JP2005520845A - ３−アルキリデンラクタムの不斉水素添加による光学活性な３−置換ラクタムの製造方法 - Google Patents

３−アルキリデンラクタムの不斉水素添加による光学活性な３−置換ラクタムの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2005520845

の光学活性な３−置換ラクタムの効果的な製造方法に関し、該製造方法は、式（ＩＩ）：
【化２】
Figure 2005520845

の化合物を、式(Ｒ)２ＩｒＬ＋Ｘ−
[式中、
Ｌはキレート性ジエンであり、Ｘは非配位性アニオンであり、そしてＲ２は、式：
【化３】
Figure 2005520845

から選ばれる］
のイリジウム錯体の存在下、適当な圧力下で水素と接触させることを含む。

Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は、医薬的に活性な化合物の製造のための中間体であるエナンチオ選択性の(enantiomerically enriched)３−置換ラクタムの製造方法に関する。
（背景技術）
最近の有機化学者は、１つの目標として、不斉化合物の制御された効果的な製造のための新規な合成経路の開発を行なっている。ほとんどの有機化合物の骨格を構築する飽和炭素原子は、化学結合の四面体配置によって、隣接する炭素原子と結合する。該４つの結合が異なる原子または基との結合である場合には、該中心の炭素原子は、キラル中心または不斉中心を与え、従って、該化合物は、２個の鏡像、またはエナンチオマー形態で存在する可能性を有し得る。間違ったエナンチオマー形態の化合物は所望する生物学的、物理学的、または化学的な性質を欠くために、合成有機化学者がこれらの不斉化合物を製造しようと試みる場合には、所望するエナンチオマーを与える手段を有することが重要である。
光学活性化合物の合成のための特に魅力ある方法は、不飽和基質の触媒的な不斉水素添加である。この方法は、唯一の試薬が水素ガスであり、そしてこのものは反応が完結した後に、生成物から容易に除去されるという理由で、非常に効果的である。該水素添加は、典型的にキラルなジホスフィンリガンドを有する少量の金属錯体を用いて行なう。大部分の例では、該触媒中の金属原子は、ロジウムまたはルテニウムである。従来の知恵は、キレート性ジホスフィンリガンドは水素添加の経過を効果的に制御するために非常に剛直(ridid)でなければいけないと示している。剛直なジホスフィンリガンドの２つの大きな成功例は、ＢＩＮＡＰリガンド［Noyori, R.; Takaya, H.によるAcc. Chem. Res. 1990, 23, 345］およびＤｕＰＨＯＳリガンド［Burk, M. J.によるChemtracts Org. Chem. 1998, 11, 787］である。
不斉水素添加が成功を限られている不飽和基質の１クラスは、３−アルキリデンラクタムである。１報告は、ＢＩＮＡＰリガンドを有するルテニウム触媒を用いて、３−アルキリデン−２−ピペリドン群を水素添加することを記載している［Chung, J. Y. L.らによるTetrahedron Lett. 1995, 36, 739］。本方法の選択性は、１個のアルキリデン誘導体に限られるが、官能化したアルキリデン側鎖を導入することによって増大されて、「内部リガンド効果」を与えることができる。
２，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン（ＢＤＰＰ）リガンドの使用は記載されているが、しかし、エナンチオ選択性を与えることは予想されていない。これは、これらのリガンドが構造的に剛直さを欠くためである。それらのフレキシビリティのために、金属−ＢＤＰＰを含有する６員キレート環の４個の立体配座が可能であり、そのうちの２つは、アキラルなアレイでのフェニル環を有するアキラルないす立体配座であると、記載されている［MacNeil, P. A.らによるJ. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2273；Bakos, J.らによるJ. Organometal. Chem. 1989, 370, 263］。従って、Ｃ＝Ｃ結合の困難なエナンチオ選択的な水素添加を達成するために、イリジウム−ＢＤＰＰ触媒の使用は、当該分野の当業者によって予測されていない。本出願人の反応において使用されるあるイリジウム−ＢＤＰＰ触媒は、イミンのＣ＝Ｎ結合の水素添加についての強力な触媒としてこれまでに研究されている；しかしながら、該触媒を不溶性粘土の上に吸着させて更なる剛直さを与えない限り、エナンチオ選択性は全く観察されない［Margalef-Catala, R.らによるTetrahedron Asymm. 2000, 11, 1469］。
ＷＯ ００／３５４５１および類似刊行物中に開示されている化合物は、ＣＣＲ−３受容体のモジュレーターである。開示されている化合物のいくつかは、３−置換−２−ピペリドンを用いて製造する。
実用的であり、一般的であり、そして高いエナンチオ選択性である、３−アルキリデンラクタムの不斉水素添加のための方法に対する要求が、明らかに存在する。本発明は、該方法を提供し、そして所望するエナンチオマー形態の３−置換ラクタムを与える。本発明の他の目的および利点は、詳細な記載（これは、以下に示す）を参照すると、当該分野の当業者にとって明白であろう。
（発明の概要）
本発明は一般的に、式（Ｉ）：
Figure 2005520845
 の光学活性な３−置換ラクタムの効果的な製造方法に関し、
これは、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、高収率で且つキラルな製法によって生成するという本発明者による発見によって達成され、そして、これは、式（ＩＩ）：
Figure 2005520845
 の化合物を、式(Ｒ２)ＩｒＬ＋Ｘ−
［式中、
Ｌは、キレート性ジエンであり；
Ｘは、非配位性アニオンであり；そして、
Ｒ２は、式：
Figure 2005520845
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｘおよびｎは、以下に定義する通りである）
から選ばれる］
のイリジウム錯体の存在下、適当な圧力下で水素と接触させることを含む。
(発明の態様の詳細な記載）
［１］従って、第１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005520845
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、０〜３個のＲ３で置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ３で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３で置換されたＣ６〜１０アリール、またはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員環のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、０〜３個のＲ３で置換される）から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ４ａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４、または０〜３個のＲ５で置換されたＣ６〜１０アリールから選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはフェニルから選ばれ；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、またはフェニルから選ばれ；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、またはフェニルから選ばれ；そして、
ｎは、０、１、２または３から選ばれる］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、
該方法は、式（ＩＩ）：
Figure 2005520845
