NO324051B1 - 2-okso-1-pyrrolidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av dem - Google Patents

2-okso-1-pyrrolidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av dem Download PDF

Info

Publication number
NO324051B1
NO324051B1 NO20023995A NO20023995A NO324051B1 NO 324051 B1 NO324051 B1 NO 324051B1 NO 20023995 A NO20023995 A NO 20023995A NO 20023995 A NO20023995 A NO 20023995A NO 324051 B1 NO324051 B1 NO 324051B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl
aryl
general formula
halogen
Prior art date
Application number
NO20023995A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023995L (no
NO20023995D0 (no
Inventor
Edmond Differding
John Surtees
Violeta Marmon
Vincent Zimmermann
Original Assignee
Ucb Farchim Sa Ag Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324051(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Farchim Sa Ag Ltd filed Critical Ucb Farchim Sa Ag Ltd
Publication of NO20023995D0 publication Critical patent/NO20023995D0/no
Publication of NO20023995L publication Critical patent/NO20023995L/no
Publication of NO324051B1 publication Critical patent/NO324051B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår 2-okso-l-pyrrolidinderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse og anvendelsen av dem. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av a-etyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid av umettede 2-okso-l-pyrrolidinderivater.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av (S)-(-)-a-etyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid, som er kjent under det internasjonale ubeskyttede trivialnavn Levetiracetam, den dekstroroterende enantiomer av dette og beslektede forbindelser. Det er vist at Levetiracetam har følgende struktur:
Levetiracetam, en venstredreiende forbindelse, er i europeisk patentskrift nr. 162036 beskrevet som et beskyttende middel for behandling og forhindring av hypoksisk og iskemisk type aggresjoner i sentralnervesystemet. Denne forbindelsen er også effektiv ved behandling av epilepsi, en terapeutisk indikasjon som det er vist at den dekstroroterende enantiomer (R)-(+)-a-etyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid fullstendig mangler aktivitet overfor (AJ. Gower et al., Eur. J. Pharmacol., 222 (1992), 193-203). Endelig er det i europeisk patentskrift nr. 0 645 139 beskrevet at denne forbindelsen har anxiolytisk aktivitet.
Det asymmetriske karbonatom bærer et hydrogenatom (ikke vist) posisjon-
ert over papirplanet. Fremstillingen av Levetiracetam er beskrevet i europeisk patentskrift nr. 0 162 036 og i britisk patentskrift nr. 2 225 332, begge i navnet til søker i den foreliggende søknad. Fremstillingen av den dekstroroterende enantiomer (R)-(+)-ct-etyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid er beskrevet i europeisk patentskrift nr. 0165919. Uansett til-fredsstiller disse utførelsene ikke kravene til en industriell prosess. Derfor er det utviklet en ny utførelse via asymmetrisk hydrogenering av nye utgangsforbindelser.
Med oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse som har generell formel (A), eller farmasøytisk akseptable salter derav:
hvor
X er -CONR<5>R<6>, -COOR<7>, -CO-R<8> eller CN;
R<1> er hydrogen eller alkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl, halogen, hydroksy, amino, nitro eller cyano,
R<2> og R<4> er like eller forskjellige og begge er uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen, hydroksy, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl,-S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, aryltio, alkyl, alkoksy, oksyester, oksyamid, aryl, arylamino, aryloksy, heterosykloalkyl, heteroaryl eller vinyl;
R3 er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl, -S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, aryltio, alkyl, alkoksy, oksyester, oksyamid, aryl, arylamino, aryloksy, heterosykloalkyl, heteroaryl, (C2-C5)alkenyl, (C2-C5)alkynyl, azido eller fenylsulfonyloksy, hvor hver (C2-C5)alkenyl, (C2-C5)alkynyl kan uavhengig av hverandre eventuelt være substituert med én eller flere av halogen, cyano, tiocyano, azido, alkyltio, syklopropyl, acyl og/eller fenyl,
R<5>, R<6>, R<7> er like eller forskjellige, og er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, alkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl, alkoksy eller aryloksy; og
R<8> er hydrogen, hydroksy, tiol, halogen, alkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl, alkyltio eller aryltio;
hvert alkyl inneholder 1-20 karbonatomer og har rette, forgrenede eller sykliske grupper eller kombinasjoner av slike og kan eventuelt være substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl, -S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, aryltio, oksyester, oksyamid, heterosykloalkyl, heteroaryl, vinyl, (Cl-C5)alkoksy, (C6-C10)-aryloksy, (C6-C10)aryl,
hvert aryl kan eventuelt være substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl, -S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, oksyester, aryltio, oksyester, oksyamid, aryl, (Cl-C6)alkoksy, (C6-C10)aryloksy og (Cl-C6)alkyl,
forutsatt at forbindelsen ikke er metyl-2-(4R,S-isopropyl-2-oksopyrrolidin-l-yl)akrylat eller metyl-2-(3R,S-klor-4R,S-isopropyl-2-oksopyrrolidin-l-yl)akrylat.
Begrepet alkyl, slik det anvendes her, innbefatter mettede, enverdige hydrokarbonradikaler med rettkjedede, forgrenede eller sykliske grupper, eller kombinasjoner derav, og som inneholder 1-20 karbonatomer, fortrinnsvis 1-5 karbonatomer. Alkylgruppen kan eventuelt være substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, acyl, acyloksy, sulfonyl, sulfinyl;, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, sulfonsyre, sulfonamid, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoksykarbonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkyltio, aryltio, oksyester, oksyamido, heterosykloalkyl, heteroaryl, vinyl, (Cl-C5)alkoksy, (C6-C10)aryloksy og (C6-C10)aryl. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller teit-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller dette substituert med minst én gruppe valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, slik som trifluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, l,l-dimetyl-2,2-dibrometyl eller l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl.
Begrepet "heterosykloalkyl", slik det anvendes her, representerer et "(Cl-C6)sykloalkyl", som definert ovenfor, som har minst ett O-, S- og/eller N-atom som bryter den karbosykliske ringstruktur, slik som tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, morfolin- og pyrrolidinylgrupper, eller disse substituert med minst én gruppe valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro og cyan.
Begrepet "alkoksy", slik det anvendes her, innbefatter -O-alkylgrupper hvor "alkyl" er som definert ovenfor. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe, slik som trifluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, l,l-dimetyl-2,2-dibrometyl eller l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl.
Begrepet "alkyltio", slik det anvendes her, innbefatter -S-alkylgrupper hvor "alkyl" er som definert ovenfor. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe, slik som trifluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, 1,1-dimety 1-2,2-dibrometyl eller l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl.
Begrepet "alkylamino", slik det anvendes her, innbefatter -NHalkyl eller -N(alkyl)2-grupper, hvor "alkyl" er som definert ovenfor. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe.
Begrepet "aryl", slik det anvendes her, innbefatter et organisk radikal avledet fra et aromatisk hydrokarbon ved å fjerne ett hydrogen, slik som fenyl, fenoksy, naftyl, arylalkyl eller benzyl, eventuelt substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyan, acyl, acyloksy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, sulfonsyre, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkoksykarbonyl, alkylsulfinyl, alkyltio, oksyester, oksyamido, aryl, (Cl-C6)alkoksy, (C6-C10)aryloksy og (Cl-C6)alkyl). Arylradikalet består av 1-3 ringer, fortrinnsvis én ring, og inneholder 2-30 karbonatomer, fortrinnsvis 6-10 karbonatomer. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, naftyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl. Begrepet "arylamino", slik det anvendes her, innbefatter -NHaryl eller -N(aryl)2-grupper, hvor "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "aryloksy", slik det anvendes her, innbefatter -O-arylgrupper hvor "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "aryltio", slik det anvendes her, innbefatter -S-arylgrupper hvor "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "halogen", slik det anvendes her, innbefatter et atom av Cl, Br, F eller I.
Begrepet "hydroksy", slik det anvendes her* representerer en gruppe med formel-OH.
Begrepet "tiol", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel
-SH.
Begrepet "cyan", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel
-CN.
Begrepet "nitro", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel -N02.
Begrepet "amino", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel -NH2.
Begrepet "karboksy", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel -COOH.
Begrepet "sulfonsyre", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel -S03H.
Begrepet "sulfonamid", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel -S02NH2.
