)ペプチド合成に記載の通常の条件における活性化エステルの環化による2工程で行うことができる。
1.3.ピロリドンの固体相合成
1.3.1.リンク(Rink)アミド樹脂上へのFMOC保護アミノ酸の結合
2.1.ラクトンの合成
2.1.1.経路A:2,3−フラノンのアルキル化による
4−n−ブチル−ブチロラクトン365の合成を代表例として示す:
別法として、銅反応剤は、有機リチウムの代わりに有機マグネシウムを使用することによって製造することができる。この有機マグネシウム化合物は、この種の変換に常用される条件下に、アルキルハロゲニド(halogenide)とマグネシウム片との間の反応によって得ることができる。THFの代わりにジエチルエーテルを使用することができる(一般情報:Lipshutz,B.H.;Sengupta,S.,Org.Reactions,1991,41,135参照)。
別法として、ラクトンはまた下記方法によって得ることもできる:
(i)スクシネートエステルの還元。4−(シクロプロピル)メチル−ブチロラクトンは、リチウムジイソプロピルアミドを用いるシクロプロピルメチルブロマイドによるモノメチルスクシネートのアルキル化、引続く2−(シクロプロピル)メチル−コハク酸1−メチルエステルのNaBH4及びCaCl2による還元によって得られる。
(ii)コハク酸1−アルキルエステル4−アルキルチオエステルの還元。4−アリル−ブチロラクトンは、エチル4−ペンテン酸チオエステル(この化合物は、4−ペンタン酸及びエタンチオールからジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に合成される)から得られる。エチル4−ペンタン酸チオエステルのリチウムジイソプロピルアミドを用いるエチルブロモアセテートによるアルキル化により2−アリル−コハク酸1−メチルエステル4−エチルチオエステルが得られ、この化合物を次いで、LiBH4及び硫酸との順次反応によって4−アルキル−ブチロラクトンに変換する。
2.2.1.ブチルアミドのアシル化/アルキル化による
(2S)−2−(4−アリル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミドの2種の立体異性体228及び224の合成を代表例として示す:
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、TMSI(51ml、Aldrich)を、0℃に冷却した粗製4−アリル−ブチロラクトン366(製法は§2.1.3.参照、22.9g、0.181mol)の溶液に添加する。この溶液を室温で2時間にわたり撹拌し、次いで1N HCl(300ml)により加水分解する。この水性層をCH2Cl2により抽出し、集めた有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製3−(ヨウド)メチル−5−ヘキセン酸367(44.5g)を得る。1HNMR(250MHz,CDCl3):1.80−2.05(m,2H)、2.20(t,2H)、2.40−2.60(t,2H)、5.10−5.20(m,2H)、5.15−5.80(m,1H)。
還流コンデンサーを備えた三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ベンゼン(90ml)中の粗製ヨウド酸367(44.5g、0.175mol)及びチオニルクロライド(25.5ml)の溶液を、室温で24時間にわたり撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製3−(ヨウド)メチル−5−ヘキセン酸クロライド368(47g)を得る。この生成物はさらに精製することなく次の工程で直接に使用する。1HNMR(250MHz,CDCl3):1.90−2.05(m,2H)、2.15(t,2H)、2.90−3.10(m,2H)、3.25(dd,1H)、3.35(dd,1H)、5.10−5.20(m,2H)、5.15−5.80(m,1H)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、CH2Cl2(300ml)中の粗製酸クロライド368(47g、0.172mol)を、0℃に冷却したCH2Cl2(470ml)中の分子篩(29g)、粉末化したKOH(22.3g)、無水Na2SO4(28.8g)、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(2.8g、0.0086mol)及びS−2−アミノブチルアミド([α]25 D=+19.35°;26.3g、0.26mol)の機械的に撹拌されている懸濁液に滴下添加する。この溶液を−5℃で5時間にわたり撹拌し、粉末化したKOHを添加し(6.2g)、次いで撹拌を−5℃で3時間、継続する。この反応混合物をハイフロセル(hyflocel)上で濾過し、次いで溶媒を減圧蒸発させる。この粗製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(AcOEt/i−PrOH:97/03(v/v))及びキラル固体相上の調整用クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOH)により順次精製し、(2S)−2−(4−アリル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミドの2種の異性体を得る(それぞれ、6.0g(228)及び5.48g(224);16及び15%)。
クロマトグラフィー後に2種の副不純物、すなわち(2S)−2−[4−(2−ヨウドプロピル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド225(0.22g)及び226(0.27g)の2種の立体異性体が、再結晶後に、白色固形物として得られる。
(2S)−2−(5−ノニル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミドの2種の立体異性体の合成を代表として示す:
工程1:ラクトンの開環
チオニルクロライド(164μl、2.25mmol)中のγ−ノナラクトン(0.32ml、2mmol)の溶液に、塩化アエン(12mg、0.088mmol)を室温で添加し、この混合物を24時間にわたり撹拌する。過剰のメタノールを添加し、この反応混合物を10分間にわたり撹拌し、次いで減圧濃縮し、4−クロロ−ノナン酸メチルエステルを得る。この生成物はそのまま用いられる。
DMF(2ml)中の4−クロロ−ノナン酸メチルエステル(2mmol)の溶液に、2−アミノブチルアミド(1g、10mmol)、ナトリウムヨウダイド300mg(2mmol)及び炭酸カリウム276mg(2mmol)を順次添加する。この混合物を、60℃で一夜にわたり撹拌する。固形物を濾別し、CH2Cl2(2x2ml)により洗浄する。この濾液を減圧濃縮し、エステル誘導体を得る。この生成物は環化などに使用することができる。
工程3:環化:§1.2.2.及び§1.2.3.の条件参照。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、−5℃に冷却したEtOH(140ml)中の230(9g、0.012mol)の溶液に、NaBH4を少しづつ添加する。この溶液をこの温度で4時間にわたり撹拌し、飽和アンモニウムクロライドによりクエンチし、次いで蒸発乾燥させる。この固形物をMeOH/CH2Cl2中に溶解し、濾過し、次いで減圧濃縮する。この残留物を、シリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し(MeOH/CH2Cl2:90/10(v/v))、アルコール369(2.2g、79%)のエピマー混合物を、油状物として得る。この粗製混合物は、次の工程で直接にアセチル化する。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):0.70(t,3H)、1.05(d,3H)、1.30−1.45(m,1H)、1.70−1.80(m,1H)、1.80−2.05(m,1H)、2.20−2.40(m,2H,溶媒と部分的に重複)、3.00−3.20(m,1H)、3.30−3.35(m,2H,溶媒と部分的に重複)、3.50−3.65(m,1H)、4.30(m,1H)、4.45(m,1H)、7.10(s(broad),1H)、7.20(s(broad),1H)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、アセチルクロライド(0.91g、0.011mol)を、CH2Cl2(90ml)中の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.11g、0.001mol)、ピリジン(0.86ml)及び上記アルコールの溶液に、室温で添加する。この溶液を5時間にわたり撹拌し、飽和アンモニウムクロライドによりクエンチし、次いでこの水性層をCH2Cl2(3x)により抽出し、硫酸マグネシウム上で蒸発させ、次いで減圧蒸発させ、粗製アセテートを得る。この生成物をキラル相上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/EtOH)、2種のエピマーアセテート370及び371(それぞれ、1.143g及び1.17g)を得る。キラルクロマトグラフィー以前の370と371との1/1混合物について:1HNMR(400MHz,CD3SOCD3):0.90(t,3H)、1.21−1.28(m,4H)、1.51−1.82(m,4H)、1.89−1.98(m,1H)、1.80−2.05(m,1H)、2.04(s,3H)、2.16(dd,1H)、2.38(m,1H)、2.62(dd,1H)、3.11(dd,1H)、3.49(dd,1H)、4.39−4.49(m,1H)、4.89−4.99(m,1H)、5.43(s(broad),1H)、6.24(s(broad),1H)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、EtOH中のアセテートの単一のエナンチオマー371(1.11g、0.0042mol)及びK2CO3の懸濁液を、0℃で20時間にわたり撹拌し、蒸発乾燥させ、次いで粗製アルコールをシリカゲル上においてクロマトグラフィーにより精製し(MeOH/CH2Cl2:85/15(v/v))、(2S)−2−[(4S)−4−(2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド233(0.67g、72%)を、アセトニトリル中における再結晶後、白色固形物として得る。
テフロン(R)フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、(MeOCH2CH2)2NSF3(1.86g、0.009mol)を、CH2Cl2中の230(0.389g、0.0017mol)の溶液を少しづつ添加し、80℃で4時間にわたり加熱する。この溶液を、この温度で4時間、撹拌し、炭酸ナトリウムによりクエンチし、CH2Cl2により抽出し、HCl(1N)により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で蒸発させ、三級アミド372(1.2g)を得る。LC/MS:365(MH+)。この粗製混合物は、次の工程で直接に使用する。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、HCl(6N)中の粗製372(0.28g)の溶液を、60℃で22時間にわたり加熱し、室温まで冷却させ、次いでこの水性溶液を蒸発乾燥させる。この固形物をMeCNとすり混ぜ、濾過し、次いで減圧で蒸発させ、酸(1.2g)を白色固形物として得る。