 の化合物を、式(Ｒ２)ＩｒＬ＋Ｘ−
［式中、
Ｌはキレート性ジエンであり；
Ｘは、非配位性アニオンであり；そして、
Ｒ２は、式：
Figure 2005520845
 から選ばれる］
のイリジウム錯体の存在下、適当な圧力下で水素と接触させることを含む、該製造方法を記載する。
［２］別の実施態様において、本発明は、式１の化合物が光学活性である、該式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載する。
［３］別の実施態様において、本発明は、式１の化合物が約８０％よりも大きいエナンチオマー過剰率を有する、該式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載する。
［４］別の実施態様において、本発明は、式１の化合物が高レベルのエナンチオマー純度を有する、該式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載する。
［５］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、該式中、
Ｒ１は、Ｈ、０〜３個のＲ３で置換されたＣ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ３で置換されたＣ６〜１０アリールから選ばれて、ここで、該アリールはフェニル、ナフチル、またはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜２個有するヘテロ環から選ばれ、該へテロ環は、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはピラニルから選ばれ；そして、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４、または０〜３個のＲ５で置換されたフェニルから選ばれる。
［６］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、該式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（ここで、該Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルから選ばれる）、０〜２個のＲ３で置換されたフェニル、または０〜１個のＲ３で置換されたフラニルから選ばれ；そして、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれる。
［７］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、該式中、
Ｌは、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナジエンから選ばれ；そして、
Ｘは、ＢＦ４ −、ＰＦ６ −、ＳｂＦ６ −、ＣｌＯ４ −、ＡｓＦ６ −、Ｏ３ＳＣＦ３ −、Ｏ２ＣＣＦ３ −、またはＢ(Ｃ６Ｆ６)４ −から選ばれる。
［８］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、触媒は、式Ｌ２Ｉｒ＋Ｘ−のイリジウム錯体および１．０〜１．１モル当量の(Ｒ，Ｒ)−３または(Ｓ，Ｓ)−３を連続的に加えることによって該反応混合物中で生成する。
［９］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、該式中、ｎは１または２から選ばれる。
［１０］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、該式中、Ｒ１は、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロエメチルフェニル、２−フラニルおよびｎ−プロピルからなる群から選ばれる。
［１１］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、該製造方法は更に、得られた溶液を固体スカベンジャーのベッドを通してろ過して、触媒の残留物を除去することを含む。
［１２］別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載し、ここで、該製造方法は更に、該反応溶媒を蒸留によって除去し、そして式Ｉの生成物を結晶化して、高レベルのエナンチオマー純度を得ることを含む。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、または０〜１個のＲ３で置換されたフェニルから選ばれる）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、または−ＯＣＨ３から選ばれる）の化合物の製造のための新規な製造方法を記載する。
(定義）
以下の用語および略語を、本明細書中で使用し、そして以下の通り定義する。本明細書中で使用する略語「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、本明細書中で使用する略語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、本明細書中で使用する略語「ＧＣ」は、ガスクロマトグラフィーを意味し、本明細書中で使用する略語「ＰＣＴ」は、プロセスコントロール試験を意味し、そして本明細書中で使用する略語「ｅ．ｅ．」は、エナンチオマー過剰率を意味する。
本出願において特許請求する合成法の反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択することができる適当な溶媒（ここで、該適当な溶媒とは通常、出発物質（反応物）、中間体または生成物とは実質的に非反応性であるいずれかの溶媒である）中、該反応が行なわれる温度（すなわち、該溶媒の凝固点から該溶媒の沸点までの範囲であり得る）で行なう。示す反応は、１溶媒または１つ以上の溶媒の混合物中で行なうことができる。反応に応じて、ある反応または該反応後のワークアップのための適当な溶媒を選択することができる。本明細書中で使用する該適当な溶媒とは、例えば、クロロ化溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、極性プロトン性溶媒および極性非プロトン性溶媒を含むが、これらに限定されない。
適当なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、およびｔ−ブチルメチルエーテルを含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載する化合物は、不斉中心を有し得る。特に断らなければ、全てのキラル形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態を本発明に含む。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体はまた、本明細書中に記載する化合物中に存在し得て、そしてそれら安定な異性体の全てを、本発明において企図する。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性な形態でまたはラセミ形態で単離することができることは、認められるであろう。光学活性な出発物質から光学活性な形態を製造する方法およびやり方（例えば、ラセミ形態の分割または合成による）は、当該分野において知られる。ある構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、および全ての幾何異性形態を、意図する。
用語「キラル」とは、「エナンチオマーの対として存在する」ことを意味する。ＲおよびＳのエナンチオマーとして示されるこれらの立体異性体は、互いに鏡像である。キラルな物質は、等量のＲおよびＳ異性体を含み得るか（この場合には、「ラセミ」と呼ばれる）、あるいは非等量のＲおよびＳ異性体を含み得る（この場合には、「光学活性」と呼ばれる）。この非等量の大きさは、「エナンチオマー過剰率」として測定される。