Begrepet "heteroaryl", slik det anvendes her, representerer så sant annet ikke er angitt et "aryl", som definert ovenfor, som har minst ett O, S og/eller N som avbryter den karbosykliske ringstruktur, slik som pyridyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, isotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, isobenzofuryl, benzotienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, karbazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, benztiazolyl eller benzoksazolyl, eventuelt substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant hydroksy, halogen, tiol, amino, nitro, cyan, acyl, acyloksy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amido, sulfonsyre, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkoksykarbonyl, oksyester, oksyamido, alkoksykarbonyl, (Cl-C5)alkoksy og (Cl-C5)alkyl.
Begrepet "arylalkyl", slik det anvendes her, representerer en gruppe med formel aryl-(Cl-C4-alkyl)-. Foretrukne arylalkylgrupper er benzyl, halobenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenyletyl, difenylmetyl og (4-metoksyfenyl)-difenylmetyl.
Begrepet "acyl", slik det anvendes her, representerer et karboksylsyreradikal og innbefatter således grupper med formel alkyl-CO-, aryl-CO-, heteroaryl-CO- eller arylalkyl-CO-, hvor de forskjellige hydrokarbonradikaler er som definert i denne del av beskrivelsen. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "oksyacyl", slik det anvendes her, representerer et karboksylsyreradikal og innbefatter således grupper med formel alkyl-CO-O-, aryl-CO-O-, heteroaryl-CO-O- eller arylalkyl-CO-O-, hvor de forskjellige hydrokarbonradikaler er som definert i denne del av beskrivelsen. Foretrukne alkyl og arylgrupper er de samme som definert for acylgruppen.
Begrepet "sulfonyl" representerer en gruppe med formel -S02-alkyl eller -S02-aryl, hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "sulfinyl" representerer en gruppe med formel -SO-alkyl eller -SO-aryl, hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "ester" betyr en gruppe med formel -O-COO-alkyl eller -O-COO-aryl, hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "oksyester" betyr en gruppe med formel -O-COO-alkyl eller -O-COO-aryl, hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfory. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenyletyl.
Begrepet "eter" betyr en gruppe med formel alkyl-O-alkyl, alkyl-O-aryl eller aryl-O-aryl, hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2-fenyletyl.
Begrepet "amido" betyr en gruppe med formel -CONH2, -CONHalkyl, -CON(alkyl)2, -CONHaryl eller -CON(aryl)2, hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukket alkyl har 1-4 karbonatomer, og aryl har 6-10 karbonatomer. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenyletyl.
Begrepet "oksyamido" betyr en gruppe med formel -0-CONH2, -O-CONHalkyl, -0-CON(alkyl)2, -O-CONHaryl eller -0-CON(aryl)2, hvor "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Foretrukket alkyl har 1-5 karbonatomer, og aryl har 6-8 karbonatomer. Foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe. Foretrukne arylgrupper er fenyl, halogenfenyl, cyanfenyl, nitrofenyl, metoksyfenyl, benzyl, halogenbenzyl, cyanbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl, 2-fenyletyl.
Fortrinnsvis er R<1> metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe, slik som trifluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, l,l-dimetyl-2,2-dibrometyl eller 1,1-dimetyl-2,2J2-trikloretyl.
Fortrinnsvis er R<2>, R3 og R<4> uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl eller disse substituert med minst én halogengruppe, slik som trifluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, l,l-dimetyl-2,2-dibrometyl eller l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl.
Fortrinnsvis er R<5> og R<6> uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl eller 2,2,2-trimetyletyl.
Fortrinnsvis er R<7> hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert-butyl, 2,2,2-trimetyletyl, metoksy, etoksy, fenyl, benzyl eller disse substituert med minst én halogengruppe, slik som trifluormetyl eller klorfenyl.
Fortrinnsvis er R<8> hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- eller tert.-butyl, 2,2,2-trimetyletyl, fenyl, benzyl eller disse substituert med minst én halogengruppe, slik som trifluormetyl eller klorbenzyl, eller hvor X er -CN.
Så sant annet ikke er angitt, er henvisninger her til forbindelsene med generell formel (A), enten hver for seg eller samlet, ment å innbefatte geometriske isomerer, dvs. både Z- og E-isomerer og blandinger derav (racemater).
Med hensyn til fremgangsmåten med asymmetrisk hydrogenering beskrevet nedenfor, er de beste resultater oppnådd med Z- og E-somerer av forbindelsene med formel(A), hvor R<1> er metyl, R<2> og R<4> er H, og X er -CONH2, -COOMe, -COOEt eller -COOH. Innen denne gruppen er forbindelser hvor R<3> er hydrogen, alkyl (spesielt propyl) eller halogenalkenyl (spesielt difluorvinyl), særlig godt egnet.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som har generell formel (A). Denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter å omsette et a-ketokarboksylsyrederivat med generell formel (C), hvor R<1> og X er som beskrevet ovenfor, med et pyrrolidinon med generell formel (D), hvor R<2>, R<3> og R<4> er som beskrevet ovenfor, i henhold til følgende reaksjonsskjema 1.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som har generell formel (A) hvor X er -COOR<7>. Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter å omsette et a-ketokarboksylsyrederivat med generell formel (C), hvor X er -COOR<7>, med et pyrrolidinon med generell formel (D) i henhold til følgende reaksjonsskjema 2.
Egnede reaksjonsbetingelser innebærer anvendelse av toluen under refluks. I den resulterende forbindelse (A) kan R<7> lett bli konvertert fra H til alkyl eller fra alkyl til
H.
Derivater med generell formel (C) eller (C) og pyrrolidoner med generell formel (D) er vel kjent av fagfolk på området og kan fremstilles i henhold til syntesene referert i litteraturen, slik som i "Handbook av Heterocyclic Chemistry" av A. Katrisky, Pergamon, 1985 (kapittel 4), og i "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" av A. Katrisky & C.W. Rees, Pergamon, 1984 (bind 4, kapitler 3.03 & 3.06).
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som har generell formel (A) hvor X er -CONH2 eller -CONR<5>R<6>. Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter å omsette en syre, hvor denne syren er en forbindelse som har formel (A) hvor X er C02H, med syrekloridet, og med etterfølgende ammonolyse eller omsetning med et primært eller sekundært amin som har generell formel HNR<5>R<6>, i henhold til følgende reaksjonsskjema (3) eller (4)
Disse reaksjoner utføres fortrinnsvis ved å anvende PC15 for å oppnå et syreklorid, fulgt av omsetning med vannfritt ammoniakk eller et primært eller sekundært amin med formel HNR<5>R<6> for å oppnå det ønskede enamidamid.
Forbindelser med generell formel (A) hvor X er -COOR<7>, kan fremstilles ved å omdanne den korresponderende syre (forbindelse (A) hvor X er COOH) til syrekloridet med påfølgende alkoholyse med forbindelsen med formel R<7->OH (alkohol), hvor R<7> er som definert ovenfor (se reaksjonsskjema 5).
Disse reaksjoner utføres fortrinnsvis ved å anvende PC15 for å oppnå et syreklorid, fulgt av alkoholyse med R<7->OH for å oppnå den ønskede ester.
Betingelsene ved reaksjonen ovenfor er vel kjent av fagfolk på området.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen angår anvendelse av forbindelser med formel (A) som mellomprodukter ved syntesen.
Forbindelsen med formel (A) hvor X er -CONH2, er av særlig interesse fordi katalytisk hydrogenering av denne forbindelse leder direkte til Levetiracetam. Det er vist at både Z- og E-isomerene av disse forbindelser gjennomgår hurtig og selektiv asymmetrisk hydrogenering til en av enantiomerene av det ønskede produkt. Gjengivelse av bindingen som binder gruppe R<1> til molekylet, viser enten en Z-isomer eller en E-isomer.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (B), hvor fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter å omsette en korresponderende forbindelse som har generell formel (A) ifølge oppfinnelsen, i henhold til følgende reaksjonsskjema (6)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og X er som angitt ovenfor.
Fortrinnsvis er R<1> metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, mest foretrukket metyl, etyl eller n-propyl.
Fortrinnsvis er R<2> og R<4> uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen eller metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, og mest foretrukket er begge hydrogen.
Fortrinnsvis er R<3> Ci_5-alkyl, C2-5-alkenyl, C2-C5-alkynyl, syklopropyl eller azido, hvor hvert eventuelt er substituert med ett eller flere halogen, cyan, tiocyan, azido, alkyltio, syklopropyl, acyl og/eller fenyl; fenyl; fenylsulfonyl; fenylsulfonyloksy, tetrazol, tiazol, tienyl, furyl, pyrrol eller pyridin, hvor enhver fenylgruppe kan være substituert med ett eller flere halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, nitro, amino, og/eller fenyl; mest foretrukket metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl.