この粗製混合物は、§6.3.1.(工程2)に記載の標準的条件においてアミド化し、(2S)及び(2R)−2−[(4S)−4−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミドの混合物(それぞれ、87%及び13%)を得る。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、4−n−プロピル−ヒドロキシフラノン373(35.5g、0.25mol、この化合物はBourguignon,JJ.等;J.Med.Chem.,1988,31,893−897から合成される)を、18℃において、PhMe(355ml)中のS−2−アミノブチルアミド(28.1g,0.275mol)の溶液を添加する。この溶液を、この温度で0.5時間にわたり撹拌すると、沈殿が現れる。この反応混合物を2時間かけて撹拌し、次いでこの懸濁液に、NaOH(4N)(37.5ml)を、次いで水(62ml)中のNaBH4(6.2g、0.16mol)の水性溶液を滴下添加する。1時間後、この反応混合物を、AcOH(30ml)により注意深くクエンチし、50℃に3時間、加熱し、次いで一夜かけて室温まで冷却させる。NaOH50%w/wを添加し(20ml)、この水性相をPhMe(2x)により抽出する。有機相を集め、ブラインで洗浄し、次いで減圧蒸発させ、粗製不飽和ピロリドン374(43.4g)をオレンジ色油状物として得る。この生成物はさらに精製することなく、次の工程で使用する。この生成物は白色固形物に再結晶することができる(DSC、オンセット:Mp=72.9℃)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、NH4COOH(8g、0.126mol)の水性溶液を、50℃に加熱されている水(220ml)中の粗製374(22g、0.105mol)及び10%Pd/C(1.1g)の懸濁液に少しづつ添加する。この懸濁液を、50℃において3時間にわたり撹拌し、室温まで冷却させ、次いで一夜かけて撹拌する。18時間後、この懸濁液を50℃に加熱し、次いでNH4COOH(8g、0.126mol)の水性溶液を少しづつ添加する。1.5時間後、3回目のNH4COOH(8g、0.126mol)の水性溶液を添加する。この懸濁液を、50℃で0.5時間にわたり撹拌し、次いで10%Pd/C(1.1g)を添加する。この懸濁液を、この温度で5時間にわたり撹拌し、次いで室温で撹拌することなく一夜にわたり放置する。この反応混合物をセライト上で濾過し、水(30ml)により洗浄し、次いでこの水性層をAcOEt(3x)により抽出する。集めた有機相をブラインにより洗浄し、次いで減圧で濃縮し、粗製ピロリドンを白色結晶として得る(18.1g)。この2種のジアステレオマーは、キラル相上における調整用HPLCにより分離し(EtOH/ヘプタン:1/1)、i−Pr2O中で再結晶後、2種のピロリドン158(9.5g)及び159(7.2g)を白色固形物として得る。
3.1. 4−置換2−オキソ−ピロリジンの合成
3.1.1.a.1. エチル3−(3−クロロフェニル)−2−プロペノエート375の製造
4.1. 4−ブロモ−3−置換−ブタ−2−エン酸エステルの合成、アルキル化及び還元
4.1.1. 3−置換クロトン酸エチルエステルの臭素化
4−ブロモ−3−(2−チオフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステル382の合成を示す:
1L三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、THF(350ml)中の4−ブロモ−2−チオフエン−3−イル−ブタ−2−エン酸メチルエステル382(36.72g、0.134mol)、(S)−2−アミノ−ブチルアミド([α]25 D:19.09°;31.6g、0.270mol)の溶液を、室温で20時間にわたり撹拌する。この懸濁液を濾過し、次いで減圧濃縮し、粗製不飽和ピロリドン384及び385(43.47g)を得る。この生成物はさらに精製することなく、次の工程で使用する。粗製ピロリドンは、単離することができ、通常二重結合異性体の混合物である(3,4及び4,5でオレフィン、最初の方が主異性体である)。1HNMR(250MHz,(CD3)2SO):0.80(t,3H)、1.30−1.90(m,2H)、4.40(d,1H)、4.45(m,1H)、4.70(d,1H)、6.30(s,2H)、7.0(s(broad),1H)、7.15(dd,1H)、7.40(s(broad),1H)、7.50(d,1H)、7.85(d,1H)。
0.5L三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、NaBH4(1.75g、0.044mol)を、0℃に冷却したEtOH(100ml)−ジエチレングリコール(65ml)中の粗製不飽和ピロリドン384/385(14g、0.044mol)、COCl2(0.062g、0.0005mol)の溶液に少しづつ添加する。0.75時間後、この反応混合物を48時間、加熱還流させる。この期間中、NaBH4(1.75g、0.045mol)及びCOCl2(0.062g、0.0005mol)を3回に分けて、出発物質が消失するまで、10時間おきに順次添加する。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムにより加水分解し、AcOEtにより抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製ピロリドンを得る。この生成物をシリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(CH2Cl2/MeOH:97/03(v/v))、2−[2−オキソ−4−(2−チエニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド4.15gを得る(38%)。この立体異性体の混合物を、キラル相上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/EtOH)、2種のジアステレオマー(2S)−2−[2−オキソ−4−(2−チエニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド71(AcOEt中で再結晶)及び72(AcOEt中で再結晶)を得る。この特定の場合、2種の副不純物、すなわち(2R)−2−[2−オキソ−4−(2−チエニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド84(0.25g、AcOEt中で再結晶)及び85(0.44g、AcOEt中で再結晶)がまた、精製中に得られる。
4.2.1.1.工程1:4−ブロモ−3−(3−ニトロフェニル)−ブタ−2−エン酸メチルエステル386による(S)−2−アミノ−ブチルアミドのアルキル化
386の合成は、§4.1.1.に記載のとおりに行う。1HNMR(250MHz,(CD3)2SO):1.30(t,3H)、4.20(q,2H)、5.15(s,2H)、6.45(s,1H)、7.75(dd,1H)、8.10(dd,1H)、8.25(dd,1H)、8.45(d,1H)。
アルキル化は、§4.1.2.1.に記載の実施方法に従い行う(59%)。LC/MS:290(MH+)。
2.5L圧力ジャーにおいて、不活性雰囲気下に、387の7.22g(0.025mol)及び木炭上Pd(10%w/w.0.2g)を、EtOH(1L)に溶解し、この混合物をパール水素添加器において20psiH2の最大圧力下に水素添加する。1時間後、この混合物を脱気し、セライト/ノライトパッド上で濾過し、この濾液を減圧濃縮し、粗製ピロリドンを得る。この生成物をシリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(CH2Cl2/MeOH:93/07(v/v))、ジアステレオマーの混合物を得る。この混合物をキラル相上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/EtOH)、EtOH中のHClと反応させた後(塩酸塩の合成のため)、(2S)−2−[4−(3−アミノフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミドの2種のジアステレオマー90(0.800g、EtOH中で再結晶)及び91(1.21g、EtOH中で再結晶)を、それらの塩酸塩として得る。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、水(1.5ml)中NaNO2(0.232g、0.0037mol)を、0℃に冷却したHCl(10M)(6.5ml)中の(2S)−2−[4−(3−アミノフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド90(0.8g、0.0031mol)の遊離塩基の溶液に、滴下添加する。室温で0.5時間後、水(2ml)中のNaN3(0.220g、0.0037mol)を添加し、生成する溶液を0℃で0.5時間にわたり撹拌する。この反応混合物をNaOH(33%w/w)によりクエンチし、次いでEtOAcにより稀釈する。この水性相をpH5−6へと酸性にし、次いでEtOAcにより抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製ピロリドンを得る。この生成物をシリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(CH2Cl2/MeOH:97/03(v/v))、MeCNから再結晶後、(2S)−2−[2−オキソ−4−(3−アジドフェニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド86を0.42gの量で得る(48%)。
5.1.メチル1−[1−(アミノカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシレート11/12の合成
この変換は、2種のエステル11及び12の生成について、他の場所、§7.0.1.に記載されている。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、エステル11(3g、0.013mol)及びヒドラジンヒドレート(0.7ml)の溶液を、EtOH(3ml)中で24時間、撹拌する。この黄色溶液を次いで、濃縮し、粗製ヒドラジド391を得る。この生成物は放置すると結晶化する(2.37g、79%)。GC/MS:228(M+)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、粗製ヒドラジド391(本特許、3g、0.013mol)、トリエチルオルトホルメート(2ml)及びp−トルエンスルホン酸(0.010g)の溶液を、110℃で24時間、加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、粗製オキサジアゾールを得る。この生成物はシリカゲル上におけるクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:95/05(v/v))により精製し、(2S)−2−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド50(0.312g)を油状物として得る。