用語「エナンチオマー過剰率」とは、光学活性な化合物のＲエナンチオマーのパーセントおよびＳエナンチオマーのパーセントの間の差違を意味する。例えば、７５％のＳ異性体および２５％のＲ異性体を含む化合物は、５０％のエナンチオマー過剰率を有する。
用語「高レベルのエナンチオマー純度」とは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。
用語「エナンチオ選択的」とは、光学活性な形態の生成物を与える能力を有することを意味する。
本明細書中に使用する略語「ＢＤＰＰ」とは、それぞれ構造(Ｒ，Ｒ)−３および(Ｓ，Ｓ)−３を有する、(Ｒ，Ｒ)−２，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン、または(Ｓ，Ｓ)−２，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンを意味する。このキレート性ジホスフィンリガンドはまた、「スキューホス(skewphos)」として当該分野において知られる。
本明細書中に使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図する。アルキルは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。Ｃ１〜８アルキルとは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８アルキル基を含むと意図する。「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、−ＣｖＦｗ（ここで、ｖ＝１であり、そしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）を含むと意図する。ハロアルキルは例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。「アルコキシ」とは、酸素橋と結合する、示す数の炭素原子を有する、上で定義するアルキル基である。アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシを含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル」とは、飽和環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）を含むと意図する。
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書中に使用する用語「ヘテロ環またはヘテロ環系」とは、飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であって、そして炭素原子、およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれるヘテロ原子の１、２、３または４個を含む、安定な５、６もしくは７員の単環もしくは二環、７、８、９もしくは１０員の二環へテロ環を意味すると意図する。ここで、このものは、上で定義するヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合する二環基を含む。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得る。該ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基と結合して、安定な構造を与え得る。本明細書中に記載するヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素原子または窒素原子上で置換され得る。具体的に記載するならば、ヘテロ環内の窒素は場合により、４級化され得る。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合には、これらヘテロ原子は、互いに隣接しないことが好ましい。本明細書中に使用する用語「芳香族へテロ環系」または「ヘテロアリール」は、炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子から構成され、且つ本来芳香族性である、安定な５〜７員の単環または７〜１０員の二環のヘテロ環式芳香環を意味すると意図する。
ヘテロ環としては例えば、１Ｈ−インドール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフタリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェンアルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テロラゾリルおよびキサントレニルなどを含むが、これらに限定されない。本発明の別の態様において、ヘテロ環は例えば、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルを含むが、これらに限定されない。本発明の別の態様において、ヘテロ環は例えば、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはピラニルを含むが、これらに限定されない。また、例えば上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
ヘテロアリールは例えば、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ，１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフタリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェンアルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノオキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，3−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサントレニルを含むが、これらに限定されない。本発明の別の態様において、ヘテロアリールは例えば、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
本明細書中に使用する「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な大きさの純度までの単離、および有効な治療薬物への製剤化に生き残るのに十分に頑強な化合物を示すことを意図する。安定な化合物のみを、本発明によって企図する。
本明細書中に使用する「適当な圧力」とは、約７２時間またはそれ以下の後に完結した反応を得るのに十分な圧力を示すことを意図する。適当な圧力は、大気圧から、実験室または工業プラント中で得ることができるいずれかの圧力にまで及ぶ。実際の操作の場合には、圧力が１〜１００気圧の水素を使用する。１〜２０気圧の水素を用いることができる。別法として、３〜１０気圧の圧力を使用することができる。更に、３、４、５、６、７、８、９または１０気圧の圧力を使用することができる。
本明細書中に使用する「キレート性ジエン」とは、該ジエン構造の両方の二重結合が(ＤＢＰＰ)ＩｒＬ＋Ｘ−中のイリジウム原子と同時に結合することができる、ジエンを示すと意図する。
本明細書中に使用する「非配位性アニオン」とは、触媒が解離してカチオン性種(ＤＢＰＰ)ＩｒＬ＋を与える、十分に非求核性である負電荷のイオンを示すと意図する。適当なアニオンは、解離定数が約１．８以上である酸の共役塩基であるべきである。
本明細書中に使用する「置換」とは、示す原子の正常な原子価を越えないで、且つ該置換により安定な化合物を与えるという条件で、「置換」を用いた表現内で示されている原子または環上の１つ以上の水素原子が、示す基からの選択物で置きかえられていることを示すと意図する。
本発明は、中間体または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、水素の同位体は、トリチウムまたはジュウテリウムを含み；そして、炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含むが、これらに限定するものではない。