Fortrinnsvis er X -COOH, -COOMe, -COOEt eller -CONH2; mest foretrukket -CONH2.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av (S)-a-etyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid eller (R)-a-etyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid, kjennetegnet ved at en forbindelse som har formel A' i form av en Z-isomer eller en E-isomer, underkastes asymmetrisk hydrogenering ved å anvende en kiral katalysator, i henhold til følgende reaksjonsskjema
Oppfinnelsen angår også en venstredreiende eller høyredreiende enantiomer av en forbindelse som har generell formel (B), og farmasøytisk akseptable salter av . denne,
kjennetegnet ved at den har formel (B)
hvor R<1> er metyl og X er -€OOMe eller -COOEt.
Forbindelsene med formel (B) kan bli isolert i fri form eller konvertert til sine farmasøytisk akseptable salter, eller vice versa, på konvensjonell måte.
Foretrukne individuelle forbindelser blant forbindelsene som har generell formel (B), har formlene (B'),(B") og (B<m>).
Forbindelsene med formel (B) er egnet for anvendelse ved behandling av epilepsi og beslektede lidelser. Oppfinnelsen angår derfor også en forbindelse som har generell formel (B), geometriske isomerer, enantiomerer, diastereoisomerer, blandinger av hver av disse og farmasøytisk akseptable salter av disse, kjennetegnet ved at forbindelsen har generell formel (B),
hvor
R<1> er metyl,
R<2> og R<4> er hydrogen,
R<3> er propyl eller difluorvinyl, og
X er -COOH, -COOMe eller -COOEt.
Forbindelse (B) kan bli fremstilt via katalytisk asymmetrisk hydrogenering av den korresponderende forbindelse som har formel (A) illustrert og definert ovenfor. Katalytisk hydrogenering er beskrevet i mange publikasjoner og bøker, slik som "Synthése et catalyse asymétriques - auxiliaires et ligands chiraux", Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition - CH 7.1 "hydrogenation catalytique", s. 287-300.
Så sant annet ikke er angitt, vil henvisninger her til forbindelsene med generell formel (B), enten individuelt eller kollektivt, være ment å innbefatte geometriske isomerer, dvs. både Z- og E-isomerer, samt enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger av disse (racemater).
Fortrinnsvis angår fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen å fremstille forbindelser med formel (B) hvor R<2> og R<4> er hydrogen, og X er -COOH, -COOMe, -COOEt eller -CONH2, og R<1> er metyl, særlig slike hvor R<3> er hydrogen, alkyl (spesielt propyl) eller halogenalkenyl (spesielt difluorvinyl). Det ble oppnådd best resultater med fremgangsmåten for fremstilling av Levetiracetam med forbindelsen med formel (B), hvor R<1> er metyl, R<2> og R<4> er hydrogen, R<3> er hydrogen, propyl eller difluorvinyl, og X er
-CONH2.
Generelt omfatter denne fremgangsmåten å utføre katalytisk hydrogenering av en forbindelse med formel (A), som beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis blir forbindelsen med formel (A) underkastet asymmetrisk hydrogenering ved å anvende en kiral katalysator basert på et chelat av rhodium (Rh) eller ruthenium. Fremgangsmåter for asymmetrisk hydrogenering er beskrevet i mange publikasjoner og bøker, slik som "Asymmetric Synthesis", R.A. Aitken og S.N. Kilényy (1992)- Blackie Academic & Professional, eller "Synthesis av Optically active -Amino Acids", Robert M. Willimas
(1989) - Pergamon Press.
Rh(I)- og Ru(II)-komplekser av kirale chelaterende ligander, generelt difosfiner, har hatt stor suksess ved asymmetrisk hydrogenering av olefiner. Mange kirale totannede ligander, slik som difosfinitter, bis(aminofosfin)- og aminofosfinfosfmitter, eller kirale katalysatorkomplekser, er beskrevet i litteraturen og er kommersielt tilgjengelige. Den kirale katalysator kan også være assosiert til et motion og/eller et olefin.
Selv om det ble akkumulert mye informasjon angående den katalytiske aktivitet og stereoselektivitet hos kirale katalysatorer, må fortsatt valget av ligandene, de kirale katalysatorer og reaksjonsbetingelsene fortsatt gjøres empirisk for hvert individuelt substrat. Generelt er Rh(I)-baserte systemer mest anvendt til fremstilling av aminosyre-derivater, mens Ru(II)-katalysatorer gir gode til utmerkede resultater med en mye bredere gruppe olefiniske substrater. Kirale katalysatorchelatorer som kan anvendes ved den foreliggende oppfinnelse, er DUPHOS, BPPM, BICP; BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS,
BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, BPPFA. I
tillegg til dette kan bårede eller på andre måter immobiliserte katalysatorer fremstilt av de ovennevnte chelatorer også bli anvendt ved den foreliggende oppfinnelse for å oppnå enten forbedret omsetning eller selektivitet, i tillegg til forbedret gjenvinning av katalysator og resirkulering. Foretrukne kirale katalysatorchelatorer for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen er valgt blant DUPHOS eller metyl, dietyl, diisopropyl-DUPHOS (l,2-bis-(2,5-dimetylfosfolano)benzen - US patentskrift nr. 5 171 892), DIPAMP (fosfin, l,2-etandiylbis-((2-metoksyfenyl)fenyl - US patentskrifter nr. 4 008 281 og 4 142 992), BPPM (1-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(difenylfosfino)-2-((difenylfosfino)metyl)-l,l-dimetyletylester - japansk patentskrift nr. 87045238) og BINAP (fosfin, (l,r-binaftalen)-2,2'-diylbis(difenyl) - europeisk patentskrift nr. 0 366 390).
Strukturene av disse chelatorer er vist nedenfor.
Foretrukne løsningsmidler som anvendes ved fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, velges blant tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF), etanol, 5 metanol, diklormetan (DCM), isopropanol (IPA), toluen og etylacetat (AcOEt). Motionet velges blant halogenid (halogen(-)), BPh4(-), C104(-), BF4(-), PF6(-), PC16(-), OAc(-), triflat- (OTf(-)), mesylat og tosylat. Foretrukne motioner for anvendelse ved disse kirale katalysatorer velges blant OTf(-), BF4(-) og OAc(-).
Olefinet velges blant etylen, 1,3-butadien, benzen, sykloheksadien,
io norbornadien og syklookta-1,5-dien (COD).
Ved å anvende disse kirale katalysatorer i kombinasjon med en rekke motioner og et forhold mellom katalysator og substrat i området fra 1:20 til 1:20 000 med en rekke kommersielt tilgjengelige løsningsmidler, er det mulig å konvertere forbindelser
med formel (A) til venstredreiende eller høyredreiende enantiomerer av forbindelser med is formel (B) som har en høy prosent med enantiomert overskudd (e.e.), og med utmerket utbytte og høy renhet. Med denne utførelsen vil det dessuten anvendes standard
industrianlegg og industrielt utstyr, og den vil gi kostnadsfordeler.
Denne asymmetriske synteseprosessen vil også gi lavere kostnader fordi det unngås resirkulering eller tap av uønsket enantiomer, slik som med en konvensjonell 2o synteseprosess.
De beste resultater ble oppnådd med fremgangsmåten for fremstilling av (S)-a-ety 1-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid eller (R)-a-ety 1-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid, som omfatter å underkaste en forbindelse med formel A<1> i form av en Z-isomer eller en
E-isomer asymmetrisk hydrogenering ved anvendelse av en kiral katalysator i henhold til 25 følgende reaksjonsskjema.
I det følgende henvises spesielt til fire forbindelser med formel (A), hvor R<1 >er metyl, R2, R<3> og R<4> er hydrogen, og
for forbindelsen heretter identifisert som utgangsforbindelse Al er X lik
-COOH,
for forbindelsen heretter identifisert som utgangsforbindelse A2 er X lik
-COOMe,
for forbindelsen heretter identifisert som utgangsforbindelse A2' er X lik
-COOEt, og
for forbindelsen heretter identifisert som utgangsforbindelse A3 er X lik
-CONH2.