別法として、1,3,4−オキサジアゾール誘導体は、ヒドラジン391から得ることもできる。一例として、2−[2−オキソ−(5−スルファニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド51は、ヒドラジン391をEtOH中でCS2及びKOHと反応させることによって得られる。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、MeCN(225ml)中のエナンチオマー的に純粋な1−[2S−1−(アミノカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボン酸48(19.06g、0.089mol)、ジフェニルホスホリルアジド(26.9g、0.097mol)及びEt3N(13.5ml)の溶液を、N2の生成を伴うよう55℃で加熱する。この温度は、55℃に0.5時間、70℃に2時間、維持し、次いで室温まで冷却させる。ベンジルアルコール(9.25ml)を添加し、この溶液を4時間にわたり還流させ、室温まで冷却させ、次いで減圧濃縮する。この粗製カルバメートをシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し(AcOEt/MeOH/NH4OH:95/04/01(v/v))、2種のジアステレオマーカルバメート394(2.64g、9.3%)及び393(11.9g、42%)を得る。393について、1HNMR(250MHz,CDCl3):0.90(t,3H)、1.30−1.90(m,2H)、2.35(dd,1H)、2.75(dd,1H)、3.30(dd,1H)、3.75(m,1H)、4.30−4.50(m,2H)、5.10(s,2H)、5.35(s(broad),1H)、5.55(s(broad),1H)、6.40(s(broad),1H)、7.30−7.45(m,5H)。
0.25L圧力ジャーにおいて、不活性雰囲気下に、393の11.9g(0.037mmol)及び木炭上Pd(10%w/w、0.2g)を、EtOH(300ml)中に溶解し、この混合物をパール水素添化器において、20psiH2最高圧力下に水素添加する。20時間後、この混合物を脱気し、セライト/ノライトパッド上で濾過し、この濾液を減圧濃縮し、粗製アミンを得る。この生成物をPhMeから再結晶させ、2−[4−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド392を得る(6.99g、定量的)。
別法として、同一実施方法及び2当量のN−ブロモ−スクシンイミドを使用し、ジブロモピロール237を得ることができる。
§5.6の別法として、2−[4−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミドとトリエチルオルトホルメート、NaN3及びAcOHとの反応は、2−[2−オキソ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド67をもたらす。
5.9. (4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)誘導体の合成
§5.6の別法として、2−[4−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミドとピリジン及び1,2−ビス((ジメチルアミノ)メチレン)ヒドラジンとの反応は、2−[2−オキソ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド65及び66をもたらす。
6.1. 1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシアルデヒド396の合成
工程1:2−アミノブチレートのメチルイタコネートとの縮合
別法として、この反応はまた、ラセミ体2,2−ジメチルエチル−2−アミノブタノエートを用いて行い、同様の収率でラセミ体ブタンアミドを得ることができる。
§7.0.2aに記載の方法を使用し、397を単一エナンチオマーとして、2種のジアステレオマーの混合物として、又は4種の立体異性体の1/1/1/1混合物として用いて行う。tert−ブチル(2S)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタノエート398の1/1ジアステレオマー混合物について:GC/MS:257M+。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、CH2Cl2(8ml)中のtert−ブチル(2S)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタノエート398(4.0g、0.016mol)の溶液を、室温で撹拌されているピリジン(11.3ml)/CH2Cl2(80ml)中のCrO3(6.2g、0.062mol)の懸濁液に添加する。温度を30℃に高め、この懸濁液を0.2時間にわたり撹拌する。この懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液をHCl(1N)、ブラインにより順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製アルデヒドを得る。この生成物をシリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/アセトン:70/30(v/v))、1−[(1S)−1−(tertブトキシカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシアルデヒド396を2.03gの量で得る(41%)。
6.2.1.エチレン系誘導体の合成
§6.2.3.の別法として、エチレン系誘導体は、強塩基の存在下における1−[(1S)−1−(tertブトキシカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシアルデヒド396とホスホニウム塩とのウィティッヒ(Wittig)オレフィン化によって得ることができる。一例として、アルデヒド396とPh3PCH3Br及びn−BuLiとをTHF中で反応させることによって、(2S)−2−(2−オキソ−4−ビニル−1−ピロリジニル)ブタン酸2,2−(ジメチル)エチルエステルが得られる。
§6.2.3.の別法として、ハロビニル系誘導体は、ホスフィン及びハロゲノメタンの存在下における1−[(1S)−1−(tertブトキシカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシアルデヒド396のウィティッヒ(Wittig)オレフィン化によって得ることができる。一例として、トリフエニルホスフィンの存在下に、アルデヒド396及びCBr4から、(2S)−2−(2−オキソ−4−(2,2−ジブロモビニル)−1−ピロリジニル)ブタン酸2,2−(ジメチル)エチルエステルが得られる。
§6.2.3.の別法として、ハロビニル誘導体は、ホスフィン及びハロゲノメタンの存在下における1−[(1S)−1−(tertブトキシカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシアルデヒド396のウィティッヒオレフィン化によって得ることができる。一例として、2−(2−オキソ−4−(2(Z)−フルオロビニル)−1−ピロリジニル)ブタン酸2,2−(ジメチル)エチルエステルは、アルデヒド396から、CFCl3及びn−Bu3Pとの順次反応、引続く中間ビニルホスホニウム化合物のNaOHによる脱ホスホリル化によって得られる。
別法として、4−シアノ−ピロリドン誘導体は、1−[(1S)−1−(tertブトキシカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシアルデヒド396をヒドロキシルアミンと反応させ、次いでSeO2と反応させることによって得られる。
6.3.1.トリフルオロ酢酸による脱保護及びアミノ分解
(2S)−2−(2−オキソ−4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−ピロリジニル)ブタンアミドの2種のジアステレオマー213及び222の合成を代表例として示す:
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、トリフルオロ酢酸(170ml)及びCH2Cl2(500ml)中の(2S)−2−(2−オキソ−4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−ピロリジニル)ブタン酸2,2−(ジメチル)エチルエステル399の1/1ジアステレオマー混合物(31.8g、0.0110mol)の溶液を、室温で20時間にわたり撹拌する。この反応混合物を蒸発乾燥させる。この残留物をトルエン中に溶解し、再蒸発乾燥させ、トリフルオロ酢酸の存在を無くし、粗製酸32gを得る。この生成物はさらに生成することなく次の工程で使用する。LC/MS:234(MH+)。
機械的撹拌機を備えた三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ClCOOEt(23ml、0.24mol)を、−15℃に冷却したCH2Cl2(250ml)及びトリエチルアミン(33.7ml)中の酸の混合物(25.6g、0.11mol)の溶液に添加する。この反応混合物を、−10℃で1.5時間にわたり撹拌し、次いでこの溶液に気体状NH3を、温度を0℃以下に維持しながら、泡立てて通す。この懸濁液を0℃で1時間にわたり撹拌し、室温まで温め、濾過し、この濾液を減圧蒸発させる。この粗製アミドを、シリカゲル上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(CH2Cl2/EtOH:99/01(v/v))、(2S)−2−(2−オキソ−4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−ピロリジニル)ブタン酸2,2−(ジメチル)エチルエステルの1/1ジアステレオマー混合物を23gの量で得る。この生成物をキラル相上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/EtOH)、2種のジアステレオマー213(10.1g、i−Pr2Oから再結晶)及び222(11.2g、i−Pr2Oから再結晶)を得る。
2−(2−オキソ−4−(2,2−ジメチルビニル)−1−ピロリジニル)ブタンアミド163の4種のジアステレオマーは、2−(2−オキソ−4−(2,2−ジメチルビニル)−1−ピロリジニル)ブタン酸2,2−(ジメチル)エチルエステルの1/1/1/1ジアステレオマー混合物をブロモカテコールボランと反応させ、酸を生成し、次いで§6.3.1(工程2)に記載の条件でアミノ化することによって得られる。
別法として、2−(4−ブロモ−エチニル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド267は、2−[4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド47を、低温(−50〜0℃)においてTHF中で2当量のカリウムtertブトキシドと反応させることによって得られる。