置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせにより安定な化合物を与える場合にのみ、許容できる。本明細書中、安定な化合物または安定な構造について、そのものは、反応混合物からの有用な大きさの純度までの単離に十分に頑強である化合物を意味する。
いずれかの可変基（例えば、Ｒ１およびＲ３に限定されるものではない）がいずれかの構築物またはいずれかの式において１回以上存在する場合には、各々の場合のその定義は、あらゆる他の場合のその定義とは独立する。従って、例えば基が０〜３個のＲ３で置換されていると示す場合には、該基は場合により３個までのＲ３で置換され得て、ここで各Ｒ３は、あり得るＲ３の定義リストから独立して選ばれる。
本明細書中に使用する「医薬的に許容し得る塩」とは、中間体または最終化合物が該中間体または最終化合物の酸または塩基の塩を製造することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩とは例えば、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸または有機酸の塩；および、酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機の塩などを含むが、これらに限定されない。
該中間体または最終化合物の医薬的に許容し得る塩とは、非毒性の無機または有機の酸由来の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩とは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）由来の塩；および、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から製造される塩を塩を含む。
該医薬的に許容し得る塩は通常、該遊離の塩基または酸を、適当な溶媒または様々な溶媒の組み合わせ中で、化学量論的な量または過剰量の、所望する塩を形成するための無機または有機の酸また塩基と反応させることによって製造する。
該中間体または最終化合物の酸の医薬的に許容し得る塩は、適当な量の塩基（例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、有機塩基（例えば、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなどのアミン）または水酸化４級アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム）などと組み合わせることによって製造される。
上記の通り、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒、またはそれら２つの混合物中で（通常、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）が好ましい）、それぞれ化学量論的な量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company,Eastop, PA, 1985, 1418頁（これは、本明細書の一部を構成する）において知られる。
本発明は、少なくともマルチキログラムスケール、キログラムスケール、マルチキログラムスケール、または工業スケールで実施することを企図する。本明細書中に使用するマルチグラムスケールは、少なくとも１つの出発物質が１０グラム以上（少なくとも５０グラム以上であることが好ましく、少なくとも１００グラム以上であることがより好ましい）で存在するスケールが好ましい。本明細書中に使用するマルチキログラムスケールとは、１キログラム以上の少なくとも１つの出発物質を使用するスケールを意味すると意図する。本明細書中に使用する工業スケールとは、実験室スケールとは異なって、臨床試験または消費者に対する配給のいずれかにとって十分な製品を供給するのに十分である、スケールを意味すると意図する。
本発明の好ましい形態は、式ＩＩの３−アルキリデンラクタムの水素添加によって、高レベルのエアンチオマー純度を有する式Ｉの３−置換ラクタムの製造方法を提供する。該一般式は、以下の通り図示することができる。
Figure 2005520845
該反応は、ａ）式３のＢＤＰＰリガンドを有する可溶性イリジウム触媒の存在下で、式ＩＩの基質の溶液を水素と接触させ；ｂ）場合により、得られた溶液を固体スカベンジャーのベッドを通してろ過して、触媒の残留物を除去し；ｃ）該反応溶媒を蒸留によって除去し；そしてｄ）場合により、式Ｉの生成物を結晶化して、高レベルのエナンチオマー純度を得る、ことを含む。
本出願人は、光学活性なＩを得るために、ＩＩの不斉水素添加を式(ＢＤＤＰ)ＩｒＬ＋Ｘ−（式中、Ｌはキレート性ジエンであり、そしてＸは非配位性アニオンである）の可溶性イリジウム触媒を用いて達成することができることを発見した。適当なＬとしては、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナジエンを含む。適当なＸとしては、ＣｌＯ４ −、ＢＦ４ −、ＰＦ６ −、ＳｂＦ６ −、ＡｓＦ６ −、Ｏ３ＳＣＦ３ −、Ｏ２ＣＣＦ３ −、またはＢ(Ｃ６Ｆ６)４ −を含むが、これらに限定されない。該ＢＤＤＰリガンドは、構造(Ｒ，Ｒ)−３または(Ｓ，Ｓ)−３：
Figure 2005520845
 を有する。ここで、リガンドエナンチオマーを使用する際の選択は、生成物Ｉの所望する立体配座に応じる。例えば、(Ｓ，Ｓ)−３を用いる３−(ｐ−フルオロベンジリデン)−２−ピペリドンの水素添加は、優位に３−(ｐ−フルオロベンジル)−２−ピペリドンの(Ｓ)−エナンチオマーを与える。
該可溶性イリジウム触媒は、式Ｌ２ＩｒＸの対応するイリジウム塩を、極性プロトン性溶媒（このものは例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、およびクロロブタンを含むが、これらに限定されない）中で、１．０〜１．１モル当量の(Ｒ，Ｒ)−３または(Ｓ，Ｓ)−３を用いて処理することによって、別個の反応において製造することができる。適当な貧溶媒を加え、次いで触媒を沈降させ、このものをろ過によって集める。適当な貧溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、およびメチルｔ−ブチルエーテルまたは他のエーテル溶媒を含むが、これらに限定されない。別法として、可溶性イリジウム触媒は、式Ｌ２ＩｒＸの対応するイリジウム塩、続いて１．０〜１．１モル当量の(Ｒ，Ｒ)−３または(Ｓ，Ｓ)−３を連続的に加えることによって該反応混合物中で生成することができる。
当該分野において知られるいずれかの方法を用いて、出発物質として使用する式ＩＩの３−アルキリデンラクタムを製造することができる。１つの該方法は、低温でブチルリチウムを用いて、Ｎ−アセトアミド誘導体として保護されているラクタムを脱プロトン化することを含む。得られたカルバニオンを適当なアルデヒドを用いてトラップすることにより、式ＩＩの化合物を得る［Bose, A. K.らによるTetrahedron, 1974, 30, 3；Zimmer, H.らによるJ. Heterocyclic Chem. 1965, 2, 171］。
該水素添加の圧力は、１〜１００気圧（０．１〜１０ＭＰａ）の範囲であり得る。あるいは、１０〜５０気圧（０．１〜１０ＭＰａ）であり得る。簡便のために、１〜１０気圧（０．１〜１．０ＭＰａ）の圧力を使用することができる。
該水素添加は、中性のプロトン性または非プロトン性の溶媒中で行なう。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
該反応は、０℃〜１００℃の間で行なう。水素添加の速度は本温度範囲の上限で最も速いが、一方で、エナンチオ選択性は本範囲の下限で最も高い。これらの因子の釣り合いをとるために、水素添加は、別に２０〜５０℃の間で、あるいは２０℃〜４０℃の間で行なう。
実際の操作の場合に、触媒に対する基質のモル比は、約５０：１〜約１０００：１、あるいは５０：１〜５００：１の間、または２００：１〜５００：１の間であるべきである。