Slik det vil forstås av fagfolk på området vil, avhengig av substitusjonsmønsteret, ikke alle forbindelser med generelle formler (A) og (B) være i stand til å danne salter, slik at henvisningen til "farmasøytisk akseptable salter" angår kun slike forbindelser med generell formel (A) eller (B) som har slik evne.
De følgende eksempler er kun gitt for å belyse oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstillingen av utgangsforbindelse Al ble utført med 70 % råutbytte ved å omsette a-ketosmørsyre og pyrrolidinon i reflukserende toluen, se reaksjonsskjema 7. Med Z:E menes forholdet mellom mengden Z-isomer og mengden E-isomer.
Råproduktet ble rekrystallisert fra aceton med 70 % utbytte. Dobbeltbindingens geometri viste seg å være Z på basis av korrelasjon med <1>H-NMR(kjernemagnetisk resonans)-spektraldata for kjente forbindelser med tilsvarende struktur.
Eksempel 2
Utgangsforbindelse A2 ble fremstilt av Al med diazometan i THF. Det ble observert at forholdet Z-E endret seg fra 80:1 til 29:1 under destillasjon (se reaksjonsskjema 8).
E-isomeren åv utgangsforbindelse A2' ble oppnådd som vist i reaksjonsskjema 9 av Z-isomeren av utgangsforbindelse Al med etanol, disykloheksylkarbodiimid (DCC) og dimetylaminopyridin (DMAP).
Forestring av utgangsforbindelse Al ble også utført i liten skala med PC15 i THF, deretter MeOH, og gav utelukkende de ønskede metylestere (E:Z = 5:1), se reaksjonsskjema 10.
Eksempel 3
Utgangsforbindelse A2 ble også fremstilt ved å omsette ketosmørsyremetylester og pyrrolidinon i reflukserende toluen i nærvær av en katalytisk mengde POCI3, se reaksjonsskjema 11.
Forestringen av ketosmørsyre ble utført enten med metanol ved å følge en litteraturmetode eller med diazometan. Den påfølgende kondensasjonsreaksjon gav utgangsforbindelsen A2 i 60 % utbytte. Denne fremgangsmåten leder til et høyere innhold av E-isomer enn med ruten via utgangsforbindelse Al (reaksjonsskjema 8). Begge ruter tillater fremstilling av andre esterderivater av utgangsforbindelsen A2.
Eksempel 4
Syntetiseringen av utgangsforbindelsen A3 ble utført ved å omsette enamidsyren med PC15 for å oppnå syrekloridet, og deretter med gassformig ammoniakk for å oppnå det ønskede enamidamid A3. Det ble bekreftet at produktet var Z-isomeren.
Det rå enamidamid A3 ble isolert fra reaksjonsblandingen ved oppløsning i THF-MeOH og så filtrering for å fjerne uorganiske rester. Etter fordampingen av løsningsmidlet ble det oppnådd et gult, fast stoff. Råmaterialet ble renset med tørr flashkromatografi, fulgt av rekrystallisasjon fra i-PrOH for å oppnå rent materiale. Denne prosedyren ble med hell benyttet til å fremstille en enkelt sats med A3 (118 g, 54 %, > 99 % som areal under topp) og er skissert i reaksjonsskjema 12.
For de fleste tilfeller med asymmetrisk hydrogenering av utgangsforbindelser ble katalysatoren fremstilt in situ ved å omsette [Rh(COD)2]<+>OTf og den respektive kirale ligand i det valgte løsningsmiddel, fulgt av tilsetning av substratet. Noen katalysatorer er kommersielt tilgjengelige, og disse ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 5
Resultater fra asymmetrisk hydrogenering av utgangsforbindelser Al og A2 ved å anvende et antall rhodiumbaserte katalysatorsystemer, er oppsummert i følgende tabell 1. Disse reaksjoner ble utført med mellom 0,005 mol% og 5 mol% katalysator og 100 mg eller 200 mg substrat ved omgivelsestemperatur (romtemperatur, rt) i 24 timer. Reaksjonsbetingelser som H2-trykk, type løsningsmidler og mengde utgangsforbindelse ble modifisert for å oppnå optimale betingelser. Alle produkter ble isolert ved fordamping av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen og uten ytterligere rensing analysert med <*>H-NMR-spektroskopi.
Metoden med HPLC (høytoppløsende væskekromatografi) for å bestemme prosent enantiomert overskudd i hydrogeneringsproduktet fra utgangsforbindelse Al viste seg vanskelig å utvikle. Råproduktene ble derfor omdannet til sine metylestere ved å anvende diazometan i THF-løsning. Esterderivatene ble så analysert ved å anvende en kiral HPLC-metode for å overvåke hydrogeneringen av enamidester A2. For HPLC-metoden ble det anvendt en kolonne "Chiracel" OD, 4,6 x 250 mm, og IPA/n-heksan (95:05) som elueringsmiddel.
For det hydrogenerte produkt av utgangsforbindelse A2 ble de resulterende enantiomert overskudd bestemt ved å benytte den kirale HPLC-metode "Chiracel" OD, 4,6 x 250 mm og IPA-heksan (5:95, vekt/volum), 205 nm, 1 ml/minutt ved romtemperatur (rt), prøve 1 mg/ml, 13 minutter (S-enantiomer), 16 minutter (R-enantiomer). Først ble det utført en kartlegging i 100 mg skala med 5 mol% katalysator.
Når resultatene for prosent enantiomert overskudd (e.e.) er positive, uttrykker de prosent venstredreiende S-enantiomer, og når de er negative, uttrykker de prosent høyredreiende R-enantiomer.
In denne tabellen vil St.ma. bety startmateriale, solv. bety løsningsmiddel, H2-trykk bety H2-trykket i atm., og e.e. enantiomert overskudd i prosent.
Eksempel 6
Asymmetrisk hydrogenering av utgangsforbindelse A3
Ved å benytte samme utførelse som i eksempel 5, ble et antall rhodium- og rutheniumkatalysatorer kartlagt, se reaksjonsskjema 13 og tabell 2 for representative resultater.
Som ovenfor ble rhodiumkatalysatorene fremstilt in situ eller kjøpt og anvendt uten ytterligere rensing. Rutheniumkatalysatorene ble fremstilt i henhold til kjente prosedyrer i litteraturen. De fleste forsøk ble utført i en 100 mg til 15 g skala med mellom 0,001 mol% og 5 mol% katalysator. Råproduktene ble analysert med <*>H- og <13>C-NMR-spektroskopi og med kiral HPLC-analyse.
Eksempel 7
Asymmetrisk hydrogenering av utgangsforbindelse A3 med Rh- CEtEtVDUPHOS
Resultatene oppnådd ved hydrogenering av A3 med Rh-DUPHOS-katalysator er vist i tabell 3. Disse reaksjoner ble utført på samme måte som i eksemplene 5 og 6, med et hydrogentrykk på 4 atmosfærer.
Vanligvis vil enantioselektiviteter i Rh-DUPHOS-katalyserte hydrogeneringer av a-acylaminoakrylsyrederivater vise svært liten effekt av løsningsmidlet. Det er imidlertid umulig å forutsi a priori hvilken effekt løsningsmidlet vil ha på enantio-selektiviteten og reaksjonshastigheten for et gitt substrat. Det er blitt observert at hydrogeneringen av A3 er sterkt løsningsmiddelavhengig. Det ikke-koordinerende, aprotiske løsningsmiddel DCM ble funnet å være overlegent. Hydrogeneringer i protiske, alko-holiske løsningsmidler resulterte i saktere reaksjoner og redusert selektivitet. Tilsvarende ble det observert reduserte omsetninger i polare, aprotiske løsningsmidler, slik som EtOAc og THF, begge disse kan antas å koordinere til metallet og inhibere katalyse. Inhibering med koordinerende løsningsmidler antyder at A3 sannsynligvis er et dårlig koordinerende substrat, spesielt sammenlignet med andre a-acylaminoakrylsyrederivater.
Ikke desto mindre er det blitt oppnådd utmerkede resultater i DCM. Som det kan ses, ble det jevnt over oppnådd enantioselektiviteter på 97-98 % enantiomert overskudd i 0,5-15 g skala i dette løsningsmiddel. Andre lovende resultater ble oppnådd i en løsningsmiddelblanding av EtOAc og DCM og i toluen.