2−[4−(2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド157の4種のジアステレオマーの1/1/1/1混合物の合成を代表例として示す:
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、NaOH(1N)(39ml)を、20℃において、MeOH(100ml)中のメチル1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシレート397(4種の立体異性体の1/1/1/1混合物として(10g、0.035mol))の溶液に添加する。この溶液を0.5時間にわたり撹拌し、次いで蒸発乾燥させ、次いでHCl(1N)によりpH=1に酸性にする。この水性層をAcOEtにより抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、粗製酸400を白色固形物として得る(8.45g)。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用する。1HNMR(250MHz,(CD3)2SO):0.80(t,3H)、1.44(s,9H)、1.55−1.60(m,1H)、1.70−1.95(m,1H)、2.40−2.55(m,2H、溶媒と部分的に重複)、3.10−3.55(m,1H、溶媒と部分的に重複)、4.45(dd、1H)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、ClCOOEt(0.50ml、0.005mol)を、−20℃に冷却したCH2Cl2(10ml)及びトリエチルアミン(0.77ml)中の酸400(0.678g、0.0025mol)の溶液に添加する。この反応混合物を−10℃において1.5時間にわたり撹拌し、次いで温度を0℃以下に維持しながら、この溶液にプロパルギルアミン(0.36ml)を添加する。この懸濁液を0℃において1時間にわたり撹拌し、室温まで温め、濾過し、次いでこの濾液を減圧蒸発させる。この粗製アミドを、シリカゲル上においてカラムクロマトグラフィーにより精製し(CH2Cl2/MeOH:98/02(v/v))、プロパルギルアミド401を4種のジアステレオマーの1/1/1/1混合物として得る(0.8g)。1HNMR(250MHz,(CD3)2SO):0.80(t,3H)、1.44(s,9H)、1.55−1.65(m,1H)、1.70−1.95(m,1H)、2.40−2.55(m,4H、溶媒と部分的に重複)、3.0−3.70(m,3H、溶媒と部分的に重複)、3.70−3.90(m,2H)、4.45(m,1H)、8.45(m,1H)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、AcOH(40ml)及びHg(OAc)2(0.048g、0.00015mol)中のアミド402(0.77g、0.0025mol)の溶液を、1時間にわたり還流させ、この反応混合物を室温まで冷却させ、減圧濃縮し、次いで飽和Na2CO3により加水分解する。この水性層をCH2Cl2により抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、粗製化合物を得る。この生成物を、シリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/AcOEt:50/(v/v))純粋なオキサゾール402(0.15g、20%)を得る。GC/MS:308(M+)この化合物は、6.3.1.と同様にアンモノリンスによって62及び63に変換することができる。
還流コンデンサー、磁気撹拌機及び溶液中に浸漬されている添加ガス管を備えている、0.5L三頚フラスコにおいて、397の10g(0.035mmol)をメタノール100ml中に溶解する。この溶液中に、気体状アンモニアを泡立てて通し、この飽和溶液を室温においてアンモニアにより時々、再飽和しながら、1日間にわたり維持する。反応完了後、この溶液を減圧濃縮し、粗製アミド407(9.6g、100%)を得る。1HNMR(250MHz、(CD3)2SO):0.85(t,3H)、1.44(s,9H)、1.55−1.60(m,1H)、1.70−1.95(m,1H)、2.40−2.60(m,2H、溶媒と部分的に重複)、3.00−3.70(m,1H、溶媒と部分的に重複)、4.35−4.45(m,1H)、6.95(s(broad),1H)、7.40(s(broad),1H)。
三頚フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、MeCN(100ml)中の粗製アミド407(6g、0.022mol)、P4S10(4.93g、0.011mol)及びNaHCO3(3.73g)の溶液を、5℃において6時間にわたり撹拌する。この反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、次いでこの粗製チオアミドを、シリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製し(AcOEt/ヘキサン:50/50(v/v))、AcOEtからの再結晶後、チオアミド408(3.7g、60%)を得る。GC/MS:286(M+)。
別法として、未置換チアゾールは、チオアミド408をAl2O3及びブロモ−アセトアルデヒド(酸性条件において、ブロモ−2,2−ジメトキシエタンからその場で生成される)との反応によって得ることができる。
6.8.4. 1,2,4−チアジアゾール−5−イル−誘導体の合成
別法として、1,2,4−チアジアゾール−5−イル−誘導体は、チオアミド408をN,N−ジメチル−アセトアミド、ジメチルアセタールとの順次反応、引続くピリジンの存在下における環化によって得ることができる。
7.0.原料アルコールの合成
7.0.1.エステル−アミドの合成
7.0.1.a.メチル1−[(1S)−1−(アミノカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシレート11/12の合成。
機械的撹拌機、ラッシグ(Rashig)カラム及び蒸留アームを備えた20L三頚フラスコにおいて、不活性雰囲気下に、粗製中間体及び2−ヒドロキシピリジン84.7g(891mmol、0.1当量)を、トルエン11.6L中に溶解する。この混合物を還流させ、次いで生成されたメタノールを8時間かけて、480mlが採取されるまで蒸留する。このポット内の温度は112℃に達した。この混合物を冷却させ、次いで濃縮乾燥させ、粗製アミドエステル2.187gを57.5/42.5の比のジアステレオマー混合物として得る。
別法として、同様の方法で、メチル1−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシレート、メチル1−[(1S)−1−(アミノカルボニル)ブチル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシレート、メチル1−[(1S)−1−[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシレートが製造される。
磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた100ml三頚フラスコにおいて、不活性雰囲気下に、水素化ナトリウム1.1g(60%、27.5mmol、1.1当量)を、DMF60ml中に懸濁し、この混合物を0℃に冷却させる。DMF10ml中のtert−ブチル(2S)−2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタノエート398の6.37g(24.8mmol、1当量)を注意して添加する。10分後、DMF10ml中のベンジルブロマイド3.3ml(4.75g、27.8mmol、1当量)を添加し、撹拌を0℃において30分間、次いで室温で3時間、継続する。この混合物を濃縮乾燥させ、残留物をブライン/CH2Cl2中に懸濁し、デカンタし、次いでCH2Cl2により抽出する。集めた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮乾燥させ、残留物をPrepLC(1kgSiO2、ヘキサン/MTBE、40:60から0:100まで)により精製し、2つのフラクシヨンにt−Bu及びベンジルエステルの混合物3.2gを得る、総収率:37%。これは次の工程でそのまま使用する。
1HNMR(250MHz、(CDCl3)):0.85(t,3H)、1.44(s,9H)、1.55−1.95(m,2H)、2.10(dd,1H)、2.45(dd,1H)、2.55−2.70(m,1H)、3.45−3.55(m,1H)、4.40(dd,1H)、4.55(s,2H)、7.20−7.40(m,5H)。
磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた50ml三頚フラスコにおいて、不活性雰囲気下に、ベンジルエステルに富んだフラクション1.75gを、MeOH20ml中に溶解する。この溶液に、気体状アンモニアを泡立てて通し、この飽和溶液を室温に24時間、時々アンモニアを再飽和しながら、保持する。反応完了後、この溶液を濃縮乾燥させ、次いでPrepLC(1kgSiO2、CH2Cl2/MeOH、98:2から90:10まで)により精製し、2種のジアステレオマーを得る。
磁気撹拌機及び還流コンデンサーを備えた100ml三頚フラスコにおいて、不活性雰囲気下に、チオカルボニルイミダゾール4.5g(22.7mmol、1当量)を、DMF25mlに溶解し、この混合物を0℃に冷却させる。DMF25ml中の(2S)−2−[4−(アミノメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド412の4.53g(22.7mmol、1当量)を、30分間かけて滴下添加する。この混合物を室温において3時間、撹拌し、次いで一夜にわたり放置する。この混合物を濃縮乾燥させ、残留物をトルエン20ml中に溶解し、再度濃縮乾燥させ、残留物をPrepLC(350gSiO2、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、93.4:4:6:0.6)により精製し、粗製物49の3.1gを得る。この生成物をエーテル20ml中ですり混ぜ、濾過し、残留物(1.9g)をアセトニトリル15mlから結晶化し、純粋49の1.2gを得る(22%)。
表中、立体化学情報は、「立体配置データ」と題する2つの欄に含まれている。この第二欄は、化合物が立体異性中心を有していない(ACHIRAL)か、純粋なエナンチオマーであるか(PURE)、ラセミ体であるか(RAC)、又は多分、同等ではない割合の2種又は3種以上の立体異性体の混合物であること(MIXT)を示している。この第一欄は、前欄で用いられているIUPAC命名法に従う、それぞれ認識されている中心にかかわる立体化学的配置を含んでいる。番号は単独で、その中心における両方の配置の存在を示している。「R」又は「S」が付けられている数字は、その中心における公知の絶対配置を示す。「§」が付けられている数字は、その中心における唯一であるが、未知の絶対形態の存在を示す。一番前の文字(A、B、C、D)は、同一構造の種々のエナンチオマー又はラセミ体を区別するものである。
表中、「合成」欄の数字は、最も重要な化合物に実際に用いられた合成方法を表わす。僅かな変化が類似化合物を得るために必要であることもある。このような修正は、有機合成の当業者の能力範囲内にある。