ある場合に、固体スカベンジャーのベッドを通してろ過することによって、生成物溶液から触媒の残留物を除去することが有用である。本目的に適当なスカベンジャーとしては、シリカ、アルミナ、モンモリロナイト粘土、または活性炭素を含む。
本発明の生成物は、医薬品の製造に有用なキラル中間体に容易に変換することができる。光学活性な３−置換ラクタムＩは、当該分野においてよく知られる方法によって、活性の損失を伴うことなく、対応する３−置換環状アミンに変換することができる。その上、ラクタムＩまたは対応するアミンのいずれかにおける窒素原子を、アルキル化剤（例えば、アルキルハライドまたはアルキルスルホネート）を用いてＣ−Ｎ結合生成させ、そしてこれにより更に、医薬中間体としてのそれらの有用性を増大する。
本出願人は本発明についての多数の可能な用途を企図するが、可能な例としては、光学活性なフィブリノーゲン受容体拮抗薬についての中間体、並びに抗炎症性薬として有用なＣＣＲ３インヒビターを含む。
（実施例）
該３−アルキリデンラクタム出発物質ＩＩは、標準的な文献の方法［Bose, A. K.らによるTetrahedron, 1974, 30, 3；Zimmer, H.らによるJ. Heterocyclic Chem. 1965, 2, 171］によって、対応する非置換ラクタムおよびアルデヒドから製造した。該ラクタムおよびアルデヒド出発物質は、アルドリッチ社（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI）から購入した。ＢＤＤＰリガンド(Ｒ，Ｒ)−３および(Ｓ，Ｓ)−３は、ストレム社（Strem Chemical Company, Newburyport, MA）から購入して、受け取ったままで使用するか、あるいは、ディジタル・スペシアルティ社（Digital Specialty Chemicals, Ltd. , Mississauga, Ontario, Canada）から購入して、該リガンドを使用する前にイゾプロパノールから再結晶した。ビス(シクロオクタジエン)イリジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートは、ストレム社（Strem Chemical Company, Newburyport, MA）またはコロニアル・メタル社（Colonial Metals, Inc. , Elkton, MD）から購入して、受け取ったままで使用した。キラルＨＰＬＣ分析法は、５％パラジウム−炭素触媒上で対応する基質ＩＩの水素添加によって製造されるＩのラセミ試料を用いて展開した。生成物Ｉのエナンチオマー純度を測定するために使用するキラルパックＡＤ、キラルＡＳ、およびキラルパックＯＤカラムは、キラルテクノロジー社（Chiral Technologies, Inc., Exton, PA.）から購入した。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３中、２５℃で得て、そして様々な核についての磁場強度は以下の通りであった：１Ｈ（４００．１ ＭＨｚ）、１３Ｃ（１００．６ ＭＨｚ）、１９Ｆ（３７６．５ ＭＨｚ）、３１Ｐ（１６２．０ ＭＨｚ）。
以下の非限定的な実施例は、更に本発明を例示するものと意図する。
（実施例１）
可溶性イリジウム触媒は、以下の通り製造した。窒素充填したグローブボックス中、(Ｓ，Ｓ)−２，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン（４．４０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびビス(１，５−シクロオクタジエン)イリジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４．９ｇ、約９１％純度、９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を、該撹拌溶液に滴下した。得られた沈降物をろ過によって集めて、赤−紫色微結晶性固体の[(Ｓ，Ｓ)−ＢＤＰＰ]Ｉｒ(ＣＯＤ)ＢＦ４（７．４３ｇ）を得た。３１Ｐ ＮＭＲスペクトルは、δ １６．７ｐｐｍで一重線であり、そして、未反応のＢＤＰＰはなかった（このことは、δ ０．５ｐｐｍでの共鳴の不存在によって示される）。
（実施例２）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝２であり、そしてＲ１＝ｐ−フルオロフェニルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー・ポーターチューブ(Fisher-Porter tube)を、実施例１と同様に製造したイリジウム触媒（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および３−(ｐ−フルオロベンジリデン)−２−ピペリドン（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）で満たした。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、そして該系を水素で４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ＭＰａ）Ｈ２にまで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の(Ｓ)−３−ｐ−フルオロベンジル−２−ピペリドン（Ｉ、Ｒ１＝ｐ−フルオロフェニルであり、ｎ＝２である、０．９７ｇ、９７％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＳ、６０％ヘプタン、３９．２％イソプロパノール、０．４％トリフルオロ酢酸、０．４％ｎ−へキシルアミン、４０℃）は、変換が１００％であって、そしてエナンチオマー過剰率が９０％であることを示した。19F NMR: δ -117.63；13C NMR δ 20.18, 24.33, 35.56, 41.27, 41.76, 114.06 (d, J = 21 Hz), 129.61, 134.44, 160.42 (d, J = 241 Hz), 173.49；1H NMR: δ 1.43 (m, 1 H), 1.57-1.89 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.71 (見かけのdd, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.01 (brs, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.16 (m, 2H)。
（実施例３）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝１であり、そしてＲ１＝ｐ−フルオロフェニルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー−ポーターチューブを、実施例１と同様に製造したイリジウム触媒（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および３−(ｐ−フルオロベンジリデン)−２−ピロリジノン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で満たした。メタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、そして該系を水素で４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ｍＭ Ｐａ）Ｈ２まで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の３−ｐ−フルオロベンジル-２−ピロリジノン（２５０ｍｇ、１００％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＯＤ、９５％ヘプタン、４．９％イソプロパノール、０．０５％トリフルオロ酢酸、０．０５％ｎ−へキシルアミン、４０℃）は、変換が１００％であり、そしてエナンチオマー過剰率が８８％であることを示した。19F NMR δ -117.39；13C NMR δ 26.92, 35.90, 40.44, 42.88, 115.44 (d, J = 21 Hz), 130.58, 135.21, 161.77 (d, J = 241 Hz), 179.72；1H NMR: δ 1.83 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.11-3.32 (m, 3H), 6.47 (brs, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.15 (m, 2H)。