A. Fremstilling av utgangsforbindelse Al: ( ZV2-( 2- oksotetrahvdro- lH- l-pvrrolvD- 2- butensvre ( utgangsforbindelse A \)
I en 11 kolbe utstyrt med en magnetrørestav og en Dean-Stark-felle ble det fylt 2-oksobutansyre (25 g, 245 mmol), toluen (500 ml, 20 vol) og 2-pyrrolidinon (37,2 ml, 490 mmol, 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp med azeotrop fjerning av vann via Dean-Stark-fellen i 5,5 timer. Oppløsningen ble deretter konsentrert til ca. 90 ml (3,6 vol) og fikk avkjøles sakte til romtemperatur. Et gråhvitt, fast stoff begynte å felles ut av oppløsningen ved rundt 55 °C. Det faste stoff ble filtrert fra, kaken ble vasket med toluen (2x1 vol), fulgt av diklormetan (3x1 vol) og tørket på filteret under vakuum i 5 minutter for å oppnå et råmateriale (28 g, 70 % utbytte). Råproduktet ble oppløst i aceton (450 ml, 16 vol) under refluks, avkjølt sakte til romtemperatur og fikk så krystallisere ved -15 °C til -20 °C i 12 timer. Det ble oppnådd rent produkt i form av et hvitt, krystallinsk, fast stoff (21 g, 51 % totalutbytte).
Smeltepunkt (smp.): 165,5-166 °C.
'H-NMR (CDC13): 5 (kjemisk skift) 2,13 (5 H, dublett (d) og multiplett), 2,51 (2 H, triplett (t)), 3,61 (2 H, t), 6,27 (1 H, kadruplett (q)), 8 til 10 (1 H, bred); signaler for E-isomer, 8 1,85 (3 H, t), 7,18 (1 H, q).
<13>CNMR(MeOH-d4): 8 14,7, 19,6, 32,1, 51,4, 130,8, 137,7, 166,6,177,9. Z:E-forhold 149:1 med 'H-NMR.
Tynnsjiktskromatografi (TLC): Si02, toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV og anisaldehydfarging.
B. Fremstilling av utgangsforbindelse A2: metyl-( Z)- 2-( 2- oksotetrahydro- l H-1- pyrrolyn- 2- butenoat ( utgangsforbindelse AD
Utgangsforbindelse Al (12 g, 71 mmol) ble oppløst i THF (240 ml, 20 vol) ved 0-5 °C. En oppløsning av diazometan i eter (200 ml, ~ 78 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen, idet temperaturen ble holdt under 5 °C.
Ved tilsetning av den siste porsjon av reagenset ble reaksjonsblandingen gulfarget. Det hele ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved lav temperatur, og det hele fikk deretter bli oppvarmet. De gjenværende spor av diazometan ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av svært fortynnet eddiksyre i THF inntil den gule oppløsning ble fargeløs. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og råmaterialet ble destillert (93-94 °C, 0,01 mmHg), hvilket gav et rent produkt (9,44 g, 73 %) som en fargeløs olje som stivnet ved avkjøling under 10 °C.
<!>H-NMR (CDC13): 8 2,0 (3 H, d), 2,1 (2 H, m), 2,43 (2 H, t), 3,54 (2 H, t), 3,76 (3 H, s), 5,96 (1 H, q); signaler for E-isomer, 8 1,75 (3 H, d) og 7,05 (1 H, q).
<13>C-NMR (MeOH-d4): 8 14,4, 19,7,32, 51, 52,6, 130,1, 134,4, 165,6, 177,4.,
Z:E-forhold 29:1 med 'H-NMR.
C. Fremstilling av metyl- 2- oksobutanoat
2- oksobutansyre (15 g) ble destillert under redusert trykk ved å anvende en "Kugelruhr"-apparatur (84 °C, 20 mmHg), hvilket gav 14 g renset materiale. Destillert 2-oksobutansyre (14 g) ble oppløst i metanol (vannfri, 20 ml, 1,4 vol) og dikloretan (vannfri, 80 ml, 5,7 vol) i nærvær av noen få dråper etansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt med refluks i 18 timer under inert atmosfære. Deretter fikk den avkjøles, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved destillasjon (k.p. 76 °C, 20 mmHg), hvilket gav rent produkt i form av en fargeløs olje (7,53 g, 48 % utbytte).
!H-NMR (CDCI3): 8 0,88 (3 H, t), 2,66 (2 H, q), 3,63 (3 H, s), ref. Biochemistry, 2670, 1971.
D. Fremstilling av metvl-( Z)- 2-( 2- oksotetrahvdro- 1H- 1 - pyrrolv 0- 2- butenoat ( utgangsforbindelse A2)
I en 100 ml kolbe utstyrt med en magnetrørestav og en Dean-Stark-felle ble det fylt metyl-2-oksobutanoat (7,5 g, 73 mmol), toluen (50 ml, 7 vol) og 2-pyrrolidinon (8,4 ml, 111 mmol, 1,5 ekv.), fulgt av dråpevis tilsetning av POCI3 (1,6 ml, 20 mmol,
0,27 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt under refluks med azeotrop fjerning av vann via Dean-Stark-fellen i 8 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen vasket med 10 % vandig KHSO4 (2x3 vol). Vannfasen ble mettet med NaCl og ekstrahert med toluen (1x6 vol). Den kombinerte organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum,
hvilket gav et råmateriale (7,5 g) som en oransje bevegelig olje. Råoljen ble destillert (92-94 °C, 0,1 mmHg), hvilket gav et rent produkt (4,7 g, 60 %) i form av en fargeløs olje.
Z:E-forhold 6:1 med 'H-NMR.
E. Fremstillin<g> av metvl-( rEV2-( 2- oksotetrahvdro- lH- l- pvrrolvn- 2- butenoat
( utgangsforbindelse A2 )
I en tørr 100 ml kolbe utstyrt med en magnetrørestav ble det fylt Z-Al (2 g, 11.8 mmol), etanol (2,2 ml, 37,3 mmol), tetrahydrofuran (THF, 40 ml, 20 vol) og dimetylaminopyridin (DMAP, 150 mg, 1,23 mmol) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C før det ble tilsatt disykloheksylkarbodiimid (DCC, 2,46 g, 11.9 mmol), deretter oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 21 timer. Etter dette ble heksan (40 ml) tilsatt for å felle ut et fast stoff. Utfell-ingen ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket gav 3,03 g av en fargeløs, flytende olje. Oljen i vann (40 ml) ble vasket med diklormetan (DCM, 40 ml, deretter 2 x 20 ml), løsningsmidlet ble tørket med Na2S04 og konsentrert i vakuum, hvilket gav 2 g E-A2-etylester (100 % utbytte).
F. Fremstilling av utgangsforbindelse A3: ( Z)- 2-( 2- oksotetrahvdro- lH- l-pvrrolyn- 2- butenamid ( utgangsforbindelse A3 )
En 20 1 kolbe med flens ble satt opp for omrøring under inert atmosfære og ble fylt med Al (222 g, 1,313 mol, 1 vektdel) og vannfritt THF (7,0 1, 30 vol). Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til under 5 °C, og PC15 (300 g, 1,44 mol, 1,1 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis, idet reaksjonstemperaturen ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5 °C til 0 °C i 1 time og fikk deretter varmes opp til 15 °C for at gjenværende PCI5 skulle bli oppløst, og det ble deretter igjen avkjølt til under
0 °C. En kondensator fylt med tørris/aceton ble satt opp, og ammoniakkgass (~ 200 g) ble boblet sakte gjennom oppløsningen, idet temperaturen ble holdt under 15 °C. Suspen-sjonen ble omrørt i ytterligere 15 minutter, og overskudd av ammoniakk ble fjernet ved å boble gjennom nitrogengass i flere minutter. Metanol (3,7 1, 17 vol) ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble refluksert i 1,5 time, deretter avkjølt til under 30 °C, filtrert og vasket med THF/MeOH (2:1, 600 ml, ~ 3 vol). Filtratet ble dampet inn, og det ble oppnådd et gult, fast stoff. Dette materialet ble oppløst i metanol (640 ml, ~ 3 vol) og etylacetat (440 ml, 2 vol) og renset ved å anvende tørr flashkromatografi (Si02, 11 vektdeler, 3,4 kg) med
EtOAc/MeOH (6:1) for å oppnå råprodukt (288 g). Råproduktet ble rekrystallisert fra isopropanol (1,9 1, ~ 8,5 vol), hvilket gav hvite krystaller (127 g). Det faste stoff ble tørket i en vakuumovn ved romtemperatur i 2 dager, hvilket gav A3 (118 g, 54 %).