[LBSは、M.Noyer等、Eur.J.Pharmacol.,286(1995),137−146のLevetiracetam Binding Site(レベチラセタム 結合部位)を表わす]。
化合物の阻害定数(Ki)は、種々の濃度の未標識被験物質との平衡点で単一濃度の放射性リガンドの結合を測定することによる競合結合試験で測定される。放射リガンドの特異結合の50%を阻害する被験物質の濃度は、IC50と称される。平衡解離定数(equilibrium dissociation constant)Kiは、このIC50に比例し、Cheng及びPrusoffの方程式を用いて計算される(Cheng,Y.等、Biochem.Pharmacol.1972,22,3099−3108)。
濃度範囲は一般に、変化段階(0.3〜0.5log)をもって、6log単位を包含する。評価は一回又は二回方式で行い、各Ki値測定を被験物質の二つの相違するサンプルについて行う。
データ分析は、質量の法則に従う独立した非相互作用性レセプターの集団とみなして数種の結合モデルを記述する一組の方程式を用いるコンピューター処理した非線型曲線に当てはめる方法によって行う。
この試験の目的は、反射発作を有する音感受性遺伝動物モデルにおける化合物の抗痙攣の可能性を評価することにある。原発性全身てんかん症のモデルでは、発作は電気的又は化学的刺激なしで生じ、その発作のタイプは、少なくとも部分的に、ヒトで生じる発作にそれらの臨床的現象において類似している(Loscher,W.& Schmidt,D.,Epilepsy Res.(1998),2,145−181;Buchhalter,J.R.,Epilepsia(1993),34,S31−S41)。
活性化合物についてはED50値、すなわち対照群に対して50%防護を生じさせる投与量を、95%の信頼限界をもって、3フェーズの発作活性のそれぞれについて、防護されたマウスの割合のプロビット分析(Probit Analysis)[SAS/STAT(商標名)、バージョン6.09、PROBIT法]を用いて計算する。
Claims (10)
- 式Iを有する化合物又はその製薬上許容される塩:
式中、
Xは、−CONR5R6であり;
R1は、C1−6アルキルであり;
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はフェニルであり;
R3aは、水素であり;
R5及びR6は、水素であり;
C1−6アルキルは、独立して、ハロゲン、アジド、及びニトロオキシからなる群から選択される1から3の置換基で任意に置換されてもよく;
フェニルは、ハロゲン、及びアジドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換されてもよく;
C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルは、少なくとも1つのハロゲンによって任意に置換されてもよく、
ただし、前記化合物が、異性体の混合物であり、R1が水素、メチル、エチル又はプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基は、モノ−若しくはジ−メチル又はモノ−エチル以外である。 - R1がエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3は、C1−6アルキル又はC2−6ハロアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- 純粋エナンチオマーである、請求項1に記載の化合物。
- R1が結合している炭素原子が不斉である場合、該炭素原子は「S」−配置である、請求項1に記載の化合物。
- (2S)−2−[(4R)−4−(ヨウドメチル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−(2−オキソ−4−フェニル−1−ピロリジニル)ブタンアミド;(2S)−2−[4−(クロロメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[(4R)−4−(アジドメチル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;2−[4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;{1−[(1S)−1−(アミノカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジニル}メチルニトレート;2−(2−オキソ−4−ビニル−1−ピロリジニル)ブタンアミド;(2S)−2−[(4R)−4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[(4S)−4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[4−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[(4S)−2−オキソ−4−ビニルピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−ビニルピロリジニル]ブタンアミド;2−[4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−{4−[(Z)−2−フルオロエテニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}ブタンアミド;2−[4−(2−メチル−1−プロペニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−[4−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[4−(3−ブロモフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−[4−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[4−シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[(4S)−4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[4−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[(4R)−4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[4−(2−ヨードプロピル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2R)−2−[4−(2,2−ジクロロビニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−[4−(ブルモエチニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−[(4S)−4−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミドからなる群から選択される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1つ含有する医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1つ含有する、てんかん、てんかん誘発症、発作性疾患、痙攣又は双極性障害を包含するその他の神経学的障害、躁病、うつ病、不安症、偏頭痛、三叉神経又はその他の神経痛、慢性の痛み、ニューロパシイ性痛み、脳虚血、心不整脈、ミオトニー、コカイン乱用、卒中、ミオクローヌス、本態性振せん又はその他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮側索硬化症、痙縮、パーキンソン病及びその他の変質性疾病、気管支喘息、喘息発作重積状態若しくはアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過剰反応もしくは気管支痙攣症候群、又はアレルギー性若しくは血管神経性鼻炎若しくは鼻結膜炎を治療するための医薬組成物。
- 式Iで表わされる化合物が、請求項6に記載の化合物である、請求項8に記載の医薬組成物。
- てんかん、ニューロパシイ性痛み、双極性障害又は偏頭痛を治療するための、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
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JP2007102379A Expired - Fee Related JP4769756B2 (ja) | 2000-02-23 | 2007-04-10 | 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用 |
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Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7365093B2 (en) * | 1994-08-19 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US6686477B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
US20040116505A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-06-17 | Gregory Krauss | Treatment of tics, tremors and related disorders |
EP1419144B1 (en) * | 2001-08-10 | 2008-10-08 | UCB Pharma S.A. | Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues |
US20040242671A1 (en) * | 2001-10-08 | 2004-12-02 | Renee Grimee | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug |
RU2340600C2 (ru) | 2001-10-16 | 2008-12-10 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов |
WO2003094913A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
EP1587620B1 (en) * | 2003-01-13 | 2009-09-09 | UCB Pharma, S.A. | Hydrogenation catalysts |
WO2004069796A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for producing levetiracetam |
ES2214147B1 (es) | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