（実施例４）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝３であり、そしてＲ１＝ｐ−フルオロフェニルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー−ポーターチューブを、実施例１と同様に製造したイリジウム触媒（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および３−(ｐ−フルオロベンジリデン)カプロラクタム（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で満たした。メタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、そして該系を水素で４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ｍＭＰａ）Ｈ２まで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の３−(ｐ−フルオロベンジル)カプロラクタム（２３０ｍｇ、９２％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＳ、６０％ヘプタン、３９．２％イソプロパノール、０．４％トリフルオロ酢酸、０．４％ｎ−ヘキシルアミン、４０℃）は、変換が１００％であり、そしてエナンチオマー過剰率が６７％であることを示した。19F NMR δ -117.99；13C NMR δ 28.93, 29.47, 29.94, 36.73, 42.28, 45.65, 115.18 (d, J = 21 Hz), 130.81, 136.47, 161.49 (d, J = 241 Hz), 179.79；1H NMR: δ 1.43 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.54 (見かけのdd, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.12-3.31 (m, 3H), 6.78 (brs, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H)。
（実施例５）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝２であり、そしてＲ１＝フェニルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー−ポーターチューブを、実施例１と同様に製造したイリジウム触媒（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および３−(ベンジリデン)−２−ピペリドン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で満たした。メタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、そして該系を水素で４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ＭＰａ）Ｈ２にまで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の３−ベンジル−２−ピペリドン（２４０ｍｇ、９６％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＳ、６０％ヘプタン、３９．２％イソプロパノール、０．４％トリフルオロ酢酸、０．４％ｎ−へキシルアミン、４０℃）は、変換が１００％であり、そしてエナンチオマー過剰率が８３％であることを示した。13C NMR: δ 20.10, 24.33, 36.42, 41.31, 41.74, 125.11, 127.32, 128.21, 138.84, 173.69；1H NMR: δ 1.45 (m, 1H), 1.57-1.87 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.40 (見かけのdd, 1H), 6.55 (brs, 1H), 7.12-7.40 (m, 5H)。
（実施例６）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝２であり、そしてＲ１＝メトキシフェニルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー−ポーターチューブを、実施例１と同様に製造したイリジウム触媒（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および３−(ｐ−メトキシベンジリデン)−２−ピペリドン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で満たした。メタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、そして該系を水素で４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ＭＰａ）Ｈ２にまで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の３−ｐ−メトキシベンジル−２−ピペリドン（２３０ｍｇ、９２％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＳ、６０％ヘプタン、３９．２％イソプロパノール、０．４％トリフルオロ酢酸、０．４％ｎ−ヘキシルアミン、４０℃）は、変換が１００％であり、そしてエナンオマー過剰率が８３％であることを示した。13C NMR: δ 21.32, 25.49, 36.72, 42.56, 43.11, 55.40, 113.93, 130.37, 131.99, 158.18, 174.93；1H NMR: δ 1.44 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.64 (見かけのdd, 1H), 3.20-3.37 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09 (brs, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H)。