<!>H-NMR (CDCI3 + noen få dråper MeOD): 8 6,75 (1 H, q) 3,5 (2 H, t) 2,5 (2 H, t) 2,15 (2 H, m), 1,7 (3 H, d), spor av forurensninger.
Elementanalyse (% m/m): C 56,90 (57,13 % teoretisk); H 7,19 (7,19 % teoretisk); N 16,32 (16,66 % teoretisk).
A3 (108 g) ble igjen rekrystallisert fra IPA (11,9,3 vol), hvilket gav en endelig sats som ble anvendt ved hydrogeneringsstudiene (100 g, 93 %).
Smp. 172,0-174,2 °C.
Elementanalyse (% m/m): C 56,95 (57,13 % teoretisk); H 7,10 (7,19 % teoretisk); N 16-38 (16,66 % teoretisk).
TLC: Si02, toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV og anisaldehydfarging.
G. Fremstilling av kirale rhodium- og rutheniumkatalvsatorer - fremstillin<g> av rRh( r) L* CODl+ OTf ( 0. 15 M løsninger)
[Rh(I)COD2]<+>OTf (35 mg, 0,075 mmol) og en kiral ligand (L<*>, 0,083 mmol, 1,1 ekv.) ble veid ut hurtig i luft og fylt i en kolbe. Kolben ble forseglet med et gummiseptum og spylt med argon. Vannfritt, avgasset løsningsmiddel (5 ml, 143 vol) ble tilsatt via septumet. Reaksjonsblandingen ble avgasser (3 x vakuum/argon) og omrørt i 30 minutter eller inntil alt fast stoff var oppløst.
H. Fremstillin<g> av Rh( imeOHU( RVBina<p>l
I et tørt 200 ml Schlenk-rør utstyrt med en magnetrørestav ble det fylt [Rh(I)(nbd)2]C104 (251 mg, 0,649 mmol) og (R)-Binap (405 mg, 0,65 mmol) under en argonatmosfære. Ved hjelp av en sprøyte ble det tilsatt diklormetan (vannfritt, avgasset, 5 ml, 20 vol), og reaksjonsblandingen ble avgasset (3 x vakuum/argon). Tetrahydrofuran (vannfritt, avgasset, 10 ml, 40 vol) ble tilsatt sakte, fulgt av heksan (vannfritt, avgasset, 20 ml, 80 vol). Den resulterende suspensjon ble holdt ved 0-5 °C i 16 timer. Løsningsmidlene ble dekantert under argon, og metanol (vannfri, avgasset, 5 ml, 20 vol) ble tilsatt. Schlenk-røret ble spylt med hydrogen (5 x vakuum/hydrogen), og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Den klare rødoransje oppløsning ble overført til et annet Schlenk-rør (spylt med argon) ved hjelp av en sprøyte. Katalysatorløsningen ble lagret under argon ved 0-5 °C og anvendt direkte ved hydrogenering (Tetrahedron, 1245, 1984).
I. Fremstilling av rRuCl( RVBinapyC^) fcr
I et tørt 200 ml Schlenk-rør utstyrt med en magnetrørestav ble det fylt [RuCl2(C6H6)l]2 (0,33 g, 0,66 mmol) og (R)-Binap (0,815 g, 1,3 mmol) under argonatmosfære. Avgasset, vannfritt benzen (20 ml, 60 vol) og etanol (130 ml, 330 vol) ble tilsatt, og oppløsningen ble avgasset (3 x vakuum/argon). Den rødbrune suspensjon ble oppvarmet til 50-55 °C i 45 minutter, hvilket gav en klar, brun løsning. Denne ble filtrert gjennom en celittpute under argon ned i et annet Schlenk-rør. Løsningsmidlene ble dampet av i vakuum, hvilket gav katalysatoren som et guloransje, fast stoff (1,08 g, 86 %), som ble lagret under argon ved 0-5 °C (J. Org. Chem., 3064, 1994).
J. Fremstilling av [ RuCKRVBinapVC^ l^ F/
I et tørt 100 ml Schlenk-rør utstyrt med en magnetrørestav ble det fylt [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]<+>Cr (0,45 g, 0,52 mmol) og avgasset, vannfritt diklormetan (20 ml, 44 vol) under argonatmosfære. Den resulterende løsning ble avgasset (3 x vakuum/argon) og ved hjelp av en sprøyte overført til et annet Schlenk-rør som inneholdt en avgasset suspensjon med AgBF4 (0,15 g, 0,77 mmol, 1,5 ekv.) i diklormetan (10 ml, 22 vol). Blandingen ble kraftig omrørt i 0,5 t og deretter filtrert gjennom en celittpute under argonatmosfære. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket gav katalysatoren som et grønt,
fast stoff (0,42 g, 88 %), som ble lagret under argon ved 0-5 °C (J. Org. Chem., 3064, 1994).
K. Fremstilling av RurøCOCHiUlfO- Binapl
I et tørt 200 ml Schlenk-rør utstyrt med en magnetrørestav ble det fylt [RuCl2(C6H6)]2 (0,805 g, 1,60 mmol) (R)-Binap (1,89 g, 3,03 mmol, 0,95 ekv.) under argonatmosfære. Vannfritt, avgasset dimetylformamid (30 ml, 38 vol) ble tilsatt, og opp-løsningen ble avgasset (3 x vakuum/argon). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100 °C i 10 minutter, og det ble oppnådd en mørkerød oppløsning som så ble avkjølt til romtemperatur. En avgasset natriumacetatløsning (5,2 g, 63,4 mmol, 20 ekv.) i metanol (50 ml, 60 vol) ble fylt i reaksjonskaret og omrørt i 5 minutter. Avgasset vann (50 ml, 60 vol) og toluen (25 ml, 30 vol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 5 minutter. Toluenlaget ble ved hjelp av en sprøyte overført til et annet tørt Schlenk-rør (spylt med argon), og vannfasen ble ekstrahert med toluen (2 x 25 ml). De kombinerte toluenløsninger ble vasket med vann (4x10 ml), løsningsmidlet ble konsentrert i vakuum ved 45 °C og tørket i 12 timer under vakuum (0,1 mmHg). Det gulbrune, faste stoff ble oppløst i toluen (25 ml) uten omrøring, og heksan (75 ml) ble tilsatt sakte, slik at det ble dannet et andre lag på toppen. Tofaseblandingen fikk hvile ved romtemperatur i 7 timer og deretter ved 0-5 °C i 3 dager. Katalysatoren krystalliserte ut. Løsningsmidlene ble fjernet ved hjelp av en sprøyte under argonatmosfære, det faste stoff ble vasket med heksan (20 ml) og tørket under vakuum i 2 timer, hvilket gav katalysatoren som et gulbrunt, fast stoff (1,76 g, 70 %), som ble lagret under argon ved 0-5 °C (J. Org. Chem., 4053, 1992).
L. Asymmetrisk hydrogenering av utgan<g>sforbindelser Al. A2, A3
Den asymmetriske hydrogenering ble utført på samme måte for hver utgangsforbindelse. Derfor er kun den asymmetriske hydrogenering av A3 beskrevet nedenfor.
Asymmetrisk hydrogenering av utgangsforbindelser A3
Hydrogenering med H? av atmosfæretrvkk
Et tørt 100 ml Schlenk-rør utstyrt med en magnetrørestav ble påfylt substratet (500 mg, 3 mmol) og spylt med argongass. Avgasset løsningsmiddel ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte, fulgt av tilsetning av en katalysatorløsning (0,5-2,5 mol%). Reaksjonsblandingen ble avgasset (3 x vakuum/argon) og deretter spylt med hydrogen (5 x vakuum/hydrogen) ved å anvende en hydrogenballong. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16-65 timer ved romtemperatur. Hydrogenatmosfæren ble byttet ut med nitrogen, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, hvilket gav et råprodukt som ble analysert med NMR-spektroskopianalyse og kiral HPLC-analyse.
Hydrogeneringen foregikk ved et trykk på 4 atm.