TR200503397T1 (tr) * | 2003-03-18 | 2007-03-21 | Hetero Drugs Limited | Levetirasetam'ın yeni kristal formları. |
RU2232578C1 (ru) * | 2003-04-10 | 2004-07-20 | Ахапкина Валентина Ивановна | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
EP1613590A2 (en) | 2003-04-16 | 2006-01-11 | Memory Pharmaceutical Corporation | 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
EP1663968A1 (en) * | 2003-09-05 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
EA010306B1 (ru) * | 2003-09-24 | 2008-08-29 | Юсб, С.А. | Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина |
BRPI0417157A (pt) * | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Ucb Sa | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
BRPI0511956A (pt) * | 2004-06-11 | 2008-01-22 | Ucb Sa | processo para a preparação dos compostos, e, intermediários de sìntese |
ES2336014T3 (es) * | 2004-06-21 | 2010-04-07 | Warner-Lambert Company Llc | Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. |
US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
CN101166737A (zh) | 2004-10-20 | 2008-04-23 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂 |
CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
WO2006128693A2 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Ucb Pharma, S.A. | 2 -oxo-i -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system |
EP1731149A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-13 | Ucb S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy |
NZ566240A (en) * | 2005-09-15 | 2011-05-27 | Ucb Pharma Sa | 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use |
JP2007153755A (ja) * | 2005-12-01 | 2007-06-21 | Gifu Univ | プロリン類縁体 |
CA2632453A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Ucb Pharma, S.A. | 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses |
US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
LV13630B (en) * | 2006-03-16 | 2007-12-20 | Olainfarm As | Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone |
US8211936B2 (en) | 2006-06-08 | 2012-07-03 | Ucb Pharma, S.A. | Co-crystals of pyrrolidinones |
TWI397417B (zh) | 2006-06-15 | 2013-06-01 | Ucb Pharma Gmbh | 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物 |
EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
PT2076508E (pt) * | 2006-10-18 | 2011-03-07 | Pfizer Prod Inc | Compostos de ureia de éter biarílico |
WO2008103319A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Ark Diagnostics, Inc. | Compounds and methods for use in detecting gabapentin |
WO2008132139A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders |
US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
JP2011513360A (ja) * | 2008-03-03 | 2011-04-28 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 医薬溶液、調製方法及び治療的使用 |
US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
WO2010002869A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
JP4644881B2 (ja) | 2008-09-19 | 2011-03-09 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム錯体の製造方法 |
CN107243007A (zh) | 2008-10-16 | 2017-10-13 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
EP2349335B1 (en) * | 2008-10-24 | 2013-08-07 | ARK Diagnostics, Inc. | Levetiracetam immunoassays |
EP2341777B1 (en) * | 2008-11-07 | 2015-01-21 | NovaBay Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions |
PL2358360T3 (pl) * | 2008-11-18 | 2017-02-28 | Ucb Biopharma Sprl | Preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierające pochodną 2-okso-1-pirolidyny |
WO2010057869A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Ucb Pharma, S.A. | Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate |
FR2939311A1 (fr) * | 2008-12-08 | 2010-06-11 | Oreal | Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant |
US8563036B2 (en) | 2009-02-09 | 2013-10-22 | Ucb Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam |
US8846411B2 (en) * | 2009-06-11 | 2014-09-30 | Microgenics Corporation | Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam |
WO2011015349A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ucb Pharma, S.A. | Methods for enhancing the cognitive function |
US7939676B2 (en) | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
US8487591B1 (en) | 2009-12-31 | 2013-07-16 | Cirrus Logic, Inc. | Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time |
TW201118103A (en) * | 2009-10-23 | 2011-06-01 | Ucb Pharma Sa | 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives |
PL389364A1 (pl) | 2009-10-23 | 2011-04-26 | Uniwersytet Jagielloński | Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu |
BR112012019923A2 (pt) | 2010-02-09 | 2016-08-09 | Univ Johns Hopkins | métodos e composições para melhorar a função cognitiva |
FR2961099B1 (fr) | 2010-06-09 | 2012-06-15 | Oreal | Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques |
FR2961098A1 (fr) | 2010-06-09 | 2011-12-16 | Oreal | Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques |
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US8866452B1 (en) | 2010-08-11 | 2014-10-21 | Cirrus Logic, Inc. | Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system |
US9510401B1 (en) | 2010-08-24 | 2016-11-29 | Cirrus Logic, Inc. | Reduced standby power in an electronic power control system |