（実施例７）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝２であり、そしてＲ１＝ｐ−トリフルオロメチルフェニルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー−ポーターチューブを、実施例１と同様に製造したイリジウム触媒（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および３−(ｐ−フルオロベンジリデン)−２−ピペリドン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で満たした。メタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、そして該系を水素を用いて４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ＭＰａ）Ｈ２にまで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の３−ｐ−トリフルオロメチルベンジル−２−ピペリドン（２４０ｍｇ、９６％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＳ、６０％ヘプタン、３９．２％イソプロパノール、０．４％トリフルオロ酢酸、０．４％ｎ−へキシルアミン）は、変換が１００％であり、そしてエナンチオマー過剰率が８７％であることを示した。19F NMR: δ -62.78；13C NMR δ 21.50, 25.70, 37.40, 42.50, 42.79, 124.26 (q, J = 224 Hz), 125.46, 128.67 (q, J = 32 Hz), 144.32, 174.25；1H NMR: δ 1.42 (m, 1H), 1.60-1.89 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.79 (見かけのdd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.43 (見かけのdd, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H)。
(実施例８）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝２であり、Ｒ１＝２−フラニルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー−ポーターチューブを、実施例１と同様に製造したイリジウム触媒（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および３−(２−フラニルメチリデン)−２−ピペリドン（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で満たした。メタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、そして該系を水素で４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ＭＰａ）Ｈ２にまで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の３−(２−フラニルメチル)−２−ピペリドン（２３０ｍｇ、９２％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルパックＡＤ、８５％ヘプタン、１５％エタノール、３０℃）は、変換が１００％であり、そしてエナンチオマー過剰率が９５％であることを示した。13C NMR: δ 21.55, 26.12, 29.99, 40.91, 42.57, 106.80, 110.39, 141.38, 153.99, 174.20；1H NMR: δ 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.06 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (brs, 1H)。
（実施例９）
本実施例は、Ｉ（ここで、ｎ＝２であり、Ｒ１＝ｎ−プロピルである）の製造を記載する。窒素充填したグローブボックス中、フィッシャー−ポーターチューブを、実施例１と同様にして製造したイリジウム触媒（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および３−(ブチリデン)−２−ピペリドン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で満たした。メタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、そして該系を水素で４回フラッシュし、そして６０ｐｓｉ（０．５ＭＰａ）Ｈ２にまで加圧した。１８時間後に、該反応混合物をシリカの短いパッドを通してろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、白色結晶性固体の３−ブチル−２−ピペリドン（１４０ｍｇ、９３％）を得た。キラルガスクロマトグラフィー分析（Ｒｔ−ＧａｍｍａＤｅｘ ＳＡカラム、１３０℃を５分間、次いで１０℃／分で２００℃までプログラムする）は、変換が９５％であって、そしてエナンチオマー過剰率が９０％であることを示した。13C NMR: δ 14.24, 21.27, 22.85, 26.04, 29.25, 31.36, 40.96, 42.38, 176.02；1H NMR: δ 0.91 (t, J = 7,3 H), 1.22-1.58 (m, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.79-2.00 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 7.25 (brs, 1H)。
（実施例１０）
本実施例は、マルチキログラムスケールでの式ＩＩ（ｎ＝２であり、Ｒ１＝ｐ−フルオロフェニルである）の化合物の製造を例示する。３０ガロン（１２０Ｌ）ガラスを連結した反応容器を、バレロラクタム（１８．０ｋｇ）およびトルエン（４２．０ｋｇ）で満たした。無水トリフルオロ酢酸（４２．０ｋｇ）を３０分間かけて加え、そして該混合物を更に６０分間撹拌した。揮発物を１４０トル、６０〜７０℃で留去した。トルエン（５０．０ｋｇ）を加え、そして該混合物を更に、約２７Ｌがポット内に残るまで蒸留し、そしてこの操作を２回繰り返した。該残渣に、ｔｅｒｔ−ブタノール（１８．８ｋｇ）および４−フルオロベンズアルデヒド（２０．３ｋｇ）を加えた。得られた溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムのテトラヒドロフラン溶液（２０％溶液の１２２ｋｇ）を含有する１００ガロン（４００Ｌ）ガラスを連結した反応容器にゆっくりと移した。該混合物を６０℃まで１時間昇温させた。揮発物を４０〜５０℃で蒸留（２５トル）して、容量を約１００Ｌとした。水（１８０Ｌ）を４０℃で該スラリーに加え、そして該混合物を５℃まで２時間冷却し、そしてろ過によって集めた。該湿性ケーキを洗浄し、そして水（３×２００Ｌ）を用いて再スラリーとし、そしてトレー(tray)ドライヤー（５０℃、５０トル）中で乾燥して、粗３−ｐ−フルオロベンジリデン−２−ピペリドン（３２．６ｋｇ）を得て、ＨＰＬＣによるこの純度は７０．３重量％（９５．４面積％）であった。
該粗生成物を、１００ガロン（４００Ｌ）のガラスを連結した反応容器に、酢酸イソプロピル（８０ｋｇ）と一緒に満たした。残留水を常圧蒸留によって除去して、容量を７０Ｌとした。ヘプタン（５６ｋｇ）を８０℃で加え、そして該スラリーを５℃まで冷却した。ろ過し、酢酸イソプロピル（８ｋｇ）およびヘプタン（６２ｋｇ）の混合物を５℃で洗浄し、そして乾燥（５０℃、５０トル）して、精製された３−ｐ−フルオロベンジリデン−２−ピペリドン（２０．０ｋｇ、５４％）を得て、このものはＨＰＬＣ分析によって９９．１重量％（９９．６面積％）であった。
該物質が触媒毒を有しないことを確実にするために、一部の生成物（１９．７ｋｇ）を更に、７５℃のイソプロパノール（６１．９ｋｇ）および水（２０Ｌ）中に溶解することによって結晶化させた。該混合物を７０℃でシードし、そしてこのものを３０℃まで冷却して、その後に水（１４０ｍＬ）を加えた。終夜放置後に、該混合物を２℃まで冷却し、そして該生成物をろ過によって集め、１０％イソプロパノールの水溶液（８８Ｌ）を用いて洗浄し、そして乾燥（６５℃、５０トル）した。これにより、０．２％残留イソプロパノールを含有する結晶性の３−ｐ−フルオロベンジリデン−２−ピペリドン（１９．５ｋｇ）を得て、このものはＨＰＬＣによって９９．７面積％であった。19F NMR: δ 112.99；1H NMR: δ 1.88 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.77 (s, 1H)；13C NMR: δ 23.16, 26.37, 42.17, 115.58 (d, 21.4 Hz, C-3'), 129.47 (C-3), 131.82 (d, J= 8.2 Hz, C-2'), 132.08 (d, J = 3.6 Hz, C-1'), 134.65 (オレフィン), 162.53 (d, J = 249 Hz, C-4'), 166.99 (C-2)。