Alle manipulasjoner ble utført i en "AtmosBag" (Aldrich Chemical Co.) under argonatmosfære. Substratet (500-10 000 mg) ble anbrakt i et høytrykkskammer av rustfritt stål (Vinci Technologies Ltd, Frankrike) som var utstyrt med et teflonbegerglass (eller glasskål) og en teflonbelagt magnetrørestav. Avgasset løsningsmiddel og en katalysator eller en katalysatorløsning (0,25-2,5 mol%) ble tilsatt. Karet ble forseglet og spylt med hydrogen ved å trykksette karet til 4,5-5,5 atm. og deretter avlaste trykket (fem ganger). Til slutt ble trykket justert til det ønskede nivå, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16-65 timer. Etter endt reaksjon ble hydrogenatmosfæren byttet ut med nitrogen, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, hvilket gav et råprodukt som ble analysert med NMR-spektroskopianalyse og kiral HPLC-analyse.
Rensing av sluttmateriale: rensin<g> av ( SVa- etvl- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
( Levetiracetam)
Levetiracetam oppnådd ved asymmetrisk hydrogenering, som beskrevet ovenfor (5 g, 98 % enantiomert overskudd), ble oppløst i vann (20 ml, 4 vol) og ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml, 3 x 2 vol). Den organiske fase ble så etterekstrahert med vann (10 ml, 2 vol), og vannfasen ble fordampet, hvilket gav et blekgult, fast stoff (4,83 g, 80 %). Dette faste stoffet (4 g) ble oppløst i aceton (24 ml, 6 vol) og oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen fikk avkjøles sakte med en hastighet på 5-10 °C/time til 0 °C. Krystallene ble filtrert fra, vasket med aceton (1,6 ml, 0,4 vol) og tørket, hvilket gav et hvitt, fast stoff (3,23 g, 81 %, > 99,8 % enantiomert overskudd, 54 ppm Rh).
Rensing av ( SVa- etvl- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid ( Levetiracetam')
Levetiracetam oppnådd ved asymmetrisk hydrogenering, som beskrevet ovenfor (5 g, 98 % enantiomert overskudd), ble rekrystallisert fra aceton (30 ml, 6 vol) som ovenfor, hvilket gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (3,94 g, 81 %, > 99,8 % enantiomert overskudd, 52 ppm Rh). Dette materialet (3 g ble igjen rekrystallisert som ovenfor, hvilket gav et hvitt, krystallinsk, fast stoff (2,31 g, 77 %, > 99,8 % enantiomert overskudd, 23 ppm Rh).
Smp. 118,4-119,9 °C.

Claims (20)

1. Forbindelse som har generell formel (A), eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at forbindelsen har generell formel A hvor X er -CONR<5>R<6>, -COOR<7>, -CO-R<8> eller CN; R<1> er hydrogen eller alkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl, halogen, hydroksy, amino, nitro eller cyano, R<2> og R<4> er like eller forskjellige og begge er uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen, hydroksy, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl,-S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, aryltio, alkyl, alkoksy, oksyester, oksyamid, aryl, arylamino, aryloksy, heterosykloalkyl, heteroaryl eller vinyl; R<3> er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl, -S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, aryltio, alkyl, alkoksy, oksyester, oksyamid, aryl, arylamino, aryloksy, heterosykloalkyl, heteroaryl, (C2-C5)alkenyl, (C2-C5)alkynyl, azido eller fenylsulfonyloksy, hvor hver (C2-C5)alkenyl, (C2-C5)alkynyl kan uavhengig av hverandre eventuelt være substituert med én eller flere av halogen, cyano, tiocyano, azido, alkyltio, syklopropyl, acyl og/eller fenyl, R<5>, R<6>, R<7> er like eller forskjellige, og er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, alkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl, alkoksy eller aryloksy; og R<8> er hydrogen, hydroksy, tiol, halogen, alkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl, alkyltio eller aryltio; hvert alkyl inneholder 1-20 karbonatomer og har rette, forgrenede eller sykliske grupper eller kombinasjoner av slike og kan eventuelt være substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl, -S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, aryltio, oksyester, oksyamid, heterosykloalkyl, heteroaryl, vinyl, (Cl-C5)alkoksy, (C6-C10)-aryloksy, (C6-C10)aryl, hvert aryl kan eventuelt være substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, hydroksy, tiol, amino, nitro, cyano, acyl, acyloksy, -S02-alkyl, -S02-aryl, -SO-alkyl, -SO-aryl, alkylamino, karboksy, ester, eter, amid, sulfonsyre, sulfonamid, alkoksykarbonyl, alkyltio, oksyester, aryltio, oksyester, oksyamid, aryl, (Cl-C6)alkoksy, (C6-C10)aryloksy og (Cl-C6)alkyl, forutsatt at forbindelsen ikke er metyl-2-(4R,S-isopropyl-2-oksopyrrolidin-l-yl)akrylat eller metyl-2-(3R,S-klor-4R,S-isopropyl-2-oksopyrrolidin- l-yl)akrylat.
2. Forbindelse som har formel (A) ifølge krav 1, hvor R<3> er Ci-C5-alkyl, C2-C5-alkenyl, C2-C5-alkynyl, azido, fenyl, fenylsulfonyl, fenylsulfonyloksy, tetrazol, tiazol, tienyl, furyl, pyrrol eller pyridin, hvert alkyl, alkenyl eller alkynyl kan eventuelt være substituert med én eller flere av halogen, cyano, tiocyano, azido, alkyltio, syklopropyl, acyl og/eller fenyl, hver fenyldel kan eventuelt være substituert med ett eller flere av halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, nitro, amino og/eller fenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R1 er metyl, og R2 og R<4> er H, R<3> er hydrogen, alkyl eller halogenalkenyl, og X er -CONH2, -COOMe, -COOEt eller -COOH.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R<3> er hydrogen, propyl eller difluorvinyl.
5. Forbindelse ifølge kravene 1-4, hvor den er en Z-isomer eller en E-isomer.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som har generell formel (A) ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette et a-ketokarboksylsyrederivat som har generell formel (C), med et pyrrolidinon som har generell formel (D), i henhold til følgende reaksjonsskjema (1)
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som har generell formel (A), hvor X er -COOR<7>, ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette et a-ketokarboksylsyrederivat som har generell formel (C) med et pyrrolidinon som har generell formel (D) i henhold til følgende reaksjonsskjema (2)
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som har generell formel (A), hvor X er -CONH2 eller -CONR<5>R<6>, ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette en syre, hvor denne syren er en forbindelse som har formel (A) hvor X er CO2H, med syrekloridet, og med etterfølgende ammonolyse eller omsetning med et primært eller sekundært amin som har generell formel HNR<5>R<6>, i henhold til følgende reaksjonsskjema (3) eller (4)
9. Anvendelse av en forbindelse som har generell formel (A) ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, som syntesemellomprodukt.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor en forbindelse som har generell formel (B) hvor R<1>, R<2>, R3, R<4> og X er som angitt i krav 1, fremstilles via katalytisk hydrogenering.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (B), som vist og definert i krav 10, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette en korresponderende forbindelse som har generell formel (A) ifølge krav 1, i henhold til følgende reaksjonsskjema (6)
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor den omfatter katalytisk hydrogenering.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor forbindelsen som har formel (A), underkastes asymmetrisk hydrogenering ved anvendelse av en kiral katalysator.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-a-etyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid eller (R)-o>etyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid, karakterisert ved at en forbindelse som har formel A' i form av en Z-isomer eller en E-isomer, underkastes asymmetrisk hydrogenering ved å anvende en kiral katalysator, i henhold til følgende reaksjonsskjema
15. Venstredreiende eller høyredreiende enantiomer av en forbindelse som har generell formel (B), og farmasøytisk akseptable salter av denne, karakterisert ved at den har formel (B) hvor R<1> er metyl og X er -COOMe eller -COOEt.
16. Venstredreiende eller høyredreiende enantiomer av en forbindelse som har generell formel (B), og farmasøytisk akseptable salter av denne, ifølge krav 15, hvor R<1> er metyl og X er -COOMe.
17. Venstredreiende eller høyredreiende enantiomer av en forbindelse som har generell formel (B), og farmasøytisk akseptable salter av denne, ifølge krav 15, hvor R<1> er metyl og X er -COOEt.
18. Forbindelse som har generell formel (B), geometriske isomerer, enantiomerer, diastereoisomerer, blandinger av hver av disse og farmasøytisk akseptable salter av disse, karakterisert ved at forbindelsen har generell formel (B), hvor R<1> er metyl, R<2> og R4 er hydrogen, R<3> er propyl eller difluorvinyl, og X er -COOH, -COOMe eller -COOEt.