US8466297B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-18 | Milan Soukup | Manufacturing process for (S)-Pregabalin |
EP2640391B1 (en) | 2010-11-15 | 2015-11-11 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
US20120214859A1 (en) * | 2011-02-09 | 2012-08-23 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
RS54487B1 (en) | 2011-04-18 | 2016-06-30 | Ucb Biopharma Sprl | 2-OXO-1-IMIDAZOLIDINIL DERIVATIVES IMIDAZOTIADIAZOL |
WO2012167127A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Cirrus Logic, Inc. | Control data determination from primary-side sensing of a secondary-side voltage in a switching power converter |
CN107353316B (zh) | 2011-09-30 | 2020-08-18 | 塔夫斯大学 | 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法 |
WO2013100566A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same |
TW201408293A (zh) * | 2012-07-05 | 2014-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途 |
TW201408294A (zh) * | 2012-07-05 | 2014-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除 |
US9913855B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-03-13 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
EP3406594A1 (en) | 2012-12-07 | 2018-11-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biocatalytic transamination process |
WO2014087367A2 (en) * | 2012-12-09 | 2014-06-12 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications |
US9970929B2 (en) | 2013-01-18 | 2018-05-15 | Ark Diagnostics, Inc. | Voriconazole immunoassays |
ES2674704T3 (es) | 2013-02-13 | 2018-07-03 | Ark Diagnostics, Inc. | Inmunoensayos de posaconazol |
US10138265B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-11-27 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
EP3449925B1 (en) | 2013-03-13 | 2021-08-04 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
CN103342672B (zh) * | 2013-07-02 | 2015-12-23 | 扬州大学 | 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法 |
JP6453632B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-01-16 | 株式会社日本触媒 | 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法 |
JP6465634B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-02-06 | 株式会社日本触媒 | 環状アミド基含有重合体 |
WO2015095783A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
PL3096790T3 (pl) | 2014-01-21 | 2020-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie |
CN104098497B (zh) * | 2014-06-17 | 2016-04-13 | 王庚禹 | 一种新的酰胺类化合物 |
WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
EP3258921A1 (en) | 2015-02-20 | 2017-12-27 | UCB Biopharma SPRL | Combination treatment |
CN108689968B (zh) * | 2015-05-25 | 2020-09-15 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 |
CN106365986B (zh) * | 2015-07-21 | 2019-01-08 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 |
CA2984832A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Esteve Quimica S.A. | Processes to produce brivaracetam |
JP6987384B2 (ja) | 2015-06-19 | 2021-12-22 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
ES2909486T3 (es) | 2015-06-19 | 2022-05-06 | Centurion Biopharma Corp | Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco |
PL3371150T3 (pl) | 2015-11-03 | 2022-01-17 | UCB Biopharma SRL | Sposób wytwarzania briwaracetamu |
WO2017076737A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Ucb Biopharma Sprl | Continuous process for preparing brivaracetam |
CN106748748B (zh) * | 2015-11-10 | 2021-08-24 | 成都国为生物医药有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体 |
CN105646319B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-05-18 | 佛山市隆信医药科技有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
BR112018012870A2 (pt) | 2015-12-30 | 2018-12-04 | Adamas Pharmaceuticals Inc | métodos e composições para o tratamento de transtornos relacionados à crise |
WO2017192665A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of ires-mediated protein synthesis |
RU2629117C1 (ru) * | 2016-06-14 | 2017-08-24 | Сизов Владимир Владимирович | Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида |
CN107513031B (zh) * | 2016-06-16 | 2022-08-02 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
CA3050255A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor |
WO2018141276A1 (zh) * | 2017-02-05 | 2018-08-09 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法 |
CN106866483A (zh) * | 2017-02-05 | 2017-06-20 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 布瓦西坦的晶型c及其制备方法 |
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CN108658831B (zh) * | 2017-03-30 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法 |
CA3060715A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Tesaro, Inc. | Methods of manufacturing of niraparib |
CN107721896A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-02-23 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦的中间体的制备方法 |
CN107793342A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-03-13 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种布瓦西坦的制备方法 |
PT3717503T (pt) | 2017-11-30 | 2024-01-16 | Ladrx Corp | Profármacos de ligação a albumina de derivados de auristatina e |
CN111712263A (zh) | 2017-11-30 | 2020-09-25 | 森托瑞恩生物制药公司 | 基于美登木素生物碱的药物递送系统 |
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CN108530402B (zh) * | 2018-04-10 | 2020-06-26 | 浙江工业大学 | 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法 |
EP3566760A1 (en) * | 2018-05-07 | 2019-11-13 | Universite Libre De Bruxelles | Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube |
CN112088160B (zh) | 2018-05-08 | 2023-07-04 | Ucb生物制药有限责任公司 | 1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物 |
BR112020026062B1 (pt) | 2018-06-19 | 2023-04-04 | Agenebio, Inc | Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson |
CN110615744B (zh) | 2018-06-20 | 2023-01-06 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 |
WO2020006489A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | The Regents Of The University Of California | New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections |
RU2699669C1 (ru) * | 2018-07-04 | 2019-09-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
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CN109932442A (zh) * | 2019-03-04 | 2019-06-25 | 成都美域高制药有限公司 | 一种布瓦西坦异构体的检测方法 |
KR20220023330A (ko) | 2019-03-25 | 2022-03-02 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | Prmt5 억제제 및 이의 용도 |
WO2020247445A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Hager Biosciences, Llc | Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists |
CN110357752A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-10-22 | 中国工程物理研究院化工材料研究所 | 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法 |
RU2732245C1 (ru) * | 2019-08-30 | 2020-09-14 | Ооо "Валента-Интеллект" | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения |
CN110551050A (zh) * | 2019-09-02 | 2019-12-10 | 南通大学 | 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法 |
US10781170B1 (en) | 2019-10-21 | 2020-09-22 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for preparing Brivaracetam |
WO2021142132A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism |
WO2021216781A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | President And Fellows Of Harvard College | Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease |
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US20230271918A1 (en) | 2020-08-10 | 2023-08-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
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US11400074B1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-02 | Divi's Laboratories Ltd. | Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam |
US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
CN114948953A (zh) * | 2021-06-29 | 2022-08-30 | 四川大学华西医院 | 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途 |
CN113511994B (zh) * | 2021-08-16 | 2023-03-21 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
CN114634437B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-05-30 | 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 | 一种布瓦西坦的简易制备方法 |
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WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2024049236A1 (ko) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 고려대학교 산학협력단 | 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD92031A (ja) | ||||
DE92031C (ja) * | ||||
US2836599A (en) * | 1957-03-07 | 1958-05-27 | Aerojet General Co | Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams |
GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
GB1039113A (en) | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
US4008281A (en) | 1973-12-03 | 1977-02-15 | Monsanto Company | Asymmetric catalysis |
SU731892A3 (ru) | 1974-10-15 | 1980-04-30 | Монсанто Компани (Фирма) | Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот |
GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
CN1015542B (zh) * | 1984-05-15 | 1992-02-19 | 尤西比公司 | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
JPS60166692A (ja) | 1984-09-28 | 1985-08-29 | Kazuo Achinami | 新規不斉還元試薬 |
CH666891A5 (de) * | 1985-11-26 | 1988-08-31 | Lonza Ag | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. |
DE3719873A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-29 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure |
JPH0757758B2 (ja) | 1988-10-24 | 1995-06-21 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム―ホスフィン錯体 |
GB8827389D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
SK279285B6 (sk) * | 1991-05-02 | 1998-09-09 | Daiichi Pharmaceutical Co. | Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin |
US5171892A (en) | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
GB9319732D0 (en) * | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
JPH1180027A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 向知性薬 |
AR020115A1 (es) * | 1998-08-06 | 2002-04-10 | Daiichi Seiyaku Co | Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos |
CZ20001055A3 (cs) * | 1998-10-02 | 2000-08-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nové laktamové inhibitory metaloproteázy |
EP1244456B1 (en) | 1999-12-01 | 2007-05-09 | Ucb, S.A. | A pyrrolidineacetamide derivative for treatment of chronic or neuropathic pain |
GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
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