（実施例１１）
本実施例は、マルチキログラムスケールでの不斉水素添加反応を記載する。１００ガロン（４００Ｌ）のガラスを連結した反応容器を、再結晶した３−ｐ−フルオロベンジリデン−２−ピペリドン（１９．５ｋｇ）、メタノール（７５ｋｇ、５容量）およびジクロロメタン（１２６ｋｇ、５容量）で満たした。(２Ｓ，４Ｓ)−(−)−２，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン（９７ｇ、０．２５モル％）およびビス(１，５−シクロオクタジエン)イリジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１０９ｇ、０．２５モル％）を窒素下で該撹拌溶液に加えた。該反応容器を５５ｐｓｉ（０．４６ＭＰａ）水素にまで加圧し、そして１３時間撹拌したところ、その後、出発物質は全く残らなかった。該溶媒を、連続的な真空蒸留によってトルエンと置き換え、そしてトルエンを満たし、そして得られた溶液を木炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０）およびシリカゲル６０のベッドを通してろ過した。得られた溶液は、(Ｓ)−３−ｐ−フルオロベンジル−２−ピペリドン（１９．１ｋｇ、９７％）を含んだ；実施例２と同様のＮＭＲおよびキラルＨＰＬＣ分析は、エナンチオマー過剰率は９１％であることを示した。
本発明の特定の実施態様を上の記載中で記載するが、本発明は、本発明の精神または本質的な特性から逸脱することなく、多数の改変、置換、および再構成を行なうことができることは、当該分野の当業者によって理解されるであろう。引用は、本発明の範囲を示すので、上記の明細書よりもむしろ特許請求の範囲に対して行なわれるべきである。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005520845
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、０〜３個のＲ３で置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ３で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３で置換されたＣ６〜１０アリール、またはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員環のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、０〜３個のＲ３で置換される）から選ばれ；
    Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ４ａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４、または０〜３個のＲ５で置換されたＣ６〜１０アリールから選ばれ；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはフェニルから選ばれ；
    Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキル、またはフェニルから選ばれ；
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ４、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、またはフェニルから選ばれ；そして、
    ｎは、０、１、２または３から選ばれる］
    の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、
    該方法は、式（ＩＩ）：
    Figure 2005520845
     の化合物を、式(Ｒ２)ＩｒＬ＋Ｘ−
    ［式中、
    Ｌはキレート性ジエンであり；
    Ｘは、非配位性アニオンであり；そして、
    Ｒ２は、式：
    Figure 2005520845
     から選ばれる］
    のイリジウム錯体の存在下、適当な圧力下で水素と接触させることを含む、該製造方法。
  2. 式１の化合物は光学活性である、請求項１記載の製造方法。
  3. 式１の化合物は、約８０％よりも大きいエナンチオマー過剰率を有する、請求項１または２のいずれかに記載の製造方法。
  4. 式１の化合物は、高レベルのエナンチオマー純度を有する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の製造方法。
  5. Ｒ１は、Ｈ、０〜３個のＲ３で置換されたＣ１〜６アルキル、または０〜３個のＲ３で置換されたＣ６〜１０アリールから選ばれて、ここで、該アリールはフェニル、ナフチル、またはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員のヘテロ環から選ばれ、そして、該へテロ環は、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはピラニルから選ばれ；
    Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４、または０〜３個のＲ５で置換されたフェニルから選ばれる、
    請求項１〜４のいずれか１つに記載の製造方法。
  6. Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（ここで、これは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルから選ばれる）、０〜２個のＲ３で置換されたフェニル、または０〜１個のＲ３で置換されたフラニルから選ばれ；そして、
    Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選ばれる、
    請求項１〜５のいずれか１つの記載に製造方法。
  7. Ｌは、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナジエンから選ばれ；そして、
    Ｘは、ＢＦ４ −、ＰＦ６ −、ＳｂＦ６ −、ＣｌＯ４ −、ＡｓＦ６ −、Ｏ３ＳＣＦ３ −、Ｏ２ＣＣＦ３ −、またはＢ(Ｃ６Ｆ６)４ −から選ばれる、
    請求項１〜６のいずれか１つに記載の製造方法。
  8. 触媒は、式Ｌ２Ｉｒ＋Ｘ−のイリジウム錯体および１．０〜１．１モル当量の(Ｒ，Ｒ)−３または(Ｓ，Ｓ)−３を連続的に加えることによって該反応混合物中で生成させる、請求項１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
  9. ｎは、１または２から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の製造方法。
  10. Ｒ１は、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニルまたはｎ−プロピルからなる群から選ばれる、請求項１〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
  11. 該製造方法は更に、得られた溶液を固体スカベンジャーのベッドを通してろ過して、触媒の残留を除去することを含む、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の製造方法。
  12. 該製造方法は更に、該反応溶媒を蒸留によって除去し、そして式Ｉの生成物を結晶化して、高レベルのエナンチオマー純度を得る、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の製造方法。
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