19. Forbindelse ifølge krav 18, hvor forbindelsen er en høyredreiende enantiomer.
20. Forbindelse ifølge krav 18, hvor forbindelsen er en venstredreiende enantiomer.
NO20023995A 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av dem NO324051B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001956 WO2001064637A1 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023995D0 NO20023995D0 (no) 2002-08-22
NO20023995L NO20023995L (no) 2002-10-21
NO324051B1 true NO324051B1 (no) 2007-08-06

Family

ID=9886259

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023995A NO324051B1 (no) 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av dem
NO20023997A NO324485B1 (no) 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
NO20053644A NO20053644L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl ]butanamid og farmasoytisk preparat
NO20053645A NO20053645L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (4R)- og (4S)-diastereoisomerer av (2S)-2-[ 2-oksy-4-propylpyrrolidinyl]butanamid og farmasoytisk preparat inneholdende disse
NO2016005C NO2016005I1 (no) 2000-02-23 2016-03-08 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
NO2023025C NO2023025I1 (no) 2000-02-23 2023-06-20 Brivaracetam - forlengelse

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023997A NO324485B1 (no) 2000-02-23 2002-08-22 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
NO20053644A NO20053644L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oksopyrrolidinyl ]butanamid og farmasoytisk preparat
NO20053645A NO20053645L (no) 2000-02-23 2005-07-27 (4R)- og (4S)-diastereoisomerer av (2S)-2-[ 2-oksy-4-propylpyrrolidinyl]butanamid og farmasoytisk preparat inneholdende disse
NO2016005C NO2016005I1 (no) 2000-02-23 2016-03-08 2-okso-1-pyrrolidinderivater, farmasøytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
NO2023025C NO2023025I1 (no) 2000-02-23 2023-06-20 Brivaracetam - forlengelse

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (no)
EP (8) EP1577296A1 (no)
JP (5) JP4121744B2 (no)
KR (4) KR100816185B1 (no)
CN (5) CN1303066C (no)
AT (5) ATE282592T1 (no)
AU (5) AU5214401A (no)
BE (1) BE2016C012I2 (no)
BG (4) BG65923B1 (no)
BR (2) BRPI0108664B8 (no)
CA (2) CA2401033C (no)
CO (2) CO5280059A1 (no)
CU (2) CU23293B7 (no)
CY (3) CY1105517T1 (no)
CZ (3) CZ304702B6 (no)
DE (5) DE60113514T2 (no)
DK (3) DK1447399T3 (no)
EG (1) EG24375A (no)
ES (5) ES2355140T3 (no)
FR (1) FR16C1001I2 (no)
GB (1) GB0004297D0 (no)
HK (2) HK1052516B (no)
HU (4) HU229514B1 (no)
IL (5) IL150757A0 (no)
IS (8) IS2119B (no)
LT (1) LTC1265862I2 (no)
LU (1) LU92993I2 (no)
ME (1) ME00595B (no)
MX (2) MXPA02008056A (no)
MY (4) MY138966A (no)
NL (1) NL300815I2 (no)
NO (6) NO324051B1 (no)
NZ (1) NZ520448A (no)
PL (3) PL212197B1 (no)
PT (2) PT1452524E (no)
RO (2) RO121597B1 (no)
RS (2) RS50455B (no)
RU (5) RU2355680C2 (no)
SA (2) SA01220027B1 (no)
SI (1) SI1265862T1 (no)
TW (2) TW200626545A (no)
WO (2) WO2001062726A2 (no)
ZA (2) ZA200205671B (no)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ATE410412T1 (de) 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
CA2461961A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
CN1604776A (zh) 2001-10-16 2005-04-06 记忆药物公司 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
US7629474B2 (en) * 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR101159870B1 (ko) 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
EP1831154B1 (en) * 2004-06-21 2010-01-13 Warner-Lambert Company LLC Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) * 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
KR101518427B1 (ko) 2006-06-15 2015-05-08 유씨비 파르마 게엠베하 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
KR101181194B1 (ko) * 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
ES2602606T3 (es) * 2008-11-18 2017-02-21 Ucb Biopharma Sprl Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
KR101689688B1 (ko) * 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
SI2491045T1 (sl) 2009-10-23 2016-04-29 Ucb Biopharma Sprl 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
ME02351B (me) 2011-04-18 2016-06-20 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2 -oxo- 1-imidazolidinil imidazotiadiazol
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
IN2014CN03043A (no) 2011-09-30 2015-07-03 Univ Tufts
WO2013100568A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN107922457B (zh) 2015-06-19 2022-05-13 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
EP3615513B1 (en) 2017-04-24 2022-07-20 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
MX2020005472A (es) 2017-11-30 2020-11-11 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide.
CN111712511B (zh) 2017-11-30 2024-07-16 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
US20220047548A1 (en) 2018-12-04 2022-02-17 Metys Pharmaceuticals AG SYNERGISTIC COMPOSITIONS COMPRISING (R)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)BUTANAMIDE AND (S)-2-(2-e OXOPYRROLEDIN-1-YL)BUTANAMEDE IN A NON-RACEMIC RATIO
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11202112827QA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Hager Biosciences Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116323571A (zh) 2020-10-23 2023-06-23 丹娜法伯癌症研究院 肌酸激酶（ck）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (no)
DD92031A (no) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
ATE361751T1 (de) 1999-12-01 2007-06-15 Ucb Sa Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CN1404470A (zh) 2003-03-19
IS7921A (is) 2005-06-29
IL150757A0 (en) 2003-02-12
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
PL365159A1 (en) 2004-12-27
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BR0108657A (pt) 2003-04-29
IL166768A (en) 2010-04-15
ZA200205671B (en) 2003-11-10
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
US7217826B2 (en) 2007-05-15
IS7919A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IL170181A (en) 2010-11-30
NO20023995L (no) 2002-10-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
YU63202A (sh) 2005-09-19
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CN1179944C (zh) 2004-12-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
US6784197B2 (en) 2004-08-31
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
MEP6109A (en) 2011-12-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
MY140593A (en) 2009-12-31
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
NO20023997L (no) 2002-10-22
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IS7918A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
MY127149A (en) 2006-11-30
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IL150842A0 (en) 2003-02-12
CN1680314A (zh) 2005-10-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
EG24375A (en) 2009-03-19
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
IS7922A (is) 2005-06-29
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
NO324485B1 (no) 2007-10-29
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
AU7389601A (en) 2001-09-12
CU23293B7 (es) 2008-06-30
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
HU229514B1 (en) 2014-01-28
AU778510B2 (en) 2004-12-09
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
RS50455B (sr) 2010-03-02
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
IL150842A (en) 2008-06-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
ZA200205837B (en) 2003-11-04
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
IS2754B (is) 2011-09-15
IS2119B (is) 2006-06-15
HK1052516B (zh) 2006-02-10
PT1452524E (pt) 2010-01-18
PL359388A1 (en) 2004-08-23
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
IS6481A (is) 2002-07-23
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US7692028B2 (en) 2010-04-06
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1740150A (zh) 2006-03-01
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
BE2016C012I2 (no) 2020-01-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20053644L (no) 2002-10-22
CA2401048C (en) 2009-01-20
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IS2176B (is) 2006-12-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
CU23201A3 (es) 2007-04-06
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
ME00595B (me) 2011-12-20
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
BG109297A (en) 2006-06-30
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
MY139420A (en) 2009-09-30
IS7923A (is) 2005-06-29
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS7920A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US6806287B2 (en) 2004-10-19
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
RS50454B (sr) 2010-03-02
AU5214401A (en) 2001-09-03
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1740151A (zh) 2006-03-01
CN1303066C (zh) 2007-03-07
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
US6969770B2 (en) 2005-11-29
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
MY138966A (en) 2009-08-28
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
BG107016A (en) 2003-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
YU63102A (sh) 2005-09-19
NL300815I2 (no) 2016-07-27
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US8034958B2 (en) 2011-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324051B1 (no) 2-okso-1-pyrrolidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av dem
WO2006065826A2 (en) Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
NO342018B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[4-(3- og 2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamider
AU2008265181A1 (en) Process for the synthesis of intermediates of renin inhibitors such as aliskiren
TWI308912B (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
Kreuzfeld et al. Unusual amino acids VIII. Asymmetric hydrogenation of some heteroaryl-N-CBZ and N-BOC aminocinnamic acid derivatives
TW200536828A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
JP2005520845A (ja) ３−アルキリデンラクタムの不斉水素添加による光学活性な３−置換ラクタムの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees